DE4124468A1 - Gereinigte polylactide - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Polylactide in gereinigtem Zustand, das
Verfahren zu deren Reinigung und pharmazeutische Kompositionen mit den
gereinigten Polylactiden.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 02 70 987 A2 beschreibt Polylactide,
zum Beispiel Polylactid-co-glycolide, welche durch Kondensation von
Milchsäure und Glycolsäure oder vorzugsweise durch Polymerisation von
Lactid und Glycolid in Anwesenheit eines Katalysators, zum Beispiel
Zinn-di-(2-ethyl hexanoat), auch als Zinnoctoat oder Zinnoctanoat
bekannt, hergestellt worden sind.
Die Polylactide werden gereinigt, in dem man sie in einem
Lösungsmittel löst, das nicht oder nur teilweise mit Wasser mischbar
ist, zum Beispiel Methylenchlorid, und die Lösung mit einer wäßrigen
Lösung einer Säure, zum Beispiel HCl oder eines metall-ion
komplexierenden Mittels zum Beispiel EDTA, gewaschen wird. Dadurch
wird das Katalysatormetallkation oder sein Komplex in die wäßrige
Lösung, in der es besser löslich ist, übergeführt. Jedoch enthält
nach Trennung und Isolierung der organischen Flüssigkeitsschicht und
nach Präzipitierung des Polylactides, zum Beispiel durch Mischen der
Schicht mit einem organischen Lösungsmittel, wie Petroleumäther oder
einem Alkohol, wie Methanol, das präzipitierte Polylactid noch immer
eine gewisse Menge des Katalysatorkations - etwa 2 ppm - und außerdem
das Katalysatoranion, zum Beispiel in Säureform. Weiter enthält das
Polylactid eine gewisse Menge braungefärbter Zersetzungsprodukte,
welche besonders unter Einfluß des Katalysators im
Polymerherstellungsverfahren gebildet worden sind.
Da Polylactide, wie Polylactid-co-glycolide, vorzugsweise als Matrix
für Arzneiwirkstoffe in Implantaten oder Mikropartikeln verwendet
werden, können die zurückbleibenden Verunreinigungen zu lokalen
Irritationsreaktionen des Körpergewebes Anlaß geben und, vom
Katalysatortyp abhängend, zu einer Instabilität des Matrixmaterials
und damit zu einer beschleunigten Wirkstoff-Freisetzung führen. Die
braunen Verunreinigungen und der Katalysator sollen somit so gut als
möglich entfernt werden.
Katalysatorfreie Polylactide, die hergestellt werden durch
Kondensieren von Milchsäure und gegebenenfalls Glycolsäure sind
bekannt und haben niedrige Molekulargewichte von etwa 2000 bis 4000.
Höhere molekulare Polylactide werden bevorzugt und können jedoch nur in
Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden.
Gemäß dem europäischen Patent Nr. 00 26 599 B1 werden Milchsäure und
Glycolsäure in Anwesenheit eines stark sauren Ionenaustauschers als
Katalysator umgesetzt. Nach der Reaktion kann der Katalysator aus dem
copolymeren Produkt durch Filtrieren des geschmolzenen
Reaktionsgemisches oder durch Kühlen des Reaktionsgemisches, durch
Lösen des Copolymeren in einem organischen Lösungsmittel, in dem der
Ionenaustauscher unlöslich ist, durch Filtrieren der Lösung und
Entfernen des organischen Lösungsmittels entfernt werden, wonach ein
Copolymer erhalten werden kann, das von dem festen Phase-Katalysator
weitgehend befreit ist.
Jedoch werden durch diese Methode nur Polylactide erhalten, die ein
Molekulargewicht von etwa 6000 bis 35 000 haben.
Polylactide, zum Beispiel Polylactid-co-glycolide, mit einem
breiteren Molekulargewichtsbereich als bis 35 000 werden vorzugsweise
durch Einsatz von Lactid und eventuell zum Beispiel Glycolid als
Monomeren hergestellt, jedoch nur in Anwesenheit eines
Metallkatalysators, wobei jedoch, wie bereits beschrieben, stark
verunreinigte Reaktionsprodukte gebildet werden.
Wir haben nun gefunden, daß Polylactide, zum Beispiel
Polylactid-co-glycolide, besonders solche aus Lactid und Glycolid als
Monomere, in einem besser gereinigten Zustand erhalten werden können.
