DE3421468A1 - Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung - Google Patents

Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung

Info

Publication number
DE3421468A1
DE3421468A1 DE19843421468 DE3421468A DE3421468A1 DE 3421468 A1 DE3421468 A1 DE 3421468A1 DE 19843421468 DE19843421468 DE 19843421468 DE 3421468 A DE3421468 A DE 3421468A DE 3421468 A1 DE3421468 A1 DE 3421468A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
lipid
carrier system
drug
alcohol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843421468
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Prof. Dr.(ETH) Zürich Speiser
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Rentschler Arzneimittel GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Rentschler Arzneimittel GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Rentschler Arzneimittel GmbH and Co KG filed Critical Dr Rentschler Arzneimittel GmbH and Co KG
Priority to DE19843421468 priority Critical patent/DE3421468A1/de
Priority to EP85106926A priority patent/EP0167825B1/de
Priority to AT85106926T priority patent/ATE55243T1/de
Priority to DE8585106926T priority patent/DE3579069D1/de
Priority to JP60120726A priority patent/JPS6156122A/ja
Publication of DE3421468A1 publication Critical patent/DE3421468A1/de
Priority to US07/066,459 priority patent/US4880634A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y10S977/797—Lipid particle
    • Y10S977/798—Lipid particle having internalized material
    • Y10S977/799—Containing biological material
    • Y10S977/801—Drug
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition

Description

BERG · STAPF · SCHWABE · SANDMA1R
PATENTANWÄLTE MAUERKIRCHERSTRASSE 45 8000 MÜNCHEN 80 3 4 Z 1 4 6
-AA-
Anwaltsakte 33 413 V 8. Juni 1984
Dr. Rentschier Arzneimittel GmbH & Co.
7958 Laupheim
Lipidnanopellets als Trägersystem für Arzneimittel zur peroralen Anwendung
»(089)9882 72-74 Telex 524 560BERGd Bankkonten Bayer Vereinsbank Munrhen 453100 (Bl/ /OC) yay '!),
Telegramme (cable) Telekopieier (089)983049 Hypu Bank MunLtwv 441(!!21'HbO (BlZ /00 JOO11) Swill dull· HYPOOt MM
Gegenstand der Erfindung sind Limdnanopellets rrit einer durchschnittlichen Teilchengröße von 50 - 11OOO nm, vorzugsweise 80 - 800 nra, die als Trägersystem für Arzneimittel verwendet werden können und zur peroralen Verabreichung geeignet sind.
Ar^neiformen für biologisch aktive Stoffe zur gezielten Anwendung an bestimmten Stellen im Organismus und zur Vermeidung einer schnellen Ausscheidung sind Formulierungen, bei denen ein Wirkstoff an bestimmte Trägersubstanzen gebunden oder darin eingeschlossen ist, so daß keine vorzeitige Freigäbe erfolgt. Nach peroraler Verabreichung erfolgt die Freisetzung der Wirkstoffe dann in der Regel im Gastrointestinaltrakt, wobei die Arzneiform entweder in Partikel zerfällt und der Wirkstoff durch die Verdauungsflüssigkeit in Lösung gebracht wird, oder aber der Wirkstoff aus der intakten Darreichungsform durch Diffusion herausgelöst wird. Dieser Vorgang kann schnell oder zeitlich verlangsamt (retardiert) vonstatten gehen. In allen Fällen passiert der Wirkstoff nach der anschließenden Resorption die Leber ("first pass Effekt"), wo er teilweise oder vollständig metabolisiert, d.h. chemisch umgewandelt wird und somit nur zum Teil als Wirksubstanz den Wirkort erreicht.
Insbesondere zur retardierten Freigabe von Wirkstoffen wurden seit langem kleine Partikel entwickelt, in denen der Wirkstoff eingeschlossen ist. Die zur Herstellung derartiger Partikel notwendigen Hilfsstoffe sind jedoch häufig physiologisch nicht akzeptabel oder die Herstellverfahren sind aufwendig, oder die Stabilität der Partikel ist nur gering. Peroral verabreicht, wird der Wirkstoff entweder durch Diffusion im Verdauungstrakt aus dem Partikel herausgelöst, oder durch enzymatischen Abbau der Partikelhülle freigesetzt. Der resorbierte Wirkstoff unterliegt in beiden Fällen dann jedoch wiederum dem "first pass Effekt" in der Leber.
— 2 —
-2-
3Α2Η68
Zu derartigen kleinen Partikeln gehören Mikrokapseln, Nanokapseln und Liposome.
Mikrokapseln aus Gelatine oder Cellulosderivaten sind allgemein durch den Nachteil gekennzeichnet, daß zu ihrer Herstellung ein aufwendiges Verfahren erforderlich ist und daß ihre Partikelgröße im Mikrometerbereich liegt.
Nanokapseln werden im allgemeinen auf der Basis von PoIyacrylamiden sowie Polycyanoacrylaten und anderen synthetischen Ausgangsstoffen hergestellt. Diese sind mit dem Nachteil behaftet, daß sie eine gewisse Toxizität aufweisen und daher häufig nicht zur Anwendung am Menschen geeignet sind.
Liposome sind hochgeordnete Gebilde auf der Basis von Phospholipiden aus ein oder mehreren Lipiddoppelschichten, die eine Membran bilden, in die räumlich in die Zwischenräume passende Stoffe eingeschlossen werden. Ihre Größe hängt davon ab, ob es sich um multilaminare oder kleinere monolaminare Liposome handelt. Die Liposome haben den Nachteil, daß sie wenig stabil sind.
Volkheimer (Adv. in Pharmacol. Chemother. 14 (1977), S. 163 187) hat anhand von Stärkekörnern nachgewiesen, daß kleine feste Partikel aus dem Darm unverändert im Blut und Urin wiederzufinden sind. Der als "Persorption" bezeichnete Vorgang des Transportes von intakten Partikeln durch die Darmwand ist jedoch nur sehr unvollständig. Volkheimer nimmt an, daß nur 1 von 50 000 persorbierbaren Partikeln tatsächlich persorbiert wird. Dies ist im Falle von Stärke auch nicht überraschend, da Stärkekörner Partikeldurchmesser von z.B. 2-10 μΐη für Reisstärke und 10 - 25 μΐη für Maisstärke aufweisen. Stärke weist zudem starke hydrophile Eigenschaften auf, während im Darm bevorzugt lipophile Substanzen absorbiert werden.
" *'" 342U68
Es ist weiterhin bekannt, daß langkettige Fettsäuren mit Kettenlängen von mehr als 12 Kohlenstoffatomen nicht der Leber, sondern bevorzugt dem Lymphsystem zugeführt werden, und daß durch einen speziellen PerSorptionsvorgang, die Endozytose, kleine Tröpfchen oder Feststoffpartikel die Darmwand passieren können, die dann in den Lymphstrom abgegeben werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, mit Arzneistoffen beladbare Partikel herzustellen, die klein genug sind, um persorbiert zu werden, die ausreichend lipophil und physiologisch verträglich sind, um den in ihnen enthaltenen Arzneistoff weitgehend unverändert durch die Darmwand zu transportieren. Dadurch wird eine Verbesserung der Zurverfügungstellung am Wirkort (Resorptionsverbesserung) von solchen Wirkstoffen erreicht, die aus den bekannten peroral verabreichbaren Darreichungsiormen schlecht resorbiert werden, da sie schlecht löslich sind, im Verdauungstrakt nicht oder nicht ausreichend resorbiert oder zu schnell bzw. in zu hohem Maße metabolisiert werden, oder bereits im Verdauungstrakt durch enzymatische oder chemische Einflüsse zerstört werden. Dabei sollen die Partikeln bei Raumtemperatur fest sein.
In der US Patentschrift 4.331.654 bzw. europäischen Patentanmeldung 0042249 werden zur intraarteriellen Injektion magnetisch lokalisierbare, biodegradierbare Lipidteilchen als Trägermaterialien für Wirkstoffe mit einer Teilchengröße von unter 51OOO nm, vorzugsweise 1Ό00 - 21OOO nm beschrieben, die ein oder mehrere oberflächenaktive Substanzen enthalten. Als Lipide dienen Fettsäuren mit Schmelzpunkten zwischen 30 und 1000C, insbesondere gesättigte Fettsäuren, höhermolekulare Alkohole, Mono-, Di- und Triglyceride einschließlich Glycerinester der Fettsäuren, Phospholipide, Sterole und Cerobroside. Die Lipidteilchen schmelzen oberhalb 300C. Als oberflächenaktive Substanzen sind sowohl ionogene als nichtionogene genannt, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Salze langkettiger aliphatiischer Alkohole, quaternäre Ammoniumsalze und Lecithin. Als Wirkstoff wird das anorganische Magnetit, welches in der Li-
pidphase nicht löslich ist, verwendet, wobei die Teilchen dadurch erzeugt werden, daß oberhalb des Schmelzpunktes des Lipids in Wasser eine Dispersion erzeugt wird, aus der nach Abkühlen die festen Mikropartikeln durch Lyophilisierung isoliert werden.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Trägersystem gelöst, das aus einer ultrafeinen kolloidalen Suspension von Lipiden und grenzflächenaktiven Stoffen in Wasser besteht, wobei der Teilchendurchmesser der kolloidalen Teilchen (Nanopellets) 50 - 11OOO nm, insbesondere 80 - 800 nm beträgt.
Die in das Trägersystem eingebrachten Wirkstoffe sind während der Herstellung der Lipidnanopellets in den Lipiden grundsätzlich gelöst, können jedoch auch kristallin oder amorph oder als Gemisch derartiger kristallographischer Zustände vorliegen, wenn nach Erkalten auf Raumtemperatur die Wirkstoffe auskristallisieren oder ausgefällt werden.
Das Einbringen der Wirkstoffe erfolgt direkt in das geschmolzene Lipid oder Lipidgemisch oder in ein Schmelzgemisch aus Lipid und grenzflächenaktivem Stoff oder kann durch Aufnehmen des grenzflächenaktiven Stoffes und Wirkstoffes in einem organischen flüchtigen Lösungsmittel wie chlorierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Alkoholen wie Ethanol und Einbringen dieser Lösung in das geschmolzene Lipid erfolgen. Nach sorgfältigern Einmischen bzw. Lösung unter Rühren oder Schütteln wird, sofern ein flüchtiges Lösungsmittel verwendet wird, dieses wieder abgedampft.
Verwendet werden Lipide wie Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten geradkettigen Fettsäuren mit 12-30 Kohlenstoffatomen wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure, Melissinsäure, sowie deren Ester, anderer mehrwertiger Al-
3A2U68
kohole wie z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Manitol, Sorbitol, gesättigte Fettalkohole mit 12-22 Kohlenstoffatomen wie Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, gesättigte Wachsalkohole mit 24-30 Kohlenstoffatomen wie Lignocerylalkohol, Cerylalkohol, Cerotylalkohol, Myricylalkohol.
Diese Lipide können entweder allein oder als Gemisch verwendet werden.
Als physiologisch akzeptable grenzflächenaktive Substanzen werden die physiologischen Gallensalze wie Natriumcholat, Natriumdehydrocholat, Natriumdeoxycholat, Natriumglykocholat, Natriumtaurocholat bevorzugt.
Tierische und pflanzliche Phospholipide wie Lecithine und ihre hydrierten Formen aber auch Polypeptide wie Gelatine mit ihren modifizierten Formen können ebenso verwendet werden.
Als synthetische grenzflächenaktive Substanzen eignen sich die Salze der Sulfobernsteinsäureester, Polyoxyethylensorbitanester, Sorbitanester und Sorbitanether, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenstearinsäureester sowie entsprechende Mischkondensate von Polyoxyethylen- mit Polyoxypropylen-
(R)
ether, z.B. Pluronics , ethoxylierte gesättigte Glyceride,
(R)
z.B. Labrafile , partielle Fettsäure-Glyceride und PoIy-
(R)
glycide, z.B. Gelucirev .
Als Arzneiwirkstoff, mit denen das Trägersystem aus Lipid und grenzflächenaktivem Stoff beladbar ist, eignen sich insbesondere solche Wirkstoffe, die eine schlechte Bioverfügbarkeit aufweisen, d.h. schlecht löslich sind, im Verdauungstrakt nicht oder nicht ausreichend resorbiert oder zu schnell bzw. in zu hohem Maße metabolisiert werden, oder im Verdauungstrakt durch enzymatische oder chemische Einflüsse zerstört werden.
~£r 342U68
Besonders geeignete Wirkstoffe sind:
1. Insuline, wie
natürliche, semisynthetische, synthetische Insuline Proinsulin
2. Antidiabetika, wie
Glipizid Gliclazid Ciglitazon
3. Vitamine, wie
Vitamin A Vitamin B
