PT98491B

PT98491B - Processo para a preparacao de um poliactideo

Info

Publication number: PT98491B
Application number: PT98491A
Authority: PT
Inventors: Walter Prikoszovich
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1990-08-01
Filing date: 1991-07-30
Publication date: 1997-12-31
Also published as: FR2665453B1; FI108040B; ITRM910553A1; GR3026322T3; GB2246573B; KR100255904B1; CA2048200C; IE912697A1; NZ239184A; DK0469520T3; CA2048200A1; AU650277B2; KR920003990A; EP0816413A2; FI111268B; TW282477B; EP0469520B1; ES2112259T3; JPH0641279A; EP0816413B1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM POLILACTÍDEO

MEMôRÍA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um polilactídeo caracterizado por se põr em contacto uma solução do polilactídeo impuro com uma matriz possuindo à superfície grupos carboxílicos e se isolar o polilactídeo purificado do eluato, polilactídeo esse que num estado purificado, obedece âs seguintes exigências:

intensidade cromática das soluções de referência - Bg do teste de cor castanha de European Fharraacopoeia {Farmacopeia Europeia), 25 edição (1930), Parte 1, Secção V, 6.2 e

- contendo um ou mais metais sob forma catiõnica, sendo a concentração dois) ião<ões> metálico<s) no máximo de 10 ppm,

O polilactídeo é especlalmente adequado para utilização sob a forma de micropartículas ou implantes, e contém de preferência ura medicamento hidrofílico, tal como ura octreotídeo ou ura medicamento lipofílico, tal como bromocríptina.

Este invento diz respeito a poliiactídeos num estado purificado, ao método para a sua purificação e a composições farmacêuticas que incluem os poliiactídeos purificados.

O Pedido de Patente Europeia ΗΓ2 0370987 descreve poliiactídeos, por ex. polilactídeo-co-glicolídeos, que foram preparados por meio de condensação de ácido láctico e ácido glicõlico ou, de preferência, mediante polimerização de lactídeo e glicolídeo na presença de um catalisador, por ex. di-<2-etil-hexanoato) de estanho, também conhecido como octoato de estanho ou octanoato de estanho.

Os poliiactídeos são purificados dissolvendo-os num solvente, que não é ou é apenas parcialmente miscível com água, por ex, cloreto de metileno, e lavando a solução com uma solução aquosa de um ácido, por ex, HC1 ou de um agente de complexação de ião metálico, por ex, EDTA, após o que o catião metálico catalisador ou o seu complexo é transferido para a solução aquosa na qual é mais solúvel.

Todavia, apõs a separação e o isolamento da fase de solvente orgânico e da precipitação do polilactídeo a partir desta, por ex. mediante mistura da fase com um solvente orgânico, por ex, éter de petróleo ou um álcool, por ex, metanol, que desloca o polilactídeo da solução, o polilactídeo precipitado contém ainda uma certa quantidade do catião metálico catalisador - cerca de 2 ppm -e ainda o anião catalisador, por ex, sob forma ácida. Além disso, o polilactídeo contém uma certa quantidade de produtos secundários de decomposição de cor castanha, que se formaram no decurso do processo de preparação do polímero, especialmente sob a influência do catalisador.

Uma vez que os polilactídeos, por ex, os polilactídeo-co-glicolídeos, são preferencialmente usados como matrizes para medicamentos, por ex. em implantes ou micropartícuias, que são administradas parenterícamente, as impurezas remanescentes podem provocar reacçSes locais de irritação dos tecidos corporais e, por ex., dependendo do tipo de catalisador, uma instabilidade da matriz e deste modo, possivelmente, uma libertação acelerada do medicamento. As impurezas castanhas e o catalisador devem, poi' conseguinte, ser removidos na medida do possível.

São conhecidos polilactídeos isentos de catalisador com base na condensação de ácido láctico e facultativamente de ácido glicólico, mas que possuem massas moleculares baixas entre cerca de 2000 e 4000, São preferidos polilactídeos de massa molecular mais elevada, que apenas podem ser produzidos na presença de um catalisador.