Gegenstand der Erfindung sind Polylactide in gereinigtem Zustand,
gekennzeichnet durch
- - Farbstärken von Referenzlösungen B₂-B₉ des braunen Farbtestes, beschrieben im Europäischen Pharmacopoeia, 2. Auflage (1980), Teil I, Abschnitt V, 6.2. und durch
- - die Anwesenheit von einem oder mehreren Metallen in Kationform in einer Konzentration von höchstens 10 ppm.
Das Polylactid ist vorzugsweise durch reduzierte Farbstärken der
Referenz-Lösungen B₄-B₉, besonders durch Referenzlösung B₉
gekennzeichnet. Die Farbe einer Referenzlösung B₉ bedeutet, daß das
Polylactid ein fast weißes oder farbloses Produkt ist.
Bevorzugt hergestellte Polylactide enthalten besonders bivalente
Metallionen, wie Zn++ und speziell Sn++.
Zur Bestimmung der Zinnmenge wird das Polymer unter hohem Druck mit
einem Gemisch aus Salzsäure und Salpetersäure zersetzt. Das
Präzipitieren und Konzentrieren von Zinn aus dem Gemisch wird auf
einem Membranfilter ausgeführt und für die Messung der Metallmengen
wird die Methode der energiedispersiven Röntgenstrahlen-Fluoreszenz
(EDXRF) angewandt, wie durch H. D. Seltner, H. R. Lindner und B.
Schreiber, International Journal of Environmental Analytical Chemistry
1981, Vol. 10, Seiten 7-12 beschrieben und durch die Methode der
Graphitofen-Atomabsorptionsspektrometrie ergänzt wie während des
sechsten Kolloquium für atomspektrometrische Spurenanalytik am 8.-12. April
1991 in Konstanz, Deutschland, besprochen.
Gemäß der Erfindung ist die Konzentration des Sn++ im gereinigten
Polylactid vorzugsweise maximal 1,5 ppm, besonders maximal 1 ppm; das
Katalysatoranion ist vorzugsweise Ethyl-hexanoat. Dieses Anion ist im
gereinigten Polylactid gemäß der Erfindung vorzugsweise in einer
Konzentration von maximal 0,5% vorhanden, bezogen auf das Gewicht des
Polylactids.
Das gereinigte Polylactid kann neben seinen Lactideinheiten weitere
andere Einheiten enthalten, zum Beispiel solche wie in der
europäischen Patentanmeldung Nr. 02 70 987, 2. Absatz auf Seite 4
beschrieben sind, von denen die Glycolideinheit die bevorzugte ist, da
sie, und dies hängt von seinem Monomergehalt in der Polymerkette ab,
die Zersetzungsgeschwindigkeit des Polymeren und dadurch die
Wirkstoff-Freisetzung im Körper beschleunigen kann. Die
Glycolideinheit ist, wie bekannt, die meist verwendete zusätzliche
Monomereinheit in Polylactiden.
Die Monomer-Molarverhältnisse der Lactid/Glycolideinheiten im
gereinigten polymeren Gemisch der Erfindung liegen vorzugsweise
zwischen 100-25/0-75, besonders 75-25/25-75, speziell 60-40/40-60, wie
55-45/45-55, zum Beispiel 55-50/45-50.
Bekanntlich wird die Polymerisationsreaktion der Monomere, wie Lactid
und Glycolid, vorzugsweise in Anwesenheit einer Verbindung mit 1 oder
mehreren Hydroxylgruppen ausgeführt. Eine solche Verbindung wirkt als
Starter beim Aufbau einer linearen Polymerkette. Bekannte Starter
sind zum Beispiel Milchsäure und Glycolsäure. Andere Verbindungen mit
Hydroxylgruppen können ebenfalls verwendet werden, zum Beispiel
Alkohole. Die Starter werden verwendet um die Kettenlänge der
Polylactide zu regeln. Kleinere Mengen der Starterverbindungen mit
Hydroxylgruppen führen zu längeren Ketten als größere Mengen. Sehr
gute Regulatoren sind Polyole, zum Beispiel solche wie beschrieben in
der britischen Patentanmeldung GB 21 45 422 A. Mannitol und besonders
Glucose sind am meisten bevorzugt.
