DE2902672A1

DE2902672A1 - Liposomen als traegerstoffe fuer medikamente

Info

Publication number: DE2902672A1
Application number: DE19792902672
Authority: DE
Inventors: Lawrence Aloysius Kelly
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1978-01-27
Filing date: 1979-01-24
Publication date: 1979-08-02
Also published as: IT1109867B; IL56499A; ES477217A1; FR2415460B1; ZA79349B; IE790144L; CA1111347A; NL7900545A; BE873715A; AU4367879A; PT69132A; AU524529B2; IL56499A0; AT368888B; FR2415460A1; IT7919649A0; JPS54113417A; GB2013087A; NZ189477A; SE7900458L

Description

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Liposomen als Trägerstoffe für Medikamente

Die Erfindung betrifft eine Verabreichungsform für Medikamente, worin Liposomen die Trägerstoffe bilden.

Liposomen können gebildet werden, wenn flüssige Kristalle bestimmter Lipide bewegt werden, beispielsweise mit Hilfe von Ultraschall. Liposomen sind Mikroblaschen mit einem Durchmesser von einem halben bis mehreren Mikron, die normalerweise eine multilamellare Struktur besitzen, worin die Liposomenwände aus mehreren Schichten orientierter Lipidmoleküle bestehen, die eine zwiebelartige Struktur ergeben. Grössere, unilamellare Liposomen können ebenfalls hergestellt werden.

Es ist bekannt, dass bei der Bildung der Liposomen Medikamente darin oder zwischen den Schichten verkapselt werden können. In allen bisher beschriebenen Fällen hat es sich bei den Liposomen um solche des Phospholipidcholesterin-Systems gehandelt, die hergestellt wurden durch Auflösung des Phospholipids und des Cholesterins in einem Lösungsmittel, das anschliessend verdampft

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wurde, wobei eine dünne Filmschicht des Lipids zurückblieb. Eine wässrige Lösung des Medikaments wurde zugegeben, die das Phospholipid-Cholesterin-Gemisch aufquoll, wobei ein flüssiges kristallines System erhalten wurde. Eine Behandlung mit Ultraschall ergab Liposomen, die das Medikament verkapselten·

Es wurde nunmehr gefunden, dass Liposomen, die zur Verkapselung von Medikamenten geeignet sind, ohne die Verwendung eines Phospholipid-Komplexes hergestellt werden können. Anstelle eines Phospholipids wird hierbei ein aliphatisches Lipid, das zur Bildung von Mizellen in Wasser befähigt ist, verwendet.

Dementsprechend umfasst die vorliegende Erfindung ein Verabreichungssystem für Medikamente, wobei die als Trägerstoffe verwendeten Liposomen aus einem Sterin und einem aliphatischen Lipid, das zur Bildung von Mizellen in Wasser befähigt ist, bestehen.

Das aliphatische Lipid kann jede pharmakologisch unbedenkliche aliphatische oberflächenaktive Verbindung sein, die zur Bildung von Mizellen in wässrigem Medium befähigt ist, wenn sie in Konzentrationen oberhalb der kritischen Mizellkonzentration (CMC) vorhanden ist. Ein Mizell ist eine Zusammenballung in kolloidaler Grosse von oberflächenaktiven Molekülen in wässrigem Medium, worin die Moleküle mit ihren hydrophilen Enden nach aussen und ihren lipophilen Enden nach innen orientiert sind. Vorzugsweise verwendet man als aliphatisches Lipid ein Natrium- oder Kaliumsalz einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure mit 4-18 Kohlenstoffatomen. Geeignete Säuren sind Buttersäure, Isovaleriansäure, Capronsäure,

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Caprylsäure, Caprinsäure, Laurylsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oelsäure, Linolensäure und Linolsäure. Insbesondere bevorzugt werden Salze von ungesättigten Fettsäuren, insbesondere mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen. Hiervon wird das Kalium- oder Natriumoleat bevorzugt.

Das Sterin kann ein pharmakοlogisch unbedenkliches Sterin sein, das befähigt ist, mit den obigen aliphatischen Lipiden Liposomen zu bilden. Bevorzugte Sterine sind Cholesterin, ß-Sitosterin, Desmosterin, 7-keto-Cholesterin, ß-Cholestanol und Oestradiol, insbesondere bevorzugt sind Cholesterin und ß-Sitosterin.

