NL8802635A - Nieuwe alkoxyderivaten van ginkgoliden, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents

Nieuwe alkoxyderivaten van ginkgoliden, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8802635A
NL8802635A NL8802635A NL8802635A NL8802635A NL 8802635 A NL8802635 A NL 8802635A NL 8802635 A NL8802635 A NL 8802635A NL 8802635 A NL8802635 A NL 8802635A NL 8802635 A NL8802635 A NL 8802635A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ginkgolide
alkoxy
preparations
therapeutic
ginkgolids
Prior art date
Application number
NL8802635A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of NL8802635A publication Critical patent/NL8802635A/nl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/335Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365Lactones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Λ « *
Nieuwe alkoxyderivaten van Ginkgoliden, him bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op Ginkgo!ide derivaten, op methoden voor hun bereiding en op farmaceutische preparaten die ze bevatten.
De uitvinding verschaft 1-alkoxy-derivaten van 5 de Ginkgoliden A,B,C,J en M en verschaft verder 10-alkoxyderivaten van deze Ginkgoliden, De aanbevolen alkoxygroepen zijn de methoxy-en ethoxygroep.
De uitvinding verschaft eveneens een methode voor het bereiden van 1-alkoxyderivaten van de Ginkgoliden A,B,C,J en M 10 en van 10-alkoxyderivaten van deze Ginkgoliden, welke methode de reactie, in oplossing, van Ginkgolide A,B,C,J of M met een overmaat van een diazoalkaan en scheiding van het verkregen mengsel van 1-alkoxy-Ginkgolide en 10-alkoxy-Ginkgolide^omvat.
Volgens een voorkeurs.uitvoeringswerkwijze wordt 15 het gekozen Ginkgolide opgelost in dioxan, geschikt in een concentratie van 1 g per 100 ml en het gekozen diazoalkaan wordt opgelost in diethylether. De oplossing die het diazoalkaan bevat wordt langzaam toegevoegd aan die welke het Ginkgolide bevat, waarbij men er voor zorgt dat 10 equivalenten diazoalkaan per 20 equivalent Ginkgolide aanwezig zijn. Men laat de gemengde oplossing 3-8 uren staan bij de omgevingstemperatuur, waardoor een mengsel van 1-alkoxy-Ginkgolide en 10-alkoxy-Ginkgolide wordt verkregen. Het scheiden van de twee produkten van het overgebleven niet gereageerde Ginkgolide kan geschikt geschieden door de 25 oplosmiddelen te verdampen en het residu door een silicagelkolom onder toepassing van een mengsel van gelijke volumedelen ethyl-acetaat en hexaan als elutiemiddel te elueren. De verkregen oplossing wordt ingedampt en behandeld met chloroform, dat het 10-alkoxy-derivaat oplost. Het genoemde 10-alkoxyderivaat wordt' uit deze 50 chloroformoplossing gewonnen en de overblijvende oplossing wordt daarna behandeld met diethylether, waardoor het 1-alkoxyderivaat wordt verkregen.
De alkoxy-Ginkgoliden volgens de uitvinding zijn van belang voor het behandelen van door PAF-Acether geïnduceerde 35 ziekten en de uitvinding verschaft dientengevolge eveneens een farmaceutisch preparaat dat een 1-alkoxyderivaat van Ginkgolide •8802638 * -2-..
A,B,C,J of M of 1O-alkoxyderivaat van één van de genoemde Ginkgoliden of :een mengsel van twee of meer van deze 1-alkoxy en/of genoemde 10-alkoxyderivaten,desgewenst gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager,bevat.
5 voorbeeld 1 l-Methoxy-Ginkgolide_B en 1O-methoxy-Ginkgolide B.
Men voègde aan een oplossing van Ginkgolide B in dioxan (10g/l) langzaam 10 equivalenten van een oplossing van 1° diazomethaan in diethylether toe. Men liet het mengsel 4 uren bij de omgevingstemperatuur staan en scheidde het daarna volgens de hiervoor beschreven aanbevolen scheidingswerkwijze. Men verkreeg 1-methoxy-Ginkgolide B, waarvan de structuur werd bevestigd door HPLC, in een opbrengst van 66,1 % en 1O-methoxy-Ginkgolide B. in een opbrengst van 24,4% 1-methoxy 10-methoxy
Ginkgolide A 56,3 % 13,2 % 20 Ginkgolide C 49,1 % 16,7 %
Voorbeeld 2 1-Ethoxy-Ginkgolide B en 10-ethoxy-Ginkgolide B.
