DE4124468B4 - Verfahren zur Gewinnung eines Polylactids in gereinigtem Zustand sowie ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit den gereinigten Polylactiden - Google Patents
Verfahren zur Gewinnung eines Polylactids in gereinigtem Zustand sowie ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit den gereinigten Polylactiden Download PDFInfo
- Publication number
- DE4124468B4 DE4124468B4 DE4124468A DE4124468A DE4124468B4 DE 4124468 B4 DE4124468 B4 DE 4124468B4 DE 4124468 A DE4124468 A DE 4124468A DE 4124468 A DE4124468 A DE 4124468A DE 4124468 B4 DE4124468 B4 DE 4124468B4
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- polylactide
- purified
- activated carbon
- catalyst
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/88—Post-polymerisation treatment
- C08G63/90—Purification; Drying
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
Abstract
Verfahren zur Gewinnung eines Polylactids in gereinigtem Zustand durch
a) Auflösen des verunreinigten Polylactids in einem organischen Lösungsmittel,
b) Kontaktieren der Lösung des verunreinigten Polylactids des Schrittes (a) mit Aktivkohle als einer Matrix, die auf ihrer Oberfläche Carbonsäuregruppen aufweist,
c) Wiedergewinnen des Eluats, das das Polylactid enthält,
d) Unterziehen des Eluats des Schrittes (c) einer Ultrafiltration und
e) Isolieren des gereinigten Polylactids von Schritt (d),
wobei die Menge an Aktivkohle, die in Schritt (b) verwendet wird, 10 bis 200% des Gewichts des Polylactids des Schritts (a) beträgt.
a) Auflösen des verunreinigten Polylactids in einem organischen Lösungsmittel,
b) Kontaktieren der Lösung des verunreinigten Polylactids des Schrittes (a) mit Aktivkohle als einer Matrix, die auf ihrer Oberfläche Carbonsäuregruppen aufweist,
c) Wiedergewinnen des Eluats, das das Polylactid enthält,
d) Unterziehen des Eluats des Schrittes (c) einer Ultrafiltration und
e) Isolieren des gereinigten Polylactids von Schritt (d),
wobei die Menge an Aktivkohle, die in Schritt (b) verwendet wird, 10 bis 200% des Gewichts des Polylactids des Schritts (a) beträgt.
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung eines Polylactids in gereinigtem Zustand sowie ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit den gereinigten Polylactiden.
- Die Europäische Patentanmeldung Nr.
EP 0270987 A2 beschreibt Polylactide, zum Beispiel Polylactid-co-glycolide, welche durch Kondensation von Milchsäure und Glycolsäure oder vorzugsweise durch Polymerisation von Lactid und Glycolid in Anwesenheit eines Katalysators, zum Beispiel Zinn-di-(2-ethyl hexanoat), auch als Zinnoctoat oder Zinnoctanoat bekannt, hergestellt worden sind. - Die Polylactide werden gereinigt, in dem man sie in einem Lösungsmittel löst, das nicht oder nur teilweise mit Wasser mischbar ist, zum Beispiel Methylenchlorid, und die Lösung mit einer wässrigen Lösung einer Säure, zum Beispiel HCl oder eines metall-ionkomplexierenden Mittels zum Beispiel EDTA, gewaschen wird. Dadurch wird das Katalysatormetallkation oder sein Komplex in die wässrige Lösung, in der es besser löslich ist, übergeführt. Jedoch enthält nach Trennung und Isolierung der organischen Flüssigkeitsschicht und nach Präzipitierung des Polylactides, zum Beispiel durch Mischen der Schicht mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petroleumäther oder einem Alkohol, wie Methanol, das präzipitierte Polylactid noch immer eine gewisse Menge des Katalysatorkations – etwa 2 ppm – und ausserdem das Katalysatoranion, zum Beispiel in Säureform. Weiter enthält das Polylactid eine gewisse Menge braungefärbter Zersetzungsprodukte, welche besonders unter Einfluss des Katalysators im Polymerherstellungsverfahren gebildet worden sind.
- Da Polylactide, wie Polylactid-co-glycolide, vorzugsweise als Matrix für Arzneiwirkstoffe in Implantaten oder Mikropartikeln verwendet werden, können die zurückbleibenden Verunreinigungen zu lokalen Irritationreaktionen des Körpergewebes Anlass geben und, vom Katalysatortyp abhängend, zu einer Instabilität des Matrixmaterials und damit zu einer beschleunigten Wirkstoff-Freisetzung führen. Die braunen Verunreinigungen und der Katalysator sollen somit so gut als möglich entfernt werden.
- Katalysatorfreie Polylactide, die hergestellt werden durch Kondensieren von Milchsäure und gegebenenfalls Glycolsäure sind bekannt und haben niedrige Molekulargewichte von etwa 2000 bis 4000. Höher molekulare Polylactide werden bevorzugt und können jedoch nur in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden.
- Gemäss dem Europäischen Patent Nr.
EP 0026599 B1 werden Milchsäure und Glycolsäure in Anwesenheit eines stark sauren Ionenaustauschers als Katalysator umgesetzt. Nach der Reaktion kann der Katalysator aus dem copolymeren Produkt durch Filtrieren des geschmolzenen Reaktionsgemisches oder durch Kühlen des Reaktionsgemisches, durch Lösen des Copolymeren in einem organischen Lösungsmittel, in dem der Ionenaustauscher unlöslich ist, durch Filtrieren der Lösung und Entfernen des organischen Lösungsmittels entfernt werden wonach ein Copolymer erhalten werden kann, das von dem festen Phase-Katalysator weitgehend befreit ist. - Jedoch werden durch diese Methode nur Polylactide erhalten, die ein Molekulargewicht von etwa 6000 bis 35000 haben.
