DE3708916A1 - Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester - Google Patents

Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung von Polymeren, insbesondere von resorbierbaren Polyestern.
Die Herstellung und Verwendung von resorbierbaren Polyestern ist aus dem Stand der Technik bekannt. So z. B. aus den DE-OS 12 93 396, 15 95 085, 17 20 211, 21 18 127, 22 06 144, 25 01 448, 27 00 729, 28 25 911, 28 27 289, 28 50 824, den europäischen Patentanmeldungen 73 655, 98 394, 102 265, 108 933, 176 895 u. a.
Wie aus zahlreichen Publikationen bekannt ist, liegt der große Vorteil resorbierbarer Polyester, insbesondere derer auf der Basis von Milch- oder Glykolsäure, in der Tatsache, daß sie im menschlichen oder tierischen Gewebe oder in menschlichen oder tierischen Flüssigkeiten vollständig zu körpereigenen Verbindungen abgebaut werden, wobei die Abbaurate des Polymeren, je nach Verwendungszweck, von wenigen Stunden bis zu mehreren Monaten variiert werden kann. Die Abbauprodukte gelangen in den normalen biochemischen Stoffwechsel und werden entweder direkt ausgeschieden oder letztlich zu Wasser und Kohlendioxid metabolisiert.
In den letzten Jahren hat das Interesse an der Verwendung resorbierbarer Polyester sehr stark zugenommen, so z. B. im Bereich der Chirurgie als Nahtmaterial oder Klammern und im Bereich der Osteosynthese als Ersatz für Metallimplantate.
Von besonderem Interesse sind die Anwendungen resorbierbarer Polyester ferner im Bereich galenischer Zubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe zur Herstellung von Depotformen und Implantaten.
Durch Variation der Monomeren und der Comomeren, der molaren Verhältnisse, der Reaktionsbedingungen, der Art und Menge eines oder mehrerer Katalysatoren, sowie durch den Zusatz von Regulatoren, gelingt es, für viele Anwendungsgebiete die optimalen Polyester herzustellen. Aufgrund der spezifischen Verwendung dieser resorbierbaren Polyester in menschlichen oder tierischen Körpern ist es notwendig oder zumindest wünschenswert, nur solche Polyester zu verwenden, die frei von Verunreinigungen sind, die möglicherweise Irritationen auslösen können. Zu solchen Verunreinigungen zählen beispielsweise nicht umgesetzte Restmonomere, Molekulargewichtsregulatoren und Polymerisationskatalysatoren.
Die physikalische Struktur der Polyester kann kristallin, teilkristallin oder völlig amorph sein.
Die Kristallinität von Polyestern kann nach verschiedenen Kriterien beurteilt werden (siehe z. B. US-PS 45 23 591, US-PS 38 78 284), vorzugsweise jedoch durch die Aufnahme von DSC-Kurven (differential scanning calorimetry).
Dabei versteht man unter teilkristallinen oder amorphen, resorbierbaren Polyestern solche, die im DSC nur einen Glasübergang zeigen.
Kristalline Polyester zeigen, unter Umständen erst nach einer entsprechenden Vorbehandlung, zusätzlich Rekristallisations- und Schmelzpeaks.
Teilkristalline oder amorphe, resorbierbare Polyester sind besonders für den Bereich der kontrollierten Wirkstofffreigabe interessant, da sie kürzere Freigabezeiten und einen schnelleren Abbau im Körper als die kristallinen Polyester zeigen.
Solche teilkristalline oder amorphe, resorbierbare Polyester können durch Lösungs-, Emulsions- oder Substanzpolymerisation in der Schmelze hergestellt werden. Die so erhaltenen Polyester müssen zur Entfernung von Restmonomeren, Oligomeren, Zusätzen zur Molekulargewichtsregulation, Katalysatoren und sonstiger von der Polymerisationsreaktion herrührenden Verunreinigungen gereinigt werden.
Beispielsweise erfolgt die Reinigung bei Substanzpolymerisaten durch Auskochen der gemahlenen Polyester mit einem geeigneten Lösungsmittel (US-PS 45 23 591). Üblicherweise werden Polymerisate zur Abtrennung der obengenannten Verunreinigungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst, gereinigt, etwa durch Filtration mit Aktivkohlezusatz und durch Zugabe eines Fällungsmittels wieder zurückgewonnen.
Im Gegensatz zu kristallinen Polyestern können teilkristalline oder amorphe Polyester nicht aus ihren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel durch Zugabe eines Fällungsmittels isoliert werden.