Die Art des zu verkapselnden Medikaments ist nicht kritisch. Geeignete Medikamente umfassen Vakzine und Antigene sowohl als auch therapeutisch aktive Verbindungen. Solche therapeutisch aktiven Verbindungen können Hormone sein, beispielsweise Insulin; Ergotalkaloide, beispielsweise Dihydroergotoxin, Dihydroergotamin und Bromokryptin und Anoretika, beispielsweise Mazindol.

Die Erfindung umfasst ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung eines Verabreichungssytems auf Liposomenbasis, worin entweder

a) feste Kristalle des Sterins mit einer wässrigen Mizellenlösung des aliphatischen Lipids und des Medikaments zusammengebracht werden und die erhaltenen Kristalle durch Ultraschallbestrahlung in Liposomen umgewandelt werden;

b) das Sterin in einem Gemisch bestehend aus einem ali-. phatischen Lipid und einem Medikament in einem wässrigen Medium mit Hilfe eines wassermischbaren

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Lösungsmittels gelöst und das Lösungsmittel anschliessend verdampft wird oder

c) das Sterin und das Medikament in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst werden, das Lösungsmittel verdampft wird und der Rückstand mit einer wässrigen Mizellenlösung des aliphatischen Lipids vermischt und die erhaltenen flüssigen Kristalle mit Hilfe einer Ultraschallbestrahlung in Liposome umgewandelt werden.

In dem unter a) beschriebenen Verfahren werden die Sterinkristalle mit der Mizellenlösung bei Temperaturen bis 60⁰C, vorzugsweise 20° - 50⁰C, insbesondere 25° - 45°C in Kontakt gebracht. Die Durchdringung der Sterinkristal-Ie durch die Mizellen benötigt von 2-60 Minuten, und die Bestrahlung mit Ultraschall soll erst nach Beendigung der Durchdringung und Ausbildung des flüssigen Kristallsystems erfolgen.

In dem im Abschnitt b) beschriebenen Verfahren ist das mit Wasser mischbare Lösungsmittel zweckmassigerweise Aceton, Dioxan oder ein Alkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen. Das Sterin wird unter Rühren bei Temperaturen bis 60⁰C, vorzugsweise von 20°-50°C gelöst. Die Verdampfung des mit Wasser mischbaren Lösungsmittels verwandelt die flüssigen Kristalle in Liposomen, ohne dass eine Bestrahlung mit Ultraschall notwendig wäre.

Das Verfahren gemäss Abschnitt c) wird zweckmassigerweise dann durchgeführt, wenn das Medikament, das verkapselt werden soll, in der wässrigen Mizellenlösung des aliphatischen Lipids nicht löslich ist. Ein geeignetes gemeinsames Lösungsmittel für das Sterin und das Medikament

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kann beispielsweise Chloroform, Benzol oder Petroläther sein. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mit der wässrigen Mizellenlösung in Kontakt gebracht und einer Ultraschallbestrahlung gemäss den bevorzugten Bedingungen des Verfahrens a) ausgesetzt.

Die obigen 3 Verfahrensvarianten werden vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, durchgeführt, um eine Autooxydation des Lipids und/oder des Sterins zu vermeiden.

Das Verhältnis des aliphatischen Lipids zu Sterin und Wasser in dem erfindungsgemässen Verabreichungssystem auf Liposombasis gemäss der vorliegenden Erfindung können wie folgt betragen:

aliphatisches Lipid, 0,3 - 20%,
Sterin 1 - 55%
Wasser 45 - 97%.

Die bevorzugten Verhältnisse sind: aliphatisches Lipid 1 - 15%, Sterin 1 - 40%, Wasser 50 - 97%. Insbesondere bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis von aliphatischem Lipid 5 - 10%, Sterin 1-10% und Wasser 75 - 95%.

Im allgemeinen werden diejenigen Verhältnisse als zweckmässig angesehen, wobei flüssige Kristalle zu beobachten sind, wenn ein Kontakt zwischen dem Sterin und der Mizellenlösung des aliphatischen Lipids in Wasser stattfindet. Für das System Natriumoleat/Cholesterin/Wasser wurden diese Gewichtsverhältnisse experimentell bestimmt durch Zugabe von wässrigen Lösungen von Natriumoleat zu festem Cholesterin in den Verhältnissen, die

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in Tabelle I angegeben sind, Stehenlassen während 48 Stunden und Feststellung des Auftretens von flüssigen Kristallen.

