SA91120200B1 - تحضير poylactide وتنقيته - Google Patents

Abstract

الملخص: polylactide قي حالة نقية يحقق المتطلبات الآتية:-يحقق متطلبات قوة اللون المطلوب حسب مرجعية المحاليل B2 - B9 للون البني المسجلة في موسوعة الأدوية الأوروبية Pharmacopoeia الطبعة الثانية (١٩٨0م) الجزء الأول فصل 2:6. ويحتوي على واحد أو أكثر من المعادن في هيئة كاتيونية cationic from ، ولا تجاوز أيونات ions المعدنتركيز ١0 أجزاء فى المليون . يعتبرpolylactide مناسبا بصورة خاصة للاستخدام كجسيمات دقيقة microparticles أو للتطعيم implant ويفضل احتوائه على دواء محب للماء hydrophilic مثل octreotide أو دواء كاره للماء lipophilic مثل bromocriptine.

Description

Y

‏وتنقيته‎ polylactide ‏تحضير‎ ‏الوصف الكامل‎ ْ ‏خلفية الإختراع:‎ _polylactide ‏يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتنقية‎ ‏على سبيل المثال‎ polylactides ١77095417 ‏تصف البراءة الأوروبية رقم‎ glycolic acid ‏و‎ lactic acid ‏الذي تم إعداده بتكثيف‎ polylactides-co-glycolides ‏ا مع‎ £ ‏في وجود‎ lactide ‏و‎ glycolide polymerisation ‏طريق بلمرة‎ oe Jai ‏أو‎ ° ‏يعرف بن‎ Load, tin di- (2-ethyl hexanoate) ‏حفاز على سبيل المثال‎ : .tin octanoate ‏أو‎ tin octoate ‏بإذابتها في مذيب غير قابل للذوبان أو قابل‎ polylactides ‏تتقى‎ ‏ثم يغسل المحلول بمطلول‎ methylene ‏جزئياً للذوبان في الماء مثل‎ ‏مائي لحمض مثل 110 أو مستحضر لخطاف الأيونات المعدتية‎ ٠ ‏وعليه يتحول الكاتيبون المعدني‎ . EDTA ‏مثل‎ metal ion compelling agent ‏منه إلى المحلول المائي‎ complex ‏أو المعقد‎ catalyst metal cation ‏الحفاز‎ ‎; ‏الذي تكون قابلية الذوبان فيه أفضل.‎ / i ‏بصفة عامة ؛ فإنه بعد فصل وعزل طبقة المذيب العضوية ب"‎ ‏منها على سبيل المثال بخلط الطبقة بمذيب عضوي‎ polylactide ‏وترسيب‎ Yo — ‏الذي يفك‎ « methanol ‏مثل‎ alcohol ‏أو الكحول‎ Petrol ether ‏مثل‎ ‏المترسب محتوياً على كمية‎ polylactide ‏من المحلول ويظل ال‎ polylactide ‏حوالي ¥ جزء‎ catalyst metal cation ‏معينة من الكاتيون المعدني الحفاز‎ ‏على سبيل المثال في‎ catalyst anion ‏في المليون - إضافة إلى أنيون الحفاز‎ ‏محددة‎ AS ‏على‎ polylactide ‏صورة حمضية ؛ بالإضافة لذلك ؛ يحتوي‎

ض . ‎pg‏ ‏من النواسج الثانوية ناتجة عن التحلل وبنية اللون تتكون ‎elt‏ عملية تجهيز البوليمر ‎la gua polymer‏ تحت تأثير الحفاز. ض نظراً لأن ‎Jai polylactide-co-glycolides J— is polylactides‏ امستخدامها كحاويات ‎matrices‏ لمركبات الأدوية كما هو الحال في ° التطعيمات ‎implants‏ والجسيمات الدقيقة التي تعطى عن طريق الحقن . ويمكن للشوائب المتبقيّة ‎of‏ تسبب تفاعلات موضعية مهيجة لنسسيج الجسم ويمكن أيضاً أن تتسبب على سبيل المثال في عدم ثبات ‎sal‏ ‏ْ اعتماداً على نوع الحفاز ومن ثم قد تؤدي إلى سرعة إنفكاك الدواء وامتصاصه . على هذا فإنه يفضل إزالة الشوائب البنية والحفاز بشكل ‎٠‏ جيد بقدر الإمكان. | ض ‎polylactides .‏ الخالية من الحفاز والمنتجة من تكثيف ‎acid‏ 18600 و ‎Cn glycolic acid‏ الاختيار معروفة ولكنها ذات أوزان جزيئية ‎mde‏ ‏تتراوح ‎FI PUD‏ إلى 4000. ‎polylactides‏ ذات الوزن الجزيئي الأعلى هي المفضلة ولا يمكن تصنيعها إلا في ‎yo‏ وجود الحفاز. 0 طبقاً للبرا ءة الأوروبية رقم :1 ؛ تم تفاعل ‎lactic acid‏ و ‎glycolic acid‏ في وجود ‎resin‏ حمضي ‎acid‏ قوي ذي تبادل أيوني كحفاز / والذي يمكن إزالته بعد التفاعل من ناتج البلمرة ‎copolymer‏ بترشيح خليط ّ! ل المتفاعلات أو تبريدها ثم إذابة المبلمر ‎copolymer‏ في مذيب عضوي يكن ض ‎vy.‏ فيه ‎siresin‏ التبادل الأيوني ‎ion-exchange‏ غير ذائب ؛ يليه ترشيح المحلول وإزالة المذيب العضوي والحصول بعدها على مبلمر ‎copolymer‏ أزيل ‎aie‏ ‏راسب الحفاز بدرجة عالية فبهذه الطريقة فقد تم فقط ‎Joma‏ على ‎polylactides‏ ذات وزن جزيئي يتراوح بين حوالي ‎٠٠٠١‏ إلى ‎o ٠٠١‏ .+ : ٍ ا

£ : ‎X 4‏ نيعم 101718011065 مقل ‎polyletide-co-glycolides‏ ذات نطساق يدم ‎Ht‏ ‏واسع من حيث الوزن الجزيئي الذي يصل إلى حوالي 70.8 ويفضبل استخدام ْ 68 مع ‎Ste‏ 17006 كوحدات بلمره ‎monomers‏ « ولكن تتم بلمرتها ‎copolymer‏ في وجود حفاز معدني ؛ والذي يكون نوع تفاعله كما ° نوقش ‎Lal‏ مما يؤدي إلى وجود شوائب بشكل ‎Ly sl‏ في ناج التفاعل. و صف عام نادذ للاختر اع: : ا لقد اكتشفنا الآن أنه يمكن الحصول على ‎polylactides‏ مشسل ‎polylactide-co-glycolides‏ وخصوصاً تلك المجهزة من تفاعلات أحاديات ‎monomers glycolide lactide ٠‏ « نقول يمكن الحصسول عليها في صورة ذات نقاء أفضل. يوفر الاختراع طريقة للحصسول على ‎polylactide‏ : عبارة عن استر من كحول ‎ester 028 alcohol‏ يحتوي على الأقل ثلاث مجاميع هيدرو ‎Lh nS‏ ‎hydroxyl groups‏ ويكون نقياً وتتوفر فيه المتطلبات الآتية:- ‎Yo‏ - قوة ألوان محاليل المرجع ‎By- By‏ البنية حسب قياس اللون في : موسوعة الأدوية الأوروبية ‎European Pharmacopoeia‏ ¢ الطبعة الثانية (1380م) ؛ الجزء )0( فصل ‎J CN‏ - يحتوي على واحد أو أكثر من المعادن في صورة كاتيونية ‎cataionic form‏ « ١غ“‏ ولا تتعدى أيونات المعدن تركيز ‎٠١‏ أجزاء في المليون. ‎Y.‏ - إحداث ملامسة بين محلول ‎polylactide‏ غير نقي مع سسطح حاوية ‎matrix‏ تحتوي مجاميغع كاربوكسيلية ‎carboxylic groups‏ ثم عزل ‎polylactide‏ النقي من الإفراز. | ‎Co‏ ‏ض | ا

يفضل أن يكون لل ‎polylactide‏ قوة لون منخفضة مقارنة بمحاليسل المرجع و134-13 وخصوصا محلول المرجع ‎By‏ . يشير لون محلول المرجبع ‎Bo‏ إلى أن لون ‎polylactide‏ رمادياً أبيض ‎off-white‏ أو بدون لون. تحتوي ‎polylactides‏ التي يفضل تجهيزها بشكل خاص على أيونات معادن ثنائية التكافؤ مثل الرصاص 207 وبالأخص القصدير ‎Sn"‏ ‏لتحديد كمية القصبدير ؛ يتم تحليل البوليمر ‎polymer‏ تحت ضغط عالي مع مخلوط من ‎hydrochloric acid‏ و لاعه ‎nitric‏ . يحدث ترسيب وتركيز للقصدير من المخلوط على غشاء ترشيح وتجري قياسات كمية المعدن بواسطة لصق أشعة ‎٠ :‏ إكس المشتت للطاقة ‎energy dispersive X-ray fluorescence (EDXRF)‏ كما وصف ‎B-Schreiber H.R.

Lindner, HD.

Seltner ial‏ » المجلة الدولية لكيمياء البيئة التحليلية ؛ 1441م مجلد ‎)٠١(‏ ص ( ‎(VY - ١7‏ المزودة بمرجع طريقه مقياس طيف الامتصاص الذري لفرن الجرافيث كما ود ف في : . : ‎Seltner, H.D; Lindner, H.R; Schreiber, 3. Intern.

J.

Environ.

Anal.

Chem. , Vo‏ ‎Vol . 10, pp. 7-12. |‏ ,1981 ‎Colloquim Atomspektrometrische Spurenanalytik, | :‏ 60 - ‎th April, 1991 in Konstanz, Germany, Authors : H.

Seltner,‏ 8-12 - ‎Hermann and C.Heppler. : |‏ .© - / 0 طبقاً للاختراع ؛ يفضل أن يكون تركيز 80 في ‎Polylactide‏ المتعلق 0 بالاختراع 0, اجزء في المليون على الأكثر وبالأغخشص ) جزء في المليون على الأكثر ¢ يفضل أن يكون ‎anion‏ الحفاز عبارة عن ‎ethyl-hexanoate‏ : الذي لا يتجاوز تركيزه 70,5 على الأكثر من وزن ال ‎polylactide‏ النقي الخاص بالاختراع الحالي. : الام

+ زيادة على وحدات ال م1800 الموجودة في ‎polylactide‏ المنقي فإنه يفضل أن يحتوي على وحدات إنشائية أخرى على سبيل المثال تشسبه تلك الموصوفة في طلب البراءة الأوروبينة رقم : ‎١77044897‏ الفقرة الثانية بالصفحة الرابعة ؛ والتي تكون وحدة ‎led glycolide‏ هي الوحدة ° المفضلة نظراً لأنها بحسب نسبة ‎monomer‏ في سلسلة البوليمر ‎polymer‏ ‎pli a‏ أن تختزل زمن تحلل البوليمر ‎polymer‏ في الجسم ومن ثم تعجبل ‎Slay‏ مركب الدواء . تعتبر وحدة ‎glycolide‏ كما هو معروف - الأكقر استخداماً كوحدة إضافية في ‎-polylactides‏ ‏طبقاً للاخترا ع فإنه يفضل أن تكون نسبة ‎monomers‏ الجزئيسة ‎٠‏ لوحدات ‎Yo — ٠٠١ glycolide [ lactide‏ / صسفر - ‎Vo‏ وبالأخص ‎Yo — vo‏ ‎Yo — Yo‏ وخصوصاً ‎٠ _ 1 / £0 — To‏ وبتحديد أكثر ‎oo‏ — 0{ / 5 — 00 وعلى سبيل ‎oe —t0 [o. —o00 Jal‏ ‎$i) Cia gl)‏ لتفصيلي:: | ْ من المعروف أن تفاعل البلمرة ‎polymerisation‏ لل ‎monomers‏ مثل ‎glycolide slactide ١٠‏ يتم إجزاؤها بصورة مفضلة في وجود مركب يحتوي على : ض واحد أو أكثر من مجموعات الهيدروكسيل ‎hydroxyl groups‏ والتي تعمل ; كبادئة ‎Starter‏ لتكوين سلسلة بوليمر ‎polymer chain‏ خطية . في حقيقة الأمر ; تستخدم هذه البادثات للتحكم في طول سلسة ‎polylactides‏ . البادئات المعروفة ا يمتلها ‎lactic acid‏ + و ‎glycolide acid‏ ويمكن استخدام مركبات أخرى تحتوي ‎ov.‏ على مجاميع هيدروكسولية ‎Jia hydroxyl groups‏ الكحولات ‎alcohols‏ . يمكن للكمية الصغيرة من مركب الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ البادئ أن يقود إلى تكوين سلاسل أطول منها في حالة استخدام الكميات الكبيرة . المنظمات الممتازة عبارة عن بوليولات ‎polyols‏ تلك الموصوفة في طلب ‎Cle‏ ‏رقم : ‎7٠0477‏ والتي يفضل ‎glucose) 5—S slall 5 mannitol Lg‏ بالتحديد. . ض 0 ض ‎roy‏

لا عن طريق استخدام هذا النوع من المركبات البادئة فإنه يمكن الحصول

على مواد ذات وزن جزيئي ‎Me‏ نسيياً من ‎polylactide-co-glycolide‏ والتي تكون مناسبة جداً كمواد تطعيم أو جسيمات دقيقة وتحتوي على ؟أو ؟ ويفضل أكبر من ؟ (4 ‎(te‏ من سلاسل قصيرة من ‎polylactide-co-glycolide‏

م ويمكن تحلها في أنسْجة الجسم خلال فترة قصيرة لانطلاق الدواء وتصل الفقرة إلى بضعة أسابيع ( شهران مثلاً أو أكثر ) ويفضل خلال ؛ - 1 شهور )0 شهور مثلاً ) . بالرغم من أنه - طبقاً للاختراع الحالي - يمكن أن تحتوي ‎polylactides‏ النقية على تركيب خطي ¢ فإن ال ‎polylactides‏ النقية ‎ke‏ ‏للاختراع هي تلك التي تحتوي على التركيب الموصوف في البراءة البريطائية

‎٠‏ رقم :17 0 التي هي عبارة عن ‎esters‏ من ‎polyl‏ تحتسوي على ؟ مجموعات هيدروكسيل ‎hydroxyl groups‏ على الأقل ‎٠‏ ويفضل تلك التي ‎Jad‏ ‎jiu‏ شكر ‎ester of sugar‏ أو ‎Su‏ الكحول ‎sugar alcohol‏ وخصوصاً ‎al‏

‏جلوكوز ‎٠. glucase ester‏ وهي تمثل تركيب نجمي الشكل ذو مركز يمتله ‎٠‏

‏بقية الجلوكوز وأشعة تمثلها سلاسل ‎polylactide‏ الخطية.

‎yo‏ بعد تجهيز البوليمرات ‎polymers‏ فإن النجمية منها تكون أكثر من

‏ض البوليمرات ‎polymers‏ الخطية وتصبح مشوبة بنواتج ثانوية بنية اللون 6 200

‏نظراً لأن السكر أو السكر الكحولي ‎sugar alcohol‏ المستخدم في تجهيزها. يكون أيضاً قد تطل جزئياً بفعل الخفاز . تحتوي البوليمرات النجمية ّ" ‎sr polymers‏ على نسب وحدات جزيئية ‎glycolide / lactide‏ التي يفضسل أن

‎linear polymers ‏تكون تلك المشار إليها آنفاً بالنسبة للبوليمرات الخطية‎ »٠

‏يفضل أن يكون البوليمرات ‎polymers‏ النجمية وزن جزيثي متوسط

‎Yer Gall Yen dees one M,

‎٠‏ وبالتحديد بين 8000© إلى 10000 ومثلاً حوالي 50000 ويفضل أن تكون له ا خاصية فيزيائية ‎polydipersity‏ ,1/0/4 بين ‎١١7‏ إلى ‎Veo‏ وبالتحديد بين ‎Yor‏ إلى ‏0 ل" ‎oo‏ لام

"م

8 . ويفضل أن يحتوي ‎polylactide-co-glycolides‏ ذات التركيب الخطسي ‎Al‏ لا تمثل بوليمرات ‎polymers‏ نجمينة في حالتها النقية ‎Lah‏ للاختراع على وزن جزيئي متوسط بين ‎Yor‏ إلى : ‎٠‏ ويفضل أن تحتوي على ‎MUM, polydispersity‏ بين ‎٠١١‏ إلى ‎.١‏

° يتم تحديد الوزن الجزيثي باستخدام ‎gelpermeation‏ كروماتوجر افي ‎chromatography‏ ويكبون ‎polystyrene‏ هي المادة المرجعية للقياس ‎Nie‏ يحتوي العمود على 1000 ‎Dupont ultrastyragel R‏ على أن يكون ‎al‏

‎tetrahydrofurone‏ . طبقاً للاختراع يمكن الحصول على ‎polylactides‏ منقساة بطريقة جديدة باتحاد محلول من ‎polylactide‏ غير نقي مع فحم نباتي نشط

‎active charcoal ٠٠‏ وعزل ‎polylactide‏ النقي من الخليط . هذه الطريقة أيضاً تمثل جزءاً من الاختراع.

‏هذه الطريقة معروفة من البراءة البريطانية رقم : ‎١531791١٠‏ والبراءة

‏الأوروبية رقم : ‎١181371‏ لمعالجة البوليمرات ‎polymers‏ المنتجة في وجود حفاز مع فحم نباتي نشط. .

‏طبقاً للبراءة البريطانية رقم : ‎١654979470‏ فإن البوليمر ‎polymer‏ عبارة

‎ٍ / ‏أو‎ propylene oxide « ethylene oxide ‏مثل‎ alkylene oxide ‏ناتج من‎ polyether ‏عن‎

‎3 ‏يحتوي على مركب‎ active hydrogen ‏مع هيدروجين نشط‎ epichlorohydrin ‏في وجود حفاز أساسي تتم تنقية البوليمر‎ sucrose ‏أو‎ sorbitol » glycerol ‏مقل‎ ‎dsl ‏لإزالة‎ magnesium silicate ‏بمخلوط من الفحم النباتي النشط ى‎ polymer

‎: polyethylene glycol ‏مقثل‎ polyalkene gliccol ‏من متغدد الكيلين جليكولات‎ vy, ‏المظهر الداكن‎ polymers ‏المتكونة كنواتج ثانوية والتي تعطي البوليمرات‎ ‏غير الكافية وكذلك الخواص الكيميائية . في طريقة مفضلة ؛‎ viscosity ‏واللزوجة‎ ‎| 2 ‏بواسطة طريقة لم نتعرض لوضعها‎ poly ethers ‏يتم عمل معالجة مسبقة لل‎ . ) page 2, lines 16-20) ‏غير المتفاعلة والحفاز‎ alkylene oxides ‏بعد لإزالة‎

‏ض ض لا

‎q |‏ وعلى هذا فإنه يمكن عدم إزالة الحفاز الأساسي بمخلوط الفحم النباتي و ‎-magnesum-silicate‏ ٍُ طبقاً للبراءة الأوروبية رقم د يتم خلط محلول من ‎polyakyene ether‏ في ‎cyclic ether‏ أو مذيب ‎polyoxytetramethylene glycol polyhydric alcohol‏ ° المجهز ببلمرة ‎tetrahydrofuran of polymerisation‏ تحت تأثير حفاز خمض هيتيربولي ‎heteropoly acid‏ مثل ‎12-tungstophosphoric acid‏ » يتم خلط هذا مع هيدروكربون عضوي ‎organic hydrocarbon‏ أو منيب هيدروكربون مهلجن ‎halogenated hydrocarbon‏ ¢ هذا المذيب الذي يحوي الجزء الأعظلسم من ‎heteropoly acid‏ يفصل من الطور الأخر ويمتد المتبقي للتنقية ‎Aah‏ ‎aay,‏ ادمصاصضص صلب ‎Jia solide adsorbent‏ الفحم النباتي ‎٠‏ أكسيد أو أكاسيد الأأومنيوم ‎aluminium oxides‏ ¢ هيدروكسيدات ‎hydroxides‏ أو كربونات ‎carbonates‏ مثل ‎Mg‏ أو ‎Ca‏ مع ‎resin‏ أساسي ذي تبادل أيوني طبقاً للجدول ‎١‏ رقم 7؛ تحتوي البوليمرات ‎polymers‏ على ‎٠.7‏ إلى 1,8 جزء في المليون من الشضوائب المعدنية الحمضية بعد التتقية بالفحم النباتي النشط. ‎Vo‏ على هذا فإن عملية التنقية هذه تستخدم لتنقية ‎polyether‏ وإزالة نوع مخدد ‎laa‏ من الحفاز الحمضي ‎acidic catalyst‏ ولا يمكن التنبؤ مسبقاً ‎aly‏ / يمكن استخدام الفحم النباتي لإزالة الكاتيونات ‎٠ Sn Jia cations‏ أيضاً لايمكن التتبؤ مسبقاً بأن مستويات الشوائب المنخفضة هذه يمكن التوصل إليها كما 0 هو مشار. . ‎Tak 7‏ لعملية التنقية الخاصة بالاختراع ؛ فإن كميات الفحم النباتي النشط المستخدم تتراوح عموماً بين حوالي ‎٠١‏ إلى 7700 ومثلاً ‎٠١‏ إلى ‎١‏ من وزن البوليمر ‎polymer‏ . يمكن استخدام أي فحم نباتي متاح مثل ذلك الموصوف في دستور الأدوية ‎Pharmacopoeia‏ . نموذج نوع القهم : التباتي هو الخاص ب ‎-Norit of clydesdate co . Ltd. , Glasgow / Scotland‏ ض ض ض م ب

Ye

ZNO ‏عادة ما تستخدم بودرة الفحم النباتي مثل المسحون الناعم حيث يمر منه‎ ‏الفحم النباتي المناسب‎ ¢ micrometer ‏ميكروميتر‎ VO ‏على الأقل من منخل ذي فتحه‎ ‏مثل‎ Norit ‏كما استخدم في المثال اللاحق موصوف في الملحق ومتاح من نوريت‎ "Summary of methods for testing Noritactivated carbons on specifications "by J. Visser. ‏تعتبر طريقة التنقية الجديدة بالفحم النباتي ذات أهمية خاصة‎ 0 oils ‏النجمية ذات اللون البني الغامق © يمكن تحقيق‎ polymers ‏للبوليمرات‎ ‏الذي يكون غير ثابت‎ «glucose ‏مثل جلوكوز‎ polyol ‏اللون جزئياً بواسطة‎ ‏مع الحرارة وخصوصاً في وجود حفاز ويطغى لونه على لون المطلول‎ 0 By ‏المرجعي للون‎ ‏يعتقد أن وجود كميات صغيرة من المجموعات الحمضية في الفحم‎ ١ ‏إذا‎ . cations ‏النباتي النشط تعتبر مسؤولة عن الإزالة المدهشة للكاتيونات‎ ‏في مذيب عضوي عتصقع:ه بالفحم‎ catalyst ‏تمت معالجة محلول الحفاز‎ ‏النباتي فإنه مركب الجفاز يتلل ويزال القصدير بالفحم النباتي الذي يرضح‎ ‏كاملاً مرة أخرى في‎ catalyst anionic part ‏لأينوني للحفاز‎ be ‏حيث يوجد الجبز‎ ‏الاختراع يوفر أيضاً طريقة لتنقية‎ fic ‏المتبقي . لهذا الغرض‎ Js ladle ; ‏المشوب مع منظومة تحتوي‎ polymer ‏باتحاد محلول من البوليمر‎ polylactide ; ‏في الجبسزء‎ polylactide ‏على مجموعات حمضية على سطحها ثم عزل ال‎ os | - ‏المنقى.‎ ‏يمكن - حسب الطلب - استتخدام مستبدل كاتيوني حمضي‎ carboxylic acid ‏بدرجة ضعيفة مع حمض كربوكسيلي‎ acidic cationic exchanger vy.

Cd ‏ذي فعالية إذا كان ذا مقاس حبيبات صغيرة مناسب . على تسبيل‎ ‏؛ تكون الكشافة الرطبة‎ hydrogen ionic ‏أحدها مع صورة هيدروجين أيونية‎ ‏ا‎ (Adal) ‏حوالي 14 / لتر ( الظاهرية ) وحوالي 1,76 جم / لتر‎ 0 ‏وزن الشحن 190 جم / لتر ؛ مقاس حبيبات فعال “© إلى 0< مم ؛ محتوي‎ ‏الام‎ ٍ

ٍ لدم رطوبة ‎£Y‏ إلى 787 ؛ نطاق ‎pH‏ المسموح به 0 إلى ‎٠4‏ ؛ أقصى حرارة تشسغيل ‎١٠‏ مم ‎٠‏ سعة تبادل كلية ‎meq ٠١‏ ( جاف ) 0,¥ ‎meq/ml‏ ( رطب ) . مثال ذلك ‎Amberlite IRC-50 Methacrylic aci DVB ( available from Fluka, Switzerland )‏ الذي يطحن للوصول إلى مقاس حبيبات بقطر مخفض على سبيل المثال أقل من ‎١‏ ‏هه مم أو ‎٠‏ ميكرون ‎.microns‏ يفضل أن تحتوي المنظومة الخاصة بالتنقية مثل الفحم النباتي على تركيز مناسب يتراوح بين 0,01 إلى )+ مل جزئ من المجموعات الحمضية لكل جم من المنظومة ومن المناسب أن يكون في صورة حبيبات يمكن تصغيرها . أقطار الحبيبات عادة ما تكون بين ‎١‏ ميكرومتر ‎micrometers ٠٠‏ إلى ‎١‏ مم ومثلاً بين ‎٠٠١ — ٠١‏ ميكرومتر ‎micrometers‏ ‏على هذا فإنها تحتوي على مساحة سطحية كبيرة . على سيل ‎JL‏ يحتؤي الفحم النباتي النشط على حوالي ١٠٠٠م"‏ لكل ملليمتر من مادة المنظومة. يفضل أن تختص عملية التتقيبة الخاصة بالاختراع بتجهيز مد ‎polylactide‏ باستخدام ‎glycolide lactide‏ ك ‎monomers‏ وكاتيونات معدن ‎metal cations‏ مثل 07 كحفاز ¢ نظراً لأن عملية البلمرة ‎polymerisation‏ هذه تعطي إنتاجاً أفضل ؛ ووزن جزيئي - حسب الطلب - أعلى منه في عملية / التجهيز باستخدام ‎polylactide acid‏ و ‎glycolic acid‏ كمركبات بدء و ‎resin‏ ." الحمض القوي ذي التبادل الأيوني كحفاز ‎catalyst ion exchange‏ الموصسوف .؛ في البراءة الأوروبية رقم : 011694 .. ض بدءاً ب ‎polylactide-co-glylactide‏ المشوب الذي يحتوي على حوالي ض ‎٠‏ جزء في المليون من ‎SnT‏ ؛ فإن تركيز “50 يمكن تخفيضه إلى حوالي ‎٠١‏ جزء في المليون . يمكن لعملية التنقية باستتقدام الفحم ‎CJA‏ ‏| ا بام

ْ ل تخفيض محتوى ‎Sn‏ كما ذكر بالفعل إلى أقل من 1,0 ومثلاً أقل من ‎١‏ ‏جزء في المليون. ٍ يفضل إجراء عملية التنقية الخاصمسة ‎say‏ | ع بمحلول من ‎polylactide‏ المذاب في ‎acetone‏ بالرغم من إمكانية استخدام المذييات الأخرى. يمكن متابعة العملية بعملية تتقية أخرى ؛ يفضل ‎of‏ تكون عملية الترشيح الغشائي ‎ultrafiltration‏ التي ‎Ji‏ محتويات المركببات ذات الوزن ‎i‏ الجزيئي المنخفض مثل ‎glycolide lactide‏ . يمكن أيضاً استخدام محلول ال ‎polylactide‏ في هذه العملية. بعد عملية التتنقية الثانية ؛ يمكن الحصَول على ‎polylactides‏ منقاة ‎٠‏ ذات محثوى مونومر ‎monomer‏ )7 على الأفككر بالوزن من البوليمسر ‎polymer‏ ويفضل ©* 0,7 على الأكشر من البوليمر ‎polymer‏ مثال ‎,١‏ 7 من ‎lactide‏ و ف" 7 من ‎٠ glycolide‏ محتوى ماء ‎#١‏ على الأكثر ؛ ‎Cuda‏ عضوي مل ‎acetone methylene chloride‏ ؛ محتوى )7 على الأكثر ويفضل 74,0 على الأكثر مثال “,70 على الأكثر ومحتوى رماد 71 على الأكثر بالوزن ‎polylactide ٠‏ . ويفضل أن يكون رقمهم الحمضي ‎٠١‏ على الأكثر ‎٠‏ من ثم فإن ; ٍ ال ‎polylactides‏ المنقاة يفضل استعمالها عن طريق القناة الهضمية مثل | ©" منظومة لمركبات الأدوية وخصوصاً في التطعيمات أو في صورة جسيمات دقيقة . يمكن إعداد هذه الصور بالطرق التقليدية التي شرحت أآنفاً في ‎١‏ الطلب الأوروبي رقم : 084481 وطلب البراءة البريطانية رقم : ‎71١584577‏ وطلب : ‎YL‏ البراءة الأوروبية رقم : ‎10٠١‏ والبراءة الأمريكية أرقام : 4187441 و : 2711787 ؛ والطلب الفرنسي رقم : 74917801 والبراءة الأمريكية رقم َس و 14 4/ر/0.

ض ‎'w‏ ض الصور مناسبة على سبيل المثال لاحتواء دواء ماص ‎el all‏ مقل ‎peptides‏ مثل ‎cyclopeptide‏ وبالتحديد ببتيد ‎peptide‏ يحتوى هرمونا نط مثل ‎somatostotin‏ وبالتحديد أو ‎octreotide‏ أو إضافة ملح حمضي أو ‎Gi Ga‏ منه أو دواء ‎J ergot alkaloid (Ji lipophilic drug‏ محب للدهون ‎.bromocriptine‏ ‏° يتم تشكيل المركبات الصيدلانية بخلط ‎polylactide‏ منقى مع مركب دواء : للتطعيم أو جسم )8 3 0 مثال ‎:١‏ | 0 ‎(i‏ تجهيز ‎PLG-Glu‏ ‏يتم تجهيز ذلك كما وصف آنفاً في طلب البراءة البريطانية رقم : .0 ل يتم عمل بلمرة ‎lactide‏ آ,ط و ‎40/٠١ ( glycolide‏ بالوزن ) مع الاحتواء على ‎di nd 1S‏ من ‎glycolic acid lactic acid glycolide lcatide‏ كشوائب عند ١17١م‏ في وجود 70.7 ‎(W/W)‏ © (+) جلوكوز و 70.1 ‎(W/W)‏ ‎٠‏ من ‎tin octanoate‏ ( منتج ‎Ty‏ من ‎Chemicals‏ 1 8 14 عبارة عن ملح قصدير : ‎vo‏ ثائي من ‎2-cthyl hexanoic acid‏ ؛ سائل ليموني أصفر بلزوجة )+ ‎(oY‏ ; 1 ؛ مؤشر انعكاسي ضوئي 1,458 ؛ محتوي قصدير ‎$Y - YY‏ 0 محتوي ‎2-ethyl hexanoic acid‏ طبقا لمعايرة ‎NaOH‏ 14 ) . الناتج عبارة عن ‎polylactide-co-glycolide glucose ester ) PLG-Glu )‏ يحتسوي على نسبة ‎50/1٠١ glycolide / lactide‏ جم ( قواعد ) أو £0/00 جزيء ( قواعد ) . اللون ‎YL‏ عبارة عن بني ‎Gale‏ واللون ذو كثافة أكبر طبقا لمعامل اللون المستخدم عنه في محلول المرجع ‎By‏ . محتوي القصدير ‎٠6‏ دصرم جزء في المليون. : ض ض ام

‎٠ : ;‏ ب) المعالجة بالفحم النباتي النشط ‎active charcoal‏ يذاب ‎٠‏ جم من ‎PLG-Glu‏ في : ‎٠5‏ مليلقر ‎acetone‏ ليعطللسى محلول صافي بني اللون . في خلال © دقائق يضاف الفحم النباتي النشط . يمزج المخلوط لمدة ؟ ساعات في درجة حرارة الغرفة ثم يرشح . © المادة المرشحة تغسل بمقدار ‎١٠,5‏ لتر من ‎acetone‏ . ناتج الترشضسيح ‎٠‏ أصفر بعض الشيء من معامل اللون ‎By‏ . يتم تخفيفه من ‎acetone‏ بالتفريغ ويجفف المتبقي عند 6م ويعرض أخيراً للتفشريغ عند ‎١‏ مم ‎Hg‏ ووزن جزيئي ‎Ore‏ ؛ محتوي ‎ZY glycolide / lactide‏ محتوى معدن قيل ؛ أقل من ‎٠١‏ جزء في المليون ‎ppm‏ ‎١‏ محصلة التحليل : 788 ‎١“‏ جزء في المليون ؛ 70 ‎١‏ جزء في المليون ‎Ni‏ و ‎Sn‏ كل منها أقل من جزء في المليون. يحتوي القحم النباتي المرشح فعلياً على كل القصدير ‎CoE‏ ‎zai ll‏ على ‎2-ethyl hexanoic acid JS‏ من الحفاز ) إذا أعيدت التجبربة بمقدار +75 من الفحم النباتي النشط بالوزن من البوليمر ‎polymer‏ فإن ‎١‏ الناتج يحتوي على ‎Ya.‏ جزء في المليون من ‎Sn‏ ). ٍُ ج) الترشيح بالغ الدقة ‎Ultrafiltration‏ يذاب ناتج الجزء (ب) )+ ‎VAs‏ جم) في ‎Hd ٠,8‏ من ‎acetone‏ ليعطي محلولاً أصسفر براق . يعرض الناتج للترشيح بالغ الدقة باستخدام جهاز الترشيح الضغطي المعملي ‎laboratory pressure filtration apparatus‏ ¢ : ‎vy.‏ باستخدام ‎acetone‏ ) حوالي ؛ ‎(alla YA Xx‏ كمذيب تحت ضغط ‎٠#‏ بار يحتوي على غشاء من نوع ‎FS 81PP DDS‏ ( حد الاستثناء 1000 ) وقطر ‎VE‏ | ض سم . مع معدل نفاذ حوالي ‎٠١١‏ إلى ‎١١5‏ ملليلتر / ساعة . يحتوي محلول , ض ض ض اد

١ ‏يتم‎ ٠ ‏ذو لون أصسفر‎ glycolide and lactic acid glycolide / lactide ‏التفاذ على‎ ‏مل من المحلول ) بعد‎ 77٠١# ( laa all ‏تبخير المحلول المتبقي في غرفة‎ ‏مضي £1 ساعة من العملية . يؤوخذ الناتج مرة أخرى في 8000008 ويرشقح‎ ‏جم على‎ VEA ) ‏م في الفراغ . يحتوي الناتج‎ Av — ‏ويجفف عند .اا‎ 7+,Y acetone ‏مع توي‎ . glycolide ‏بالسوزن‎ Z+, +0 lactide ‏بالوزن من‎ 70,١ ٠ gas chromatography ‏عند الكشف‎ 2-ethyl hexanoic acid ‏بالوزن . لم يظهر‎

GPC ‏أي أن محتواة أقل من )70( الوزن الجزيئي 5580060 حسب‎ ( ‏الأدوية } لأوروبسسي‎ Dea ‏حسب اختبار اللسون الموضوع‎ ‏يعتبر‎ polymer ‏الطبعة الثانية فصل 4 77 فإن البوليمر‎ European Pharmacopoeia

By ‏عديم اللون . الناتج ليس أكثر كثافة في اللون منه لمحلول المرجع‎ ٠

HY) ‏مثال‎ ‏المنقى بالطريقة‎ poly (D, L-lactide-co-glycolide ) ‏أذيسب ؛ كجم من‎ ‏كجبم من‎ oy ‏المشروحة في مثال ) \ ( ويحتوي على وزن جزيثي 001 في‎ 0 .methyle chloride ; ‏إلى المحلول المرشح . تم خلط‎ bromocriptine mesylate ‏كجم من‎ ١ ‏أضيف‎ Vo 0 ‏الجسيمات الدقيقة‎ Jas ‏وجفف بالرش . تم‎ Ultra-Turrax-ddaul 53 ‏المعلق الناتج جيداً‎ sodium chloride / methane-sulfonic acid ‏المتولدة وغسلت بمحلول 1 مولار‎ ‏جففت الجسيمات الدقيقة تحت‎ isotonic saline ‏وشطف بمحلول متعادل ملحي‎ ‏ونخلت . فرغت الجسيمات الدقيقة في قوارير ا‎ a £0 — £4 xc ‏التفريغ‎ ‎(KGY Yo ‏زجاجية تحت النيتروجين وعقمت بأشعة جاما ( جرعة‎ © ‏لام‎

المنتج النهائي عبارة عن غرفتي حقن معقمتين ‎(TCS)‏ يتكونان من 8 يحتوي ‎clay all‏ الدقيقة وجزء أخر يحتوي على ‎all‏ لمعلق الجسيمات الدقيقة. لايك | ‎ Potassium-dihydrogenphosphate‏ ‏اها | ‎|__Disodium-hydrogenphosphate (anhydrous)‏ ‎ PluonicFe8 Yer |‏ - ‎Sodium-carboxymethylcellulose (Blanose 7LFD) | ‘vr |‏ ‎ Bemgylaleohol | Meee‏ ‎٠ |‏ ملليلقر ٍ ماء للحقن ‎por ee 1 nd‏ : مطول مكالي ‎Nitrogen | 4s‏ ‎Ld .‏ الحقن ‎(TCS)‏ تعتبر مناسبة على سبيل المثال للحقن داخل العضلات مرة كل ؛ أسابيع. توضح النتائج الخاصة بالدراسات الأكلينيكية ‎clinical‏ لغرفتي الحقن ‎(TCS) :‏ بالنسبة للتساء بعد الولادة ¢ المريضات بزيادة برو لاكتين ‎hyperprolactinemia‏ ; في الدم / وأورام البرولاكتتوما الدقيقة ‎macroprolactinomas‏ ¢ والمرضسى بأورام ; ‎٠‏ البرولاكتينوما العظيحة ‎macroprolactinomas‏ « إطلاقاً ‎yd wa‏ | للمادة ‎ab al‏ " وقدرة معقولة ومنتظمة لتحمل الألم الموضعي بالإضافة لكفاءة جيدة للتعاطي المفرد أو المتعدد لجسيمات ال ‎bromocriptine‏ ‎ia‏ 9): ّ أذيب ‎١‏ جم من ‎—u all 4335 ¢ poly (D,L,lactide-co-glycolide ) glucose‏ ‎٠١/50 ( fees ١٠‏ ) مولار ( منتج طبقاً للطريقة الواردة في البراءة 0 'ْ البريطانية رقم : 7145477 ؛ كالسيوم متعدد التشستت 1,7 . منتج من 70,7 ‎vv‏

ذ 0 من وزن الجلوكوز ‎glucose‏ ومنقى طبقاً لمثال ‎)١(‏ ) في ‎٠١‏ ملليللتر من ‎methylene chloride‏ مع مزج مغناطيسي تتبعه إضافة ‎VO‏ مجم من ‎Octreotide‏ ‏المذاب في ‎١,177‏ ملليلتر من ‎٠ methanol‏ تم خلط المجموعة جيداً على سبيل المثال بواسطة ‎Ultra-Turax‏ لمدة دقيقة بمعدل ‎٠٠٠٠١‏ لفة في الدقيقة ‎Cus‏ ‏ينتج معلق من البلورات الصغيرة جداً من ‎Octreotide‏ في محلول البوليمر ‎polymer‏ . تم رش ‎sled‏ بواسطة توربين ذي سرعة عالية ‎Niro Atomizer‏ وجففت القطرات الصغيرة بالهواء الدافئ معطية جسيمات دقيقة . جمعت الجسيمات ض الدقيقة بواسطة 0 وجففت لمدة ليلة في درجة حرارة الغرفة في فرن تغريفي. ‎Ya‏ غسلت الجسيمات الدقيقة ‎microparticles‏ بمحلول فسيولوجي من ‎١‏ جزيئي من ‎acetate‏ ؛ ‎pH‏ تساوي ؛ خلات © دقائق ثم جففت مرة أخرى في درجة حرارة الغرفة في فرن تغريفي . نغكلت الجسيمات الدقيقة بعد ‎VY‏ سناعة ( شبكة منخل مقاس ‎١171©‏ جم ) للحصول على المنتج النهائي. ‎٠‏ ض ض ض ‎Vo‏ تم تعليق الجسيمات ‎microparticles‏ الدقيقة في ناقلة وأعطيت بمعسدل ّ| © مجم / كجم في ‎J sail‏ كجرعة من ‎Octreotide‏ للأرانب البيضناء ; ‎(chincillabastard)‏ وتحت الجلد في ‎٠١‏ مجم / كجم جرعة لذكور الففران . / أخذت عينات دم بصورة دورية لتوضيح مستويات البلازما ‎plasma‏ بقيم ‎٠,١‏ ّ إلى ‎ng/ml ٠١‏ ( جرعة ® مجم ) في الأرانب و ‎٠.5‏ إلى ‎ng/ml ١‏ الففران .¥ المدة ؟؛ يوم حسب القياس بالتحليل بواسطة ‎.Radioimmunoassay (RIA)‏ ض ب

Claims (1)

1. ‎VA |‏ عناصر الحماية ‎-١ ١‏ طريقة الحصول على ‎polylactide‏ عبارة عن إستر ‎ester‏ ل ‎polyol‏ محتويا على ‎Y‏ الأقّل على ثلاث مجموعات هيدروكسيل ‎hydroxyl groups‏ « ويكون نقيا ‎v‏ ويوفى بالمتطلبات الآتية: $ = قوة اللون حسب مرجعية المحاليل ‎B; - By‏ للون البني المسجلة في ° موسوعة الأدوية الأوروبية ‎European Pharmacopoeia‏ « الطبعة الثاتية ‎q Ae ) 1‏ ام ( ‘ الجزء الأول فصل ه + ‎١‏ : ؟ 3 7 - يحتوي واحد أو أكثر من المعادن في هيئة كاتيونية ‎cationic form‏ ولا ‎A‏ | تتجاوز أيون ‎don‏ ( أيونات ) المعدن تركيز ‎٠١‏ أجزاء في المليون. 4 | - إحداث ملامسة بين محلول ‎polylactide‏ غير نقي مع سطح حاوية ‎matrix ١‏ ؛ تحتوي مجاميع كاربوكسيلية ‎carboxylic groups‏ ثم عزل ال ‎polylactide ١١‏ النقي من الإفراز. ‎١‏ ؟- طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ التي تشمل ملامسة المحلول ذو ال ‎polylactide‏ ‎Y‏ غير ‎sll‏ مع الفحم النباتي التشط ‎.active charcoal‏ ‎—F ) |‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎a)‏ فيها المادة المعزولة تشمل مزيداً من خطوات ‎J‏ ‎Y‏ التنتقية التي هي ترشيح بالغ الدقة ‎“ls ultra filtration‏ ‎١‏ +- طريقة وفقاً لعنصر الحماية من ‎١‏ إلى © ؛ التي بها ال ‎polylactide‏ غير النقي ‎Y‏ مذاب في ‎.acetone‏ : ‎١‏ 0— طريقة وفقاً لعنصر الحماية من ‎١‏ إلى 4 ؛ من أجل الحصول على ‎polylactide‏ له ‎Y‏ قوة لون للمحلول المرجعي و3 - 34. ل ‎١‏ +- طريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 0 ؛ من أجل الحصول على ‎polylactide Y‏ له قوة لون للمحلول المرجعي ‎Bo‏ ‎a |‏

   ‎١‏ #- طريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 6 ؛ من أجل الحصول على ‎polylactide Y‏ الذي به أيونات المعدن ‎metal ions‏ تكون ‎Sn"‏ ‎١‏ +- طريقة وفقاً لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎V‏ ؛ من أجل الحصول على ‎polylactide‏ ‎Y‏ تركيز 501 به على الأكثر ,+ ‎١‏ جزء في المليون . ‎٠‏ 4- طريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ ؛ للحصول على ‎polylactide‏ به ‎v‏ أنيونات الملح ‎salt anion‏ هي ‎-ethyl hexanoate‏ ‎-٠١ ١‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية 4 من أجل الحصول على ‎polylactide‏ به تركيز ب ‎ethyl hexanoate‏ على الأكثر ‎١,8‏ 7 من وزن أى ‎.polylactide‏ ‎-١١ ١‏ طريقة وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎٠١‏ ؛ للحصول على ‎polylactide‏ له: 1 | 7 من وزن ال | يحتوي على الأكثر | ‎monomer‏ ‎polyhetiee |‏ ‎١ |‏ من وزن ال . | يحتوي على الأكثر | ماء ‎Ch polytectide‏ ‎7١ |‏ من وزن ال | يحتوي على الأكثر | مذيب عضوي ‎organic solvent‏ ض | # لالم اد ٍ ‎PORE‏ ——— ; ‎١ |‏ من وزن ال-2 يحتوي على الأكثر | رماد ‎J | ash‏ ‎poli |‏ لات ا ‎٠ ١‏ من وزن ال | يحتوي على الأكثر «ً وله رقم حمضي ‎١ acid number‏ ا ‎-١٠ ١‏ طريقة وفقا لأي عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١١‏ ؛ للحصول على ‎polylactide‏ 0 يحتوي مزيدا من وحداث ‎-glycolide‏ ‎-١“ ١‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎VY‏ ؛ للحصول على ‎polylactide‏ له نسبة : ‎Y‏ مولارية ‎Yo - ٠٠١ glycolide / lactide‏ / صفر - ‎Yo‏ : ال

   ‎١‏ 4- طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎VV‏ ؛ للحصضول على ‎polylactide‏ له نسبة مولارية ‎Y‏ ول - ‎Yo - Yo [Yo‏ ‎-١ ١‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية 4 ؛ للحصول على ‎polylactide‏ له نسبة مولارية ‎=f [f= Y‏ ‎-١١ ١‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ ؛ للحصول على ‎polylactide‏ يكون إستر ‎Y‏ لسكر ‎ester of sugar‏ أو ‎.sugar alcohol sas Su‏

   ‎-١7 ١ |‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎V1‏ ؛ للحصول على ‎polylactide‏ يكون إستر ‎Y‏ جلكوز ‎.glucose ester‏ ‎—YA ١‏ طريقة وفقاً لعنصر الحماية ‎٠١‏ أو ‎١١7‏ ¢ للحصول على ‎polylactide‏ له 7 متوسط وزن جزيثي من محا ‎١١‏ إلى ‎Nea, enn‏ ‎١‏ 4- طريقة وفقاً لعنصسر الحماية ‎١١‏ أو ‎١١7‏ ؛ للحصول ‎polylactide‏ له تعدد 1 انتشار وزن جزيئي / وزن جزيئي ,14.04 ‎polydispersity‏ من ‎VY‏ إلى ‎.٠‏

   ‏| إن