Versucht man etwa, durch Zugabe eines Fällungsmittels oder aber durch Eintragen der Lösung in ein Fällungsmittel das Polymere zu isolieren, so erhält man wegen des amorphen Aufbaus des Polymeren nur eine gallertartige, große Mengen Fällungs- und Lösungsmittel einschließende Masse, die nicht weiterverarbeitet werden kann. Ebensowenig gelingt bei teilkristallinen oder amorphen Polyestern eine Reinigung durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Reinigung teilkristalliner oder amorpher Polyester, insbesondere von resorbierbaren Polyestern, bereitzustellen.
Erfindungsgemäß werden teilkristalline oder amorphe Polyester dadurch gereinigt, daß man das Polymer in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst, anschließend die Polymerlösung so mit einem Fällungsmittel in Kontakt bringt, daß das dabei ausfallende Polymer infolge der auftretenden Scherkräfte in kleinste Teilchen zerteilt wird.
Es können selbstverständlich mit dieser Methode auch kristalline Polyester gereinigt werden, jedoch stehen hier auch die obenerwähnten Methoden zur Verfügung.
In der DE-PS 26 46 332 ist beispielsweise die Herstellung von Fibrillen aus fluorhaltigen Polymerisaten mit Hilfe von Dispergiermaschinen oder Zweistoffdüsen, in der DE-OS DOS 22 08 921 die Herstellung von Kurzfasern aus thermoplastischen Kunststoffen durch Fällung unter Einfluß von Scherkräften beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß kristalline, teilkristalline oder amorphe Polyester, insbesondere resorbierbare Polyester, die nach diesen Methoden aus ihren Lösungen aufgearbeitet werden, praktisch frei von Verunreinigungen, wie z. B. Katalysatoren, Restmonomeren etc., sind. Erfindungsgemäß können die beschriebenen Polymere auch durch eine mechanische Dispergiereinheit gereinigt werden.
Geeignete Polyester im Sinne der Erfindung sind solche, die in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls nach geeigneter Vorbehandlung, z. B. Tempern, löslich sind.
Bevorzugt sind Homo- und Copolymere auf der Basis von Hydroxycarbonsäuren, wie beispielsweise Polymerisate von Glycolid, Lactid, Methylglycolid, Dimethylglycolid, Polymethylglycolid, Diethylglycolid, Dibutylglycolid, Caprolacton, Valerolacton, Decalacton, Propiolacton, Butyrolacton, Pivalolacton, sowie Polymere auf der Basis von Trioxanon (1,3 und 1,4), Dioxanon (1,3 und 1,4), substituiertem Dioxanon, Trimethylencarbonat, Ethylencarbonat und Propylencarbonat. Als weitere Comonomere sind u. a. die folgenden Verbindungen geeignet:
Milchsäure, Glykolsäure, Pentaerythrit, Sorbit, Adonit, Xylit, Fructose, Epichlorhydrin, Isopropylmorpholin, Isopropylmethylmorpholindion, β-Propiolsäure, Tetramethylglycolid, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton, Pivalolacton, α-Hydroxybuttersäure, α-Hydroxyisobuttersäure, a-Hydroxyvaleriansäure, α-Hydroxyisovaleriansäure, α-Hydroxyisovalerinansäure, α-Hydroxycapronsäure, α-Hydroxyisocapronsäure, α-Hydroxy- α-ethylbuttersäure, α-Hydroxy- α-methylvaleriansäure, α-Hydroxyheptansäure, α-Hydroxyoctansäure, α-Hydroxydecansäure, a-Hydroxytetradecansäure, α-Hydroxystearinsäure.
Besonders bevorzugt sind Homopolymere aus Lactid, Copolymere aus verschiedenen Lactiden und Copolymere aus Lactiden und Glycolid mit inhärenten Viskositäten zwischen 0,1 und 10 dl/g.
Als Lactid können L-, D-, meso- oder D,L-Lactid oder Gemische davon eingesetzt werden.
Bevorzugt sind weiterhin Homopolymere aus D,L-Lactid mit einer inhärenten Viskosität von 0,1 bis mindestens 6 dl/g, entsprechend mittleren Molekulargewichten von 2000 bis mindestens 2 Mio, berechnet aus der inhärenten Viskosität durch Approximation des Staudinger Indexes nach Solomon und Ciuta (Lit. J. Appl. Polym. Sci, 6, 24 [1962], 683-6) und Einsetzen in die Mark-Houwink-Gleichung mit den Parametern K = 6,06 E-4 und a = 0,64 (Lit. J. Rak, J. L. Ford, Ch. Rostron und V. Walter, Pharm. Acta Helv., 60, 5-6 [1985], 162-9).
Ferner sind bevorzugt Copolymere aus L-Lactid und Glycolid mit inhärenten Viskositäten bis mindestens 4,5 dl/g. Daraus berechnen sich nach der oben angegebenen Methode und den Mark-Houwink-Parametern K = 5,45 E-4 und a = 0,73 (Lit. S. Gogolewski und A. J. Pennings, J. Appl. Polym. Sci., 28, 1045-61) mittlere Molekulargewichte von 50 000 bis mindestens 250 000.