- Polylactide, zum Beispiel Polylactide-co-glycolide, mit einem breiteren Molekulargewichtsbereich als bis 35000 werden vorzugsweise durch Einsatz von Lactid und eventuell zum Beispiel Glycolid als Monomeren hergestellt, jedoch nur in Anwesenheit eines Metallkatalysators, wobei jedoch, wie bereits beschrieben, stark verunreinigte Reaktionsprodukte gebildet werden.
- Die
DE 37 08 916 A1 beschreibt ein Verfahren zur Reinigung von Polymeren, insbesondere von resorbierbaren Polymeren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Polymer in einem Lösemittel löst, anschließend die Polymerlösung mit einem Fällungsmittel unter Einwirkung von hohen Scherkräften in einem turbulenten Scherfeld in innigen Kontakt bringt, so dass das ausfallende Polymer in kleinste Teilchen zerteilt wird. - Die
DE 36 41 692 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung katalysatorfreier resorbierbarer Homopolymere oder Copolymere, beispielsweise eines Lactids, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein katalysatorhaltiges Polymer in einem organischen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel löst, in innigen Kontakt mit Wasser oder mit einer wässrigen Phase, die eine nicht organische Säure, eine wasserlösliche organische Säure oder einen wasserlöslichen Komplexbildner enthält, bringt, die organische Phase abtrennt und daraus das Polymer nach an sich bekannten Verfahren isoliert. - Die
GB 2 145 422 A - Wir haben nun gefunden, dass Polylactide, zum Beispiel Polylactid-co-glycolide, besonders solche aus Lactid und Glycolid als Monomere, in einem besser gereinigten Zustand erhalten werden können. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Gewinnung eines Polylactids in gereinigtem Zustand durch
- a) Auflösen des verunreinigten Polylactids in einem organischen Lösungsmittel,
- b) Kontaktieren der Lösung des verunreinigten Polylactids des Schrittes (a) mit Aktivkohle als einer Matrix, die auf ihrer Oberfläche Carbonsäuregruppen aufweist,
- c) Wiedergewinnen des Eluats, das das Polylactid enthält,
- d) Unterziehen des Eluats des Schrittes (c) einer Ultrafiltration und
- e) Isolieren des gereinigten Polylactids von Schritt (d),
- Das Polylactid lässt sich vorzugsweise durch reduzierte Farbstärken der Referenz-Lösungen B4–B9, besonders durch Referenzlösung B9 kennzeichnen. Die Farbe einer Referenzlösung B9 bedeutet, dass das Polylactid ein fast weisses oder farbloses Produkt ist.
- Bevorzugt enthalten erfindungsgemäß hergestellte Polylactide besonders bivalente Metallionen, wie Zn++ und speziell Sn++.
- Zur Bestimmung der Zinnmenge wird das Polymer unter hohem Druck mit einem Gemisch aus Salzsäure und Salpetersäure zersetzt. Das Präzipitieren und Konzentrieren von Zinn aus dem Gemisch wird auf einem Membranfilter ausgeführt und für die Messung der Metallmengen wird die Methode der energiedispersiven Röntgenstrahlen-Fluoreszenz (EDXRF) angewandt, wie durch H. D. Seltner, H. R. Lindner und B. Schreiber, International Journal of Environmental Analytical Chemistry 1981, Vol. 10, Seiten 7–12 beschrieben und durch die Methode der Graphitofen-Atomabsorptionsspektrometrie ergänzt wie während des sechsten Kolloquium für atomspektrometrische Spurenanalytik am 8–12 April 1991 in Konstanz, Deutschland, besprochen.
- Gemäss der Erfindung ist die Konzentration des Sn++ im gereinigten Polylactid vorzugsweise maximal 1,5 ppm, besonders maximal 1 ppm; das Katalysatoranion ist vorzugsweise Ethyl-hexanoat. Dieses Anion ist im erfindungsgemäß gereinigten Polylactid vorzugsweise in einer Konzentration von maximal 0,5% vorhanden, bezogen auf das Gewicht des Polylactids.
- Das gereinigte Polylactid kann neben seinen Lactideinheiten weitere andere Einheiten enthalten, zum Beispiel solche wie in der Europäischen Patentanmeldung
EP 0270987 A2 , 2. Absatz auf Seite 4 beschrieben sind, von denen die Glycolideinheit die bevorzugte ist, da sie, und dies hängt von seinem Monomergehalt in der Polymerkette ab, die Zersetzungsgeschwindigkeit des Polymeren und dadurch die Wirkstoff-Freisetzung im Körper beschleunigen kann. Die Glycolideinheit ist, wie bekannt, die meist verwendete zusätzliche Monomereinheit in Polylactiden. - Die Monomer-Molarverhältnisse der Lactid/Glycolideinheiten im gereinigten polymeren Gemisch der Erfindung liegen vorzugsweise zwischen 100–25/0–75, besonders 75–25/25–75, speziell 60–40/40–60, wie 55–45/45–55, zum Beispiel 55–50/45–50.