4. Anticoagulantien, wie
Heparin Gabexat-Mesilat
5. Fibrinolytica, wie
Urokinase Plasminogen Aktivator
6. Antithrombotika, wie
Suloctidil Nafazatrom Picotamid Heparin-Oligasaccharide Antithrombin III
7. Lipidsenker, wie
Beclobrat Bezafibrat Etofibrat Fenofibrat
IO
8. Blutfraktionen, wie
Albumine Antithrombin Faktor IX Faktor VIII
Haptoglobulin
9. Herzglycoside, wie
Digitoxin Digoxin Methyldigoxin Acetyldigoxin K-Strophantin
10. Vasodilatatoren, wie
Molsidomin Hydralazin
Dihydralazin Nicorandil
11. Cacliumantagonisten, wie
Diltiazem Flunarizin
Gallopamil
Verapamil
Nifedipin Nicardipin Nimodipin
Nitrendipin
Lidoflazin
Niludipin
12. ACE-Hemmer, wie
Captopril Enalapril
SA-446
"*"' 342U68
13. Antihypertensxva, wie
Minoxidil Dihydroergotoxin Dihydroergotoxin-Mesilat Endralazin
14. α + ß -Blocker, wie
Labetalol Sulfinalol Bucindolol
15. Diuretika, wie
Triamteren Hydroch-lorothiazid Furosemid Piretanid Metolazon
16. Peripherwirksame Vasodilatatoren, wie
Buflomedil Minoxidil Cadralazin Propentofyllin
17. Antihypotensiva, wie
Dihydroergotamin Dihydroergotamin-Mesilat Gepefrin
18. Beta-Blocker, wie
Talinolol Propranolol Atenolol Metoprolol
-*" ■'.."■ 342U68
Nadolol
Pindolol Oxprenolol Labetalol
19. Systemisch wirkende Antimikotica, wie
Ketoconazol Griseofulvin
20. Contrazeptiva, wie
Binovum Desogestrel Triquilar
21. Steroidhormone, wie
Testosteron Testosteronundecanoat Progesteron Pregnenolon Corticosteron Cortisol Cortison Prednison Prednisolon Methy!prednisolon Dexamethason
22. Prostaglandine, Prostacycline, wie
Alprostadil Carboprost Epoprostenol Sulproston
- 10 -
'"**'" 342 U68
23. Lactationshemmer, wie Bromocryptin Metergolin
24. Wachstumshormone, wie Somatotropin
25. Somatostatin, wie
Stilamin Somatostatin und seine Derivate
26. Cephalosporine, wie
Cefamandol Cefmenoxim Cefoperazon Ceftizoxim Cefalexin Cefalotin Cefazedon Cefmenoxim Cefotaxim Cefoxitin Cefsulodin
27. Antibiotica, wie
Fosfomycin Fosmidomycin Rifapentin
28. Antiviralia, wie
Aciclovir Metisoprenol Tromantadin Vidarabin Vidarabin-Na-phosphat
Immunglobuline _ 11 _
" 342H68
29. Interferone, Lymphokine, wie
α-Interferon ß-Interferon γ-Interferon
30. Vaccine, wie
Corynebakterium parrum Hepatits B Vaccin Lactobacillus Vaccin Pneumococcal Vaccin
31. Zytostatika, wie
Chlormethin Cyclophosphamid Melphalan Chlorambucil Busulfan Thiotepa Methotrexat 5-Flururacil Cytarabin 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin Vincristin Vinblastin Vindesin Actinomycin D Mitomycin C Mitramycin Doxorubicin Bleomycin Cisplatin Procarbacin Estramustin
- 12 -
** 3A2U68
32. Radiodiagnostika, wie
Aminofostin Misonidazol
33. Antirheumatika, wie
Indometacin Diclofenac Ibuprofen Ibuproxam Ketoprofen Pirprofen Suprofen
34. Antimigränemittel, wie
Clonidin Flunarizin Metergolin Nadolol Dopaminantagonisten
35. Enkephaline, wie
Metkephamid ß-Endorphin Enkephalin
36. Antiparkinsonmittel, wie
Lisuridhydrogenmaleat Memantin Piribedil Mesulergin Desocryptin
- 13 -
37. Vasodilatatoren, zerebralwirkend wie
Dihydroergotoxin Dihydroergotoxin-Mesilat Ciclonicat Vinburin Vinpocetin Vincamin
38. Bronchospasmolytika, wie
Ipratropiumbromid Chromoglycinsäure Sobrerol
39. Antiallergica, wie
Ketotifenfumarat Procaterol Tiaramid Tranilast
40. Röntgenkontrastmittel, wie Iopanoesäureethylester
41. Hypnotika, Sedativa, wie
Flurazepam Nitrazepam Lorazepam
42. Psychopharmaka, wie
Oxazepam Diazepam Bromazepam
- 14 -
— ψ LX ™
3Α2Η68
Die erfindungsgemäßen Lipidteilchen sind bei Raumtemperatur fest, und können folgende Zusammensetzung haben:
5 - 70 Gew.-% Lipid oder Lipidgemisch 0,01 - 70 Gew.-% grenzflächenaktive Substanzen 0,05 - 25 Gew.-% Wirkstoff
sowie andere Zusätze, die gegebenenfalls die Herstellung der Lipidnanopellets günstig beeinflussen, wie z.B. Peptisatoren und Suspensionsmittler.
Das Verhältnis von Lipid zu grenzflächenaktivem Stoff in den Lipidteilchen beträgt 1:0,01 - 1:2,2, vorzugsweise 1:0,22 1:1,2. Mischungsverhältnisse von 1:1 - 1:0,22 (Lipid : grenzflächenaktiven Stoff) sind ganz besonders bevorzugt.
Die Herstellung der Lipidnanopellets kann erfindungsgemäß dadurch erfolgen, daß das Lipid oder Lipidgemisch geschmolzen wird. Gleichzeitig wird die benötigte Menge destilliertes Wasser auf die gleiche Temperatur erwärmt. Die grenzflächenaktiven Stoffe werden je nach Art entweder zusammen mit dem Lipid geschmolzen, im Lipid oder im Wasser gelöst bzw. dispergiert. Die Wirkstoffe werden ebenfalls zusammen mit dem Lipid geschmolzen oder in diesem gelöst oder in diesem dispergiert. Gegebenenfalls kann das Einbringen wie angegeben über ein Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels erfolgen. Die warme, wässrige Phase wird dem geschmolzenen Lipid zugegeben und mit ihm durchmischt und dann mit einem hochtourigen Rührer dispergiert und unter Rühren bis unterhalb des Schmelzpunktes des Lipids bzw. bis auf Zimmertemperatur abgekühlt. An die Behandlung mit dem hochtourigen Rührer schließt sich in der Regel eine Ultraschallbehandlung bei Frequenzen und Zeiträumen bis zum Erreichen der gewünschten Partikelgröße von 50 bis 11OOO nm an. Die Suspension enthält die Lipidteilchen in einer Konzentration von 1-20 Gew.-%, vorzugsweise 8-15 Gew.-%. Ganz besonders bevorzugt ist eine Konzentration von etwa 10 Gew.-%.
- 15 -
' r **"' ' 342U68
Es liegt eine wässrige Suspension von Lipidnanopellets vor, deren Teilchengröße in einem Bereich zwischen 50 und 11OOO nm liegt. Diese Suspension ist lagerstabil und kann direkt für die Applikation verwendet werden. Zur peroralen Anwendung wird die Suspension z.B. je nach Wirkstoffart, Wirkstoffgehalt und therapeutischer Dosis verabreicht wie sie bei flüssigen Arzneiformen üblich ist. Es ist jedoch auch möglich, die Lipidnanopellets aus der Suspension durch an sich bekannte Methoden abzutrennen oder anzureichern. Beispielsweise entsteht nach ültrazentrxfugieren und anschließender Lyophylisierung ein Pulver, das eine weitere stabile Form darstellt. Das trockene Lyophylisat kann als solches in therapeutischen Dosen abgeteilt, z.B. in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, verabreicht werden.
Der Vorteil der erfindungsgemäßen Lipidnanopellets liegt in der physiologischen Zusammensetzung des Arzneistoffträgersystems und der einfachen Herstellungsart. Besonders von Vorteil ist, daß aufgrund der hohen Lipophilie der erfindungsgemäßen Lipidnanopellets und deren geringen Größe von 50 1*000 nm, vorzugsweise 80 - 800 nm, diese im Verdauungstrakt durch die Darmwand persorbiert werden und so der intakte Lipidträger mit Wirkstoff unter Umgehung der ersten Leberpassage "first pass Effekt" in das Körpergewebe eintreten kann. Durch diesen Fettabsorptionsmechanismus ist eine gute Verteilung des Wirkstoffs im Gewebe gegeben. Die erfindungsgemäß hergestellten Lipidpartikel werden ins Fettgewebe eingelagert und ergeben somit einen Depoteffekt für den in ihnen enthaltenen Wirkstoff. Durch den enzymatischen Fettabbau wird über längere Zeit Wirkstoff freigesetzt werden, als dies bislang bei herkömmlichen oral verabreichten Arzneiformen, insbesondere Retardformen, möglich war, da die Freisetzung aus üblichen Arzneiformen durch die mittlere Verweilzeit des Arzneimittels im Verdauungstrakt auf ca. 8 Stunden beschränkt ist.
- 16
342U68
Vorteilhaft ist gleichermaßen, daß durch den erzielten Depoteffekt aus den erfindungsgemäßen Lipidnanopellets die Einnahmehäufigkeit der Arzneiform auf höchstens 1mal pro Tag beschränkt wird, im Gegensatz zu konventionellen Arzneiformen, auch Retardformen, die täglich mehrmals verabreicht werden. Damit ist eine verbesserte Therapiesicherheit gewährleistet.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Lipidnanopellets ist, daß die Wirkstoffe durch die verwendeten festen Lipide besser geschützt sind. Insbesondere dann, wenn sie als Suspension verabreicht werden, gegenüber bekannten öligen Emulsionen.
Nachfolgende Beispiele sollen die Erfindung erläutern: Beispiel 1 (ohne Wirkstoff)
3g Tristearin werden in einem Solubilisierglas (Durchmesser 3,5 cm, Länge 20 cm) im Wasserbad bei 85°C geschmolzen. 0,3 g Gelatine werden in 54,9 g destilliertem Wasser während 15 Minuten bei Zimmertemperatur quellen gelassen und dann unter vorsichtigem Erwärmen und Rühren im Wasserbad gelöst. Diese Lösung wird weitere 15 Minuten bei 850C konstant gehalten. 1,8 g Eilecithin werden im geschmolzenen Tristearin dispergiert. Die auf 850C temperierte Gelatinelösung wird zur geschmolzenen Fettphase gegeben und das ganze während 10 Sekunden geschüttelt und während 1,5 Minuten bei 20.000 UpM mit einem handelsüblichen Rührwerk dispergiert. Die Abkühlung erfolgt anschließend unter leichtem Rühren bis auf Zimmertemperatur .
Es wird eine ultrafeine Suspension der Lipidteilchen erhalten, deren Partikelgröße ca. 1Ό00 Nanometer beträgt, wobei die Konzentration der Suspension 8,5 Gew.-% beträgt. Das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz beträgt 1:0,7.
- 17 -
- ** ~ 3A2U68
Beispiel 2 (ohne Wirkstoff)
3 g Tristearin werden in einem Solubilisierglas im Wasserbad bei 85°C geschmolzen. In dieser Schmelze werden 1,2 g Tween 80 sowie 2,4 g Span 80 gegeben. 53,4 g destilliertes Wasser von 85°C werden zur Fettphase gegeben und dann wie in Beispiel 1 dispergiert, abgekühlt, so daß eine stabile Suspension entsteht, deren Lipidteilchen eine Größe von ca. 100-350 Nanometer aufweisen.
Die Konzentration der Suspension beträgt 12,4 Gew.-%. Das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz beträgt 1:1,2.
(ohne Wirkstoff)
3 g Tristearin werden in einem Solubilisierglas im Wasserbad bei 85°C geschmolzen. 0,06 g Natriumcholat werden in 56,34 g destilliertem Wasser gelöst und bei 85°C temperiert. 0,6 g Phospholipon 100-H (hydriertes Soja-Lecithin) werden in 4 ml Chloroform gelöst und zum geschmolzenen Tristearin gegeben und zweimal mit je 2 ml Chloroform nachgespült. Das Chloroform wird während 15 Minuten bei 850C unter Schütteln entfernt. Dann wird, wie in Beispiel 1, dispergiert und abgekühlt. Die Partikelgröße der Lipidteilchen in der entstandenen Suspension beträgt ca. 11OOO Nanometer.