Bevorzugt sind weiterhin Copolymere aus D,L-Lactid und Glycolid mit inhärenten Viskositäten von mindestens 2,5 dl/g, entsprechend mittleren Molekulargewichten von mindestens 110 000, berechnet mit den obigen Mark-Houwink-Parametern für Copolymere; weiterhin Copolymere aus ε-Caprolacton mit L-, D,L-Lactid und Glycolid und inhärenten Viskositäten bis mindestens 4 dl/g; ferner
Poly(L-lactid-co-D,L-lactid) im Verhältnis 9 : 1,
Poly(L-lactid-co-glycolid) im Verhältnis 7 : 3,
Poly(D,L-lactid-co-glycolid) im Verhältnis 3 : 1,
Poly(D,L-lactid-co-glycolid) im Verhältnis 1 : 1,
Poly(D,L-lactid-co-glycolid) im Verhältnis 45 : 55.
Beispielsweise werden Homopolymere und Copolymere der Milch- und Glykolsäure vorzugsweise durch ringöffnende Polymerisation der cyclischen Diester der Milch- und Glykolsäure, nämlich des Lactids und Glycolids, hergestellt.
Auf Grund der Chiralität der Milchsäure können in die ringöffnende Polymerisation die optisch aktiven L- und D-Lactide sowie das optisch inaktive meso-Lactid und das Racemat D,L-Lactid eingesetzt werden.
Die Bedingungen dieser Polymerisation sind bekannt. Die Herstellung der Homopolymeren erfolgt in Lösung, Emulsion oder in der Schmelze. Die Copolymere jeder beliebigen Zusammensetzung werden wegen der unterschiedlichen Reaktivität der Comonomeren in Emulsion, vorzugsweise jedoch durch Substanzpolymerisation in der Schmelze hergestellt. Bei der Polymerisation läßt sich durch Variation der Reaktionsparameter Temperatur, Zeit und Katalysatorkonzentration sowie durch Zugabe eines oder mehrerer Co-Katalysatoren das jeweils gewünschte Molekulargewicht und die entsprechende Molekulargewichtsverteilung einstellen.
Zur Durchführung des Reinigungsverfahrens werden die nach bekannten Verfahren hergestellten kristallinen, teilkristallinen oder amorphen Polyester in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch verschiedener organischer Lösungsmittel gelöst. Als Lösungsmittel sind alle die organischen Lösungsmittel geeignet, die den entsprechenden Polyester ausreichend gut lösen und mit dem gewählten Fällungsmittel im betrachteten Mischungsverhältnis mischbar sind.
Vorzugsweise werden Aceton, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, als Lösungsmittel eingesetzt.
Wenn es erforderlich erscheint, können der eigentlichen Fällung noch zusätzliche Reinigungsschritte, wie z. B. Filtrieren unter Aktivkohlezusatz, vorgeschaltet werden. Dann wird der Polyester aus der Polymerlösung durch Zugabe eines Fällungsmittels unter Ausbildung eines Scherfeldes durch eine Dispergiereinheit gefällt. Voraussetzung dafür ist, daß sich Lösungs- und Fällungsmittel im Gebiet der betrachteten Zusammensetzung vollständig miteinander mischen.
Als Fällungsmittel kann z. B. Wasser eingesetzt werden, dem zur Erreichung spezieller, zusätzlicher Reinigungseffekte geringe Mengen einer anorganischen oder organischen Säure, einer anorganischen oder organischen Base, Mittel zur Veränderung der Oberflächenspannung oder eines Komplexbildners zugesetzt werden können. Als Fällungsmittel sind ferner Methanol, Ethanol, Frigene, Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffgemische wie Petrolether geeignet.
Vorteilhaft ist es, wenn das Fällungsmittel einen höheren Siedepunkt und eine niedrigere Flüchtigkeit als das Lösungsmittel besitzt.
Die Dispergierung der organischen Polymerlösung im Fällungsmittel kann durch eine mechanische Dispergiereinheit erzeugt werden. Solche Dispergiereinheiten erzeugen durch mit hohen Touren laufende Werkzeuge ein entsprechend großes Scherfeld. Es können handelsübliche Maschinen, z. B. der Super-Dispax SD40, eingesetzt werden.
Eine kontinuierliche Verfahrensweise gestattet z. B. folgende Vorrichtung (siehe Fig. 1):
Aus einem Behälter (1), dessen Inhalt zur Vermeidung von Inhomogenitäten gerührt wird, wird mittels einer Dosierpumpe (2) die Polymerlösung durch ein enges Rohr direkt über der mechanischen Dispergiereinheit (3) zugeführt und sofort unter dem Einfluß des mechanisch erzeugten Scherfeldes feinst im umlaufenden Fällungsmittel verteilt. Die Dispergiereinheit fördert durch die Pumpwirkung die Polymer/Fällungsmittelmischung in einen Auffangbehälter (4), der zur Abführung der bei der Dispergierung eingebrachten Wärme gekühlt wird. Dabei wird das Polymere über ein geeignetes Sieb (5) abgetrennt. Aus dem Behälter wird mit einer Pumpe (6) das Fällungsmittel über ein Sicherheitsfilter (7) in den Vorratsbehälter (8) der Dispergiereinheit zurückgepumpt. Da sich bei dieser Vorgehensweise das Lösungsmittel im Fällungsmittel anreichert, muß bei einer für das jeweilige Lösungsmittel/ Fällungsmittelsystem zu ermittelnden Konzentration des Lösungsmittels das Fällungsmittel ausgetauscht werden. Das Lösungsmittel kann bei Bedarf z. B. durch Destillation zurückgewonnen werden.
Eine andere Verfahrensvariante arbeitet statt mit einer mechanischen Dispergiereinheit mit einer Zweistoffdüse (siehe Fig. 2). Dabei wird die Polymerlösung aus einem unter Druck stehenden Behälter durch die innere Bohrung (1) der Düse gedrückt, während das Fällungsmittel mit hoher Geschwindigkeit durch den äußeren, konzentrisch angeordneten Ringkanal (2) gepumpt wird.
Unmittelbar nach dem Austritt aus der Düse kommt es zur Verwirbelung des Zentralstrahls (Polymerlösung) mit dem in Form eines Hohlkegels austretenden konzentrischen Strahls (Fällungsmittel). Durch die hohen Geschwindigkeitsunterschiede der beiden Medien und der dadurch auftretenden Scherwirkung kommt es zu einer Dispergierung der Polymerlösung im Fällungsmittel. Durch die Anordnung der Düse am Boden eines senkrecht stehenden, mit Fällungsmittel gefüllten Zylinders können die ausgefällten Polymerfibrillen in dem hohen Überschuß an Fällungsmittel aufschwimmen und abgeführt werden.
Eine diese Düse benutzende, kontinuierlich arbeitende Vorrichtung zeigt Fig. 3.
Dabei wird die Polymerlösung aus einem Rührwerksapparat (1) durch Anlegen eines Stickstoffüberdrucks durch die innere Bohrung der Düse (2) gepreßt, während gleichzeitig aus einem Vorratsbehälter (3) über einen Wärmeaustauscher (4) das Fällungsmittel mit einer Pumpe (5) durch den äußeren Ringkanal der Düse gepumpt wird. Über den Auslauf (6) des senkrecht stehenden Fällungszylinders (7) wird das Polymer/Fällungsmittelgemisch einer mit niedriger Drehzahl laufenden Zentrifuge (8) zugeführt. Das ablaufende Fällungsmittel wird in den Vorratsbehälter (3) zurückgepumpt. Da sich bei dieser Vorgehensweise das Lösungsmittel im Fällungsmittel anreichert, muß bei einer für das jeweilige Lösungsmittel/Fällungsmittelsystem zu ermittelnden Konzentration des Lösungsmittels das Fällungsmittel ausgetauscht werden. Das Lösungsmittel kann bei Bedarf, z. B. durch Destillation, zurückgewonnen werden.
Statt der Zentrifuge kann auch eine Nutsche, ein Aufgußfilter oder ein kontinuierlich arbeitendes Bandfilter eingesetzt werden.
Die so gewonnenen kristallinen, teilkristallinen oder amorphen, resorbierbaren Polyester liegen nach dem Trocknen in fädriger bis filzartiger Fibrillenform vor und können durch Vermahlen unter Zusatz eines Kältemittels wie Trockeneis oder flüssigen Stickstoff homogenisiert werden.
Die erfindungsgemäß gereinigten Polyester eignen sich besonders zur Herstellung von Gegenständen, die im menschlichen oder tierischen Körper resorbiert werden können.
Hierzu zählen insbesondere Gegenstände zur Osteosynthese und Arzneistoffträger. Letztere können in Form von Tabletten oder Kapseln, aber auch als implantierbare oder injizierbare Depotformen vorliegen.
Im folgenden werden stellvertretend einige Produkte zur medizinischen Vewendung genannt, die vorteilhaft aus resorbierbaren Polymeren hergestellt werden können.