TABELLE

Muster Nr.	% Oleat	%Cholesterin	% Wasser	flüssige Kristalle gebildet ?
1	5	5	90	ja
2	5	15	80	ja
3	5	25	70	ja
4	5	35	60	ja
5	5	45	50	ja
6	5	55	40	nein
7	10	5	85	ja
8	10	15	75	ja
9	10	25	65	ja
10	10	35	55	ja
11	10	45	45	ja
12	10	55	35	nein
13	15	5	80	ja
14	15	15	70	ja
15	15	25	60	ja
16	15	35	50	ja
17	20	15	65	ja
18	20	5	75	ja

Die Abbildung 1 zeigt ein Phasendiagramm eines Drei-Komponenten-Systems Natriumoleat/Cholesterin/Wasser. Phasen mit flüssigen Kristallen wurden innerhalb des Bereiches ABCDE im Phasendiagramm gefunden. Aehnliche Phasendiagramme können für andere Systeme gemäss der

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vorliegenden Erfindung aufgestellt werden.

Die Zusammensetzung des gesamten Verabreichungssystems ist nicht die gleiche wie die der Liposomen. Die Liposomen enthalten im wesentlichen alle Sterine und einen grossen Anteil der aliphatischen Lipide, die im System anwesend sind. Sie sind jedoch in einer kontinuierlichen wässrigen Phase suspendiert, die ebenfalls mit Mizellen des aliphatischen Lipids oder Moleküle der aliphatischen Lipide bei Konzentrationen unterhalb des CMC enthält.

Die gemäss der Erfindung hergestellten Liposomen besitzen einen Durchmesser von 10 - 600 nm.

Das Verabreichungssystem auf Basis von Liposomen gemäss der Erfindung kann sowohl für eine orale als für eine parenterale Verabreichung von Medikamenten, gegebenenfalls nach Konzentrierung oder Isolierung der Liposomen, beispielsweise durch Ultrazentrifugieren, verwendet werden. Die orale Verabreichung wird hierbei bevorzugt, da die Verkapselung in den Liposomen den Wirkstoff, beispielsweise Insulin, das im Verdauungssystem unbeständig ist, schützt. Für die orale Verabreichung kann die Liposomensuspension mit pharmakologisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern oder mit üblichen Zusätzen, wie Farbstoffen und Geschmacksstoffen, vermischt und in dieser Form als Sirup, Elixieren, Kapseln usw. verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung können die konzentrierten oder isolierten Liposomen in einer geeigneten Trägerflüssigkeit, beispielsweise sterilem destillierten Wasser oder physiologischer Kochsalzlösungen, suspendiert werden. Eine Verabreichung mit Hilfe von Suppositorien ist ebenfalls möglich. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung:

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1:

Es werden 2 Lösungen von Rinderinsulin hergestellt:

1) 2500 internationale Einheiten (IU) oder 102,9 mg (spezifische Aktivität = 24,3 Einheiten/mg) werden in 5 ml einer 16 g/l wässrigen Lösung von Natriumoleat gelöst;

2) 1250 internationale Einheiten oder 51,45 mg (spezifische Aktivität =24,3 Einheiten/mg) werden in 5 ml einer 16 g/l wässrigen Natriumoleatlösung gelöst.

-Jede dieser Insulinlösungen (1) und (2) werden in ein 10 ml Becherglas, das 20 mg Cholesterin enthält, eingebracht. Das Cholesterin wurde hergestellt durch Auflösen von 200 mg Cholesterin in 10 ml Chloroform, anschliessendes Einbringen von 1 ml der Lösung in ein 10 ml Becherglas und Entfernen des Lösungsmittels unter Stickstoff bei Raumtemperatur. Jedes Becherglas wird mit Stickstoff ausgespült, mit einem Plastikfilm bedeckt und in ein bei 37°C befindliches Wasserbad, das leicht bewegt wird, während 1 Stunde eingebracht, damit die Cholesterin-Kristalle penetrieren können. Die flüssige Kristallsuspension wird anschliessend während 2 EinMinuten-Perioden mit einem Biosonik IV Ultrasonic-Generator (Brownwill) mit einer Sonde von 4 mm Durchmesser ultraschallbestrahlt. Während der ültraschallbestrahlung werden die Bechergläser in einen Eisbehälter gegeben. Nach der Ultraschallbestrahlung bestehen die endgültigen Zusammensetzungen des liposomenthaltenden Systems aus:
Kompositin A) 500 IU/ml Insulin =20,9 mg/ml Cholesterin = 4 mg/ml

Natriumoleat = 16 mg/ml

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Komposition B) 250 Iü/ml Insulin =10,4 mg/ml

Cholesterin = 4 mg/ml Natriumoleat = 16 mg/ml

Suspensionen der liposomhaltigen Zusammensetzungen A) und B) werden oral Mäusen gegeben, wobei 0,1 ml Suspension für 10 g Körpergewicht verabreicht werden. Dies entspricht 5000 IU/kg der Zusammensetzung A) oder 2500 IU/kg der Zusammensetzung B).