Die Konzentration der Suspension beträgt 6,1 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,22 beträgt.
Beispiel 4 (ohne Wirkstoff)
2 g Tristearin werden in einem 300 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben bei 850C geschmolzen. 0,04 g Natriumcholat werden in 200 ml destilliertem Wasser in einem 300 ml fassenden Erlen-
- 18 -
3A2H68
meyer-Kolben gelöst und auf 850C erwärmt. 0,4 g Phospholipon 100-H werden in 4 ml Chloroform gelöst und zum geschmolzenen Tristearin gegeben. Es wird zweimal mit je 2 ml Chloroform nachgespült. Das Chloroform wird während 15 Minuten bei 85°C entfernt. Die heiße Wasserphase wird zur Fettphase gegeben und während 10 Sekunden von Hand geschüttelt, danach erfolgt Dispergierung während 1,5 Minuten mit einem hochtourigen Rührer bei 20.000 UpM und anschließend 20 Minuten Ultraschallbehandlung bei ca. 20 kHz mit einem Gerät der Type Ultrasonic. Unter leichtem Rühren mit einem Magnetrührer erfolgt danach die Abkühlung auf Zimmertemperatur. Die Teilchengröße der Suspension beträgt ca. 100 Nanometer im Durchschnitt, gemessen entlang der längsten sichtbaren Ausdehnung der Partikel. Die Konzentration der Suspension beträgt 1,2 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,22 ist.
Beispiel 5 (ohne Wirkstoff)
6 g Tristearin werden, wie in Beispiel 4 angegeben, bei 850C geschmolzen. 4 g Magermilch werden in 200 ml destilliertem Wasser in einem 300 ml-Erlenmeyer-Kolben dispergiert und auf 85°C temperiert. 2 g Phospholipon 100-H werden in 5 ml Chloroform gelöst, zum geschmolzenen Tristearin gegeben und zweimal mit je 2 ml Chloroform nachgespült. Die Suspension wird durch die in Beispiel 4 angegebene Arbeitsweise hergestellt. Die Partikelgröße beträgt ca. 100-400 Nanometer.
Die Konzentration der Suspension beträgt ca. 4 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz ca. 1:0,3 ist.
Beispiel 6 (ohne Wirkstoff)
10 g Propylenglykoldistearat werden, wie in Beispiel 4 angegeben, bei 850C geschmolzen. 0,2 g Natriumcholat werden wie
- 19 -
in Beispiel 4 in destilliertem Wasser gelöst und auf 85°C temperiert. 2 g Phospholipon 100-H werden in 5 ml Chloroform gelöst, zum geschmolzenen Propylenglykoldistearat gegeben und dann, wie in Beispiel 4 angegeben, die Suspension hergestellt. Die Partikelgröße beträgt ca. 100 Nanometer. Die Konzentration der Suspension beträgt ca. 5,8 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,22 ist.
Beispiel 7 (wirkstoffhaltig)
Zusammen mit 2 g Tristearin werden 0,6 g Testosteronundecanoat im Wasserbad bei 85°C geschmolzen. Anschließend wird in gleicher Weise wie in Beispiel 4 zur Herstellung der Suspension weitergearbeitet. Die Partikel-größe der wirkstoffhaltigen Lipidteilchen beträgt ca. 50-60 Nanometer.
Die Konzentration der Suspension beträgt ca. 1,5 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,22 ist. Der Wirkstoffanteil in den Lipidnanopellets beträgt 19,7 Gew.-%.
Beispiel 8 (wirkstoffhaltig)
2g Octadecanol (Stearylalkohol) und 0,6 g Testosteronundecanoat werden wie in Beispiel 4 bei 85°C geschmolzen und dann, wie in Beispiel 4 angegeben, die Suspension der Lipidteilchen hergestellt. Die Partikelgröße beträgt 100 Manometer im Durchschnitt.
Die Konzentration der Suspension beträgt ca. 1,5 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,22 ist.
Der Wirkstoffanteil in den Lipidnanopellets beträgt 19,7 Gew.-%.
- 20 -
" 2^ " 342U68
Beispiel 9 (wirkstoffhaltig)
2,0 g Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Tween 80) werden in einem Becherglas vorgelegt, 0,2 g Beclobrat zugegeben und unter Rühren und Erwärmen auf ca. 700C gelöst. 20 g Stearylalkohol werden in einem separaten Becherglas geschmolzen. Beide Schmelzen werden unter Rühren zusammengegeben. Es entsteht eine klare Lösung. In einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben werden 178 g Wasser vorgelegt und auf 700C erwärmt. Die Lipidphase wird in das Wasser eingerührt, danach erfolgt Dispergierung während 5 Minuten durch Ultraschallbehandlung bei 35 kHz. Unter leichtem Rühren erfolgt Abkühlung auf Zimmertemperatur. Die entstandene Suspension wird mit weiteren 100 g Wasser verdünnt. Die entstandene Partikelgröße der Lipidteilchen beträgt ca. 800 Nanometer.
Die Konzentration der Suspension beträgt 7,4 Gew.-%. Das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz beträgt 1:0,1. Der Wirkstoffanteil in den Lipidnanopellets beträgt 0,9 Gew.-%.
Beispiel 10 (wirkstoffhaltig)
2,0 g Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Tween 80) werden auf 700C erwärmt. Darin werden 0,2 g Molsidomin eingerührt. In einem separaten Gefäß werden 20 g Stearylalkohol auf 700C erwärmt und geschmolzen. Das Lipid wird in die wirkstoffhaltige Lösung eingerührt.Es entsteht eine klare Lösung. In einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben werden 178 g Wasser vorgelegt und auf 7O0C erwärmt. Die wirkstoffhaltige Lipidphase wird in das Wasser eingerührt und anschließend während 20 Minuten mit Ultraschall bei ca. 35 kHz behandelt. Anschließend erfolgt Abkühlung auf Zimmertemperatur. Die Teilchengröße der entstandenen Suspension beträgt ca. 500 Nanometer. Die Konzentration der Suspension beträgt 11,1 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,1 ist.
Der Wirkstoffanteil in den Lipidnanopellets beträgt 0,9 Gew.-%. 21 -
Beispiel 11 (wirkstoffhaltig)
2,0 g Polyethylenglykolsorbitanmonostearat (Tween 60) wird in einem Becherglas auf 700C erwärmt. 0,2 g Nifedipin werden unter Rühren darin gelöst. 20,0 g Stearylalkohol werden in einem separaten Becherglas auf 700C erwärmt. Das Lipid wird unter Rühren zu der wirkstoffhaltigen Mischung gegeben. Es entsteht eine klare Lösung. In einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben werden 178 g Wasser vorgelegt und auf 700C erwärmt. Die Lipidphase wird in das Wasser eingerührt und anschließend durch Ultraschall über 5 Minuten bei 35 kHz dispergiert. Unter leichtem Rühren erfolgt danach Abkühlung auf Zimmertemperatur. Die Teilchengröße der Lipidnanopellets beträgt ca. 800 Nanometer.
Die Konzentration der Suspension beträgt 11,1 Gew.-%. Das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz ist 1:0,1.
Der Wirkstoffanteil in den Lipidnanopellets beträgt 0,9 Gew.-%. Beispiel 1 2 (wirkstoffhaltig)
2,25 g Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Tween 80) werden auf 700C erwärmt. Darin werden 0,15 g Vincamin dispergiert.
22,5 Stearylalkohol werden gleichfalls auf 700C vorgewärmt und der wirkstoffhaltigen Dispersion zugegeben. Es entsteht eine klare Lösung. In einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben werden 178 g Wasser vorgelegt und auf 700C-erwärmt. Unter Rühren wird darin die wirkstoffhaltige Lipidphase eingetragen und durch Ultraschall während 15 Minuten bei 35 kHz dispergiert. Unter leichtem Rühren erfolgt Abkühlung auf Zimmertemperatur. Anschließend wird die Suspension mit 100 g Eiswasser versetzt. Die Teilchengröße der Suspension beträgt ca. 400 Nanometer .
Die Konzentration der Suspension beträgt 8,2 Gew.-%. Der Wirkstoffanteil in den Lipidnanopellets beträgt 0,6 Gew.-%.
- 22 -
~ ** ~ 342H68
Beispiel 13 (wirkstoffhaltig)
2,0 g Polyethylenglykolsorbitanmonostearat (Tween 60) werden auf 700C erwärmt. Darin werden 0,4 g Flurazepam dispergiert. Zu dieser Dispersion werden 20 g Stearylalkohol, die separat auf 700C vorgewärmt wurden, gegeben. Es entsteht eine klare Lösung. In einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben werden 178 g Wasser vorgelegt und auf 700C erwärmt. Die wirkstof f haltige Lipidphase wird unter Rühren in das Wasser gegeben. Anschließend erfolgt Dispergierung während 7 Minuten mit Ultraschall bei ca. 35 kHz. Unter leichtem Rühren mit einem Magnetrührer erfolgt hernach Abkühlung auf Zimmertemperatur. Die Teilchengröße der entstandenen Lipidnanopellets beträgt ca. 900 Nanometer .
Die Konzentration der Suspension ist 11,2 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,1 beträgt.
Der Wirkstoffanteil in den Lipidnanopellets beträgt 1,8 Gew.-% Beispiel 14 (wirkstoffhaltig)
20,0 g Stearylalkohol werden auf 700C erwärmt. In die Schmelze werden 2,0 g Sojabohnenlecithin und 0,6 g Indometacin eingerührt. Es entsteht eine klare Mischung. In einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben werden 278 g Wasser auf 700C erwärmt. Die Lipidmischung wird in das Wasser eingerührt und anschließend mit Ultraschall während 10 Minuten bei 35 kHz dispergiert. Unter leichtem Rühren erfolgt Abkühlung auf Zimmertemperatur. Die Größe der entstandenen wirkstoffhaltigen Lipidteilchen beträgt ca. 200 Nanometer.
Die Konzentration der Suspension beträgt 7,5 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,1 ist.
Der Wirkstoffanteil in den Lipidnonopellets beträgt 2,65 Gew.-%.
- 23 -
Be i_s £.iel__l_5 (wirkstoff halt ig)
20,0 g Stearylalkohol werden bei 70°C geschmolzen. Darin wird eine Mischung aus 2,0 g Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Tween 80) und 0,2 g Bromazepam gelöst. Es entsteht eine klare Lösung. In einem 500 ml Erlenmeyer-Kolben werden 178 g Wasser vorgelegt und ebenfalls auf 7O0C erwärmt. Darin wird die Lipidphase eingerührt und anschließend durch Ultraschall während 10 Minuten bei 35 kHz dispergiert. Unter fortwährendem Rühren erfolgt Abkühlung auf Zimmertemperatur. Anschließend werden 100 g Eiswasser zu der entstandenen Suspension gegeben. Die Teilchengröße der entstandenen Lipidnanopellets beträgt ca. 800 Nanometer.
Die Konzentration der Suspension beträgt 7,4 Gew.-%, wobei das Verhältnis Lipid : oberflächenaktiver Substanz 1:0,1 ist.
Der Wirkstoffanteil in den Lipidnanopellets beträgt 0,9 Gew.-%.