Aus resorbierbaren Polymeren hergestellte Produkte:
  • 1. Massive Produkte, formgepreßt oder maschinell bearbeitet:
    Orthopädische Dübel, Klammern, Schrauben und Platten, Clips (z. B. für vena cava),
    Krampen,
    Haken, Knöpfe oder Schnapper,
    Knochenersatz (z. B. Kieferprothese),
    Nadeln,
    Nichtpermanente Intrauterineinsätze (antispermizid),
    Temporäre Drainage- oder Prüfschläuche oder Kapillaren,
    Chirurgische Instrumente,
    Gefäßimplantate oder -stützmittel,
    Wirbelscheiben,
    extrakorporale Schläuche für Nieren und Herz-Lungenmaschinen,
    langsam aufschließbares Ionenaustauscherharz,
    langsam aufschließbare, Wirkstoffe freigebende Erzeugnisse (Pillen, Pellets),
    verstärkte Knochendübel, Nadeln usw.,
    implantierbare, mit Arzneistoffen beladene Pellets, Stifte, Folien und sonstige Formkörper zur kontrollierten Wirkstofffreigabe.
  • 2. Faserprodukte, gestrickt oder gewebt, einschließlich Velour,
    Brandverbände,
    Bruchkissen,
    absorbierendes Papier oder Tupfer,
    Medizinalverbände,
    Gesichtsplastiken,
    Gazen, Gewebe, Tuch, Filz oder Schwamm zur Hämostase,
    Gaze-Bandagen,
    Dentalpackungen,
    Nahtmaterial, einschließlich Ligaturen,
    Arterientransplantat oder -ersatz,
    Bandagen für Hautoberflächen,
    Brandverbände (in Kombination mit anderen Polymerfilmen).
  • 3. Pulverförmige Produkte, hergestellt durch Sprühtrocknung, Mahlung oder Mikroverkapselung.
    Injizierbares oder implantierbares, mit Arzneistoffen beladenes Pulver zur kontrollierten und verzögerten Freigabe des Wirkstoffes.
    Mikroporöse Formkörper, Folien, Puder, Granulate zur Beladung mit Wirkstoffen.
  • 4. Verschiedenes
    Flocken oder Puder für Verbrennungen oder Abschürfungen,
    Schaumstoff als absorbierbare Prothese,
    Ersatz für Draht beim Schienen,
    Filmspray für prothetische Elemente und zur Wundversorgung.
Beispiele Beispiel 1
16,2 g eines Poly(D,L-lactid-co-glycolid)- 50 : 50-Mol-%-Rohproduktes werden in 81 ml Aceton gelöst. In einem handelsüblichen Küchenmixer wird unter Stickstoffüberdeckung Petrolether vorgelegt. Der Mixer wird eingeschaltet und über einen Tropftrichter die Polymerlösung langsam zugetropft. Das durch die Dispergierwirkung des Mixers fädrig ausfallende Polymere wird aus dem Mixbecher kontinuierlich abgesaugt, das Fällungsmittel kontinuierlich aus einem zweiten Tropftrichter ersetzt.
Das abgesaugte Polymer/Fällungsmittelgemisch wird über eine Nutsche abgesaugt und das Polymere bei 40 Grad Celsius im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 12,2 g, 75% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 0,35 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Beispiel 2
18,1 g eines Poly(D,L-lactid-co-glycolid)- 50 : 50-Mol-%-Rohproduktes werden in 90 ml Aceton gelöst. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das Polymere mit Wasser als Fällungsmittel ausgefällt und getrocknet.
Ausbeute: 21,3 g, 99% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 0,39 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Beispiel 3
816,6 g eines Poly(D,L-Lactid-co-glycolid)- 50 : 50-Mol-%-Rohproduktes werden in 4 l Aceton gelöst. Die heiße Lösung wurde mit 10 g Carboraffin C und 10 g Clarcel versetzt und über ein Druckfilter filtriert. Die abgekühlte Lösung wird aus einem gerührten Vorratsgefäß mit Hilfe einer Dosierpumpe durch eine Metallkapillare direkt über der mit hoher Drehzahl laufenden mechanischen Dispergiereinheit eines Super- Dispax SD40 in Wasser als Fällungsmittel eingespritzt. Dabei fällt das Polymere sofort als feines, fädriges Material aus. Durch die Pumpwirkung des Dispax wird das Polymer/Fällungsmittelgemisch in einen 100-l-Randkessel gefördert. Zur Abführung der durch das Dispergieren entstehenden Wärme wird der Randkessel über einen Doppelmantel mit Kühlwasser beaufschlagt. Das aufschwimmende Polymere verfilzt sich an der Wasseroberfläche und kann mit einem Sieb abgeschöpft werden. Das noch sehr viel Fällungsmittel und damit in geringen Mengen auch noch Lösungsmittel enthaltende Polymere wird mit kaltem Wasser nachgewaschen, kräftig abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 40 Grad Celsius getrocknet.