Die Komposition A) wird für die Injektion i.m. auf ein Zehntel verdünnt und verabreicht mit 10 IU/kg als Rinderprankreas-Insulin (Sigma Chemical).

Nach 2 und 4 Stunden werden die Tiere durch Anästhesieren mit 85 mg/kg Natriumhexobarital i.p. geopfert und das Blut durch Herzpunktion gesammelt. Das gesammelte Blut wird in einem Auto-Analyzer-Behälter, der 0,025 ml (1000 Einheiten/ml) Heparin enthält, gegeben. Der Behälter mit den Blutproben wird verschlossen, geschüttelt und in einem Eisbehälter aufbewahrt. Der Glukoseanteil wird mit Hilfe des Autoanalyzers nach der Kaliumferricyanid-Methode Nr. N-2b bestimmt.

Carboxymethylcellulose hat keinen Einfluss auf den Glukose-Blutspiegel, weder bei Verabreichung p.o. noch bei i.m.-Verabreichung. Dementsprechend kann das Versuchsmaterial, das p.o. oder i.m. verabreicht wurde, mit den Carboxymethylcellulose-Kontrollwerten in Beziehung gesetzt v/erden. Der normale Glukose-Blutspiegel nach Fasten beträgt 70 - 100 mg/100 ml. Die Resultate sind in Tabelle II angegeben.

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Table II

O O VO

«Λ

Glukose-Blutspiegel -(mg/lOOml)	Behandlung	Weg	nach 2 Stunden	XA	nach 4 Stunden	% Δ
Carboxymethyl cellulose - Kontrollwerte	p.o.	79.8 ±6.4	—_	103.0 ±3.6
A) 5000 IU/kg	p.Ok	72.5 ±8.5	P=N.S,	75.3 ± 9.0	27* P=<0.5
B) 2500 IU/kg	p.o.	68.8 ±4.0	14* P=N.S.	96.0 ± 10.5	6* P=N.S.
A) 10 IU/kg	i.m.	23.8 ±2.3	70* P= <0.001	28.3 ±3.6	P=<0.001
Rinderpankreas- insulin 10 IU/kg	i.m.	14.0 + 0.8	82* P=<0.001	26.3 ±5.8	75* P=<0.001

P = Möglichkeit, dass die Resultate zufällig erhalten wurden

NS = statistisch nicht signifikant

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Signifikante Erniedrigungen des Glukose-Blutspiegels wurden 4 Stunden nach oraler Verabreichung von 5000 IU/kg Insulin, die in den erfindungsgemässen Liposomen verkapselt waren, beobachtet. Nach i.m. Verabreichung wurde gefunden, dass das in Liposomen verkapselte Insulin die gleiche Aktivität besitzt wie das nicht verkapselte Insulin mit 10 IU/kg, woraus geschlossen werden kann, dass die Insulxnaktivität durch die Verkapselung mit Liposomen nicht verändert wird.

Die Liposomen der Komposition A) wurden sowohl mit positiv als auch negativ geladenen Lecithin-Cholesterin-Liposomen, die hergestellt wurden wie in Weissmann, G., et al., Proc. Nat. Acad. Sei. USA 72.88-92 (1975); Sessa, G. & Weissmann G., J. Biol. Chem. 245. 3295-3301 (1970); Weissmann G., Brand A. & Franklin E. C, J. Clin. Invest. 53. 536-543 (1974); und Weissmann G. & Rita G.A., Nature 240. 167-172 (1972) beschrieben, in Gegenwart von 500 IU/ml von Rinderinsulin verglichen.

Die Liposomen der vorliegenden Erfindung und die lecithinhaltigen Liposomen wurden bei Mäusen untersucht und, wie nachfolgend beschrieben, analysiert. Die Resultate sind in Tabelle III zusammengefasst.

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Table III

O O VS

Glukose-Blutspiegel ((mg/100 ml)	Behandlung	Weg	p.ο.	nach ·2 Stunden	% Δ	nach 4 Stunden	24 I P=N.S.
Carboxymethy1- cellulose- Kontrolle	p.o.	112.0 ±5.9		92.7 ±6.7	0 P=N.S.
A) 5000 IU/kg	p.o.	47.6 ± 10.3	58 + P=<0.01	70.2 ±8.7	l 4- P=N.S.
L.C. (4-) 5000 IU/kg	p.o.	105.8 ± 17.8	17 4 P=N.S.	92.8 ±5.8	77 4 P=< 0.001
L.C. (-) 5000 IU/Kg	i.m.	88.9 ± 7.6	21^ P=<0.05	91.5 ± 12.5	74 φ P=»< 0.001 '
A) 5 IU/kg	i.m.	24.8 ±2.5	78 ψ P=<0.001	21.0 ±2.7	80 ψ P=< 0.001
L.C. (+) 5 IU/kg	i.m.	31.8 ±2.6	72 h P=<0.001	24.3 ±3.1
L.C, <-) 5 IU/kg	29.0 ±3.5	74 I P=<0.001	18.3 ±1.6

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Die Resultate zeigen, dass in beiden Zeitperioden die erfindungsgemässen Liposomen den Lecithinphospholipid-Liposomen bei p.o.-Verabreichung überlegen waren. Alle Präparate waren gleich wirksam bei intramuskulärer Verabreichung.

Beispiel 2:

Liposomen werden hergestellt durch Auflösen von 20 mg (25,3 Iü/itig) von Rinderinsulin in einer Lösung von 0,5 g Natriumoleat in 9 g Wasser und anschliessendes Zugeben von 0,5 g kristallinem Cholesterin. Die Kompositionen werden bis zu Erreichen des Gleichgewichtes stehengelassen und dann mit Ultraschall, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt.

Die Liposomen werden durch Ultrafiltration in einer Zentrifuge mit 20.000 UpM während 2 Stunden isoliert. Zur Füllung der Röhrchen wird hier eine 40 %-ige Sukrose-Lösung verwendet. Hierbei werden drei Fraktionen isoliert

1) eine klare obere Schicht
2) eine liposomhaltige Schicht und

3) eine untere Schicht oberhalb der Sukroseschicht.

Die drei Fraktionen wurden unter untersucht durch Verabreichung an Mäuse in einer Dosis von 0,1 ml jeder Fraktion pro 10 g Körpergewicht. Das Gewicht der Tiere betrug von 20 - 30 g, und die Tiere wurden vor der Untersuchung über die Nacht ohne Nahrung gelassen.

Jede Fraktion hatte eine eigene Kontrolle:

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1. Fraktion - Insulin in Wasser (20 mg Insulin pro 9 ml

Wasser)

2. Fraktion - Liposomen, vorhergehend ohne Insulin her

gestellt, denen Insulin vor der Verabreichung an die Maus zugefügt wurde ( 20 mg

Insulin/pro 9 ml Liposomengemisch)

3. Fraktion - 20 mg Insulin pro 9 ml Wasser zusammen mit

einem Sukrosepuffer, um den Effekt auf den Glukose-Blutspiegel beurteilen zu können.

Die Tiere erhielten die Fraktionen wie in Beispiel 1

beschrieben oral verabreicht, und die Resultate werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, analysiert.

Die Resultate waren die folgenden:

	Glukose-Blutspiegel mg/100 ml	Fraktion	%
obere Fraktion Liposomen untere Fraktion	Kontrolle	206 + 2 136 + 14 173 + 20	35 17 15
152 + 6 164 + 8 151 + 16

Nur das in Liposomen verkapselte Insulin setzte den
Glukose-Blutspiegel herab. Die anderen Fraktionen neigten dazu, den Glukose-Blutspiegel zu erhöhen.

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Beispiel 3:

Eine Aufschlämmung von 7,5 g Cholesterin in 100 ml 99 % reinem Aceton wird ein 2-Liter-Becherglas geschüttet und das Lösungsmittel verdampft, so dass das Cholesterin gleichmässig über den Boden des Becherglases verteilt ist. Eine 5 %-ige wässrige Mizellenlösung von Natriumoleat wird hergestellt durch Auflösen von 10 g gereinigtem Natriumoleat in 200 ml destilliertem Wasser, wobei 400 mg Dihydroergotoxinmethansulfonat ebenfalls in dieser Lösung gelöst werden. 150 ml dieser Natriumoleat/Dihydroergotoxin-Lösung werden dem Cholesterin zugefügt} und das Gemisch wird unter Stickstoff während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach während 24 Stunden bei 20.000 UpM zentrifugiert.