Claims (42)

342U68 Patentansprüche
1. Arzneimittelhaltiges Trägersystem zur peroralen Anwendung, dadurch gekennze ichnet, daß das Trägersystem aus Lipidnanopellets mit einer Teilchengröße von 50-1 000 Nanometer, insbesondere 80-800 Nanometer, in Form einer wässrigen, kolloidalen Suspension besteht, wobei die Lipidteilchen in der Suspension in einer Konzentration von 1-20 Gew.-% vorliegen, die Lipidteilchen aus einem Gemisch von Lipiden mit grenzflächenaktiven Substanzen bestehen, de-
"" ren Verhältnis in den Teilchen 1:0,01 bis 1:2,2, vorzucrsweise 1:0,22 bis 1:1,2, insbesondere 1:1 bis 1:0,22 beträgt und die Teilchen 5-70 Gew.-% Lipide, 0,01-70 Gew.-% grenzflächenaktive Stoffe und 0,05-25 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
2. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lipid oder Lipidgemisch gesättigte, geradkettige Fettsäuren mit 12-30 Kohlenstoffatomen wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure, Melissinsäure, deren Mono-, Di- und Triester des Glycerins sowie anderer mehrwertiger Alkohole wie zum Beispiel Ethylenglykol, Propylenglykol, Manitol und Sorbitol verwendet werden.
3. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lipid oder Lipidgemisch Fettalkohole mit 12-22 Kohlenstoffatomen wie Laurylakohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol,Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol verwendet werden.
4. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Li-
pid oder Lipidgemisch Wachsalkohole mit 24-30 Kohlenstoffatomen wie Lignocerylalkohol, Cerylalkohol, Cerotylalkohol oder Myricylalkohol verwendet werden.
5. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Lipid als Gemisch aus den Lipiden gemäß Anspruch 2, 3 und 4 vorliegt.
6. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als grenzflächenaktiver Stoff oder Stoffgemisch natürliche Gallensalze wie Natriumcholat, Natriumdehy drocholat, Natriumdeoxycholat, Natriumglykocholat, Natriumlaurocholat verwendet werden·.
7. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als grenzflächenaktive Substanzen tierische oder pflanzliche Phospholipide wie Lecithine und ihre hydrierten Formen sowie Polypeptide wie Gelatine mit ihren modifizierten Formen verwendet werden.
8. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als synthetische grenzflächenaktive Substanzen die Salze der Sulfobernsteinsäureester, Polyoxyethylensorbitanester, Sorbitanester und Sorbitanether, Polyoxyethylenfettalkohlether, Polyoxyethylenstearinsäureester, sowie Mischkondensate von Polyoxyethylen- mit Polyoxypropylenether, zum Beispiel
(R)
Pluronics , ethoxylierte gesättigte Glyceride, zum Bei-
(R)
spiel Labrafilev , partielle Fettsäure-Glyceride und PoIy-
(R)
glycide, zum Beispiel Gelucire verwendet werden.
9. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
- 3
" 3 " 342U68
grenzflächenaktive Substanzen ein Gemisch aus den grenzflächenaktiven Substanzen der Ansprüche 6, 7 und 8 verwendet wird.
10. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidteilchen in der wässrigen Suspension in einer Konzentration von 8-15 Gew.-%, insbesondere 10 Gew.-% vorliegen.
11. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoffanteil oberhalb des Schmelzpunktes des Gemisches aus Lipid und grenzflächenaktiver Substanz in gelöster oder geschmolzener Form vorliegt.
12. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in den Lipidnanopellets nach Erkalten auf Raumtemperatur bzw. unterhalb des Schmelzpunktes des Gemisches gelöst oder kristallin oder amorph oder als Gemisch aus solchen kristallographischen Zuständen vorliegt.
13. Arzneimittelhaltiges Trägersystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff verwendet werden:
1. Insuline, wie
natürliche, semisynthetische, synthetische Insuline Proinsulin
2. Antidiabetika, wie
Glipizid
Gliclazid
Ciglitazon
3. Vitamine, wie
Vitamin A Vitamin B
4. Anticoagulantien/ wie
Heparin Gabexat-Mesilat
5. Fibrinolytica, wie
Urokinase Plasminogen Aktivator
6. Antithrombotika, wie
Suloctidil Nafazatrom Picotamid Heparin-Oligasaccharide Antithrombin III
7. Lipidsenker, wie
Beclobrat Bezafibrat Etofibrat Fenofibrat
8. Blutfraktionen, wie
Albumine Antithrombin Faktor IX Faktor VIII Haptoglobulin
9. Herzglycoside, wie
Digitoxin Digoxin Methyldigoxin Acetyldigoxin K-Strophantin · _
' 5" 342H68
10. Vasodilatatoren, wie
Molsidomin Hydralazin Dihydralazin Nicorandil
11. Calciumantagonisten, wie
Diltiazem Flunarizin Gallopamil Verapamil Nifedipin Nicardipin Nimodipin Nitrendipin Lidoflazin Niludipin
12. ACE-Hemmer, wie
Captopril Enalapril SA-446
13. Antihypertensiva, wie
Minoxidil Dihydroergotoxin Dihydroergotoxin-Mesilat Endralazin
14. α + ß - Blocker, wie
Labetalol Sulfinalol Bucindolol
15. Diuretika, wie
Triamteren Hydrochlorothiazid
Furosemid - 6 -
"6" - 342H68
Piretanid Metolazon
16. Peripherwirksame Vasodilatatoren, wie
Buflomedil Minoxidil Cadralazin Propentofyllin
17. Antihypotensiva, wie
Dihydroergotamin Dihydroergotamin-Mesilat Gepefrin
18. Beta-Blocker, wie
Talinolol Propranolol Atenolol Metroprolol Nadolol Pindolol Oxprenolol Labetalol
19. Systemische wirkende Antimikotica, wie
Ketoconazol Griseofulvin
20. Contrazeptiva, wie
Binovum Desogestrel Triquilar
21. Steroidhormone, wie
Testosteron Testosteronundecanoat Progesteron Pregnenolon - 7 -
Corticosteron
Cortisol
Cortison Prednison Prednisolon
Me thy!prednisolon Dexamethason
22. Prostaglandine, Prostacycline, wie
Alprostadil Carboprost
Epoprostenol Sulproston
23. Lactationshemmer, wie
Bromocryptin Metergolin
24. Wachstumshormone, wie Somatotropin
25. Somatostatin, wie
Stilamin Somatostatin und seine Derivate
26. Cephalosporine, wie
Cefamandol
Cefmenoxim Cefoperazon Ceftizoxim
Cefalexin
Cefalotin
Cefazedon Cefmenoxim Cefotaxim
Cefoxitin
Cefsulodin
27. Antibiotica, wie
Fosfomycin Fosmidomycin Rifapentin
28. Antiviralia, wie
Aciclovir Metisoprenol Tromantadin Vidarabin Vidarabin-Na-phosphat Immunglobuline
29. Interferone, Lymphokine, wie
α-Interferon ß-Interferon γ-Interferon
30. Vaccine, wie
Corynebakterium parrum Hepatitis B Vaccin Lactobacillus Vaccin Pneumococcal Vaccin
31. Zytostatika, wie
Chlormethin Cyclophosphamid Melphalan Chlorambucil Busulfan Thiotepa Methotrexat 5-Fluoruracil Cytarabin 6-Mercaptopurin 6-Thioguanin Vincristin
342U68
9" : 342H68
Vinblastin Vindesin Actinomycin D Mitomycin C Mitramycin Doxorubicin B]eomycin Cisplatin Procarbacin Estramustin
32. Radiodiagnostika, wie
Aminofostin Misonidazol
33. Antirheumatika, wie
Indometacin Diclofenac Ibuprofen Ibuproxam Ketoprofen Pirprofen Suprofen
34. Aritimigräneitiittel, wie
Clonidin Flunarizin Metergolin Nadolol Dopamxnantagonisten
35. Enkephaline, wie
Metkephamid ß-Endorphin Enkephalin
-
36. Anitparkinsonmittel, wie
Lisuridhydrogenmaleat Memantin Piribedil Mesulergin Desocryptin
37. Vasodilatatoren, zerebralwirkend wie
Dihydroergotoxin Dihydroergotoxin-Mesilat Ciclonicat Vinburin Vinpocetin Vincamin
38. Bronchospasmolytika, wie
Ipratropiumbromid Chromoglycinsäure Sobrerol
39. Antiallergica, wie
Ketotifenfumarat Procaterol Tiaramid Tranilast
40. Röntgenkontrastmittel, wie Iopanoesäureethylester
41. Hypnotika, Sedative, wie
Flurazepam Nitrazepam Lorazepam
42. Psychopharmaka, wie
Oxazepam Diazepam Bromazepam
DE19843421468 1984-06-08 1984-06-08 Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung Withdrawn DE3421468A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843421468 DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1984-06-08 Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
EP85106926A EP0167825B1 (de) 1984-06-08 1985-06-04 Lipidnanopellets als Trägersystem für Arzneimittel zur peroralen Anwendung
AT85106926T ATE55243T1 (de) 1984-06-08 1985-06-04 Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung.
DE8585106926T DE3579069D1 (de) 1984-06-08 1985-06-04 Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung.
JP60120726A JPS6156122A (ja) 1984-06-08 1985-06-05 経口投与用医薬含有担体システム
US07/066,459 US4880634A (en) 1984-06-08 1987-06-26 Lipid nano-pellets as excipient system for perorally administered drugs

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843421468 DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1984-06-08 Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3421468A1 true DE3421468A1 (de) 1985-12-19

Family

ID=6237985

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843421468 Withdrawn DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1984-06-08 Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
DE8585106926T Expired - Lifetime DE3579069D1 (de) 1984-06-08 1985-06-04 Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8585106926T Expired - Lifetime DE3579069D1 (de) 1984-06-08 1985-06-04 Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung.

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4880634A (de)
EP (1) EP0167825B1 (de)
JP (1) JPS6156122A (de)
AT (1) ATE55243T1 (de)
DE (2) DE3421468A1 (de)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880634A (en) * 1984-06-08 1989-11-14 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co. Lipid nano-pellets as excipient system for perorally administered drugs
US5120870A (en) * 1989-10-16 1992-06-09 Yutaka Mizushima Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
US5250236A (en) * 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
DE4201173C2 (de) * 1992-01-17 1998-10-29 Alfatec Pharma Gmbh Akutarzneimittel in Form von Dihydropyridinderivaten enthaltenden Pellets und ihre Herstellung
DE19724605A1 (de) * 1997-06-11 1998-12-17 Sueddeutsche Kalkstickstoff Hydrophile, homogene Monogycerid-Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE19726264A1 (de) * 1997-06-20 1998-12-24 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen
WO1999029300A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Rtp Pharma Inc. Self-emulsifying fenofibrate formulations
US6228399B1 (en) 1996-08-22 2001-05-08 Research Triangle Pharmaceuticals Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6419949B1 (en) 1997-12-01 2002-07-16 Maria Rosa Gasco Microparticles for drug delivery across mucosa and the blood-brain barrier
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7939106B2 (en) 1998-11-20 2011-05-10 Jagotec Ag Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form
US8415329B1 (en) 1998-05-29 2013-04-09 Jagotec Ag Thermoprotected compositions and process for terminal steam sterilization of microparticle preparations
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940000232B1 (ko) * 1986-01-17 1994-01-12 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 니코란딜 제제의 안정화 방법
NL8701335A (nl) * 1986-06-21 1988-01-18 Sandoz Ag Orale farmaceutische preparaten.
JPH0714865B2 (ja) * 1986-10-28 1995-02-22 武田薬品工業株式会社 リポソ−ム製剤およびその製造法
US4925678A (en) * 1987-04-01 1990-05-15 Ranney David F Endothelial envelopment drug carriers
JPH0811626B2 (ja) * 1987-01-30 1996-02-07 ヤマハ株式会社 コンベヤ
EP0280394B1 (de) * 1987-01-27 1994-12-14 Vestar, Inc. Aus Phospholipiden bestehende Darreichungsform für wasserunlösliche Wirksubstanzen
US5283067A (en) * 1987-01-30 1994-02-01 Ciba-Geigy Corporation Parenteral suspensions
CH673395A5 (de) * 1987-01-30 1990-03-15 Ciba Geigy Ag
CA1319886C (en) * 1987-02-03 1993-07-06 Alberto Ferro Mixed micelle solutions
US5234767A (en) * 1987-03-13 1993-08-10 Micro-Pak, Inc. Hybrid paucilamellar lipid vesicles
US5000960A (en) * 1987-03-13 1991-03-19 Micro-Pak, Inc. Protein coupling to lipid vesicles
US5023086A (en) * 1987-03-13 1991-06-11 Micro-Pak, Inc. Encapsulated ionophore growth factors
US5628936A (en) * 1987-03-13 1997-05-13 Micro-Pak, Inc. Hybrid paucilamellar lipid vesicles
US4942038A (en) * 1987-03-13 1990-07-17 Micro Vesicular Systems, Inc. Encapsulated humectant
US5108759A (en) * 1987-04-01 1992-04-28 Ranney David F Endothelial envelopment drug carriers
KR880012221A (ko) * 1987-04-13 1988-11-26 사노 가즈오 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물
JP2537658B2 (ja) * 1987-04-13 1996-09-25 小野薬品工業株式会社 エステル類またはアミド類を有効成分として含有する新規な製剤
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
US5271881A (en) * 1987-09-28 1993-12-21 Redding Bruce K Apparatus and method for making microcapsules
US4853229A (en) * 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
IL88076A (en) * 1987-10-28 1993-01-14 Nippon Shinyaku Co Ltd Fat emulsions as drug carriers
JP2600726B2 (ja) * 1987-11-30 1997-04-16 大正製薬株式会社 微粒子脂肪乳剤
US5104736A (en) * 1988-03-03 1992-04-14 Micro-Pak, Inc. Reinforced paucilamellar lipid vesicles
US5019392A (en) * 1988-03-03 1991-05-28 Micro-Pak, Inc. Encapsulation of parasiticides
US5032457A (en) * 1988-03-03 1991-07-16 Micro Vesicular Systems, Inc. Paucilamellar lipid vesicles using charge-localized, single chain, nonphospholipid surfactants
US5166194A (en) * 1988-09-01 1992-11-24 Roecar Holdings Transdermally applicable pharmaceutical preparations having a pharmaceutically usable glycoside content
IT1231260B (it) * 1988-11-16 1991-11-28 Sergio Bertini Curri Farmaco e metodo per aumentare volume e velocita' del flusso microcircolatorio capillare a livello cutaneo
LU87457A1 (fr) * 1989-02-24 1990-09-19 Oreal Utilisation,comme composition cosmetique pour cheveux,d'une microdispersion de cire,et procede de traitement des cheveux avec une telle composition
JPH0669966B2 (ja) * 1989-07-05 1994-09-07 株式会社ミドリ十字 血管造影補助剤
US5100662A (en) * 1989-08-23 1992-03-31 The Liposome Company, Inc. Steroidal liposomes exhibiting enhanced stability
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
KR960005137B1 (ko) * 1989-11-13 1996-04-22 노바 파머수티컬 코포레이션 물질 전달용 리포스피어
IE904098A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Nova Pharm Corp Lipospheres for controlled delivery of substances
US5221535A (en) * 1989-11-13 1993-06-22 Nova Pharmaceutical Corporation Sustained release formulations of insect repellent
US5227165A (en) * 1989-11-13 1993-07-13 Nova Pharmaceutical Corporation Liposphere delivery systems for local anesthetics
CA2033714A1 (en) * 1990-01-25 1991-07-26 Alberto Ferro Pharmaceutical preparations
EP0448091B1 (de) * 1990-03-23 1998-08-05 The Green Cross Corporation Ein in Wasser schwerlösliches Arzneimittel enthaltende pharmazeutische Zubereitung
AT393955B (de) * 1990-03-30 1992-01-10 Martin Dr Leixnering Einrichtung zur nachbehandlung frischer beugesehnenverletzungen
DE4015108A1 (de) * 1990-05-11 1991-11-14 Leopold Pharma Gmbh Stabile emulsion zur applikation pharmakologisch aktiver wirkstoffe
FR2666015B1 (fr) * 1990-08-23 1994-11-10 Oreal Composition cosmetique et/ou dermopharmaceutique contenant de l'acide retinouique ou ses derives, destinee au traitement des cheveux ou du cuir chevelu.
FR2666014B1 (fr) * 1990-08-23 1994-10-28 Oreal Composition cosmetique pour cheveux contenant un polymere filmogene et une silicone incorpores dans une microdispersion de cire, et procede de traitement cosmetique.
KR930006431B1 (ko) * 1990-10-11 1993-07-16 재단법인 한국화학연구소 약물의 미세캡슐화 방법
AU658608B2 (en) * 1991-03-25 1995-04-27 Astellas Pharma Europe B.V. Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles
FR2675383B1 (fr) * 1991-04-18 1995-05-12 Bernard Aranda Utilisation d'un medicament pour la fabrication d'un medicament destine au traitement des vessies hyperactives ou instables.
DE4124252A1 (de) * 1991-07-22 1993-01-28 Knoll Ag Verfahren zur herstellung einer sterilfiltrierbaren wirkstoffloesung
US5213805A (en) * 1991-07-25 1993-05-25 Micro Vesicular Systems, Inc. Lipid vesicles having n,n-dimethylamide derivatives as their primary lipid
US5260065A (en) * 1991-09-17 1993-11-09 Micro Vesicular Systems, Inc. Blended lipid vesicles
US5405615A (en) * 1991-09-17 1995-04-11 Micro Vesicular Systems, Inc. Sucrose distearate lipid vesicles
DE4131562A1 (de) * 1991-09-18 1993-03-25 Medac Klinische Spezialpraep Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln)
US5620703A (en) * 1991-10-11 1997-04-15 Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin Stimulating hematopoietic activity with carboplatin or lobaplatin
DE4140194C2 (de) * 1991-12-05 1998-02-19 Alfatec Pharma Gmbh Ein Dihydropyridinderivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
DE4140185C2 (de) * 1991-12-05 1996-02-01 Alfatec Pharma Gmbh Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung
GB9212511D0 (en) * 1992-06-12 1992-07-22 Cortecs Ltd Pharmaceutical compositions
DE4244466C2 (de) * 1992-12-24 1995-02-23 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pseudolatices und Mikro- oder Nanopartikeln und deren Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5885486A (en) 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5785976A (en) * 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5919466A (en) * 1993-10-01 1999-07-06 Gerbu Biotechnik Gmbh Method for improving the yield of immunoantibodies in the vaccination of animals and humans
IL113816A (en) * 1994-06-08 1998-12-06 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical preparations containing desogestral, their preparation and use
FR2721510B1 (fr) * 1994-06-22 1996-07-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules filtrables dans des conditions stériles.
US6106866A (en) * 1995-07-31 2000-08-22 Access Pharmaceuticals, Inc. In vivo agents comprising cationic drugs, peptides and metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles, including tumor sites
DK1001759T3 (da) * 1996-09-17 2005-10-10 Avanir Pharmaceuticals Virusinhibering med langkædede alkoholer, alkaner, fedtsyrer og amider
US6440980B1 (en) 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