De acordo com a Patente Europeia n® 0020599 BI, ácido láctico e ácido glicólico foram feitos reagir na presença de uma resina de permuta iónica ácida forte como catalisador, que pôde ser removida após a reacção do copolímero produzido mediante filtração da mistura de reacção fundida ou arrefecimento da mistura de reacção, dissolução do copolímero num solvente orgânico no qual a resina de permuta iónica não era solúvel, filtração da solução e remoção do solvente orgânico após o que se obteve ura copolímero do qual o catalisador de fase sólida foi removido numa extensão considerável. Todavia, obtiveram-se por este método apenas polilactídeos de massa molecular entre cerca de 6000 e 35000.

Os polilactídeos, por ex. polilactídeo-co-glicolídeos, de massa molecular situada numa gama de valores mais ampla do que

35000 são preparados de preferência por utilização de lactídeo e facultativaraente por ex, glicolídeo como monómeros, sendo todavia polimerisados na presença de um catalisador metálico, dando este tipo de reacção origem, tal como atrás se descreveu, a um grau considerável de contaminação do produto de reacção.

Descobrimos agora que polilactídeos, por ex, polilactídeo-co-glicolídeos, em especial aqueles que são preparados a partir de lactídeo e glicolídeo como monómeros, podem ser obtidos num estado de purificação mais apurado, 0 invento proporciona um polilactídeo num estado purificado que obedece às seguintes condições intensidade cromática das soluções de referência B^_t- Bg do teste de cor castanha de European Pharmacopoeia (Farmacopeia Europeia>, 23 edição <1S8O), Farte I, Secção V, 6.2 e contém um ou mais metais sob forma catiõnica, sendo a concentração do<s> ião(ões) metálico<s> no máximo de 10 ppm.

polilactídeo apresenta de preferência as intensidades cromáticas reduzidas das soluções de referência - Bg, especialmente a da solução de referência Bg, A cor de uma solução de referência Bg indica que o polilactídeo ê um produto esbranquiçado ou incolor.

Os polilactídeos que são de preferência preparados contêm, em particular, iões metálicos bivalentes como Zn⁺⁺ e, em especial, Sn

Para se poder determinar o teor de estanho, o polímero é decomposto sob pressão elevada com uma mistura de ácido clorídrico e de ácido nítrico, A precipitação e concentração de estanho a partir dessa mistura ocorre sobre um filtro de raenbrana e a medição do teor de metal é levada a cabo por meio de fluorescência de raios-X energia-dispersiva <”energy dispersive X-ray fluorescence” ou EDXRF), tal como é descrita por H,D, Seltner, H,R. Lindner e B. Schreiber, Intern, J. Environ. Anal, Chem., 1981, Vol, 10, pp, 7-12, complementada por um método de espectrometria de absorção atómica em fornalha de grafite de referência <”reference graphite furnace atomic absorption spectrometry method”), tal como foi analisado no óth Colloquium Atoraspektrometrische Spurenanalytik <62 Colóquio de Análise Espectrométrica Atómica de Elementos Vestigiais>, 8-12 de Abril, 1991 em Konstanz, Alemanha, Autores: H, Seltner, G, Herraana e C. Heppler,

De acordo com o invento, a concentração de Sn⁺⁺ no polilactídeo purificado do invento tem, de preferência, um valor não superior a 1,5 ppm, em particular não superior a 1 ppm; O anião catalisador é de preferência etil-hexanoato, que se encontra presente no polilactídeo purificado do invento de preferência numa concentração não superior a 0,5% em peso do polilactídeo,

O polilactídeo purificado contém, de preferência, para além das suas unidades lactídeo, outras unidades estruturais, por ex, tal como são descritas no Pedido de Patente Europeia n2 0270987, segundo parágrafo na página 4, em que o glicolídeo constitui a unidade preferida uma vez que, e dependendo do rácio de monómeros na cadeia polimérica, pode encurtar o período de decomposição do polímero no corpo e assim acelerar a libertação do medicamento, A unidade glicolídeo ô, como se sabe, a unidade adicional usada com maior frequência em polilactídeos,

O rácio molar de monómeros das unidades lactídeo/glicolídeo nos polímeros purificados de acordo com o invento situa-se, de preferência, entre 100-25/0-75, em particular 75-25/25-75, em especial 60-40/40-60, mais especialmente 55-45/45-55, por ex, 55-50/45-50.

È sabido que a reacção de poliroerisação de monômeros como lactídeo e glicolídeo é levada a cabo, de preferência, na presença de um composto possuindo um ou mais grupos hidroxilo, que funciona como agente de iniciação <”starter? na construção de uma cadeia poliraérica linear. São agentes de iniciação conhecidos, por ex, o ãcido láctico e o ácido glicolídeo. Podem também ser usados outros compostos contendo grupos hidroxilo, por ex. alcoõls. Os agentes de iniciação são, de facto, usados para controlar o comprimento de cadeia dos polilactídeos. Uma quantidade inferior de composto hidroxilo de iniciação dá origem & cadeias mais longas do que quantidades maiores. Constituem excelentes reguladores os poliõis, por ex. aqueles que são descritos no Pedido de Patente do Eeino Unido GB 2.145.422A, dos quais o manitol e, em especial, a glucose, são os mais preferidos ,

Utilizando este tipo de compostos de iniciação, podem obter-se materiais polilactídeo-co-glicolídeo rígidos de massa molecular relativamente elevada, que são muitos adequados como materiais para implantes ou para micropartículas, e que possuem 2 ou 3, de preferência mais de 3, por ex. 4 cadeias polilactídeo-co-glicolídeo relativamente curtas e que se podem hidrolisar nos tecidos corporais dentro de um período de libertação do medicamento relativamente curto que pode ir de algumas semanas a por ex. 2 ou mais meses, de preferência no espaço de 4-6, por ex, 5 semanas. Embora, de acordo com o invento, os polilactídeos purificados possuam uma estrutura purificados de acordo com o invento linear, os polilactídeos preferidos são aqueles que possuem a estrutura descrita na Patente do Eelno Unido GB e

2.145,422 A, e que são ésteres de grupos hidroxilo, de preferência açúcar ou de ura álcool de açúcar, se. Possuera uraa forraa estrelada, ex. o resíduo glucose e raios de deo, ura poliol contendo pelo menos 3 aqueles que são ésteres de ura era especial ura éster de glucoapresentando ura centro de por cadeias lineares de polilactíApés a sua preparação, os polímeros de forma estrelada apresentara-se, raais do que os polímeros lineares, contaminados por impurezas resultantes de produtos secundários de cor acastanhada, uma vez que o açúcar ou álcool de açúcar usado para a sua preparação, é também parclalmente decomposto pelo catalisador. Os polímeros de forma estrelada apresentam rácios molares de unidades lactídeo/glicolídeo que são, de preferência aqueles que foram atrás indicados para os polímeros lineares.

Os polímeros de forma estrelada possuem, de preferência, uma massa molecular média S entre 10000 e 200000, em w

especial entre 25000 e 100000, em particular entre 35000 e 60000, por ex. cerca de 50000, e apresentam preferencialmente uma polidispersividade H /Ji entre 1,7 e 3,0, em especial entre 2,0 e W XI

2,5. Os poli-lactídeo-co-glicolídeos de estrutura linear, não sendo polímeros estrelados numa forma purificada de acordo com o invento possuem, de preferência, uma massa molecular média M entre 25000 e 100000 e apresentara preferencialraeate uraa polidispersi vidade KZK entre 1,2 e 2.

W Π

A massa molecular M é determinada por meio de cromatow grafia de permeação de gel (gelperraeatlon choraatography”? usando como padrão poliestireno, por ex. Dupont Ultrastyragel R 1000 ou 500 Anstrom, na coluna e por ex. tetrahidrofurano como solvente.

Os polilactídeos purificados de acordo com o invento podem ser obtidos segundo um processo novo, pondo era contacto uraa solução do polilactídeo impuro com carvão vegetal actívo e isolando o polilactídeo purificado do eluato. Este processo faz também parte do invento.

Conhece-se, a partir da Patente do Reino Unido 1.467,970 e da Patente Europeia EP 0161,621 A2, o tratamento de polímeros, produzidos na presença de um catalisador, com carvão vegetal activo.

De acordo com a Patente do Reino Unido 1,647,970, o polímero é ura poliéter obtido a partir de óxidos de alquileno, tais como óxido de etileno, óxido de propíleno ou epicloridrina com um composto contendo hidrogénio activo, por ex. glicerol, sorbitol ou sucrose, na presença de um catalisador básico. O polímero é purificado cora uraa mistura de carvão vegetal activo e de sllicato de magnésio a fira de serem removidos os cristais de polialquileno glicóis, por ex. de polietileno glicóis, que se formam como produtos secundários, conferindo aos polímeros um aspecto nebuloso e uma viscosidade e propiedadee químicas insatifatórias. Rum método preferido, os poliéteres são pré-tratados mediante um outro método de purificação que não é descrito mais pormenorisadamente a fim de serem removidos os óxidos de alquileno e catalisador que não reagiram (página 2, linhas 16-20J. O catalisador básico não podia portanto e claramente ser removido por intermédio da mistura de carvão vegetal - si11cato de magnésio .

Segundo a Patente Europeia EP 0161 621 A2, uma solução de um éter de polialquileno num solvente éter cíclico ou álcool poli-hídrico ou no próprio éter polialquileno, por ex, glicol de polioxitetrametileno, preparado mediante poliraerisação de tetrahldrofurano sob a influência de um catalisador heteropoliáci do, por ex. ácido 12-tungstofosfÓrico, é misturada com um solvente hidrocarboneto orgânico ou hidrocarboneto halogenado. Este solvente, que conterá a maior parte do heteropoliácido, é separado da outra fase e o resíduo é posto em contacto, para efeitos de purificação adicional, com um absorvente sólido tal como carvão vegetal, Óxido de alumínio ou Óxidos, hidróxidos ou carbonatos de, por ex. Mg ou Ca ou com resinas de permuta iónica básicas. De acordo cora o Quadro 2 na página 23, os polímeros contêm entre 0,2 e 1,8 ppm de impurezas metálicas acídicas após a purificação com carvão vegetal activo.

O processo de purificação é assim usado para purificar um poliéter e para remover ura tipo de catalisador acídico muito específico, não se podendo prever que o carvão activo podia ser usado para a remoção de catiões como o ião Sn⁺⁺. Também não se podia prever que seriara obtidos níveis de impurezas tão baixos como os que foram referidos,

Âs quantidades de carvão vegetal activo usada de acordo com o processo de purificação do invento situam-se geralmente entre 10 e 200%, por ex. entre 70 e 150% do peso do polímero. Qualquer carvão vegetal disponível pode ser usado, por ex. tal como se descreve na Fharraacopoeia (Farmacopeia), Um tipo de carvão vegetal representativo é de Morit of Clydesdate Co., Ltd., Glasgow/Bscõcia.

Tipicamente utiliza-se carvão vegetal pulverizado, por ex, carvão vegetal finamente moído em que pelo menos 75% passa através de um crivo de 75 micrõmetros. Carvões vegetais adequados tais como os que são usados no Exemplo que se segue são descritos em brochuras, disponíveis na Morit, por ex. Summary of raethods for testing Morit activated carbons on specifications (Resumo de métodos para testar carvões activados Norít segundo especificações) de J, Visser,

O novo processo de purificação com carvão vegetal é especialmente interessante no caso de polímeros de forma estrelada que apresentam uma cor castanha escura. 0 efeito cromático pode ser provocado parcialmente pelo facto de o poliol, por ex. a glucose, ser instável ao calor, em especial na presença de um catalisador, e é mais pronunciado do que uma solução de referência de intensidade cromática ►

Pensa-se que a presença no carvão vegetal activo de pequenas quantidades de grupos acídicos é responsável pela remoção surpreendentemente eficiente dos catiões, Se uma solução do catalisador num solvente orgânico é tratada com carvão vegetal, o composto catalisador é decomposto e o estanho é removido com o carvão vegetal, que é separado por meio de filtração, enquanto que a parte aniõnica do catalisador é encontrada de modo quantitativaraente significativo na solução remanescente.

Por este motivo, o invento proporciona também ura método para a purificação do polilactídeo em que uma solução do polímero impuro é posta em contacto com uma matris que possui à superfície grupos acídicos e em que o polilactídeo purificado é separado do eluato.

Caso seja desejado, um agente de permuta catiõnioa fracamente acídico com ura grupo funcional ácido carboxílico pode ser usado, desde que apresente umas dimensões de partícula adequadamente pequenas. Por exemplo, um agente que apresente uma forma iõnica hidrogénio, uma densidade quando molhado de cerca de 0,69 g/ral (aparente) e 1,25 g/ral <real), um peso de transporte de 690 g/litro, dimensões de partícula efectivas entre 0,33 e 0,50 mm, ura teor de humidade entre 43 e 53 por cento, uma gama de pH tolerado entre 5 e 14, uma temperatura operacional máxima de 120°C, uma capacidade total de permuta de 10 raeq (seco) e 3,5 raeq (húmido). Um exemplo é constituído pela Amberlite ZRC-50 Methacrylic aci DVB (comercializado por Fluka, Suíça) que é moída a fim de o diâmetro das partículas ser reduzido, por ex. para um valor inferior a 1 mm ou 100 microns.

A matriz para a purificação, por ex. o carvão vegetal, apresenta de preferência uma concentração adequada entre cerca de 0,01 e 0,1 milimole de grupos acídicos por grama de matriz, apresentando-se convenientemente sob a forma de partículas que podem ser finameate divididas. São diâmetros de partículas típicos, por ex, aqueles que se situam entre 1 raicrometro e 1 mm, por ex, entre 10 e 100 micrometros. Apresentam por conseguinte uma área de superfície considerável. Por exemplo, o carvão vegetal activo apresenta uma área de superfície de 1000 metros quadrados por cada ml de matriz, processo de purificação do invento está de preferência relacionado com uma preparação de polilactídeo que utiliza lactídeo e glicolídeo como monômeros e catiões metálicos tal como Sn⁺+ como catalisador, uma vez que este processo de polimerisação proporciona um melhor rendimento e, caso seja desejado, uma massa molecular mais elevada do que o processo de preparação que utiliza ácido lactídeo e ãcido glicõlico como compostos de partida e a resina de permuta iõnica ácida forte como catalisador descrito na Fatente Europeia SF2 0026599,

Partindo do polilactídeo-co-glicolídeo impuro contendo H* cerca de 1Ô00 ppm de Sn , a concentração de Sn pode ser reduzida para cerca de 200 ppm. A purificação com carvão vegetal pode baixar o teor de Sn , tal como atrás se referiu, para um valor inferior a 1,5, por ex, inferior a 1 ppm,

O processo de purificação do invento é, de preferência, levado a cabo com uma solução de ura polilactídeo impuro em acetona, embora seja possível utilizar outros solventes,

O processo pode ser seguido por um outro processo de purificação, de preferência por um processo de ultrafiltração, que reduz o teor de compostos de baixo peso molecular, por ex, de lactídeo e de glicolídeo. Também neste processo pode ser usada uma solução de polilactídeo em acetona.

Após o segundo processo de purificação podem obter-se polilactídeos purificados apresentando um teor de monómeros não superior a 1% em peso relativamente ao peso do polímero, de preferência não superior a 0,25% em peso relativamente ao peso do polímero, por ex, não superior a 0,2% no caso do lactídeo e 0,05% no caso do glicolídeo, um teor de água não superior a 1%, um teor de solvente orgânico, por ex, cloreto de metileno ou acetona, não superior a 1%, de preferência não superior a 0,5%, por ex, não superior a 0,3% e um teor de cinzas não superior a 0,1% em peso relativamente ao peso do polilactídeo. O seu número de ácido é, de preferência, não superior a 10, Os polilactídeos assim purificados são de preferência usados de modo parentérico, por ex. sob a forma de uma matriz para medicamentos, em especial sob a forma de implantes ou de micropartículas. Estas formas podem ser preparadas por métodos convencionais que têm sido amplamente descritos na literatura, por ex, no Pedido de Patente Europeia n® 53481, no Pedido de Patente do Peino Unido GB 2.145,422, no Pedido de Patente Europeia N® 52510, nas Patentes dos E.U.A, 4,652,441 e 4,711,782, no Pedido de Patente Francesa P® 2,491,351 na Patente dos E.U.A, 3.773.919.

As formas são adequadas para, por ex., incorporar um medicamento hidrofílico tal como um péptido, por ex. um cíclopéptido e em particular um péptido activo do ponto de vista hormonal, tal como uma somatostatina, em especial octerotídeo, ou um sal de adição de ácido ou um seu derivado, ou um medicamento lipofílico, tal como um alcalóide de cravagem <“ergot**>, por ex. bromocr ipt i na.

As composições farmacêuticas são formadas mediante combinação do polilactídeo purificado com o medicamento a fim de formar um implante ou uma micropartícula.

EXEMPLO 1:

a> Preparação de PLG-Glu

Esta preparação é preparada tal como se descreve na patente do Eeino Unido GB 2.145.422 atrás referida.

D,L-lactídeo e glicolídeo <50/40% em peso> contendo quantidades vestigiais de lactídeo, glicolídeo, ácido láctico e ácido glicõlico como impuresas são polimerisados a 130° na presença de 0,2 por cento <p/p) de D <i> glucose e 0,5 por cento <p/p) de octanoato de estanho <produto T9 de Jf & T Chemicals que é o sal de estanho <II> de ácido 2-etil-hexanõico; líquido amarelo limão; viscosidade <20® > 1,2535; índice refractivo

1,4950; teor de estanho 27-29%; teor de hexanoato de 2-etilo de acordo com titulação com NaOH 59 por cento>. O produto é o éster de glucose de polilactídeo-co-glicolídeo <PLG-Glu) que apresenta um rácio lactídeo/glicolídeo de 60/40 g <base) ou 55/45 mole <base>. M = 50000. Teor de lactídeo/glicolídeo cerca de 3% em peso. A cor é castanha escura e tem, de acordo com o índice cromático utilizado, uma maior intensidade cromática do que uma solução de referência Bp O teor de estanho é de 1300 ppm, b> Tratamento com carvão vegetal activo

130 g de PLG-Glu são dissolvidos em 1950 ml de acetona a fim de proporcionar uma solução castanha escura límpida. Ho espaço de 5 minutos, adicionam-se 130 g de carvão vegetal activo. A mistura é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e filtrada. 0 material separado por meio de filtração é lavado com 1,5 litros de acetona. 0 filtrado apresenta uma coloração levemente amarela, de índice cromático Bg. é evaporado sob vácuo e o resíduo é seco a 70°C e finalmente sob um vácuo de 1 mm Hg, Jí = 50000; teor de lactídeo/glicolídeo cerca de 3%, Teor de metais pesados; inferior a 10 ppm.

Análise resultante; Fe 3 ppm; Bi, Pb e Sn cada qual inferior a 1 ppm.

Zn 1 ppm,* Cu 1 ppm;

filtração contém praticamente todo a experiência for activo em peso contém 290 ppm de carvão vegetal separado por meio de praticamente todo o estanho e o filtrado contém o ãcido 2-etilhexanõico do catalisador. (Se repetida com 50 por cento de carvão vegetal relativamente ao peso do polímero, o produto Sn ?»

c) VItrafiltração produto do passo b) <180 g> é dissolvido em 1,8 litros de acetona a fim de proporcionar uma solução amarela clara. 0 produto é submetido a ultracentrifugação utilizando um aparelho laboratorial de filtração sob pressão, usando acetona (cerca de 4 x 1800 ml> como solvente sob uma pressão de 5 bar, possuindo uma membrana DDS Type FS 81PF < limite de exclusão 6000) diâmetro 14 cm, com uma taxa de permeação entre 110 e 165 ml/hora. A solução de permeação contém lactídeo/glicclídeo e ácido láctico e glicolídeo e apresenta uma cor amarela. A solução residual na câmara de pressão <2215 ml) é evaporada ap6s um período de 46 horas, 0 produto é recolhido de novo em acetona, filtrado e seco a uma temperatura entre 70 e 80*C sob vácuo. O produto <148 g) contém 0,2% em peso de lactídeo; 0,05% em peso de glicolídeo. Teor de acetona 0,3% em peso, São é detectável qualquer ácido 2-etil-hexanÔico por meio de cromatografia gasosa <i.e. o seu teor é inferior a 0,1 por cento). M^ = 50000 segundo GPC.

De acordo cora o teste cromático especificado na European Fharmacopoeia (Farmacopeia Europeia), 2® edição, Secção V.6,2 o polímero ê incolor”. O produto não tem uma intensidade cromática superior ã da solução de referência B^.

EXEMPLO 2;

kg de poli<D,L-lactídeo-co-glicolídeo) purificado de acordo cora o método do Exemplo 1 e apresentando um valor de M_w de 55100, foram dissolvidos em 53 kg de cloreto de metileno,

Ã solução filtrada foi adicionado 1 kg de mesilato de bromocriptina. A suspensão resultante foi misturada intensamente por intermédio de um aparelho Ultra-Turrax e seca por pulverização, As micropartículas assim criadas foram passadas através de um crivo, lavadas com solução de ácido metanossulfénico/cloreto de sõdio 0,01 molar e exaguadas cora solução salina isotónica. As micropartículas foram secas sob vácuo a 40-45°C e passadas através de um crivo. As micropartículas foram colocadas em frascos ds vidro sob uma atmosfera de azoto e esterilizadas por meio de irradiação com raios gama {doses 25 kGy>,

O produto final consiste numa seringa de duas câmaras <”two chamber syringe” ou TCS) cheia assepticamente, constituída por um compartimento que contém as micropartícuias e por um compartimento que contém um veículo para a suspensão das micropar tícuias.

Composição do veículo:

mg/ral

Di-hidrogenofosfato de potássio 3,603

Hidrogenofosfato dissódico {anidro> 5,66

Pluronic F6S 2,0

Carboximetilcelulose de sódio 10,0 {Blanose 7LFD)

Ãlcool benzilico 10,0 água para injecçóes ad 1,0 ml

Azoto q.s,

As TCS são adequadas para, por ex,, administração i.m, uma vez cada 4 semanas.

Os resultados de estudos clínicos obtidos com a TCS em mulheres em situação pós-parto, doentes com hiperprolactinemia/mi croprolactinoraas e era doentes com raacroprolactinoraas revelam uma libertação contínua de substância activa e uma boa tolerabilidade sistémica e local bem como uma boa eficácia de administrações simples e múltiplas de micropartícuias de bromocríptina.

EXEMPLO 3;

Ura g de poli(D,L-lactídeo-co-glicolídeo)glucose, X 46000, (50/50 molar), (produzida de acordo com o processo da Patente do Reino Unido GB 2,145.422, polidisoersividade de cerca de 1,7, produzida a partir de 0,2% em peso de glucose e purificada de acordo com o Exemplo 1) foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno com agitação magnética seguindo-se a adição de 75 mg de Octerotide dissolvidos em 0,133 ml de metanol, A mistura foi misturada intensamente, por ex, por intermédio de um aparelho Ultra-Turrax durante um minuto a 20000 rpm, provocando a suspensão de cristais muito pequenos de Octerotide na solução de polímero, A suspensão foi pulverizada por meio de uma turbina de alta velocidade (Miro Atomizer) e as pequenas gotículas foram seca numa corrente de ar quente dando origem â criação de micropartículas, As micropartículas foram recolhidas por intermédio de um ”zyklon” e secas de um dia para o outro à temperatura ambiente numa estufa de vácuo.

Âs micropartículas foram lavadas com tampão acetato 1/15 molar pH 4,0 durante 5 minutos e secas de novo â temperatura ambiente numa estufa de vácuo. Após 72 horas, as micropartículas foram passadas através de um crivo (dimensdes da malha 0,125 rara) a fim de se obter o produto final. As micropartículas foram suspensas num veículo e administradas i.m. numa dose de 5rag/kg a coelhos brancos (chincillatoastard”) e s.c, numa dose de IQmg/kg a ratos macho. Foram recolhidas periodicamente amostras de sangue, indicando níveis no plasma entre 0,3 e 10,0 ng/ml (dose 5 mg> nos coelhos e entre 0,5 e 7,0 ng/ml no© ratos durante 42 dias, determinadas por intermédio de uma análise radioimunolõgica (radioimmunoassay” ou RIA).

_

Claims

REIVINDICAÇÕES ia - Processo para a preparação de ura caracterisado por se pôr em contacto uraa solução do Impuro com uma matris possuindo à superfície grupos e se isolar o polilactídeo purificado do eluato.
2S - Processo para a preparação de um caracterisado por se pôr em contacto uma solução do impuro com carvão vegetal activo e se isolar o purificado do eluato.

polilactídeo polilactídeo carboxílicos polilactídeo, polilactídeo polilactídeo
3ã - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterisado por o procedimento de isolamento incluir uma etapa adicional de purificação, que consiste numa ultrafiltração.

- Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-3, caracterisado por o polilactídeo impuro ser dissolvido em acetona,

55 - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterisado por se preparar ura polilactídeo nura estado purificado obedecendo às seguintes exigências:

- intensidade cromática das soluções de referência - Bç do teste de cor castanha de European Fharraacopoeia {Farmacopeia Europeia}, 2â edição <1980), Parte I, Secção V, 6.2 e

- contendo um ou mais metais sob forma catiõnica, sendo a concentração do<s) ião<ões> metálico<s> no máximo de 10 ppm,

20 65 - Processo acordo com a Reivindicação 5 carcaterizado por se preparar um polilactídeo de possuindo a intensidade cromática das soluções de referência B.

- V

75 - Processo acordo com a Reivindicação 6 caracterizado por se preparar um polilactídeo de possuindo a intensidade cromática da solução de referência Bg.

ÔS - Processo acordo com qualquer uma das Reivindicações 5-7 caracterizado por se preparar de um polilactídeo de em que o ião metálico é Sn⁺⁺<

95 - Processo aoordo com a Reivindicação & caracterizado por se preparar um polilactídeo de possuindo uma concentração de Sn no máximo de 1,5 ppm.

105 - Processo de acordo com qualquer uma das

Reivindicações 5-9 caracterizado por se preaparar um polilactídeo em que o anião salino é hexanoato de etilo.

r

115 - Processo de acordo com a Reivindicação 10 ^xcaracterizado por se preparar um polilactídeo possuindo uma concentração de hexanoato de etilo representando no máximo 0,5% em peso do polilactídeo.

125 - Processo de acordo com qualquer uma das

Reivindicações 5-il caracterizado por se preparar ura polilactídeo possuindo um teor de monõmero representando no máximo 1% em peso do polilactídeo, um teor de água representando no máximo 1% em peso do polilactídeo, um teor de solvente orgânico representando no máximo 1% em peso do polilactídeo, um teor de cinza representando no máximo 0,1% em peso do polilactídeo e possuindo um número de ácido no máximo igual a 10.

133 - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 5-12 caracterizado por se preparar um polilactídeo contendo adicionalmente unidades glicolídeo.

143 - Processo de acordo com a Reivindicação 13 caracterizado por se preparar um polilactídeo de apresentando rácios molares de lactídeo/glicolídeo de 100-25/0-75.

153 - Processo de acordo com a Reivindicação 14 caracterizado por se preparar um polilactídeo de apresentando rácios molares de 75-25/25-75.

153 - Processo de caracterizado por se preparar rácios molares de 60-40/40-60.

acordo com a um polilactídeo

Reivindicação 15 de apresentando

173 - Processo acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores caracterizado por se preparar um polilactídeo de que é um éster de um poliol contendo pelo menos 3 grupos hidroxilo,

183 - Processo de acordo com a Reivindicação 17 caracterizado por se preparar um polilactídeo de que é ura éster de um açúcar ou de um álcool de açúcar.

193 - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 17-18 caracterizado por se preparar um polilactídeo de que é um éster de glucose,

203 - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-16 caracterizado popr se preparar de um polilactídeo de que é um polilactídeo-glicolídeo linear.

213 - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 17-19 caracterizado por se preparar um polilactídeo de possuindo uma massa molecular média Jí^ entre 10 000 e 200 000.

223 - Processo de acordo cora qualquer uma das Reivindicações 17-19 caracterizado por se preparar um polilactídeo de apresentando uma polidispersividade

Mw entre 1,7 e 3,0,

Reivindicação de possuindo

233 - Processo de acordo com a caracterizado por se preparar um polilactídeo massa molecular média M entre 25 000 e 100 000, w uma

243 - Processo de acordo com a Reivindicação 20 caracterizado por se preparar um polilactídeo de apresentando uma Mw polidispersividade /„ entre 1,2 e 2,0, mn

253 - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações anteriores, caracterizado por se pôr em contacto uma solução de polilactídeo contaminado com metais na forma catíõníca com uma matriz possuindo à superfície grupos ácidos,

263 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica contendo um polilactídeo preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-25 sob a forma de uma matriz para ura medicamento.

23 273 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 26 caracterizado por se incluir bromocriptina como medicamento,

283 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 26 caracterizado por se incluir um péptido como medicamento,

293 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 28 caracterizado por se incluir uma somatostatina como medicamento.

303 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 2© caracterizado por se incluir um octreotídeo ou um sal de adição de ácido ou um seu derivado.

313 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 26-30, caracterizado por incluir o processamento de um polilactídeo de preparado de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-26 com o medicamento a fim de de formar um implante ou uma micropartícu-