25 Volgens de methode beschreven in voorbeeld 1, echter onder toepassing van diazoethaan in plaats van diazomethaan, (duur 6 uren), werd 1-ethoxy-Ginkgolide B verkregen in een opbrengst van 63,2% en 10-ethoxy-Ginkgolide B in een opbrengst van 25,,7%. Op dezelfde wijze te werk gaande, doch nu met de Ginkgoliden A en C, 30 werden de volgende opbrengsten verkregén: 1-ethoxy 10-ethoxy
Ginkgolide A 72,8% 20,1%
Ginkgolide C 59,2 % 30,4 % .8802635 J* - 3 -
Toxiciteit
De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding werd bepaald op muizen, bij orale toediening.
Er werden geen dode dieren aangetroffen bij de 5 maximaal toegediende dosis aan muizen.
Farmacologie.
Een bewijs van het farmaceutische belang van de verbindingen volgens de uitvinding werd geleverd door de volgende farmaceutische proeven.
10 1) - Remming van de plaatjesaggregatie op Nieuw —
Zeelandse konijnen.
Het onderzoek werd uitgevoerd op plaatjes bij plasma van Nieuw-Zeelandse konijnen.
Bloedmonsters werden onttrokken via de auriculaire 15 arterie en gébracht in een citraatbuffer (3,8%; pH7,4), waarbij het bloed verder gedurende 15 minuten bij 1200 omwentelingen per minuut werd gecentrifugeerd.
Het onderzochte monster werd bereid in DMSO, daarna 1 minuut uitgegoten op plasma dat rijk aan plaatjes is en ver-20 volgens werd een dosis van 2,5 nM PAF toegevoegd.
De bepaling werd uitgevoerd met een Cronolog Coultronics inrichting, die het transmissiepercentage overeenkomende met de maximale hoogte van de piek voor de desaggregatie bepaalt.
25 Het percentage variatie van de remming ten opzichte van het transmissiepercentage werd berekend (controle: zuiver DMSO).
Deze methode is uitvoerig beschreven in LABORATORY INVESTIGATIONS, deel 41, no.3, biz. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE; Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., AND 30 J. FRASER MUSTARD, M.D. "Aggregation of Rabbits Platelets bij
Platelet-Activating Factor is independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active Drugs".
Uit de resultaten blijkt dat de verbindingen 35 de aggregatie geïnduceerd door 2,5 nM PAF remmen.
Vijf proeven uitgevoerd op vijf verschillende konijnen maken het mogelijk de IC^- waarde van de verschillende verbindingen onder toepassing van de lineaire regressieproef te bepalen.
.8802635
'K
- 4 -
De ICgQ-waarden op plaatjes bleken de volgende te zijn:
Ginkgolide-type -oen, en plaats van de 3 25 5 substitutie BI- 6,6 10'7 1,1 10~6 B 10- ' 2,9 10"7 7,2 10-6
Cl- 4,2 10"6 8,5 10-6 C 10- 3,0 10"6 9,3 10"6 10 A 1- 4,6 10”6 8,7 10"6 A 10- 1,3 10"5 6,2 10-4 2)-Anafylactische bronchoconstrictie van een passief gesensibiliseerd Guinees biggetje.
Passief_heteroloog_sensibiliseren.
15 Mannelijke (Hartley) guinese biggetjes (400-500 g) werden gesensibiliseerd door een intraveneuze injectie (IV) van een antiovalbumine immuunserum van konijnen (Cooper Biomedical, U.S.A.). Ter verkrijging van een bevredigende anafylactische respons, 24 uur later, werden de volgende toepassingsomstandig-20 heden ingesteld: Injectie in de penis van een verdund serum (tot de halve concentratie 0,05 ml/100g).
Bronchoconstrictie meting.
Guinese biggetjes werden geanesthetiseerd met urethaan (2g/kg IP), daarna getracheotomiseerd en geventileerd 25 met behulp van een ademhalingspomp (UGO BASILE): slagvolume lml/100 g, 60 slagen per minuut.
Een pneumothorax werd uitgevoerd teneinde de spontane ademhaling uit te schakelen. De beginweerstand werd bij een waterdruk van 10 cm volgens de methode van Konzett en 30 Rössler constant gehouden en de overmaat van het luchtvolume werd gemeten met een bronchospasmen transducer (UGO BASILE) .8802635 * * * - 5 - verbonden met een UGO BASILE recorder "Gemini”. De venajugularis werd gecatheteriseerd voor intraveneuse injecties. De anafylac- tische shock werd geinduceerd door een intraveneuze injectie van 0/75 mg/kg heteroloog passieve ovalbumine. De produkten werden 5 via orale weg toegediend, 1 uur voor de antigene stimulering in de vorm van een gomachtige waterige suspensie, in een dosis van 25 mg/kg.
Resultaten ^ De bronchoconstrictie geinduceerd door ovalbumine werd uitgedrukt in het percentage maximale bronchoconstrictie verkregen door de trachea af te klemmen. De resultaten zijn opgenomen in de volgende tabel: 15
Ginkgolide type en plaats van de -OCH^ -OC2H5 substitutie B 1- -49,7*** -38,3** 20 B 10- -54,9*** -36,2** C 1- -40,1** -39,8** C 10- -30,6* -23,1*
A 1- -32,0* -15,INS
25 A 10- -25,2 -12,2 NS
NS: niet significant *: significant **: erg significant 30 ***: zeer significant
Dosering.
Bij de humane therapie liggen gebruikelijk doses 35 voor orale toediening tussen 0,5 en 1 g per dag, in tabletten of gelatinecapsules gedurende een maand.
Bij intraveneuze toediening worden drie wekelijkse injectiesvan 0,05-0,2 g in een isotonische oplossing, gedurende 1 maand, aanbevolen.
.8802635

Claims (6)

1. Door 1-alkoxy of 10-alkoxy gesubstitueerde Ginkgoliden of mengsels daarvan.
2. Werkwijze voor het bereiden van Ginkgolide-derivaten, met het kenmerk, dat men Ginkgolidederivaten volgens 5 conclusie 1 bereidt door reactie van het gekozen Ginkgolide in dioxan bij kamertemperatuur gedurende 1-10 uren met een oplossing van een overmaat van een diazodlkaan in diethylether.
3. Therapeutisch preparaat voor de behandeling van door PAF-Acether geïnduceerde ziekten, met het kenmerk, 10 dat men één of een aantal verbindingen volgens conclusie 1 in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
4. Therapeutisch preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men als essentieel bestanddeel een vol- 15 doende hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 tezamen met een geschikt verdunningsmiddel of drager, toepast.
5. Therapeutische preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.
6. Gevormde therapeutische preparaten volgens een 20 der voorgaande conclusies of die verkregen kunnen worden onder toepassing van een hiervoor beschreven werkwijze. o-o-o-o-o-o ^88 0 2 6 3 5
NL8802635A 1987-11-04 1988-10-26 Nieuwe alkoxyderivaten van ginkgoliden, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten. NL8802635A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878725871A GB8725871D0 (en) 1987-11-04 1987-11-04 Ginkgolide derivatives
GB8725871 1987-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8802635A true NL8802635A (nl) 1989-06-01

Family

ID=10626449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8802635A NL8802635A (nl) 1987-11-04 1988-10-26 Nieuwe alkoxyderivaten van ginkgoliden, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten.

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPH0686455B2 (nl)
KR (1) KR970005536B1 (nl)
AT (1) AT397097B (nl)
AU (1) AU616367B2 (nl)
BE (1) BE1003455A3 (nl)
CA (1) CA1303619C (nl)
CH (1) CH675583A5 (nl)
DE (1) DE3837550A1 (nl)
DK (1) DK612788A (nl)
ES (1) ES2009364A6 (nl)
FI (1) FI90081C (nl)
FR (2) FR2622448B1 (nl)
GB (2) GB8725871D0 (nl)
GR (1) GR1000264B (nl)
HK (1) HK53992A (nl)
IE (1) IE61541B1 (nl)
IN (1) IN173404B (nl)
IT (1) IT1227456B (nl)
MA (1) MA21423A1 (nl)
MY (1) MY103446A (nl)
NL (1) NL8802635A (nl)
NO (1) NO167739C (nl)
NZ (1) NZ226738A (nl)
PT (1) PT88924B (nl)
SE (1) SE8803931L (nl)
SG (1) SG48292G (nl)
TN (1) TNSN88118A1 (nl)
ZA (1) ZA888184B (nl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
EP0459432B1 (en) * 1990-06-01 2000-08-23 Korth, Ruth, Dr. med. Treatment of diseases with paf-antagonists and procedure for determining their efficacy
ATE221779T1 (de) * 1991-11-04 2002-08-15 Ruth-Maria Korth Behandlung und vorbeugung von erhöhten lyso-paf- spiegel mediierten mentalen erkrankungen mit paf- antagonisten
FR2763592B1 (fr) * 1997-05-20 1999-07-16 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives glycosyles des ginkgolides, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2777280B1 (fr) * 1998-04-10 2001-04-20 Centre Nat Rech Scient Derives de ginkgolides, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CN106892930B (zh) 2015-12-18 2020-02-18 成都百裕金阁莱药业有限公司 银杏内酯b衍生物及其制备方法与应用
CN108383852B (zh) * 2017-12-25 2019-11-22 上海信谊百路达药业有限公司 一种从银杏叶中提取的银杏内酯化合物及其制备
CN108373474B (zh) * 2017-12-25 2020-06-09 上海信谊百路达药业有限公司 一种从银杏叶中提取的银杏内酯化合物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8418424D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Scras Inhibition of platelets aggregation
DE3710921C2 (de) * 1986-10-21 1996-09-26 Korth Ruth Verwendung der Gingkolide BN 52020, BN 52021 und BN 52063 zur Behandlung von Arteriosklerose
DE3735525C2 (de) * 1987-10-20 1997-02-20 Korth Ruth Maria Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
NO167739B (no) 1991-08-26
PT88924B (pt) 1993-01-29
FR2622584B1 (fr) 1992-01-10
FI90081B (fi) 1993-09-15
FR2622448B1 (fr) 1992-01-10
NO884900D0 (no) 1988-11-03
GB8725871D0 (en) 1987-12-09
ZA888184B (en) 1989-07-26
FI90081C (fi) 1993-12-27
FI885046A0 (fi) 1988-11-02
GB2211841A (en) 1989-07-12
AT397097B (de) 1994-01-25
NZ226738A (en) 1990-05-28
SE8803931D0 (sv) 1988-10-31
ATA269688A (de) 1993-06-15
SE8803931L (sv) 1989-05-05
IT8822493A0 (it) 1988-11-04
KR890008156A (ko) 1989-07-10
FI885046A (fi) 1989-05-05
IN173404B (nl) 1994-04-30
DK612788D0 (da) 1988-11-03
DK612788A (da) 1989-05-05
KR970005536B1 (ko) 1997-04-17
IT1227456B (it) 1991-04-11
CH675583A5 (nl) 1990-10-15
GB8824859D0 (en) 1988-11-30
MA21423A1 (fr) 1989-07-01
NO167739C (no) 1991-12-04
AU616367B2 (en) 1991-10-24
IE883315L (en) 1989-05-04
DE3837550A1 (de) 1989-05-18
ES2009364A6 (es) 1989-09-16
FR2622448A1 (fr) 1989-05-05
NO884900L (no) 1989-05-05
IE61541B1 (en) 1994-11-16
SG48292G (en) 1992-06-12
HK53992A (en) 1992-07-30
GB2211841B (en) 1991-01-16
DE3837550C2 (nl) 1991-12-12
JPH01151583A (ja) 1989-06-14
CA1303619C (en) 1992-06-16
FR2622584A1 (fr) 1989-05-05
GR1000264B (el) 1992-05-12
TNSN88118A1 (fr) 1990-07-10
JPH0686455B2 (ja) 1994-11-02
PT88924A (pt) 1988-12-01
MY103446A (en) 1993-06-30
AU2464488A (en) 1989-05-25
BE1003455A3 (fr) 1992-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1442068A3 (ru) Способ получени производных хинона
JP3875261B2 (ja) 求核剤/酸化窒素・複合体およびその誘導体による血小板凝集の治療的阻害
FI916060A0 (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-substituerade cykloalkyl- och polycykloalkyl-a-substituerade trp-phe- och fenetylaminderivat.
JPH0529009B2 (nl)
JPH0367045B2 (nl)
Honegger et al. Volatile amines in brain
NL8802635A (nl) Nieuwe alkoxyderivaten van ginkgoliden, hun bereiding en therapeutische preparaten die ze bevatten.
JPH0776177B2 (ja) ギンクゴ・ビロバ葉の抽出物および用途
Jack et al. Pharmacokinetics of iodochlorhydroxyquin in man
DE69132805T2 (de) Pro-medikamente für cck-antagonisten
JPS61246183A (ja) 置換1,8‐ナフチリジノン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
TWI284529B (en) A composition for lowering triglyceride
JPH01157962A (ja) エステル化アザシクロヒドロキシン化合物
US2849369A (en) Therapeutic compositions of cyanacetic acid hydrazide and acid addition salts thereof, and processes employing the same
US4393081A (en) Methyl 3-acetamido-2-(5-methoxy-indol-3-yl) propanoate and hypotensive use thereof
DE3642648A1 (de) Verwendung von 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thiazolo-(5,4-d)azepin zur freisetzung von wachstumshormon
Millar et al. Distribution of phenylindanedione in blood and tissues after oral and intravenous administration
JPH02243628A (ja) 血小板凝集阻害剤
JPS59219229A (ja) キサンチンオキシデ−ス阻害剤
JPH0616550A (ja) ベルノダリンを有効成分とする免疫抑制剤
JPH01233220A (ja) 腫瘍壊死因子産生誘導剤
Shahani et al. RELATIVE BIOACTIVITY OF HISTAMINE AND SLOW REACTING SUBSTANCE OF ANAPHYLAXIS RELEASED DURING ANAPHY-LACTIC REACTION FROM DIFFERENT TISSUES OF GUINEAPIGS AND RATS
JP2011530497A (ja) ニコチン由来ハプテンの調製方法
JP2007223962A (ja) 抗バベシア剤および新規クアシノイド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed