CN111214695A - 一种共价反应制备的新型的3d结构生物高分子材料及其合成方法 - Google Patents

一种共价反应制备的新型的3d结构生物高分子材料及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料及其合成方法。该3D结构生物高分子材料是在温和条件下采用特定结构、特定比例和反应浓度的交联剂，对甲壳素类高分子材料进行化学改性得到，使其物理和化学性质发生改变，极大增加了其降解半衰期或溶解时间，可以用于农业、工业尤其是医药领域，特别是应用在生物敷料、可吸收生物材料和药物缓控释用途上。其3D微观结构，更适合药物缓控释的应用，细胞培养以及组织工程学上的应用。本发明的3D结构生物高分子材料未用到目前所报道的剧毒试剂，合成路线便于生产和质量控制，可以方便转化为不同领域的产品。将在各领域尤其是医疗领域的应用中有极大的意义。

Description

一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料及其合成 方法
技术领域
本发明涉及一种新型的3D结构生物高分子材料。
背景技术
甲壳素是仅次于纤维素的第二大多糖类化合物，资源丰富，并且其分子结构上含有酰胺、羟基等官能基团，易于化学修饰，可生成性能各异的各种衍生物，其应用前景十分广泛，应用潜能巨大，在伤口敷料、止血材料、组织工程支架及药物释放等领域都有着广泛的应用前景。
通过对甲壳素及衍生物进行交联改性，从而调整其各式性能。现有技术中改性主要包括辐射交联、离子交联和化学交联。辐射交联对设备要求较高，离子交联得到凝胶强度不够。而化学交联过程可控，产物性能最为稳定，成为壳聚糖改性的研究热点。
但是现有壳聚糖改性研究中，常见的交联剂是双官能团的线性交联剂，比如常见的醛类、环氧类、聚乙二醇类交联剂，以及亰平尼等天然交联剂。这类交联剂要么具有较大细胞毒性不够绿色环保、要么需要通过复杂工艺对多糖或交联剂进行官能化改性，反应条件较为剧烈，且形成的交联结构强度不够。虽然近年来已经有研究报道使用多臂结构交联剂改性壳聚糖以进一步提高交联密度。但其都只单一地关注某一方面的性能提升，并且采用了复杂的生产工艺。通过查阅文献资料，目前还没有一种兼具工艺简单、绿色环保、强度高、优良缓慢降解和抗溶解性能等特点于一身，且用途广泛的甲壳素衍生物高分子材料。本发明首次报道了一种通过简单的冷冻和常温处理，且不采用任何醛类、酸酐、强碱或强酸的反应条件合成化学交联的新型高分子材料。
发明内容
本发明的目的在于提供一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料。
本发明的技术方案如下：
一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料，包括以下步骤：
1)将甲壳素类高分子材料、反应添加剂、水、助溶剂按一定比例混合，搅拌溶解得到料液；
2)将料液倒入金属模具中，按照不同的处理方法，可以得到具有3D结构的生物膜、生物凝胶和生物海绵。
3)如需得到生物膜，则处理的方法为：将所有原料按比例混合形成的溶液，然后将溶液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度不超过60℃，水分蒸发完全后，得到具有3D结构的生物膜。
4)如需得到生物凝胶，则处理的方法为：将所有原料按比例混合形成的溶液，然后将溶液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为不超过60℃，加热时间为2—10天，得到具有3D结构的生物凝胶。
5)如需得到生物海绵，则处理的方法为：将所有原料按比例混合形成的溶液，然后将溶液倒入金属模具中，将装有溶液的模具放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为40℃及以下，干燥时间为1—5天，得到具有3D结构的生物海绵。
步骤1)中，所述水溶性甲壳素类高分子材料为甲壳素、甲壳胺(脱乙酰度55％以上的甲壳素)、甲壳素/甲壳胺衍生物、甲壳胺/甲壳素的有机酸盐和无机酸盐)；所述反应添加剂的结构式特征为式1：
Figure BDA0002362060170000021
其中X为可以共价结合的原子如C、N，也可以为可以共价结合的烃类或烃类衍生化合物基团，n为3—8，其中，当X为S时，n为2-8。
优选的，反应添加剂的结构为式1，X为碳原子，n＝3-8，更优选的，反应添加剂的结构为式1，X为碳原子，n＝4。
步骤1)中，所述水溶性甲壳素类高分子材料:水＝0.01:100—3:100(克:毫升)，优选的，水溶性甲壳素类高分子材料:水＝1:100—2.5:100(克:毫升)，更优选的，水溶性甲壳素类高分子材料:水＝2.5:100(克:毫升)；水溶性甲壳素类高分子材料中所含伯羟基的物质的量:反应添加剂的物质的量＝1:0.05—1:1.5，优选的，伯羟基的物质的量:反应添加剂的物质的量＝1:0.005—1:1，更优选的，伯羟基的物质的量:反应添加剂的物质的量＝1:0.05；反应添加剂:助溶剂＝1:1—1:100(克:克)，优选的，反应添加剂:助溶剂＝1:20(克:克)
步骤3)中，所述的如需得到生物膜，则处理的方法为：将料液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度不超过60℃，水分蒸发完全后，得到具有3D结构的生物膜；优选的，金属模具为不锈钢或铝板，更优选的，模具为镀特氟龙的不锈钢或铝板；优选的，放入冰箱中冷冻6小时，冷冻温度为-20℃；优选的，干燥温度为30℃。
步骤4)中，如需得到生物凝胶，则处理的方法为：将所有原料按比例混合形成的溶液，然后将溶液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为不超过60℃，加热时间为2—10天，得到具有3D结构的生物凝胶。所述的金属模具为带盖密封的不锈钢或铝制模具，更优选的，模具为带盖镀特氟龙的不锈钢或铝板模具；所述的冷冻时间为1-24小时，优选的，冷冻时间为6小时；所述的加热温度为不超过60℃，优选的为30℃；所述的加热时间为2天—10天，优选的3天。
步骤5)中，如需得到生物海绵，则处理的方法为：将所有原料按比例混合形成的溶液，然后将溶液倒入金属模具中，将装有溶液的模具放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为40℃及以下，干燥时间为1—5天，得到具有3D结构的生物海绵。所述的金属模具为不锈钢或铝板，优选的，模具为镀特氟龙的不锈钢或铝制模具；所述的冷冻温度，优选的为-20℃；所述的干燥温度，优选的为25℃；所述的干燥时间，优选的为3天。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
本发明的有益效果是：本发明通过对多糖分子量、交联剂结构设计、交联反应程度以及化学反应类型控制多个方面进行调节，得到一种最优的改性壳聚糖产品，该产品制备工艺简单，反应条件温度，且反应得到一种3D结构的生物高分子材料，其物理和化学性质发生改变，极大增加了其降解半衰期或溶解时间，可以用于农业、工业尤其是医药领域，特别是应用在生物敷料、可吸收生物材料和药物缓控释用途上。其3D微观结构，更适合药物缓控释的应用，细胞培养以及组织工程学上的应用。本发明的3D结构生物高分子材料未用到目前所报道的剧毒试剂，合成路线便于生产和质量控制，具有优异的稳定性、吸水性。通过简单的冷冻和常温处理，且不采用任何醛类、酸酐、强碱或强酸的反应条件合成化学交联的新型高分子材料，本发明为首次报道。本发明可以方便转化为不同领域的产品。将在各领域尤其是医疗领域的应用中有极大的意义。
具体实施方式
实施例1
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝5万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将料液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度30℃，干燥12小时，水分蒸发完全后，得到膜。
实施例2
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将料液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度30℃，干燥12小时，水分蒸发完全后，得到膜。
实施例3
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝5万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将季戊四醇四缩水甘油醚(0.4g)与乙醇(8g)混合均匀后，倒入以上溶液，搅拌30min，将料液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度30℃，干燥12小时，水分蒸发完全后，得到膜。
实施例4
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将季戊四醇四缩水甘油醚(0.4g)与乙醇(8g)混合均匀后，倒入以上溶液，搅拌30min，将料液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度30℃，干燥12小时，水分蒸发完全后，得到膜。
实施例5
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝5万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，然后将溶液倒入带密封盖的金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为30℃，加热时间为3天，得到待测样品。
实施例6
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，然后将溶液倒入带密封盖的金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为30℃，加热时间为3天，得到待测样品。
实施例7
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝5万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将季戊四醇四缩水甘油醚(1g)与乙醇(8g)混合均匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入带密封盖的金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为30℃，加热时间为3天，得到生物凝胶。
实施例8
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将季戊四醇四缩水甘油醚(1g)与乙醇(8g)混合均匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入带密封盖的金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为30℃，加热时间为3天，得到生物凝胶。
实施例9
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚2g(4-ArmPEG-EPO，5k)与乳酸(8g)混合均匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入带密封盖的金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为30℃，加热时间为3天，得到生物凝胶。
实施例10
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚2g(4-ArmPEG-EPO，20k)与乳酸(8g)混合均匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入带密封盖的金属模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为30℃，加热时间为3天，得到生物凝胶。
实施例11
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到海绵样品。
实施例12
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将季戊四醇四缩水甘油醚(1g)与乙醇(8g)混合均匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到生物海绵。
实施例13
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚2g(4-ArmPEG-EPO，5k)与乳酸(8g)混合均匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到具有3D结构的生物海绵。
实施例14
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将四臂聚乙二醇缩水甘油醚2g(4-ArmPEG-EPO，20k)与乳酸(8g)混合均匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到生物海绵。
实施例15
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将三(2,3-环氧丙基)异氰尿酸酯(0.01g)与乙醇(8g)混匀后，倒入以上溶液中，搅拌60min，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到生物海绵。
实施例16
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将丙三醇三缩水甘油醚(0.2g)与乙醇(8g)混匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到生物海绵。
实施例17
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将八臂聚乙二醇缩水甘油醚2g(8-ArmPEG-EPO，10k)与乳酸(8g)混匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到生物海绵。
实施例18
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将八臂聚乙二醇缩水甘油醚4g(8-ArmPEG-EPO，40k)乳酸(8g)混匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到生物海绵。
实施例19
称取精制壳聚糖乳酸盐5g(Mw＝10万)，加纯化水200ml，搅拌溶解，将双{4-(2,3-环氧丙基硫代苯基)硫0.2g(Bis{4-(2,3-Epoxypropylthiophenyl)Sulfide,CAS.84697-35-8)乙醇(8g)混匀后，倒入以上溶液中，搅拌30min，然后将溶液倒入模具中，放入冰箱冷冻6小时，冷冻温度为-20℃，真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为30℃，干燥时间为3天，得到生物海绵。
溶解性的测定：
将实施例1-18中的样品，取少量于100ml烧杯中，加入20ml纯化水，浸泡，观察24h，记录样品的溶解时间。
Figure BDA0002362060170000071
Figure BDA0002362060170000081
吸液性的测定：
实施例1-16中的样品，分别取0.5g(m1)于100ml烧杯中，缓慢加入50ml纯化水，浸泡10min，倾倒多余纯化水，称含水样品重(m2)。每个实施例样品重复测定3次，取平均数。
吸液性＝(m2-m1)/m1
Figure BDA0002362060170000082
Figure BDA0002362060170000091
细胞毒性实验：
本实验根据《GB/T 16886.5-2003医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》，检测材料的潜在细胞毒性。将测试样品、阴性对照品(高密度聚乙烯)、阳性对照品(0.5％苯酚)置于无血清MEM培养基里37℃浸提24小时。L929成纤维单层细胞养成后，吸出原来的培养液，用浸提液培养，在37℃，5％二氧化碳培养箱中培养24-26小时。然后去除培养基，加入MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)溶液，继续培养2小时。最后移去MTT溶液，加入异丙醇进行溶解。测试样品的细胞活力根据与空白对照比较得到。活细胞减少会导致测试样品中代谢活动减少。这减少又直接与蓝紫色结晶甲臜形成相关，这一变化能在570nm波长处测定其吸光度的改变。
测试样品进行三个平行重复试验，测定细胞存活率。
测试方法：