Mit diesen Typen von Starterverbindungen können relativ
hochmolekulare, harte Polylactid-co-glycolidmaterialien erhalten
werden, die als Implantate oder Mikropartikel geeignet sind und die
zwei oder drei, vorzugsweise mehr als drei, zum Beispiel vier relativ
kurze Polylactid-co-glycolidketten haben und die mit einer relativ
kurzen Freisetzungsperiode vor einigen Wochen bis zum Beispiel zwei
oder mehreren Monaten, jedoch vorzugsweise innerhalb vier bis sechs
Wochen, zum Beispiel fünf Wochen im Körpergewebe hydrolisieren können.
Obwohl die erfindungsgemäßen gereinigten Polylactide eine lineare
Struktur aufweisen können, haben die bevorzugten erfindungsgemäßen
gereinigten Polymeren die Strukturen beschrieben in der GB 21 45 422 A,
sind sie doch Ester eines Polyols mit mindestens drei Hydroxylgruppen,
vorzugsweise solche eines Esters eines Zuckers oder Zuckeralkohols,
besonders ein Ester der Glucose. Sie sind sternförmig, mit einem
Glucoserest als Zentrum und linearen Polylactidketten als Strahlen.
Nach deren Herstellung sind die Sternpolymeren, mehr noch als die
linearen Polymeren, mit braun getönten Nebenprodukten verunreinigt, da
der Zucker oder Zuckeralkohol nötig für deren Herstellung ebenfalls
teilweise durch den Katalysator ersetzt wird. Die molaren
Verhältnisse der Lactid- und Glycolid-Einheiten sind vorzugsweise die
gleichen wie von den linaren Polymeren.
Die erfindungsgemäßen gereinigten Sternpolymeren haben vorzugsweise
ein durchschnittliches Molekulargewicht Mw von 10 000, 200 000,
besonders von 25 000 bis 100 000, speziell 35 000 bis 60 000, zum
Beispiel etwa 50 000 und vorzugsweise eine Polydispersität Mw/Mn von
1,7 bis 3,0, besonders von 2,0 bis 2,5. Die Polylactid-co-glycolide
mit linearer Struktur - keine Sternpolymere - haben vorzugsweise ein
durchschnittliches Molekulargewicht von 25 000 bis 100 000 und
vorzugsweise eine Polydispersität Mw/Mn von 1,2 bis 2.
Das Molekulargewicht Mw wird durch Gelpermeations-Chromatographie
bestimmt, wobei Polystyrol, zum Beispiel Dupont Ultrastyragel R 1000
oder 500 Ångström, als Standard in der Säule und zum Beispiel
Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet wird.
Die erfindungsgemäßen gereinigten Polylactide können in einem neuen
Verfahren erhalten werden, in dem eine Lösung des verunreinigten
Polylactids mit Aktivkohle in Kontakt gebracht und das gereinigte
Polylactid aus dem Eluat isoliert wird. Dieses Verfahren ist somit
ebenfalls Teil der Erfindung.
Aus dem britischen Patent 14 67 970 und der europäischen
Patentanmeldung EP 01 81 621 A2, ist es bekannt, Polymere, welche in
Anwesenheit eines Katalysators hergestellt werden, mit Aktivkohle zu
reinigen.
Gemäß dem britischen Patent 14 67 970 ist das Polymer ein Polyäther,
der aus Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid, Propylenoxid oder
Epichlorhydrin mit einer Verbindung, welche ein aktives H-Atom enthält,
zum Beispiel Glycerin, Sorbit oder Sucrose, in Anwesenheit eines
basischen Katalysators gebildet wurde. Mit einem Gemisch von
Aktivkohle und Magnesiumsilicat werden aus den Polymeren Kristalle von
Polyalkylenglykolen, zum Beispiel Polyethylenglykolen entfernt, die
aus Nebenprodukten bei der Herstellung entstehen und die für ein
milchiges Aussehen und unbefriedigende Viskosität der Polymeren
verantwortlich sind. In einer bevorzugten Verfahrensweise werden die
Polyäther durch eine nicht näher beschriebene andere Methode
gereinigt, wobei nicht umgesetzte Alkylenoxide und Katalysator
entfernt werden (Seite 2, Zeilen 16-20). Der basische Katalysator
konnte somit deutlich nicht mit dem Aktivkohle-Magnesiumsilicatgemisch
entfernt werden.
Gemäß EP 01 81 621 A2 wird eine Lösung eines Polyalkylenäthers in einem
zyklischen Äther oder in einem Polyol oder der Polyalkylenäther
selbst, zum Beispiel Polyoxytetramethylenglykol, hergestellt durch
Polymerisation von Tetrahydrofuran in Anwesenheit eines
Heteropolysäurekatalysators, zum Beispiel 12-Wolframphosphorsäure, mit
einem organischen Kohlenwasserstoff- oder halogenierten
Kohlenwasserstofflösungsmittel gemischt. Dieses Lösungsmittel wird
dann der größte Anteil der Heteropolysäure aufnehmen und wird von der
anderen Phase getrennt. Der Rückstand wird dann zur weiteren
Reinigung mit einem festen Absorptionsmittel, wie Aktivkohle,
Aluminiumoxid oder Oxide, Hydroxide oder Karbonate von zum Beispiel
Magnesium oder Kalzium oder mit basischen Ionenaustauschern behandelt.
Gemäß Beispiel 2 auf Seite 23 wird das Polymer nach der Reinigung mit
Aktivkohle noch 0,2 bis 1,8 ppm der sauren Metall-Verunreinigung
enthalten.
Dieses Reinigungsverfahren wird somit angewendet um einen Polyäther zu
reinigen und einen besonders spezifischen sauren Katalysatortypes zu
entfernen und es konnte nicht voraus gesehen werden, daß Aktivkohle
für die Entfernung von Kationen wie Sn++ verwendet werden kann. Auch
konnte nicht voraus gesehen werden, daß dermaßen niedrige
Verunreinigungsgrade
erreicht werden können wie angedeutet. Die Mengen Aktivkohle im
erfindungsgemäßen Reinigungsverfahren beträgt allgemein etwa 10 bis
200%, wie 70 bis 150%, bezogen auf das Polymergewicht. Jede verfügbare
Aktivkohle ist brauchbar, zum Beispiel solche beschrieben in der
Pharmacopoe. Musterbeispiel eines Aktivenkohlentypes ist Norit von
Clydesdate Co. Ltd., Glasgow/Scotland.
Die verwendete Form ist zum Beispiel ein Pulver, zum Beispiel fein
vermahlene Aktivkohle mit einem solchen Feinheitsgrad, daß
75 Gewichtsprozent des Pulvers ein 75 Micrometer-Sieb passieren kann.
Geeignete Aktivkohle sind solche, welche in Prospekten beschrieben
werden, die bei Norit erhältlich sind, zum Beispiel "Summary of
methods for testing Norit activated carbons on specifications" von
J. Visser.
Das neue Reinigungsverfahren mit Aktivkohle ist speziell von Bedeutung
für Sternpolymere, die einen dunkelbraunen Farbton haben. Der Farbton
wird teilweise durch das Polyol, zum Beispiel die Glucose, verursacht,
die bei höheren Temperaturen besonders in Anwesenheit eines
Katalysators instabil ist. Dieser Farbton ist stärker als die einer
Referenz-Lösung mit Farbstärke B₁.
Es wird angenommen, daß für die überraschend effektive Entfernung von
Kationen kleine Mengen von Säuregruppen in der Aktivkohle
verantwortlich sind. Wenn eine Lösung des Katalysators in einem
organischen Lösungsmittel mit Aktivkohle behandelt wird, wird der
Katalysator zersetzt und das Zinn wird mit der Aktivkohle, die
abfiltriert wid, entfernt; der anionische Anteil des Katalysators
dagegen wird quantitativ komplett in der Lösung zurückgefunden. Aus
diesem Grund ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung eine Methode zur
Reinigung des Polylactids, indem eine Lösung des unreinen Polymeren
mit einer Matrix, die auf ihrer Oberfläche Säuregruppen enthält, in
Kontakt gebracht wird und das gereinigte Polylactid aus dem Eluat
isoliert wird.
Falls erwünscht kann ein schwach-Kationenaustauscher mit
Carbonsäuregruppen verwendet werden, wenn er eine geeignete kleine
Partikelgröße hat. Beispielsweise ein solcher in H⁺-Form mit einem
spezifischen Gewicht von etwa 0,69 g/ml (scheinbar) und 1,25 g/ml
(wirklich) in feuchtem Zustand, mit einem Verladungsgewicht von 690 g/Liter,
einer effektiven Partikelgröße von 0,33 bis 0,50 mm, einem
Feuchtgehalt von 43 bis 53%, einer pH-Toleranz von 5 bis 14, bis
maximal 120°C betriebsfähig, mit Auswechselkapazität von
10 milliäquivalent (trocken) und 3,45 milliäquivalent (naß). Ein solcher
ist Amberlite IRC-50 Methacrylic Acid DVB (Fluka, Switzerland), der in
gemahlenem Zustand mit Partikelgröße von zum Beispiel unter 1 mm bis
100 Micrometer verwendet werden kann. Die Matrix für die Reinigung,
zum Beispiel die Aktivkohle, hat vorzugsweise eine gewünschte
Konzentration von 0,01 bis 0,1 Millimol Säuregruppen pro Gramm
Matrixmaterial und ist zweckdienlich in Form feinster Partikeln.
Typische Partikeldiameter sind solche von zum Beispiel 1 Micrometer
bis 1 mm, wie 10 bis 100 Micrometer. Die Partikeln haben deswegen eine
große Oberfläche, zum Beispiel 1000 m² pro Milliliter Matrixsubstanz.
Das Reinigungsverfahren wird vorzugsweise mit Polylactiden, die aus
Lactid und Glycolid als Monomere und mit Metall-Kationen wie Sn++ als
Katalysator hergestellt werden, ausgeführt, da dieses Verfahren
bessere Ausbeuten und, falls erwünscht, höhere Molekulargewichte
bringt als wenn Milchsäure und Glycolsäure als Ausgangsprodukte und
stark-saure Ionenaustauscher-Harze als Katalysatoren wie im
europäischen Patent Nr. 00 26 559 beschrieben, eingesetzt werden.
Wenn ein Polylactid-co-glycolid mit 1800 ppm Sn++ gereinigt wird, kann
die Konzentration von Zinn auf 200 ppm gesenkt werden. Eine Reinigung
mit Aktivkohle kann das Sn++, wie bereits erwähnt, auf weniger als
1,5, zum Beispiel weniger als 1 ppm, zurückbringen.
Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren wird vorzugsweise mit einer
Lösung eines verunreinigten Polylactids in Aceton ausgeführt, obwohl
auch andere Lösungsmittel möglich sind.
Ein anderes Reinigungsverfahren, zum Beispiel Ultrafiltration, kann
nachgeschaltet werden. Dadurch wird der Anteil an niedrig-molekularer
Verbindungen, wie zum Beispiel Lactid und Glycolid, reduziert.
Nach dem zweiten Reinigungsverfahren können gereinigte Polylactide
erhalten werden, die ein Monomergehalt von maximal 1 Gewichtsprozent
bezogen auf den Polymeren, vorzugsweise maximal 0,25 Gewichtsprozent
des Polymeren, zum Beispiel maximal 0,2% Lactid und 0,05 Glycolid,
ein Wassergehalt von maximal 1%, ein Gehalt an organischem
Lösungsmittel, zum Beispiel von Methylenchlorid oder Aceton, von
maximal 1%, vorzugsweise von maximal 0,5%, wie maximal 0,3% und
einen Ascherückstand von maximal 0,1% haben, bezogen auf das
Polylactid. Die Säurezahl ist vorzugsweise maximal 10. Die so
gereinigten Polylactide werden vorzugsweise parenteral angewendet, zum
Beispiel als Matrix von Arzneiwirkstoffen, besonders für Implantate
oder Mikropartikeln. Solche Formen können in konventioneller Weise
hergestellt werden, wie vollauf in der Literatur beschrieben wurde,
zum Beispiel in der europäischen Anmeldung Nr. 58 481, der britischen
Patentanmeldung GB 21 45 422, der europäischen Patentanmeldung
Nr. 52 510, den US-Patenten 46 52 441 und 47 11 782, der französischen
Patentanmeldung Nr. 24 91 351 und dem US-Patent 37 73 919.
Die Formen sind zum Beispiel geeignet zur Aufnahme eines hydrophilen
Wirkstoffes, wie eines Peptids, beispielsweise eines Zyklopeptids und
besonders eines hormonal-aktiven Peptids, wie eine Somatostatins,
besonders des Octreotids oder dessen Säureadditionssalze oder
Derivate, oder eines lipophilen Arzneiwirkstoffes, wie eines
Ergotalkaloids, zum Beispiel Bromocriptin.
Die pharmazeutischen Kompositionen werden geformt, in dem das
gereinigte Lactid mit dem Arzneiwirkstoff zusammen als Implantat oder
als Mikropartikel verarbeitet wird.
Die Verbindung wird hergestellt wie in der obenerwähnten
britischen Anmeldung GB 21 45 422 beschrieben wurde.
D,L-Lactid und Glycolid (60/40 Gewichtsprozent), die Spuren
Milchsäure und Glycolsäure als Verunreinigungen enthalten, werden
in Anwesenheit von 0,2 Gew.-% D (+) Glucose und und 0,6 Gew.-%
Zinnoctanoat bei 130°C polymerisiert (das Zinnoctanoat ist das
Zinn (II) Salz von 2-Ethyl-hexansäure, angedeutet als Produkt T9
von M & T Chemicals). Es ist eine zitronengelbe Flüssigkeit;
Viskosität bei 20°C 1,2636; Brechungs-Index 1,4950; Zinngehalt
27-29%; 2-Ethyl-hexanoat-Gehalt gemäß NaOH Titration 69%.
Lactid/Glycolid-Gehalt des Polymeren ist etwa 3 Gewichtsprozent.
Das Produkt ist der Polylactid-Co-Glycose-Ester (PLG-GLU) mit einem
Lactid/Glycolid-Gewichtsverhältnis von 60/40 g (Basis) oder
55/45 Mol (Basis). Mw=50 000. Das Produkt ist dunkelbraun und
gemäß dem verwendeten Farbindex intensiver getönt als die einer
Referenz-Lösung B₁. Der Zinngehalt ist 1800 ppm.
130 g Polylactid-co-glycolid-glucose wird in 1950 ml Aceton gelöst,
wodurch eine klare, dunkelbraune Lösung entsteht. Innerhalb
fünf Minuten werden 130 g Aktivkohle zugefügt. Das Gemisch wird
während drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach
filtriert. Das abfiltrierte Material wird mit 1,5 Liter Aceton
gewaschen. Das Filtrat ist leicht gelb und hat die Farbstärke B₉.
Es wird durch Anlegen eines Vakuums verdampft und der Rückstand
wird bei 70°C und schließlich in einem Vakuum von 1 mm Hg
getrocknet. Mw=50 000; Lactide/Glycolidgehalt etwa 3%. Der
Schwermetall-Gehalt beträgt weniger als 10 ppm.
Eine Analyse ergibt: Fe 3 ppm; Zn 1 ppm; Cu 1 ppm; Ni, Pb und Sn je
unter 1 ppm.
Die abfiltrierte Aktivkohle enthält praktisch die ganze Sn-Menge
und das Filtrat enthält praktisch alle 2-Ethyl-hexansäure vom
Katalysator (wenn das Experiment mit 50% Aktivkohle, bezogen auf
das Polymergewicht, wiederholt wird, enthält es 290 ppm Sn).
Das Produkt des Schrittes b (180 g) wird in 1,8 Liter Aceton
gelöst, wodurch eine hell-gelbe Lösung entsteht. Das Produkt wird
der Ultrafiltration unterworfen mit Aceton (etwa 4×1800 ml) als
Lösungsmittel unter 5 bar Druck und einer Membran vom DDS-Typ FS
81PP, die ein Diameter von 14 cm hat und eine
Permeationsgeschwindigkeit von etwa 110-165 ml/Stunde zuläßt und
Produkte mit Molekulargewichten bis maximal 6000 wegnimmt. Die
Permeationslösung enthält Lactid/Glycolid und Milchsäure und
Glycolsäure und ist gelb getönt. Die in der Druckkammer
verbliebene Restlösung (2215 ml) wird, nach 46 Stunden
ultrafiltriert zu sein, verdampft. Das Produkt wird wieder in
Aceton aufgenommen, filtriert und bei 70 bis 80°C in Vakuum
getrocknet. Das Produkt (148 g) enthält 0,2% Gewichtsprozent
Lactid; 0,05 Gewichtsprozent Glycolid und Aceton
0,3 Gewichtsprozent. Mit Gaschromatographie konnte keine
2-Ethyl-hexansäure detektiert werden (dies bedeutet, daß deren
Gehalt weniger als 0,1 Gewichtsprozent beträgt). Mw=50 000
(GPC).
Gemäß dem Farbtest der Europäischen Pharmacopöe, 2. Auflage,
Abschnitt V, 6.2. ist das Polymer "farblos". Das Produkt ist nicht
intensiver getönt als die Referenz-Lösung B₉.
4 kg Poly(D,L-Lactid-co-glycolid), gemäß der Methode des Beispiels 1
gereinigt und mit einem Molekulargewicht Mw=55 100, wurde in 53 kg
Methylenchlorid gelöst.
An die filtrierte Lösung wurde 1 kg Bromocriptinmesylat zugefügt.
Die erhaltene Suspension wurde in einem Ultra-Turrax intensiv
gemischt und sprühgetrocknet. Die gebildeten Mikropartikeln wurden
gesiebt, mit 0,01 Methansulfonsäure/Natriumchlorid-Lösung gewaschen
und mit isotonischer Salzlösung gespült. Sie wurden in Vakuum bei
40-45°C getrocknet und gesiebt. Die Mikropartikeln wurden unter
Stickstoff in Glasampullen abgefüllt und durch Gamma-Bestrahlung
sterilisiert (Dosis: 25 kGy).
Das Endprodukt ist eine aseptisch-abgefüllte Doppelkammer-Spritze
(TCS). In einem Kompartiment befinden sich die Micropartikel und im
anderen Kompartiment befindet sich eine Trägerflüssigkeit zur
Suspendierung der Mikropartikeln.
Trägerflüssigkeit | |
mg/ml | |
Kaliumdihydrophosphat|3,603 | |
Dinatriumhydrophosphat (anhydrisch) | 5,68 |
Pluronic F68 | 2,0 |
Natriumcarboxymethylcellulose (Blanose 7LFD) | 10,0 |
Benzylalkohol | 10,0 |
Injektionswasser, ad | 1,0 ml |
Stickstoff | q. s. |
Die Doppelkammer-Spritze ist geeignet für z. B. intramuskulare
Applikation, 1×pro 4 Wochen.
Die Resultate aus klinischen Studien mit der TCS bei Frauen nach
der Geburt ihrer Kinder, bei Patienten mit
Hyperprolactinemia/-Microprolactinomas und Patienten mit
Macroprolactinosmas zeigten sowohl eine kontinuierliche Freisetzung
der Wirkstoffe und eine gute systemische und lokale Verträglichkeit
als eine gute Wirksamkeit bei einfacher und mehrmaliger Applikation
der Bromocriptinmikropartikeln.
1 g Poly(D,L-Lactid-co-glycolid)glucose, Mw 46 000, (50/50) Molar,
(hergestellt gemäß dem Verfahren von GB 21 45 422, aus
0,2 Gewichtsprozent Glucose und gereinigt, gemäß Beispiel 1) wurde unter
Rühren in 10 ml Methylenchlorid gelöst, wonach 75 mg Octreotid in 0,133 ml
Methanol zugefügt wurde. Das Gemisch wurde während einer Minute
intensiv verrührt bei 20 000 UpM, wodurch eine Suspension von reinen
Kristallen aus Octreotid in der Polymerlösung entstand. Die Suspension
wurde mittels einer Hochgeschwindigkeitsturbine (Niro Atomizer)
versprüht und die kleinen Tropfen in einem warmen Luftstrom unter
Bildung von Mikropartikeln getrocknet. Die Mikropartikeln wurden in
einem Zyklon gesammelt und über Nacht in einem Vakuumofen bei
Zimmertemperatur getrocknet.
Die Mikropartikeln wurden mit 1/15 Molar Acetatpuffer pH 4,0 während
5 Minuten gewaschen und nochmals bei Zimmertemperatur in einem
Vakuumofen getrocknet. Nach 72 Stunden wurden die Mikropartikeln auf
einem Sieb mit Maschenweite 0,125 mm gesiebt, danach in einem Träger
suspendiert und in einer Dosierung von 5 mg Octreotid pro kg
Körpergewicht intramuskular an weißen Kaninchen (Chinchillabastard) und
10 mg/kg subkutan an männlichen Ratten appliziert. Periodisch wurden
Blutproben genommen, die mit Radioimmunoassay (RIA) analysiert wurden
und in denen während 42 Tagen Plasmaspiegel von 0,3 bis 10,0 ng/ml (5 mg
Dosierung) bei Kaninchen und 0,5 bis 7,0 ng/ml bei Ratten festgestellt
werden konnten.
Claims (30)
1. Polylactid in gereinigtem Zustand, gekennzeichnet durch
- - Farbstärken von Referenzlösungen B₂-B₉ des braunen Farbtestes, beschrieben im Europäischen Pharmacopöe, 2. Auflage (1980), Teil I, Abschnitt V, 6.2 und durch
- - die Anwesenheit von einem oder mehreren Metallen in Kationform, in einer Konzentration von höchstens 10 ppm.
2. Polylactid gemäß Anspruch 1, mit einer Farbstärke der
Referenzlösungen B₄-B₉.
3. Polylactid gemäß Anspruch 2, mit der Farbstärke der Referenzlösung
B₉.
4. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, mit Sn++ als
Metallion.
5. Polylactid gemäß Anspruch 4, mit einer Sn++-Konzentration von
maximal 1,5 ppm.
6. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, mit dem
Ethylhexanoatanion.
7. Polylactid gemäß Anspruch 6, mit einer Ethylhexanoat-Konzentration
von maximal 0,5%, bezogen auf das Polylactidgewicht.
8. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7,
mit einem Monomergehalt von maximal 1%,
mit einem Wassergehalt von maximal 1%,
mit einem Gehalt an organischem Lösungsmittel von maximal 1%,
mit einem Ascherückstand von maximal 0,1% und
mit einer Säurezahl von maximal 10.
mit einem Monomergehalt von maximal 1%,
mit einem Wassergehalt von maximal 1%,
mit einem Gehalt an organischem Lösungsmittel von maximal 1%,
mit einem Ascherückstand von maximal 0,1% und
mit einer Säurezahl von maximal 10.
9. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, mit zusätzlichen
Glycolideinheiten.
10. Polylactid gemäß Anspruch 9, mit Lactid/Glycolid Molarverhältnissen
von 100-25/0-75.
11. Polylactid gemäß Anspruch 10, mit Molarverhältnissen von
75-25/25-75.
12. Polylactid gemäß Anspruch 11, mit Molarverhältnissen von
60-40/40-60.
13. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, als Ester mit einem
Polyol das mindestens drei Hydroxylgruppen enthält.
14. Polylactid gemäß Anspruch 13, als Ester eines Zuckers oder
Zuckeralkohols.
15. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 13 bis 14, als Glucoseester.
16. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, als lineares
Polylactid-co-glycolid.
17. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, mit einem
durchschnittlichen Molekulargewicht Mw von 10 000 bis 200 000.
18. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 13 bis 15, mit einer
Polydispersität Mw/Mn von 1,7 bis 3,0.
19. Polylactid gemäß Anspruch 16, mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht Mw/Mn von 25 000 bis 100 000.
20. Polylactid gemäß Anspruch 16, mit einer Polydispersität Mw/Mn von
1,2 bis 2,0.
21. Polylactid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, gewonnen dadurch,
daß eine Lösung des verunreinigten Polylactids mit einer Matrix in
Kontakt gebracht worden ist, die auf ihrer Oberfläche Säuregruppen
enthält.
22. Methode zur Gewinnung des Polylactides gemäß einem der Ansprüche 1
bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung des
verunreinigten Polylactids mit einer Matrix in Kontakt gebracht
worden ist, die auf ihrer Oberfläche Carboxylgruppen enthält und das
gereinigte Polylactid aus dem Eluat isoliert wird.
23. Methode zur Gewinnung des Polylactids gemäß einem der Ansprüche 1
bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung des verunreinigten
Polylactids mit Aktivkohle in Kontakt gebracht wird und das
gereinigte Polylactid aus dem Eluat isoliert wird.
24. Methode gemäß Anspruch 22 oder 23, gemäß welcher die Isolierung
eine Ultrafiltration als weiteren Reinigungsschritt mitumfaßt.
25. Methode gemäß einem der Ansprüche 22 bis 24, gemäß welcher das
Polylactid in Aceton gelöst wird.
26. Pharmazeutische Komposition mit einem Polylactid gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 21 als Matrix für einen Arzneiwirkstoff.
27. Pharmazeutische Komposition gemäß Anspruch 26, mit Bromocriptin als
Arzneiwirkstoff.
28. Pharmazeutische Komposition gemäß Anspruch 26, mit einem Peptid als
Arzneiwirkstoff.
29. Pharmazeutische Komposition gemäß Anspruch 28, mit einem
Somatostatin als Arzneiwirkstoff.
30. Pharmazeutische Komposition gemäß Anspruch 29, mit Octreotid oder
einem Derivaten oder dessen Säureadditionssalz.
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