- Bekanntlich wird die Polymerisationsreaktion der Monomere, wie Lactid und Glycolid, vorzugsweise in Anwesenheit einer Verbindung mit 1 oder mehreren Hydroxylgruppen ausgeführt. Eine solche Verbindung wirkt als Starter beim Aufbau einer linearen Polymerkette. Bekannte Starter sind zum Beispiel Milchsäure und Glycolsäure. Andere Verbindungen mit Hydroxylgruppen können ebenfalls verwendet werden, zum Beispiel Alkohole. Die Starter werden verwendet um die Kettenlänge der Polylactide zu regeln. Kleinere Mengen der Starterverbindungen mit Hydroxylgruppen führen zu längeren Ketten als grössere Mengen. Sehr gute Regulatoren sind Polyole, zum Beispiel solche wie beschrieben in der Britischen Patentanmeldung
GB 2145422 A - Mit diesen Typen von Starterverbindungen können relativ hochmolekulare, harte Polylactid-co-glycolidmaterialien erhalten werden, die als Implantate oder Mikropartikel geeignet sind und die zwei oder drei, vorzugsweise mehr als drei, zum Beispiel vier relativ kurze Polylactid-co-glycolidketten haben und die mit einer relativ kurzen Freisetzungsperiode von einigen Wochen bis zum Beispiel zwei oder mehreren Monaten, jedoch vorzugsweise innerhalb vier bis sechs Wochen, zum Beispiel fünf Wochen im Körpergewebe hydrolisieren können. Obwohl die erfindungsgemässen gereinigten Polylactide eine lineare Struktur aufweisen können, haben die bevorzugten erfindungsgemässen gereinigten Polymeren die Strukturen beschrieben in der
GB 2145422 A - Nach deren Herstellung sind die Sternpolymere, mehr noch als die linearen Polymere, mit braun getönten Nebenprodukten verunreinigt, da der Zucker oder Zuckeralkohol nötig für deren Herstellung ebenfalls teilweise durch den Katalysator ersetzt wird. Die molaren Verhältnisse der Lactid- und Glycolid-Einheiten sind vorzugsweise die gleichen wie von den linearen Polymeren.
- Die durch das erfindungsgemäße Verfahren gereinigten Sternpolymere haben vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht Mw von 10.000 bis 200.000, besonders von 25.000 bis 100.000, speziell 35.000 bis 60.000, zum Beispiel etwa 50.000 und vorzugsweise eine Polydispersität Mw/Mn von 1,7 bis 3,0, besonders von 2,0 bis 2,5. Die Polylactid-co-glycolide mit linearer Struktur – keine Sternpolymere – haben vorzugsweise ein durchschnittliches Molekulargewicht von 25.000 bis 100.000 und vorzugsweise eine Polydispersität Mw/Mn von 1,2 bis 2. Das Molekulargewicht Mw wird durch Gelpermeations-Chromatographie bestimmt, wobei Polystyrol, zum Beispiel Dupont Ultrastyragel R 1000 oder 500 Angstrom, als Standard in der Säule und zum Beispiel Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wird.
- Die durch das erfindungsgemäße Verfahren gereinigten Polylactide können in einem neuen Verfahren erhalten werden, in dem eine Lösung des verunreinigten Polylactids mit Aktivkohle in Kontakt gebracht und das gereinigte Polylactid aus dem Eluat isoliert wird. Dieses Verfahren ist somit ebenfalls Teil der Erfindung.
- Aus dem Britischen Patent
GB 1467970 A EP 0181621 A2 , ist es bekannt, Polymere, welche in Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden, mit Aktivkohle zu reinigen:
Gemäss dem Britischen PatentGB 1467970 A - Gemäss
EP 0181621 A2 wird eine Lösung eines Polyalkylenäthers in einem zyklischen Aether oder in einem Polyol oder der Polyalkylenäther selbst, zum Beispiel Polyoxytetramethylenglykol, hergestellt durch Polymerisation von Tetrahydrofuran in Anwesenheit eines Heteropolysäurekatalysators, zum Beispiel 12-Wolframphosphorsäure, mit einem organischen Kohlenwasserstoff- oder halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel gemischt. Dieses Lösungsmittel wird dann der grösste Anteil der Heteropolysäure aufnehmen und wird von der anderen Phase getrennt. Der Rückstand wird dann zur weiteren Reinigung mit einem festen Absorptionsmittel, wie Aktivkohle, Aluminiumoxid oder Oxide, Hydroxide oder Carbonate von zum Beispiel Magnesium oder Calcium oder mit basischen Ionenaustauschern behandelt Gemäss Beispiel 2 auf Seite 23 wird das Polymer nach der Reinigung mit Aktivkohle noch 0,2 bis 1,8 ppm der sauren Metall-Verunreinigung enthalten. - Dieses Reinigungsverfahren wird somit angewendet um einen Polyäther zu reinigen und einen besonders spezifischen sauren Katalysatortypes zu entfernen und es konnte nicht voraus gesehen werden, dass Aktivkohle für die Entfernung von Kationen wie Sn++ verwendet werden kann. Auch konnte nicht voraus gesehen werden, dass dermassen niedrige Verunreinigungsgrade
erreicht werden können wie angedeutet. Die Mengen Aktivkohle im erfindungsgemäßen Reinigungsverfahren beträgt 10 bis 200%, bevorzugt 70 bis 150%, bezogen auf das Polymergewicht. Jede verfügbare Aktivkohle ist brauchbar, zum Beispiel solche beschrieben in der Pharmacopoe. Musterbeispiel eines Aktivenkohlentypes ist Norit von Clydesdate Co. Ltd., Glasgow/Scotland. - Die verwendete Form ist zum Beispiel ein Pulver, zum Beispiel fein vermahlene Aktivkohle mit einem solchen Feinheitsgrad, dass 75 Gewichtsprozent des Pulvers ein 75 Micrometer-Sieb passieren kann. Geeignete Aktivkohle sind solche, welche in Prospekten beschrieben werden, die bei Norit erhältlich sind, zum Beispiel ”Summary of methods for testing Norit activated carbons an specifications” von J. Visser.