GB9624615D0 (en) 1996-11-26 1997-01-15 Zeneca Ltd Chrystallisation process
FR2759293B1 (fr) * 1997-02-11 1999-04-30 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie
WO1998037869A1 (fr) * 1997-02-27 1998-09-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Emulsion grasse s'administrant par voie orale
AU739919B2 (en) * 1997-04-30 2001-10-25 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for delivery of drugs into the bloodstream
IT1293835B1 (it) * 1997-08-08 1999-03-10 Foscama Biomed Chim Farma Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione
ES2236943T3 (es) * 1997-09-19 2005-07-16 Shire Laboratories Inc. Perlas de disolucion solida.
IT1298575B1 (it) * 1998-02-06 2000-01-12 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di nanoparticelle comprendenti sostanze lipidiche e sostanze antifiliche e relativo processo di
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
GB9810859D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Zeneca Ltd Crystallisation process
US6171615B1 (en) 1998-07-06 2001-01-09 Gattefoss{acute over (e)} Sustained release theophylline formulations, excipient systems and methods of production
US6117452A (en) * 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
KR100777647B1 (ko) 1998-08-19 2007-11-19 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 프로포폴의 수용성 주사용 분산액
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US8236352B2 (en) 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
CA2346001C (en) * 1998-10-01 2003-12-30 Elan Pharma International, Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
FR2787326B1 (fr) * 1998-12-17 2001-01-26 Oreal Nanoemulsion a base d'esters gras de glycerol, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
KR20020011985A (ko) 1999-05-07 2002-02-09 파르마솔 게엠베하 액상 및 고체상 지질 혼합물에 기초한 지질입자들 및 그의제조방법
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
AU6635900A (en) * 1999-08-13 2001-03-13 Point Biomedical Corporation Microparticles useful as ultrasonic contrast agents and for lymphatic system
US6340471B1 (en) * 1999-12-30 2002-01-22 Alvin Kershman Method for preparing solid delivery system for encapsulated and non-encapsulated pharmaceuticals
AU5711501A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Rtp Pharma Inc Improved water-insoluble drug particle process
CA2408245C (en) 2000-05-10 2009-04-28 Rtp Pharma Inc. Media milling
CN100457090C (zh) 2000-08-31 2009-02-04 斯凯伊药品加拿大公司 磨制颗粒
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
WO2003032915A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Avanir Pharmacueticals Viral inhibition by n-docosanol
AU2003210517A1 (en) 2002-02-04 2003-09-02 Elan Pharma International, Ltd. Drug nanoparticles with lysozyme surface stabiliser
AU2003261167A1 (en) * 2002-07-16 2004-02-02 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
US20040115287A1 (en) * 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
CA2519591C (en) 2003-03-21 2011-07-12 Ifac Gmbh & Co. Kg Device and method for continuously producing emulsions or dispersions
DE10312763A1 (de) * 2003-03-21 2004-09-30 IFAC Institut für angewandte Colloidtechnologie GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung einer SLN-Dispersion
US20060024248A1 (en) * 2003-03-23 2006-02-02 Combe Incorporated Composition and method employing membrane structured solid nanoparticles for enhanced delivery of oral care actives
AU2003239845A1 (en) 2003-05-07 2004-11-26 Ifac Gmbh And Co.Kg Compositions for the targetted release of fragrances and aromas
SI2279729T1 (sl) * 2003-07-17 2016-10-28 Banner Life Sciences, LLC Pripravki z nadziranim sproščanjem
EP1660023B1 (de) * 2003-08-27 2009-01-07 Beiersdorf AG Kapsel deren kapselhülle bei topischer anwendung nicht mehr gesondert wahrnehmbar ist
DE10357640A1 (de) 2003-08-27 2005-03-24 Beiersdorf Ag Kosmetische kugelförmige Zubereitungen zur topischen Anwendung
JP2007503417A (ja) 2003-08-27 2007-02-22 バイヤースドルフ・アクチエンゲゼルシヤフト 局部適用のための球状化粧品製剤
US20050209218A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-22 Meyerson Laurence R Methods and compositions for the treatment of psychiatric conditions
CA2621641C (en) * 2005-09-15 2014-10-21 Council Of Scientific And Industrial Research Ph sensitive nanoparticle formulation for oral delivery of proteins/peptides
US8252328B2 (en) 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8946155B2 (en) 2006-02-03 2015-02-03 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US20140113860A1 (en) 2006-02-03 2014-04-24 Prolor Biotech Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8048848B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Prolor Biotech Ltd. Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof
US9458444B2 (en) 2006-02-03 2016-10-04 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US9249407B2 (en) 2006-02-03 2016-02-02 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US20150038413A1 (en) 2006-02-03 2015-02-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US7553941B2 (en) 2006-02-03 2009-06-30 Modigene Inc Long-acting polypeptides and methods of producing same
US10221228B2 (en) 2006-02-03 2019-03-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8450269B2 (en) 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US8048849B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Modigene, Inc. Long-acting polypeptides and methods of producing same
US10351615B2 (en) 2006-02-03 2019-07-16 Opko Biologics Ltd. Methods of treatment with long-acting growth hormone
US8476234B2 (en) 2006-02-03 2013-07-02 Prolor Biotech Inc. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
GB0623897D0 (en) * 2006-11-30 2007-01-10 Pliva Istrazivanje I Razvoj D Pharmaceutical composition of memantine
ES2542058T3 (es) * 2007-03-30 2015-07-30 Particle Sciences, Inc. Formulaciones en forma de partículas y usos de las mismas
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
WO2008149192A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
US20090010992A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations for oral transmucosal delivery to pediatric patients
EP2231169B1 (de) 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen mit nanopartikeln und resuspensionsmaterial
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
EP2123606A1 (de) 2008-05-19 2009-11-25 Kemira Pigments Oy Ultrafeine Titaniumdioxid-Nanopartikel und Dispersionen davon
ES2330295B1 (es) * 2008-06-06 2010-09-23 Laboratorios Alcala Farma, Sl Formulacion topica de ibuprofeno.
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
JP5723287B2 (ja) 2008-12-15 2015-05-27 バナー ライフ サイエンシズ エルエルシー 非水溶性活性薬剤の放出および吸収を増強するための方法
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US9663778B2 (en) 2009-07-09 2017-05-30 OPKO Biologies Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US9180113B2 (en) * 2009-09-01 2015-11-10 First Tech International Limited Tocotrienol compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US10166295B2 (en) 2011-06-02 2019-01-01 Opko Biologics Ltd. Pegylated OXM variants
BR122021004014B1 (pt) 2012-02-14 2022-12-27 Opko Biologics Ltd Métodos para melhorar a área sob a curva (auc), reduzir a frequência da dosagem e reduzir a taxa de liberação de um fator de coagulação
PE20142405A1 (es) 2012-04-19 2015-01-25 Opko Biolog Ltd Variantes de oxintomodulina de accion prolongada y metodos de produccion de las mismas
KR102092025B1 (ko) 2012-06-04 2020-03-24 옵코 바이오로직스 리미티드 페길화된 옥신토모둘린 변이체
EP3848386A1 (de) 2012-11-20 2021-07-14 OPKO Biologics Ltd. Verfahren zur erhöhung des hydrodynamischen volumens von polypeptiden durch bindung an gonadotrophin-carboxy-terminale peptide
WO2014166994A1 (en) 2013-04-09 2014-10-16 Danmarks Tekniske Universitet Nano-microdelivery systems for oral delivery of an active ingredient
DK3060239T3 (da) 2013-10-21 2020-08-03 Opko Biologics Ltd Langtidsvirkende polypeptider og fremgangsmåder til fremstilling og indgivelse heraf
US20150158926A1 (en) 2013-10-21 2015-06-11 Opko Biologics, Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016092550A2 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Opko Biologics Ltd. Methods of producing long acting ctp-modified polypeptides
CN107847546A (zh) 2015-05-29 2018-03-27 Opko生物科学有限公司 聚乙二醇化的胃泌酸调节素变体
PL3310347T3 (pl) 2015-06-19 2021-12-27 Opko Biologics Ltd. Długo działające czynniki krzepnięcia i sposoby wytwarzania
CN106551902B (zh) * 2015-09-17 2020-07-03 阿赖耶识（上海）生物技术有限公司 一种高稳定的非囊泡型纳米颗粒及其在治疗微生物感染中的应用
CZ307681B6 (cs) 2016-02-29 2019-02-13 Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i. Fotoaktivovatelná nanočástice pro fotodynamické aplikace, způsob její přípravy, farmaceutická kompozice ji obsahující a jejich použití
EP3468610A1 (de) 2016-06-09 2019-04-17 OPKO Biologics Ltd. Langwirkende oxyntomodulinformulierung und verfahren zur herstellung und verabreichung davon
BR112019000610A2 (pt) 2016-07-11 2019-07-02 Opko Biologics Ltd fator vii de coagulação de longa ação e métodos de produção do mesmo
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2902672A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Liposomen als traegerstoffe fuer medikamente
US4331654A (en) * 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
WO1983000294A1 (en) * 1981-07-23 1983-02-03 Little Inc A Micellular drug delivery system
US4372949A (en) * 1979-03-05 1983-02-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Treatment of cancer with carcinostatic and immunostimulating agent containing lysophospholipid and phospholipid

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115313A (en) * 1974-10-08 1978-09-19 Irving Lyon Bile acid emulsions
US4356167A (en) * 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
ATE8584T1 (de) * 1980-01-16 1984-08-15 Hans Georg Prof. Dr. Weder Verfahren und dialysiereinrichtung zur herstellung von bilayer-vesikeln und verwendung der bilayer-vesikel.
DE3028005A1 (de) * 1980-07-24 1982-02-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von pharmazeitischen und kosemtischen dispersionen
FR2515960A1 (fr) * 1981-11-06 1983-05-13 Alkhouri Fallouh Nazir Nanocapsules ou nanoparticules biodegradables contenant une substance biologiquement active, leur preparation et leur application
EP0152379A3 (de) * 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
DE3421468A1 (de) * 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2902672A1 (de) * 1978-01-27 1979-08-02 Sandoz Ag Liposomen als traegerstoffe fuer medikamente
US4372949A (en) * 1979-03-05 1983-02-08 Toyama Chemical Co., Ltd. Treatment of cancer with carcinostatic and immunostimulating agent containing lysophospholipid and phospholipid
US4331654A (en) * 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
WO1983000294A1 (en) * 1981-07-23 1983-02-03 Little Inc A Micellular drug delivery system

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880634A (en) * 1984-06-08 1989-11-14 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co. Lipid nano-pellets as excipient system for perorally administered drugs
US5120870A (en) * 1989-10-16 1992-06-09 Yutaka Mizushima Emulsion of lipid containing a prostaglandin analogue
US5250236A (en) * 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
DE4201173C2 (de) * 1992-01-17 1998-10-29 Alfatec Pharma Gmbh Akutarzneimittel in Form von Dihydropyridinderivaten enthaltenden Pellets und ihre Herstellung
US6228399B1 (en) 1996-08-22 2001-05-08 Research Triangle Pharmaceuticals Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US8206746B2 (en) 1996-08-22 2012-06-26 Jagotec Ag Microparticles of water-insoluble substances
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
DE19724605A1 (de) * 1997-06-11 1998-12-17 Sueddeutsche Kalkstickstoff Hydrophile, homogene Monogycerid-Formulierungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE19726264A1 (de) * 1997-06-20 1998-12-24 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung homogener, Monoglyceride und polare oder unpolare Substanzen enthaltender wasserfreier Formulierungen
US6419949B1 (en) 1997-12-01 2002-07-16 Maria Rosa Gasco Microparticles for drug delivery across mucosa and the blood-brain barrier
WO1999029300A1 (en) * 1997-12-10 1999-06-17 Rtp Pharma Inc. Self-emulsifying fenofibrate formulations
US8415329B1 (en) 1998-05-29 2013-04-09 Jagotec Ag Thermoprotected compositions and process for terminal steam sterilization of microparticle preparations
US7939106B2 (en) 1998-11-20 2011-05-10 Jagotec Ag Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form
US7939105B2 (en) 1998-11-20 2011-05-10 Jagotec Ag Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US8703202B2 (en) 2000-09-20 2014-04-22 Jagotec Ag Coated tablets

Also Published As

Publication number Publication date
US4880634A (en) 1989-11-14
ATE55243T1 (de) 1990-08-15
EP0167825A2 (de) 1986-01-15
EP0167825B1 (de) 1990-08-08
EP0167825A3 (en) 1987-01-21
DE3579069D1 (de) 1990-09-13
JPS6156122A (ja) 1986-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0167825B1 (de) Lipidnanopellets als Trägersystem für Arzneimittel zur peroralen Anwendung
DE69535445T2 (de) Schmelzextrudierte oral verabreichbare Opioidformulierungen
AT392901B (de) Verfahren zur herstellung einer granulaeren form mit verzoegerter freisetzung von pharmazeutisch wirksamen substanzen
EP1073426B1 (de) Pharmazeutische ciclosporin-formulierung mit verbesserten biopharmazeutischen eigenschaften, erhöhter physikalischer qualität & stabilität sowie verfahren zur herstellung
DE69802543T3 (de) Verbesserte multipartikel-tablette mit schnellauflösbarkeit
DE69629797T2 (de) Matrix zur gesteuerten freisetzung von arzneistoffen
AT394310B (de) Verfahren zur herstellung lagerstabiler, schnellzerfallender pharmazeutischer wirkstoff-presslinge
DE60311801T2 (de) Zusammensetzungen aus östradiol-metaboliten mit kontrollierter freisetzung
DE69828886T2 (de) Neuartige formulierung zur inhalation mit einer bulkdichte zwischen 0.28 und 0.38 g/ml, verfahren zur herstellung der formulierung sowie anwendung derselben
JPH09502963A (ja) 改変された物理化学的性質の粒子、それらの製造および使用
PT85353B (pt) Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao controlada e de matriz a base de alcool alifatico e resina acrilica
HU188099B (en) Process for producing microcapsules of biologically degradable lipide materials localisable magnetically
DD223360A5 (de) Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
PT85521B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas que consistem em microcapsulas
EP0232277A1 (de) Pharmazeutische zubereitungen in form von instantgranulaten oder -tabletten, sowie verfahren zu deren herstellung.
US20150132385A1 (en) Nanocrystalline solid dispersion compositions and process of preparation thereof
DE69821119T2 (de) Neuartige formulierung zur inhalation mit einer bulkdichte zwischen 0.28 und 0.38 g/ml, mit formoterol
EP1795186B1 (de) Flupirtin umfassende Arzneimittelzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
DE69921919T2 (de) Sterolester in tablettierter fester Arzneiform
EP1509207B1 (de) Pharmazeutische zusammensetzung, enthaltend oxcarbazepin mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
DE60103865T2 (de) Arzneizubereitungen und deren herstellungsverfahren
DE4140179C2 (de) Akutform für ein Ibuprofen enthaltendes Arzneimittel
DE69635298T2 (de) Verwendung von Acetylsalicylsäuren zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hautverletzungen
DE3814532A1 (de) Dhp-retard-zubereitung
TW200820992A (en) Nanoparticulate formulations of modafinil

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal