CN114195838A - 基于双分子半乳糖衍生物的水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于双分子半乳糖衍生物的水凝胶及其制备方法和应用。本发明涉及一种双分子半乳糖衍生物的凝胶因子，其化学式为C26H45N3O16，是由1，2，3，4‑二‑O‑异亚丙基‑α‑D‑吡喃半乳糖、丁二酸酐和3，3’‑二氨基二丙胺溶于氯仿体系中反应，其反应产物与2‑乙氧基‑1‑乙氧碳酰基‑1，2‑二氢喹啉、3，3’‑二氨基二丙胺溶于氯仿体系中制备中间体，中间体在甲醇体系中通过磺酸离子树脂柱制备得到。本发明所述的凝胶因子可以在水中形成稳定的凝胶。经测试，本发明制备的水凝胶具有良好的热稳定性、耐酸性、耐碱性，其在化学、生物、医学等领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学合成与超分子化学技术领域，涉及一种超分子凝胶，特别是涉及一种基于半乳糖衍生物的水凝胶，以及该水凝胶的制备方法。
背景技术
作为一类重要的软材料，超分子凝胶自被科研者发现以来，一直处于非常重要的研究地位，在生物医学、仿生材料、航天航空、环境卫生等方面均有着广泛的应用。超分子凝胶是由低分子量化合物通过氢键、范德华力、静电作用等非共价键作用力而形成。据分散介质的差异，超分子凝胶可分为有机凝胶、气凝胶和水凝胶。其中，水凝胶即是一类以水为分散介质的软材料，它是在有机小分子中引入一部分疏水和亲水基团，其中亲水基团与水分子结合并将水分子固定在三维网状结构内部，而达到固化的目的。由于水凝胶具有较高的亲水性，较好的生物相容性，可自愈合性和对环境无污染性等优点，常被用于食品工业、化妆品研制和生物医学等方面。
由于水凝胶具有上述优良特性，所以基于各类生物分子的水凝胶的研究也逐渐增加。除此之外，水凝胶在生物医学和化学领域起到了很大的作用。例如，这些水凝胶常被用于作为载体将药物和营养组分送入人体内，经由凝胶内部独特的多孔结构释放后，被人体吸收从而恢复身体机能。近年来，已有基于叶酸、肽链、紫杉醇等生物分子的水凝胶被报道出来。例如，CN 102349868 A公开了一种基于叶酸-抗癌药物的小分子水凝胶前体分子的制备方法；CN 108864712 A公开了一种阴离子型两亲性短肽复合水凝胶的制备方法及应用；CN 102772356 A涉及了一种基于紫杉醇的小分子水凝胶及其制备方法。尽管已经有一些基于生物分子的水凝胶被报道，但是目前可参与制备水凝胶的生物分子种类还是极少的。
在众多生物分子中，糖类分子是极为重要的一种。其中，聚合度小于10的糖类物质，如葡萄糖、蔗糖以及麦芽寡糖等，由于其具有良好的生物相容性、靶向性和生物可降解性，同时具有毒性小、本身廉价、易得等优点，是一类应用广泛的生物分子。目前，已有少量以糖类分子作为凝胶剂的凝胶制备方法及其应用公布。例如，CN 103289106 A公开了一种天然葡聚糖水凝胶的制备方法，其所制备的水凝胶具有良好的自愈合性能，在传感与检测、药物释放、驱动器等领域具有良好的潜在应用。CN 106860871 A公开了一种羧甲基壳聚糖pH敏感性水凝胶药物载体的合成方法，其所制备的水凝胶具有良好的机械性能和生物相容性，可以应用于创口敷料、组织工程支架材料和植入型的药物载体等。但是目前的研究范围主要局限于呋喃型糖类，而对于其它类型的糖，尤其如直链型糖则研究很少。
半乳糖是一种由六个碳和一个醛组成的单糖，游离的D-半乳糖存在于哺乳动物的乳汁中，除此之外，水果中也含有游离的D-半乳糖(如常青藤浆果)。半乳糖具有良好的生物相容性，同时在其进入细胞后，细胞仍能保持正常活性，这个说明半乳糖具有无毒性的优点。半乳糖具有许多亲水基团，吸水溶胀性好，以半乳糖分子制备的水凝胶具有良好的生物相容性，其性质与人机体组织相似，因此也具有无毒性的优点。但是，基于半乳糖及其衍生物制备水凝胶的方法则鲜有报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种基于双分子半乳糖衍生物的水凝胶，本发明所述的水凝胶具有高的热稳定性、好的耐酸性与耐碱性。
提供一种基于双分子半乳糖衍生物的水凝胶的制备方法，是本发明的目的之二。
提供所述凝胶因子的制备方法，是本发明的目的之三。
为实现上述目的，本发明以1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖、丁二酸酐和3，3’-二氨基二丙胺为原料，制备得到一种双分子半乳糖衍生物，即3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺，所述化合物的化学式为C26H45N3O16，具有下式(III)所示的结构式：
进而，本发明提供了所述3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺的一种制备方法，具体方法为：
1)在氯仿溶剂体系中，以1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶反应，制备得到1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯，其结构式如(I)所示：
2)在氯仿溶剂体系中，以1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉和3，3’-二氨基二丙胺反应，制备得到3，3’-二-1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺，其结构式如(II)所示：
3)在甲醇溶剂体系中，将3，3’-二-1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺通过磺酸离子树脂柱，制备得到3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺，其结构式如(III)所示。
进一步的，以下提供了本发明所述化合物更具体的制备方法：
1)将1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶溶于氯仿溶剂体系中，在35～55℃条件下反应24～36小时后，将反应液降到室温，以蒸馏水萃取，将有机相减压旋干，得到1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯；
2)将1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉和3，3’-二氨基二丙胺溶于氯仿溶剂体系中，在55～65℃条件下反应48～56小时后，将反应液冷却至室温，减压旋干，以正己烷重结晶，得到3，3’-二1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺；
3)将3，3’-二-1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺溶于甲醇溶剂体系中，通过磺酸离子树脂柱，收集滤液并旋干，得到3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺。
其中，所述步骤1)中，优选1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶摩尔比为1∶1～2∶1～2，所述反应物的投料总量与氯仿溶剂的用量比为1～2g投料总量/100mL溶剂。
所述步骤2)中，优选1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉和3，3’-二氨基二丙胺的摩尔比为2～3∶3～4∶1，所述反应物的投料总量与氯仿溶剂的用量比为1～2g投料总量/100mL溶剂。
所述步骤3)中，磺酸离子树脂柱中磺酸的质量是3，3’-二-1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺质量的50～200倍。
优选地，所述步骤3)中3，3’-二1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺甲醇溶液通过磺酸离子树脂柱的时间为12～16h。
本发明所述水凝胶的制备方法如下：
将上述制备得到的3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺作为凝胶因子溶解在水中得到澄清透明溶液，缓慢冷却并静置，以形成稳定的水凝胶。
具体地，上述制备方法中，可以采用加热的方式，使所述凝胶因子溶解在水中得到澄清透明溶液。
进一步地，所述加热的温度范围为55～85℃。
本发明上述水凝胶的制备方法中，所述加入的凝胶因子的浓度范围为10～40mg/mL。
优选地，所述室温下的静置时间为大于6小时。
本发明采用测试所制备水凝胶的凝胶-溶胶相转变温度来进行热稳定性测试，方法如下：
将含有一定浓度凝胶因子的水凝胶密闭于直径12mm螺口小瓶中，然后将小瓶倒置于真空烘箱中，以每小时升高12℃的升温速度缓慢升温加热真空烘箱，当水凝胶在重力作用下滑落到瓶底时，记录为该水凝胶的凝胶-溶胶相转变温度。
对所制备的水凝胶进行耐酸性测试，方法如下：
将含有一定浓度凝胶因子的水凝胶密闭于直径12mm螺口小瓶中，滴入3滴浓度为10％的盐酸，在无任何外界刺激的条件下静置3小时后，将小瓶倒置，发现凝胶依然稳定，无分解。
对所制备的水凝胶进行耐碱性测试，方法如下：
将含有一定浓度凝胶因子的水凝胶材料密闭于直径12mm螺口小瓶中，滴入3滴浓度为10％的氢氧化钠溶液，在无任何外界刺激的条件下静置3小时后，将小瓶倒置，发现凝胶依然稳定，无分解。
本发明还有趣的发现，形成凝胶因子的前体，即化合物3，3’-二1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺，在相同实验条件下，不会形成凝胶。作为参照物，我们制备了3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二己胺，在相同实验条件下，其同样不会形成凝胶，可见本发明的凝胶因子具有独一性。其中，所述化合物3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二己胺，化学式为C26H44N2O16，具有下式(IV)所示的结构式：
本发明水凝胶的形成过程中，凝胶因子首先通过自组装形成一维聚集体，其进一步通过相互缠绕而形成二维及三维网络状超分子结构，将水分子包埋其中，而形成稳定的水凝胶。由于凝胶因子分子结构中，存在大量羟基、酰胺键、醛基，其在溶液组装过程中，会形成大量的氢键作用，因此所制备的水凝胶具有较好的热稳定性。
本发明基于双分子半乳糖衍生物形成了一种新型的水凝胶，该水凝胶在不同浓度下的凝胶-溶液相转变温度都大于88℃，具有良好的热稳定性，同时此温度远高于人类体温。除此之外，通过耐酸性和耐碱性测试，该水凝胶具有良好的耐酸性和耐碱性。这种水凝胶可以作为生物软组织填充剂、药物包埋缓释材料、医用敷料等使用，在生物医学和化学等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制备的3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺的质谱谱图。
图2是实施例7制备的水凝胶与其他产品形成溶液的对比图。
图3是实施例11水凝胶的耐酸性与耐碱性测试图。
具体实施方式
实施例1
1)将5.0g 1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖、2.0g丁二酸酐和3.0g 4-二甲氨基吡啶加入500mL氯仿溶剂体系中，在45℃条件下反应30小时后，将反应液降到室温，以蒸馏水萃取，将有机相减压旋干，得到1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯；
2)将4.0g 1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯、4.27g 2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉和0.73g 3，3’-二氨基二丙胺溶于450mL氯仿溶剂体系中，在60℃条件下反应50小时后，将反应液冷却至室温，减压旋干，以正己烷重结晶，得到3，3’-二1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺；
3)将1g 3，3’-二1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺溶于50mL甲醇溶剂体系中，通过500g磺酸离子树脂柱，收集滤液并旋干，得到3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺。
图1是3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺的质谱谱图，图中656.3和678.4处特征峰分别为目标产物加氢离子和钠离子的质子峰，图谱中没有杂峰，说明成功制备了3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺。
实施例2
将10mg 3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺加入直径12mm的螺口小瓶中，加入1mL蒸馏水，在60℃条件下加热至其完全变成澄清透明溶液，将所述溶液在室温下静置6小时后，形成稳定的水凝胶。
实施例3
将15mg 3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺加入直径12mm的螺口小瓶中，加入1mL蒸馏水，在65℃条件下加热并超声至其完全变成澄清透明溶液。将所述溶液在室温下静置6小时后，形成稳定的水凝胶。
实施例4
将20mg 3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺加入直径12mm的螺口小瓶中，加入1mL蒸馏水，在65℃条件下加热并超声至其完全变成澄清透明溶液。将所述溶液在室温下静置6小时后，形成稳定的水凝胶。
实施例5
将25mg 3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺加入直径12mm的螺口小瓶中，加入1mL蒸馏水，在70℃条件下加热并超声至其完全变成澄清透明溶液。将所述溶液在室温下静置6小时后，形成稳定的水凝胶。
实施例6
将30mg 3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺加入直径12mm的螺口小瓶中，加入1mL蒸馏水，在75℃条件下加热并超声至其完全变成澄清透明溶液。将所述溶液在室温下静置6小时后，形成稳定的水凝胶。
实施例7
将35mg 3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺加入直径12mm的螺口小瓶中，加入1mL蒸馏水，在80℃条件下加热并超声至其完全变成澄清透明溶液。将所述溶液在室温下静置6小时后，形成稳定的水凝胶。
将35mg 3，3’-二1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺作为凝胶因子，采用上述相同的实验操作，发现不能形成水凝胶。
将35mg 3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二己胺作为凝胶因子，采用上述相同的实验操作，发现不能形成水凝胶。
图2记录了实施例7制备的水凝胶与溶液对比图，其中图2a为3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺形成的水凝胶，图2b为3，3’-二1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺形成的溶液，图2c为3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二己胺形成的溶液。
实施例8
将实施例2制备的凝胶小瓶倒置于真空烘箱中，以12℃/h的速度进行加热，测得所述水凝胶的凝胶-溶胶相转变温度为88℃。
实施例9
将实施例3制备的凝胶小瓶倒置于真空烘箱中，以12℃/h的速度进行加热，测得所述水凝胶的凝胶-溶胶相转变温度为91℃。
实施例10
将实施例4制备的凝胶小瓶倒置于真空烘箱中，以12℃/h的速度进行加热，测得所述水凝胶的凝胶-溶胶相转变温度为94℃。
实施例11
将实施例5制备的凝胶小瓶中，滴入3滴浓度为10％的盐酸，在无任何外界刺激的条件下静置3小时后，将小瓶倒置，发现凝胶依然稳定，无分解。
将实施例6制备的凝胶小瓶中，滴入3滴浓度为10％的氢氧化钠溶液，在无任何外界刺激的条件下静置3小时后，将小瓶倒置，发现凝胶依然稳定，无分解。
图3是实施例11水凝胶的耐酸性与耐碱性测试照片。如图3a所示，将小瓶倒置，发现凝胶依然稳定，无分解，表明此水凝胶具有良好的耐酸性。如图3b所示，将小瓶倒置，发现凝胶依然稳定，无分解，表明此水凝胶具有良好的耐碱性。
Claims (8)
1.一种凝胶因子，化学名称3，3’-二半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺，是具有以下结构式的化合物，化学式C26H45N3O16：
2.权利要求1所述凝胶因子的制备方法，包括以下步骤：
1)在氯仿溶剂体系中，以1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶反应，制备1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯；
2)在氯仿溶剂体系中，以1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉和3，3’-二氨基二丙胺反应，制备得到3，3’-二-1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺；
3)在甲醇溶剂体系中，将3，3’-二-1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺通过磺酸离子树脂柱，制备得到所述化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是所述1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶摩尔比为1∶1～2∶1～2；所述1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖基琥珀酸单酯、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1，2-二氢喹啉和3，3’-二氨基二丙胺的摩尔比为2～3∶3～4∶1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是所述磺酸离子树脂柱中磺酸的质量是3，3’-二-1，2，3，4-二-O-异亚丙基-α-D-吡喃半乳糖琥珀酸单酰胺基二丙胺质量的50～200倍。
5.一种水凝胶，是由权利要求1所述凝胶因子溶解在溶剂水中，静置后形成。
6.权利要求5所述水凝胶的制备方法，是将权利要求1所述凝胶因子加入溶剂水中，加热使其溶解均匀，缓慢冷却并静置，以形成稳定的水凝胶。
7.根据权利要求6所述的水凝胶的制备方法，其特征是所述溶剂中凝胶因子的浓度范围为10～40mg/mL。
8.根据权利要求6所述的水凝胶的制备方法，其特征是所述静置时间为大于6小时。
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