Das Fällungsmittel wird mit einer Pumpe vom Boden des Randkessels wieder abgesaugt und nach Abtrennung von Feinanteilen über ein Scheibler-Filter wieder in den Vorratsbehälter des Dispax zurückgepumpt. Die gesamte Polymermenge kann ohne Wechsel des Fällungsbades aufgearbeitet werden (Acetonkonzentration im Wasser nach der Fällung: 5%).
Ausbeute: 700 g, 86% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 0,39 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Wassergehalt: 0,51% nach Karl-Fischer-Titration
Restomonomere: 0,1 Gew.-% D,L-Lactid, <0,03 Gew.-% Glykolid
Beispiel 4
1018,8 g eines Poly(D,L-Lactid-co-glycolid)- 75 : 25-Mol-%-Rohproduktes werden in 5 l Aceton gelöst. Die Lösung wird wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Die gesamte Polymermenge kann ohne Wechsel des Fällungsbades aufgearbeitet werden (Acetonkonzentration im Wasser nach der Fällung: 6,3%).
Ausbeute: 965 g, 95% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 0,72 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Wassergehalt: 0,64% nach Karl-Fischer-Titration
Restmonomere: 0,15% D,L-Lactid; 0,15% Glycolid
Beispiel 5
990 g eines Poly(D,L-lactid)-Rohproduktes werden in insgesamt 12 l Aceton gelöst. Die Lösung wird wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet. Die gesamte Polymermenge kann ohne Wechsel des Fällungsbades aufgearbeitet werden (Acetonkonzentration im Wasser nach der Fällung: 15%).
Ausbeute: 938 g, 95% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 2,11 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Wassergehalt: 0,38% nach Karl-Fischer-Titration
Restmonomer: 0,5 Gew.-%
Beispiel 6
100 g eines Poly(D,L-Lactid-co-glycolid)-50 : 50- Mol.-%-Rohproduktes werden in 1 l Aceton gelöst. Die Lösung wird in einen Druckbehälter überführt und der Inhalt des Behälters mit einem Überdruck von ca. 3 bar durch den inneren Kanal (Durchmesser 0,7 mm) einer Zweistoffdüse gepreßt. Gleichzeitig wird mit einer Pumpe Wasser mit einem Durchsatz von ca. 50 l/min durch das äußere Segment der Zweistoffdüse gepumpt. Beide Strahlen treten in einen senkrecht stehenden, mit Fällungsmittel gefüllten Zylinder aus, wobei durch die dann eintretende Scherung und Verwirbelung die Dispergierung der Polymerlösung und ein Ausfällen des Polymeren erreicht wird.
Der Ablauf des Fällungsrohres führt in einen mit Wasser gefüllten 100-l-Randkessel mit Doppelmantelkühlung. Das aufschwimmende Polymere kann an der Wasseroberfläche mit einem Sieb abgetrennt werden. Das noch sehr viel Fällungsmittel und damit in geringen Mengen auch noch Lösungsmittel enthaltende Polymere wird mit kaltem Wasser nachgewaschen, kräftig abgesaugt und im Umlufttrockenschrank bei 40 Grad Celsius getrocknet. Das Fällungsmittel wird vom Boden des Randkessels wieder abgesaugt und der Zweistoffdüse wieder zugeführt. Die gesamte Polymermenge kann ohne Wechsel des Fällungsbades aufgearbeitet werden. Acetonkonzentration im Wasser nach der Fällung: 1,5%).
Ausbeute: 93,8 g, 94% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 2,08 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Wassergehalt: 0,37% nach Karl-Fischer-Titration
Beispiel 7
1,730 kg eines Poly(D,L-Lactid-co-glycolid)- 75 : 25-Mol-%-Rohproduktes werden in 17 l Aceton gelöst. Die Lösung wird in ein Druckfilter überführt und mit einem Stickstoffüberdruck von ca. 3 bar durch den inneren Kanal der Zweistoffdüse gepreßt. Gleichzeitig wird mit einer Pumpe das Fällungsmittel Wasser mit einem Durchsatz von ca. 50 l/min durch das äußere Segment der Zweistoffdüse gepumpt.
Beide Strahlen treten in einen senkrecht stehenden, mit Fällungsmittel gefüllten Zylinder aus, wobei durch die dann eintretende Scherung und Verwirbelung die Dispergierung der Polymerlösung und ein Ausfällen des Polymeren erreicht wird. Der Überlauf des Fällungsrohrs führt in ein drucklos gehaltenes Druckfilter, wobei das Wasser durch den hydrostatischen Druck wieder in einen darunter stehenden Auffangbehälter abfließt. Von hier wird es durch ein als Wärmeaustauscher ausgebildetes Rohr unter Kühlung mit Sole wieder durch die Zweistoffdüse gepumpt.
Nach Beendigung der Fällung wird das Druckfilter mit Stickstoff beaufschlagt und das Restwasser gut abgepreßt, das Polymere mit kaltem Wasser nachgewaschen und anschließend nochmals gut abgepreßt. Das Polymere wird dann im Umlufttrockenschrank bei 40 Grad Celsius getrocknet.
Ausbeute: 1,68 kg, 97% des Einsatzes.
Das getrocknete Polymere wird mit Trockeneis versetzt, auf einer Alexanderreibe mit einem 0,6-mm- Schräglochsieb gemahlen und dann im Umlufttrockenschrank bei 40 Grad Celsius getrocknet.
Ausbeute: 1,64 kg, 98% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 0,68 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Wassergehalt: 0,43% nach Karl-Fischer-Titration
Restmonomer: <1 Gew.-%
Beispiel 8
0,770 kg eines Poly(D,L-Lactid)-Rohproduktes werden in 20 l 1,4-Dioxan gelöst. Die Polymerlösung wird wie im Beispiel 7 beschrieben aufgearbeitet. Das noch wasserfeuchte Produkt wird mit Trockeneis versetzt und nach dem Durchfrieren über eine vorgekühlte Condux-Schneidmühle gemahlen.
Ausbeute: 0,70 kg, 78% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 3,2 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Wassergehalt: 0,35% nach Karl-Fischer-Titration
Restmonomere: nicht nachweisbar
Sn-Gehalt: 34 ppm (Einsatz 138 ppm Katalysator)
Beispiel 9
24,8 kg eines Poly(D,L-Lactid)-Rohproduktes werden in einem 250-l-Rührwerksapparat in ca. 240 l Aceton gelöst. Der Inhalt des Apparates wird batchweise in einen 60-l-Druckfilter überführt und wie im Beispiel 7 beschrieben mit Wasser als Fällungsmittel gefällt. Der Überlauf des Fällungsrohrs wird diesmal einer langsam laufenden Zentrifuge zugeführt. Das ablaufende Wasser wird wie beschrieben rezirkuliert.
Nach Beendigung der Fällung wird die Tourenzahl der Zentrifuge erhöht, das anhaftende Fällungsmittel möglichst weitgehend abgeschleudert, das Polymere auf der Schleuder dreimal mit kaltem Wasser gewaschen und das Polymere nach dem Ausräumen der Schleuder im Umlufttrockenschrank bei 40 Grad Celsius getrocknet. Anschließend wurde das Polymere unter Zusatz von Trockeneis durch Mahlen über eine Alexanderreibe homogenisiert.
Ausbeute: 21,6 kg, 87% des Einsatzes
Inhärente Viskosität: 0,93 dl/g (Chloroform, 25 Grad Celsius)
Wassergehalt: 0,36% nach Karl-Fischer-Titration
Restmonomer: nicht nachweisbar
Beispiel 10
Jeweils ca. 4 kg eines Poly(D,L-Lactid-co-glycolid)- 50 : 50-Mol-%-Rohprodukts wurden entsprechend Beispiel Nr. 7 in Dioxan gelöst und mit Hilfe der Zweistoffdüse aus Wasser umgefällt.
Beispiel 11
4 kg eines Poly(D,L-Lactid-co-glycolid)-75 : 25- Mol-%-Rohprodukts wurden entsprechend Beispiel Nr. 7 in Dioxan gelöst und mit Hilfe der Zweistoffdüse aus Wasser umgefällt.

Claims (24)

1. Verfahren zur Reinigung von Polymeren, insbesondere von resorbierbaren Polyestern, dadurch gekennzeichnet, daß man das Polymer in einem Lösungsmittel löst, anschließend die Polymerlösung mit einem Fällungsmittel unter Einwirkung von hohen Scherkräften in einem turbulenten Scherfeld in innigen Kontakt bringt, so daß das ausfallende Polymer in kleinste Teilchen zerteilt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem resorbierbaren Polyester um ein Polymer oder Copolymer auf der Basis von L-Lactid, D-Lactid, D,L-Lactid, meso-Lactid, Glycolid und/oder Caprolacton handelt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallinität der Polyester zwischen null und siebzig Prozent beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kristallinität der Polyester zwischen null und zwanzig Prozent beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Fällungsmittel ein organisches Lösungsmittel ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Fällungsmittel Wasser ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Fällungsmittel aus einem Gemisch mehrerer Lösungsmittel besteht.
8. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Fällungsmittel aus einem Gemisch mehrerer Lösungsmittel und Wasser besteht.
9. Verfahren nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß dem Fällungsmittel ein Komplexbildner, eine Säure oder eine Base oder ein Hilfsstoff zur Veränderung der Oberflächenspannung zugesetzt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und das Fällungsmittel Wasser ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Chloroform oder Methylenchlorid und das Fällungsmittel Hexan, Petrolether oder ein Frigen ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Polymerlösung oder des Fällungsmittels oder beider zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder des Fällungsmittels liegt.
13. Verfahren nach Anspruch 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Polymerlösung oder des Fällungsmittels oder beider zwischen Raumtemperatur und -20 Grad Celsius liegt.
14. Verfahren nach Anspruch 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß das turbulente Scherfeld durch eine Vorrichtung erzeugt wird, welche im wesentlichen aus einem Stator und einem gegen diesen Stator bewegten Rotor besteht.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösung in den Zulauf der Vorrichtung so zudosiert wird, daß die Polymerlösung unmittelbar nach Austritt aus der Zuführung in das von Rotor und Stator erzeugte Scherfeld eingebracht wird.
16. Verfahren nach Anspruch 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß das turbulente Scherfeld durch eine Vorrichtung erzeugt wird, die im wesentlichen aus einer Zweistoffdüse und aus einem mit Fällungsmittel gefüllten Behälter besteht, in welchen die Zweistoffdüse hineinragt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerlösung durch die innere enge Bohrung und das Fällungsmittel durch den äußeren Ringkanal der Düse gepreßt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 14-16, dadurch gekennzeichnet, daß das ausgefällte Polymere vom Fällungsmittel kontinuierlich mit Hilfe einer Zentrifuge abgetrennt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 14-16, dadurch gekennzeichnet, daß das ausgefällte Polymere vom Fällungsmittel kontinuierlich mit Hilfe einer Drucknutsche abgetrennt wird.
20. Verfahren nach Anspruch 14-16, dadurch gekennzeichnet, daß das ausgefällte Polymere vom Fällungsmittel kontinuierlich mit Hilfe eines Bandfilters abgetrennt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der resorbierbare Polyester aus der Gruppe der Homo- und Copolymere auf der Basis von Hydroxycarbonsäuren, wie beispielsweise Polymerisate von Glycolid, Lactid, Methylglycolid, Dimethylglykolid, Polymethylglycolid, Diethylglycolid, Dibutylglycolid, Caprolacton, Valerolacton, Decalacton, Propiolacton, Butyrolacton, Pivalolacton, sowie Polymere auf der Basis von Trioxanon (1,3 und 1,4), Dioxanon (1,3 und 1,4) substituiertem Dioxanon, Trimethylencarbonat, Ethylencarbonat und Propylencarbonat ausgewählt ist und gegebenenfalls als Comonomer ein oder mehrere Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe Milchsäure, Glykolsäure, Pentaerythrit, Sorbit, Adonit, Xylit, Fructose, Epichlorhydrin, Isopropylmorpholin, Isopropylmethylmorpholindion, β-Propiolsäure, Tetramethylglycolid, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton, Pivalolacton, α-Hydroxybuttersäure, α-Hydroxyisobuttersäure, α-Hydroxyvaleriansäure, α-Hydroxyisovaleriansäure, α-Hydroxycapronsäure, α-Hydroxyisocapronsäure, α-Hydroxy-α-ethylbuttersäure, α-Hydroxy-α-methylvaleriansäure, α-Hydroxyheptansäure, α-Hydroxyoctansäure, α-Hydroxydecansäure, α-Hydroxytetradecansäure, α-Hydroxystearinsäure, enthält.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß der resorbierbare Polyester aus der Gruppe eines Copolymeren aus D,L-Lactid und Glycolid mit inhärenten Viskositäten von mindestens 2,5 dl/g, entsprechend mittleren Molekulargewichten von mindestens 110 000, eines Copolymeren aus ε-Caprolacton mit L-, D,L-Lactid und Glykolid und inhärenten Viskositäten bis mindestens 4 dl/g;
Poly(L-lactid-co-D,L-Lactid) im Verhältnis 9 : 1,
Poly(L-lactid-co-glycolid) im Verhältnis 7 : 3,
Poly(D,L-lactid-co-glycolid) im Verhältnis 3 : 1,
Poly(D,L-lactid-co-glycolid) im Verhältnis 1 : 1 und
Poly(D,L-lactid-co-glycolid) im Verhältnis 45 : 55
ausgewählt ist.
23. Resorbierbare Polyester, dadurch gekennzeichnet, daß man den ungereinigten Polyester nach der Polymerisation in einem Lösungsmittel löst, anschließend die Polymerlösung mit einem Fällungsmittel unter Einwirkung von hohen Scherkräften in einem turbulenten Scherfeld in innigen Kontakt bringt, so daß der dabei ausfallende Polyester in kleinste Teilchen zerteilt wird.
24. Resorbierbare Polyester nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Polyester um ein Polymer oder Copolymer auf der Basis von L-Lactid, D-Lactid, D,L-Lactid, meso-Lactid, Glykolid und/oder Caprolacton handelt.
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