将已培养48h～72h生长旺盛的细胞消化后配制成密度1.0×105个/mL接种于96孔板中，每孔100uL。待细胞长成单层后，去除原来的培养液，分别加入100uL浸提液、空白对照浸提液、阳性对照液(100％)和阴性对照液(100％)，每组3个复孔，空白对照浸提液加入到96孔板第2竖排和第11竖排中。加样完成后，将96孔板置于37℃，5％CO2培养箱培养24小时。培养24h后，吸出原来的培养液，每孔加50uL MTT(1mg/mL),继续培养2小时，结束后吸出上清，加100uL 99.9％纯度的异丙醇溶解结晶；在酶标仪上以570nm为波长测定吸光度值。
细胞存活率就是样品测量值与对照细胞的比值，根据下列公式进行计算：
细胞存活率＝OD570样品/OD570空白×100％
OD570样品是空白孔修正后的测试样品或对照的吸光度均值；
OD570空白是空白孔修正后的空白对照的吸光度均值；
细胞存活率
0.5％苯酚 1.5％
阳性对照 100.0％
实施例1 10.2％
实施例2 12.2％
实施例3 79.4％
实施例4 80.6％
实施例5 15.2％
实施例6 14.3％
实施例7 84.2％
实施例8 85.1％
实施例9 82.3％
实施例10 84.3％
实施例11 9.1％
实施例12 90.1％
实施例13 96.0％
实施例14 88.9％
实施例15 76.9％
实施例16 81.2％
实施例17 89.9％
实施例18 87.5％
实施例19 89.7％
由以上测试数据可知，采用本发明的简单的生产工艺对甲壳素类物质进行化学交联后，吸液性和细胞存活率得到了极大的提高，抗溶解性得到了极大的改善。本发明的3D结构生物高分子材料未用到目前所报道的剧毒试剂，合成路线便于生产和质量控制，具有优异的稳定性、吸水性和优良的细胞相容性。通过简单的冷冻和常温处理，且不采用任何醛类、酸酐、强碱或强酸的反应条件合成化学交联的新型高分子材料，本发明为首次报道。通过本发明的实施例和测试数据可知，本发明可以方便转化为不同领域的产品，将在各领域尤其是医疗领域的应用中有极大的意义。

Claims (10)

1.一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料，所用的原料为可溶性甲壳素类高分子材料、反应添加剂、水、助溶剂，其特征在于反应添加剂是一种多臂结构反应添加剂。
2.根据权利要求1所述的一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料，其特征在于：溶性甲壳素类高分子材料:水(克/毫升)＝0.01:100—3:100，水溶性甲壳素类高分子材料中所含伯羟基的物质的量:反应添加剂的物质的量＝1:0.005—1:1，反应添加剂:助溶剂(克/克)＝1:1—1:100，所述高分子材料分子量为5万-200万道尔顿，所述助溶剂为C1-C6的低级酸和醇。
3.根据权利要求2所述的一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料，所述助溶剂为乙醇、乙二醇、低分子量聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、乙酸、甲酸或乳酸，和/或所述甲壳素类高分子材料为甲壳素、壳聚糖、及其盐或其它衍生物。
4.根据权利要求1所述的一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料，其特征在于：所述反应添加剂的结构式特征为：
Figure FDA0002362060160000011
其中X为可以共价结合的原子或基团，为包含C或N或其他共价结合的烃类或烃类衍生化合物基团，或包含该原子或基团的衍生化合物，n为3—8，其中，当X为包含S的烃类或烃类衍生化合物基团时，n为2-8。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料的合成方法，其特征在于：将所有原料按比例混合形成的溶液，用不同的处理方法得到具有3D结构的生物膜、生物凝胶或生物海绵。
6.根据权利要求5所述的一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料的合成方法，其特征在于：将所有原料按比例混合形成的溶液，然后将溶液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入干燥箱升温干燥，干燥温度不超过60℃，水分蒸发完全后，得到具有3D结构的生物膜。
7.根据权利要求5所述的一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料的合成方法，其特征在于：将所有原料按比例混合形成的溶液，然后将溶液倒入金属模具中，放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入烘箱密封升温加热，加热温度为不超过60℃，加热时间为2—10天，得到具有3D结构的生物凝胶。
8.根据权利要求5所述的一种共价反应制备的新型的3D结构生物高分子材料的合成方法，其特征在于：将所有原料按比例混合形成的溶液，然后将溶液倒入金属模具中，将装有溶液的模具放入冰箱冷冻1—24小时，冷冻温度为-15℃及以下，然后放入真空干燥箱内升温干燥，干燥温度为40℃及以下，干燥时间为1—5天，得到具有3D结构的生物海绵。
9.根据权利要求1-8任一项中所述的3D结构生物高分子材料的用途，其特征在于：可以用于食品加工、水处理或医用领域。
10.根据权利要求9的用途，其特征在于：其具体用于食品防腐保鲜处理，重金属、蛋白吸附、污染物吸附处理污水、药物缓释载体、治疗药物、生物敷料、止血材料、植入支架、辅助组织工程应用。
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