- Das neue Reinigungsverfahren mit Aktivkohle ist speziell von Bedeutung für Sternpolymere, die einen dunkelbraunen Farbton haben. Der Farbton wird teilweise durch das Polyol, zum Beispiel die Glucose, verursacht, die bei höheren Temperaturen besonders in Anwesenheit eines Katalysators instabil ist. Dieser Farbton ist stärker als die einer Referenz-Lösung mit Farbstärke B1.
- Es wird angenommen, dass für die überraschend effektive Entfernung von Kationen kleine Mengen von Säuregruppen in der Aktivkohle verantwortlich sind. Wenn eine Lösung des Katalysators in einem organischen Lösungsmittel mit Aktivkohle behandelt wird, wird der Katalysator zersetzt und das Zinn wird mit der Aktivkohle, die abfiltriert wird, entfernt; der anionische Anteil des Katalysators dagegen wird quantitativ komplett in der Lösung zurückgefunden. Aus diesem Grund ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung eine Methode zur Reinigung des Polylactids, indem eine Lösung des unreinen Polymeren mit einer Matrix, die auf ihrer Oberfläche Säuregruppen enthält, in Kontakt gebracht wird und das gereinigte Polylactid aus dem Eluat isoliert wird.
- Falls erwünscht kann ein schwach-saurer Kationenaustauscher mit Carbonsäuregruppen verwendet werden, wenn er eine geeignete kleine Partikelgrösse hat. Beispielsweise ein solcher in H+-Form mit einem spezifischen Gewicht von etwa 0,69 g/ml (anscheinend) und 1,25 g/ml (wirklich) in feuchtem Zustand, mit einem Verladungsgewicht von 690 g/liter, einer effektiven Partikelgrösse von 0,33 bis 0,50 mm, einem Feuchtgehalt von 43 bis 53%, einer pH-Toleranz von 5 bis 14, bis maximal 120°C betriebsfähig, mit Auswechselkapazität von 10 milliäquivalent (trocken) und 3,45 milliäquivalent (nass). Ein solcher ist Amberlite IRC-50 Methacrylic Acid DVB (Fluka, Switzerland), der in gemahlenem Zustand mit Partikelgrösse von zum Beispiel unter 1 mm bis 100 Micrometer verwendet werden kann. Die Matrix für die Reinigung, zum Beispiel die Aktivkohle, hat vorzugsweise eine gewünschte Konzentration von 0,01 bis 0,1 Millimol Säuregruppen pro Gramm Matrixmaterial und ist zweckdienlich in Form feinster Partikeln. Typische Partikeldiameter sind solche von zum Beispiel 1 Micrometer bis 1 mm, wie 10 bis 100 Micrometer. Die Parkikeln haben deswegen eine grosse Oberfläche, zum Beispiel 1000 m2 pro Milliliter Matrixsubstanz.
- Das Reinigungsverfahren wird vorzugsweise mit Polylactiden, die aus Lactid und Glycolid als Monomere und mit Metall-Kationen wie Sn++ als Katalysator hergestellt werden, ausgeführt, da dieses Verfahren bessere Ausbeuten und, falls erwünscht, höhere Molekulargewichte bringt als wenn Milchsäure und Glycolsäure als Ausgangsprodukte und stark-saure Ionenaustauscher-Harze als Katalysatoren wie im Europäischen Patent
EP 0026559 A1 beschrieben, eingesetzt werden. - Wenn ein Polylactid-co-glycolid mit 1800 ppm Sn++ gereinigt wird, kann die Konzentration von Zinn auf 200 ppm gesenkt werden. Eine Reinigung mit Aktivkohle kann das Sn++, wie bereits erwähnt, auf weniger als 1,5, zum Beispiel weniger als 1 ppm, zurückbringen.
- Das erfindungsgemässe Reinigungsverfahren wird vorzugsweise mit einer Lösung eines verunreinigten Polylactids in Aceton ausgeführt, obwohl auch andere Lösungsmittel möglich sind.
- Dem Schritt des Kontaktierens des verunreinigten Polylactids mit Aktivkohle wird eine Ultrafiltration nachgeschaltet. Dadurch wird der Anteil an niedrig-molekularen Verbindungen, wie zum Beispiel Lactid und Glycolid, reduziert.
- Nach dem zweiten Reinigungsschritt können gereinigte Polylactide erhalten werden, die ein Monomergehalt von maximal 1 Gewichtsprozent bezogen auf den Polymeren, vorzugsweise maximal 0,25 Gewichtsprozent des Polymeren, zum Beispiel maximal 0,2% Lactid und 0,05 Glycolid, ein Wassergehalt von maximal 1%, ein Gehalt an organischem Lösungsmittel, zum Beispiel von Methylenchlorid oder Aceton, von maximal 1%, vorzugsweise von maximal 0,5%, wie maximal 0,3% und einen Ascherückstand von maximal 0,1% haben, bezogen auf das Polylactid. Die Säurezahl ist vorzugsweise maximal 10. Die so gereinigten Polylactide werden vorzugsweise parenteral angewendet, zum Beispiel als Matrix von Arzneiwirkstoffen, besonders für Implantate oder Mikropartikeln. Solche Formen können in konventioneller Weise hergestellt werden, wie vollauf in der Literatur beschrieben wurde, zum Beispiel in der Europäischen Anmeldung
EP 58481 A1 GB 2145422 A EP 52510 A2 US 4652441 A undUS 4711782 A , der französischen PatentanmeldungFR 2491351 A US 3773919 A . - Die Formen sind zum Beispiel geeignet zur Aufnahme eines hydrophilen Wirkstoffes, wie eines Peptids, beispielsweise eines Zyklopeptids und besonders eines hormonal-aktiven Peptids, wie eines Somatostatins, besonders des Octreotids oder dessen Säureadditionssalze oder Derivate, oder eines lipophilen Arzneiwirkstoffes, wie eines Ergotalkaloids, zum Beispiel Bromocriptin.
- Die pharmazeutischen Kompositionen werden geformt, in dem das gereinigte Lactid mit der Arzneiwirkstoff zusammen als Implantat oder als Mikropartikel verarbeitet wird.
- BEISPIEL 1:
- a) Herstellung von Polylactid-co-glycolid-glucose
- Die Verbindung wird hergestellt wie in der oben erwähnten Britischen Anmeldung
GB 2.145.422 A - D,L-Lactid und Glycolid (60/40 Gewichtsprozent), die Spuren Milchsäure und Glycolsäure als Verunreinigungen enthalten, werden in Anwesenheit von 0,2 Gew.% D (+) Glucose und 0,6 Gew.% Zinnoctanoat bei 130°C polymerisiert (das Zinnoctanoat ist das Zinn (II) Salz von 2-Ethyl-hexansäure, angedeutet als Produkt T9 von M & T Chemicals). Es ist eine zitronengelbe Flüssigkeit; Viskosität bei 20°C 1,2636; Brechungs-Index 1,4950; Zinngehalt 27–29%; 2-Ethyl-hexanoat-Gehalt gemäss NaOH Titration 69%. Lactid/Glycolid-Gehalt des Polymeren ist etwa 3 Gewichtsprozent. Das Produkt ist der Polylactid-Co-Glycose-Ester (PLG-GLU) mit einem Lactid/Glycolid-Gewichtsverhältnis von 60/40 g (Basis) oder 55/45 Mol (Basis). Mw = 50.000. Das Produkt ist dunkelbraun und gemäss dem verwendeten Farbindex intensiver getönt als die einer Referenz-Lösung B1. Der Zinngehalt ist 1800 ppm.
- b) Behandlung mit Aktivkohle
- 130 g Polylactid-co-glycolid-glucose wird in 1950 ml Aceton gelöst, wodurch eine klare, dunkelbraune Lösung entsteht. Innerhalb fünf Minuten werden 130 g Aktivkohle zugefügt. Das Gemisch wird während drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach filtriert. Das abfiltrierte Material wird mit 1,5 Liter Aceton gewaschen. Das Filtrat ist leicht gelb und hat die Farbstärke B9. Es wird durch Anlegen eines Vakuums verdampft und der Rückstand wird bei 70°C und schliesslich in einem Vakuum von 1 mm Hg getrocknet. Mw = 50.000; Lactide/Glycolidgehalt etwa 3%. Der Schwermetall-Gehalt beträgt weniger als 10 ppm.
- Eine Analyse ergibt: Fe 3 ppm; Zn 1 ppm; Cu 1 ppm; Ni, Pb und Sn je unter 1 ppm.
- Die abfiltrierte Aktivkohle enthält praktisch die ganze Sn-Menge und das Filtrat enthält praktisch alle 2-Ethyl-hexansäure vom Katalysator (wenn das Experiment mit 50% Aktivkohle, bezogen auf das Polymergewicht, wiederholt wird, enthält es 290 ppm Sn).
- c) Ultrafiltration
- Das Produkt des Schrittes b (180 g) wird in 1,8 Liter Aceton gelöst, wodurch eine hell-gelbe Lösung entsteht. Das Produkt wird der Ultrafiltration unterworfen mit Aceton (etwa 4 × 1800 ml) als Lösungsmittel unter 5 bar Druck und einer Membran vom DDS-Typ FS 81PP, die ein Diameter von 14 cm hat und eine Permeationsgeschwindigkeit von etwa 110–165 ml/Stunde zulässt und Produkte mit Molekulargewichten bis maximal 6000 wegnimmt. Die Permeationslösung enthält Lactid/Glycolid und Milchsäure und Glycolsäure und ist gelb getönt. Die in der Druckkammer verbliebene Restlösung (2215 ml) wird, nach 46 Stunden ultrafiltriert zu sein, verdampft. Das Produkt wird wieder in Aceton aufgenommen, filtriert und bei 70 bis 80°C in Vakuum getrocknet. Das Produkt (148 g) enthält 0,2% Gewichtsprozent Lactid; 0,05 Gewichtsprozent Glycolid und Aceton 0,3 Gewichtsprozent. Mit Gaschromatographie konnte keine 2-Ethyl-hexansäure detektiert werden (dies bedeutet, daß deren Gehalt weniger als 0,1 Gewichtsprozent beträgt). Mw = 50.000 (GPC).
- Gemäss dem Farbtest der Europäischen Pharmacopöe, 2. Auflage, Abschnitt V.6.2. ist das Polymer ”farblos”. Das Produkt ist nicht intensiver getönt als die Referenz-Lösung B9.
- BEISPIEL 2:
- 4 kg Poly(D,L-Lactid-co-glycolid), gemäss der Methode des Beispiels 1 gereinigt und mit einem Molekulargewicht Mw = 55.100, wurde in 53 kg Methylenchlorid gelöst.
- An die filtrierte Lösung wurde 1 kg Bromocriptinmesylat zugefügt. Die erhaltene Suspension wurde in einem Ultra-Turrax intensiv gemischt und sprühgetrocknet. Die gebildeten Mikropartikeln wurden gesiebt, mit 0,01 Methansulfonsäure/Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit isotonischer Salzlösung gespült. Sie wurden in Vakuum bei 40–45°C getrocknet und gesiebt. Die Mikropartikeln wurden unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt und durch Gamma-Bestrahlung sterilisiert (Dosis: 25 kGy).
- Das Endprodukt ist eine aseptisch-abgefüllte Doppelkammer-Spritze (TCS). In einem Kompartiment befinden sich die Micropartikel und im anderen Kompartiment befindet sich eine Trägerflüssigkeit zur Suspendierung der Mikropartikeln.
Trägerflüssigkeit: mg/ml Kaliumdihydrophosphat 3,603 Dinatriumhydrophosphat (anhydrisch) 5,68 Pluronic F68 2,0 Natriumcarboxymethylcellulose (Blanose 7LFD) 10,0 Benzylalkohol 10,0 Injektionswasser ad 1,0 ml Stickstoff q. s. - Die Doppelkammer-Spritze ist geeignet für z. B. intramuskulare Applikation, 1× pro 4 Wochen.
- Die Resultate aus klinischen Studien mit der TCS bei Frauen nach der Geburt ihrer Kinder, bei Patienten mit Hyperprolactinemia/-Microprolactinomas und Patienten mit Macroprolactinomas zeigten sowohl eine kontinuierliche Freisetzung der Wirkstoffe und eine gute systemische und lokale Verträglichkeit als eine gute Wirksamkeit bei einfacher und mehrmaliger Applikation der Bromocriptinmikropartikeln.
- BEISPIEL 3:
- 1 g Poly(D,L-Lactid-co-glycolid)glucose, Mw 46.000, (50/50) Molar, (hergestellt gemäss dem Verfahren von
GB 2.145.422 A - Die Mikropartikeln wurden mit 1/15 Molar Acetatpuffer pH 4,0 während 5 Minuten gewaschen und nochmals bei Zimmertemperatur in einem Vakuumofen getrocknet. Nach 72 Stunden wurden die Mikropartikeln auf einem Sieb mit Maschenweite 0,125 mm gesiebt, danach in einem Träger suspendiert und in einer Dosierung von 5 mg Octreotid pro kg Körpergewicht intramuskular an weissen Kaninchen (Chinchillabastard) und 10 mg/kg subkutan an männlichen Ratten apliziert. Periodisch wurden Blutproben genommen, die mit Radioimmunoassay (RIA) analysiert wurden und in denen während 42 Tagen Plasmaspiegel von 0,3 bis 10,0 ng/ml (5 mg Dosierung) bei Kaninchen und 0,5 bis 7,0 ng/ml bei Ratten festgestellt werden konnten,
Claims (6)
- Verfahren zur Gewinnung eines Polylactids in gereinigtem Zustand durch a) Auflösen des verunreinigten Polylactids in einem organischen Lösungsmittel, b) Kontaktieren der Lösung des verunreinigten Polylactids des Schrittes (a) mit Aktivkohle als einer Matrix, die auf ihrer Oberfläche Carbonsäuregruppen aufweist, c) Wiedergewinnen des Eluats, das das Polylactid enthält, d) Unterziehen des Eluats des Schrittes (c) einer Ultrafiltration und e) Isolieren des gereinigten Polylactids von Schritt (d), wobei die Menge an Aktivkohle, die in Schritt (b) verwendet wird, 10 bis 200% des Gewichts des Polylactids des Schritts (a) beträgt.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel des Schritts (a) Aceton ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei denn das gereinigte Polylactid höchstens 1,5 ppm Sn2+ enthält, bestimmt durch energiedispersive Röntgenstrahlen-Fluoreszenz (EDXRF) mit einem Graphitofen-Atom absorptionsspektrometrie-Verfahren.
- Verfahren nach Anspruch 3, bei dem das gereinigte Polylactid weniger als 1 ppm Sn2+ enthält.
- Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung durch Verarbeiten eines Polylactids, welches in gereinigter Form erhalten worden ist durch a) Auflösen eines Polylactids in einem Lösungsmittel, b) kontaktieren der Lösung des Polylactids des Schrittes (a) mit Aktivkohle als einer Matrix, die auf ihrer Oberfläche Carbonsäuregruppen aufweist, c) Wiedergewinnen des Eluats, das das Polylactid enthält, d) Unterziehen des Eluats des Schrittes (c) einer Ultrafiltration und e) Isolieren des gereinigten Polylactids von Schritt (d) mit dem Arzneimittelwirkstoff, um ein Implantat oder ein Mikropartikel zu bilden,
- Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Arzneimittelwirkstoff ein Somastostatin oder ein Ergotalkaloid ist.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909016882A GB9016882D0 (en) | 1990-08-01 | 1990-08-01 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB9016882 | 1990-08-01 | ||
GB9016840 | 1990-08-01 | ||
GB909016840A GB9016840D0 (en) | 1990-08-01 | 1990-08-01 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4124468A1 DE4124468A1 (de) | 1992-02-06 |
DE4124468B4 true DE4124468B4 (de) | 2010-10-28 |
Family
ID=26297417
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4124468A Expired - Fee Related DE4124468B4 (de) | 1990-08-01 | 1991-07-24 | Verfahren zur Gewinnung eines Polylactids in gereinigtem Zustand sowie ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit den gereinigten Polylactiden |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0816413B1 (de) |
JP (1) | JP3137368B2 (de) |
KR (1) | KR100255904B1 (de) |
AT (1) | AT402503B (de) |
AU (1) | AU650277B2 (de) |
CA (1) | CA2048200C (de) |
CH (1) | CH683772A5 (de) |
CY (1) | CY1986A (de) |
DE (1) | DE4124468B4 (de) |
DK (2) | DK0469520T3 (de) |
ES (2) | ES2112259T3 (de) |
FI (2) | FI108040B (de) |
FR (1) | FR2665453B1 (de) |
GB (1) | GB2246573B (de) |
GR (1) | GR3026322T3 (de) |
HK (1) | HK11797A (de) |
HU (1) | HUT59837A (de) |
IE (1) | IE66185B1 (de) |
IL (1) | IL99007A (de) |
IT (1) | IT1252944B (de) |
LU (1) | LU87985A1 (de) |
MY (1) | MY108621A (de) |
NO (1) | NO912960D0 (de) |
NZ (1) | NZ239184A (de) |
PH (1) | PH31047A (de) |
PT (1) | PT98491B (de) |
TW (2) | TW282477B (de) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527524A (en) * | 1986-08-18 | 1996-06-18 | The Dow Chemical Company | Dense star polymer conjugates |
US5560929A (en) * | 1986-08-18 | 1996-10-01 | The Dow Chemical Company | Structured copolymers and their use as absorbents, gels and carriers of metal ions |
US5225521A (en) * | 1991-12-31 | 1993-07-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Star-shaped hydroxyacid polymers |
US5525357A (en) * | 1992-08-24 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
US5405919A (en) * | 1992-08-24 | 1995-04-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services | Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders |
US6200558B1 (en) | 1993-09-14 | 2001-03-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same |
JPH06116381A (ja) * | 1992-10-09 | 1994-04-26 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ポリヒドロキシカルボン酸の精製方法 |
DE4412317A1 (de) * | 1993-04-21 | 1994-10-27 | Basf Ag | Polylactid mit verbreiterter Molmassenverteilung |
US5359026A (en) * | 1993-07-30 | 1994-10-25 | Cargill, Incorporated | Poly(lactide) copolymer and process for manufacture thereof |
US5496923A (en) * | 1993-09-20 | 1996-03-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Purification process of aliphatic polyester |
ES2236700T3 (es) | 1993-11-19 | 2005-07-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,2-benzazoles microencapsulados. |
ZA951877B (en) * | 1994-03-07 | 1996-09-09 | Dow Chemical Co | Bioactive and/or targeted dendrimer conjugates |
DE59903490D1 (de) | 1998-09-11 | 2003-01-02 | Schmidmaier Gerhard | Biologisch aktive implantate |
US6362308B1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
US7067611B2 (en) | 2001-07-10 | 2006-06-27 | Kureha Corporation | Polyhydroxycarboxylic acid and its production process |
BRPI0213226B1 (pt) * | 2001-10-10 | 2016-03-01 | Pf Medicament | processo de preparação de uma composição farmacêutica sob forma de microesferas com liberação prolongada de um princípio ativo hidrossolúvel, e, microesferas |
FR2830448B1 (fr) * | 2001-10-10 | 2004-03-19 | Pf Medicament | Microspheres biodegradables a liberation prolongee et leur procede de preparation |
AU2013204972B2 (en) * | 2002-11-19 | 2016-04-21 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising octreotide microparticles |
GB0226993D0 (en) * | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20040097419A1 (en) * | 2002-11-19 | 2004-05-20 | Holger Petersen | Organic compounds |
DK1787658T3 (da) | 2005-11-10 | 2012-06-25 | Chemi Spa | Formuleringer med forsinket frigørelse og indeholdende somatostatin-analoge væksthormoninhibitorer |
CN101193531B (zh) | 2006-11-29 | 2010-12-01 | 富准精密工业(深圳)有限公司 | 散热装置 |
EP2229417B1 (de) * | 2007-12-31 | 2014-07-30 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Verfahren zur herstellung eines hochreinen amphiphilen copolymer mit einem hydrophoben block aus alphahydroxysäure |
CA2756388C (en) * | 2009-03-23 | 2015-10-27 | Micell Technologies, Inc. | Biodegradable polymers with low acidic impurity |
JP5594996B2 (ja) | 2009-09-14 | 2014-09-24 | 三菱重工業株式会社 | 航空機の操縦システム |
DE202011110976U1 (de) | 2010-06-21 | 2017-11-27 | Lg Chem. Ltd. | Polylactidharz mit ausgezeichneter Wärmebeständigkeit |
EP2455415A1 (de) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | Evonik Röhm GmbH | Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren niedermolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung |
EP2455414A1 (de) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | Evonik Röhm GmbH | Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren hochmolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung |
CN105820332B (zh) * | 2015-01-09 | 2018-06-29 | 北京化工大学 | 一种星形聚氨基酸和星形聚氨基酸载药纳米胶束及制备方法 |
EP3408305B1 (de) | 2016-01-29 | 2024-03-06 | Tolmar Inc. | Reinigung und entfärbung von polymeren |
US11261293B2 (en) | 2017-08-31 | 2022-03-01 | Evonik Corporation | Resorbable polymer purification process |
GR1009392B (el) * | 2017-09-19 | 2018-10-25 | Φαρματεν Αβεε | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδικο φαρμακο και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
GB2568526A (en) * | 2017-11-20 | 2019-05-22 | Rebio Tech Oy | Composition |
CN112940234B (zh) * | 2021-01-28 | 2022-05-03 | 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 | 一种高纯度聚乙丙交酯的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2145422A (en) * | 1983-08-26 | 1985-03-27 | Sandoz Ltd | Novel poly-esters, their preparation and pharmacological use thereof |
DE3641692A1 (de) * | 1986-12-06 | 1988-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere |
DE3708916A1 (de) * | 1987-03-19 | 1988-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1467970A (en) * | 1975-05-02 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Purification of polyethers |
US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
CA1236641A (en) * | 1984-07-06 | 1988-05-10 | Motoaki Tanaka | Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same |
US4677231A (en) * | 1984-11-13 | 1987-06-30 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for purification of polyether |
JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
JPH0610252B2 (ja) * | 1985-08-21 | 1994-02-09 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の製造法 |
JP2714454B2 (ja) * | 1988-11-07 | 1998-02-16 | 三井東圧化学株式会社 | 生体吸収性ポリエステルの製造方法 |
CA2040141C (en) * | 1990-04-13 | 2002-05-14 | Minoru Yamada | Biodegradable high-molecular polymers, production and use therof |
-
1991
- 1991-07-17 MY MYPI91001289A patent/MY108621A/en unknown
- 1991-07-22 HU HU912452A patent/HUT59837A/hu unknown
- 1991-07-23 IT ITRM910553A patent/IT1252944B/it active IP Right Grant
- 1991-07-24 DE DE4124468A patent/DE4124468B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-29 EP EP97202586A patent/EP0816413B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-29 ES ES91112725T patent/ES2112259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-29 DK DK91112725T patent/DK0469520T3/da active
- 1991-07-29 ES ES97202586T patent/ES2243966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-29 DK DK97202586T patent/DK0816413T3/da active
- 1991-07-29 CH CH2264/91A patent/CH683772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-29 EP EP91112725A patent/EP0469520B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 NO NO912960A patent/NO912960D0/no unknown
- 1991-07-30 FI FI913641A patent/FI108040B/fi active
- 1991-07-30 FR FR9109673A patent/FR2665453B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 AT AT0151591A patent/AT402503B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 PT PT98491A patent/PT98491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 IL IL9900791A patent/IL99007A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 NZ NZ239184A patent/NZ239184A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 AU AU81430/91A patent/AU650277B2/en not_active Ceased
- 1991-07-30 GB GB9116396A patent/GB2246573B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-30 LU LU87985A patent/LU87985A1/fr unknown
- 1991-07-30 PH PH42864A patent/PH31047A/en unknown
- 1991-07-31 JP JP03191781A patent/JP3137368B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 KR KR1019910013171A patent/KR100255904B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 IE IE269791A patent/IE66185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-31 CA CA002048200A patent/CA2048200C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 TW TW082100731A patent/TW282477B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 TW TW080106046A patent/TW218025B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-05 HK HK11797A patent/HK11797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-05 CY CY198697A patent/CY1986A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400513T patent/GR3026322T3/el unknown
-
2001
- 2001-06-05 FI FI20011189A patent/FI111268B/fi active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2145422A (en) * | 1983-08-26 | 1985-03-27 | Sandoz Ltd | Novel poly-esters, their preparation and pharmacological use thereof |
DE3641692A1 (de) * | 1986-12-06 | 1988-06-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Katalysatorfreie resorbierbare homopolymere und copolymere |
DE3708916A1 (de) * | 1987-03-19 | 1988-09-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur reinigung resorbierbarer polyester |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RÖMPPS Chemie-Lexikon. 8. Auflage Stuttgart: Franckh'sche Verlagshandlung, Keller & Co., 1988. Ultrafiltration, S. 4409. - ISBN 3-440-04516-1 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE4124468B4 (de) | Verfahren zur Gewinnung eines Polylactids in gereinigtem Zustand sowie ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit den gereinigten Polylactiden | |
US6353030B1 (en) | Relating to organic compounds | |
DE4406172C2 (de) | Polyester | |
DE3430852C2 (de) | Neue Ester, deren Herstellung und Verwendung | |
AT406225B (de) | Formulierungen mit verlangsamter freisetzung wasserlöslicher peptide | |
EP0245840B1 (de) | Biologisch abbaubare Polymere für Depotzubereitungen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe | |
EP0167909B2 (de) | Feste Arzneizubereitungen mit Dihydropyridin und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2634004A1 (de) | Verfahren zur beschleunigung der aufloesung und verbesserung der loeslichkeit von schlechtloeslichen zur oralen verabreichung bestimmten arzneistoffen | |
EP0468199A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Poly-(D,L-lactid) und seine Verwendung als Wirkstoffträger | |
DE10253623B4 (de) | Bioabbaubare kolloidale Partikel, insbesondere für pulmonale Applikationen | |
WO2002072662A1 (de) | Verfahren zur herstellung von polyestern aus hydroxycarbonsäuren und polyolen durch polykondensation | |
DE102010010360A1 (de) | Formulierungen von Taurolidin und Verfahren zu seiner Herstellung | |
NO306068B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av rene polylaktider | |
CH642545A5 (de) | Mittel gegen magensaeure, verfahren zu seiner herstellung und dieses mittel enthaltende, arzneimittelzubereitung. | |
DE3707369A1 (de) | Biologisch abbaubare polymere fuer depotzubereitungen mit kontrollierter wirkstoffabgabe | |
WO2003006066A1 (de) | Mischkomplexe zur geschmacksmaskierung von bitter schmeckenden wirksubstanzen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: NOVARTIS AG, BASEL, CH |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: SPOTT WEINMILLER & PARTNER, 80336 MUENCHEN |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: C08G 6308 |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336 |
|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee | ||
R119 | Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20110201 |
|
R082 | Change of representative |
Representative=s name: DR. SCHOEN, NEYMEYR & PARTNER MBB, DE Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, DE Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN, DE |