Hierbei wurden drei Fraktionen isoliert:

a) eine obere klare, gelbe Schicht (40 % des Volumens), enthaltend Mizellen von Natriumoleatj

b) eine mittlere viskose gelbweisse Schicht (enthaltend 20% des Volumens) und

c) eine niedere opak-weisse Schicht (20 % des Volumens) enthaltend Liposomen.

Die spektrophotometrische Bestimmung des Dihydroergotoxins wurde unter Verwendung der van ürk-Methode durchgeführt, worin gleiche Anteile der Dihydroergotoxin enthaltenden Lösung und des van Urk-Reagens vermischt, während 30 Minuten stehengelassen und danach filtriert werden. Die Absorption der Lösung bei 550 mn wird mit jener eines Gemisches einer Standard-Dihydroergotoxin-Lösung und dem van Urk-Reagens verglichen. Das van Urk-Reagens erhält man durch Auflösen von 2,5 g p-Dimethylaminobenzaldehyd

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in einem Gemisch von 700 ml destilliertem Wasser mit 1.300 ml konzentrierter Schwefelsäure, Zugabe von 4 ml 5 %-iger wässriger Ferrichloridlösung und Auffüllen auf 2 Liter mit destilliertem Wasser.

Die Resultate zeigen keine Veränderung in der Dihydroergotoxin-Konzentration der 3 Fraktionen, woraus geschlossen werden kann, dass zumindest ein Teil des Dihydroergotoxins in den Liposomen verkapselt wurde.

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Zusammenfassung

Neues Verabreichungssystem für Medikamente, wobei die als Trägerstoffe verwendeten Liposomen aus einem Sterin und einem aliphatischen Lipid, das zur Bildung von Mizellen in Wasser befähigt ist, bestehen.

Zur Herstellung werden entweder

a) feste Kristalle des Sterins mit einer wässrigen Mizellenlösung des aliphatischen Lipids und des Medikaments zusammengebracht werden und die erhaltenen flüssigen Kristalle durch ültraschallbestrahlung in Liposomen umgewandelt werden;

b) das Sterin in einem Gemisch bestehend aus einem aliphatischen Lipid und einem Medikament in einem wässrigen Medium mit Hilfe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels gelöst und das Lösungsmittel an~ schliessend verdampft wird oder

c) das Sterin und das Medikament in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst werden, das Lösungsmittel verdampft wird und der Rückstand mit einer wässrigen Mizellenlösung des aliphatischen Lipids vermischt und die erhaltenen flüssigen Kristalle mit Hilfe einer Ultraschallbestrahlung in Liposomen umgewandelt werden.

Ausserhalb des Medikaments besteht das System vorzugsweise aus Natrium- oder Kaliumoleat und Cholesterin.

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Claims

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 600-6802 7850 Lörrach Liposomen als Trägerstoffe für Medikamente Patentansprüche ;

1. Verabreichungssystem für Medikamente, wobei die als Trägerstoffe verwendeten Liposomen aus einem Sterin und einem aliphatischen Lipid, das zur Bildung von Mizellen in Wasser befähigt ist, bestehen.

2. Verabreichungssytem gemäss Patentanspruch 1, dessen Sterin Cholesterin, ß-Sitosterin, Desmosterin, 7-keto-Cholesterin, ß-Cholestanol oder Oestradiol ist.

3. Verarbreichungssystem gemäss Patentansprüchen 1 und 2, dessen aliphatisches Lipid ein Natrium- oder Kaliumsalz einer gesättigten oder ungesättigten (C -C₈)Fettsäure ist.

4. Verabreichungssystem gemäss Patentanspruch 3, dessen aliphatisches Lipid ein Natrium- oder Kaliumsalz einer ungesättigten (^c ₁₄~^c ₁₈) Fettsäure ist.

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5. Verabreichungssystem gemäss Patentanspruch 1, dessen Sterin das Cholesterin und dessen aliphatisches Lipid das Natrium- oder Kaliumoleat ist.

6. Verabreichungssystem gemäss Patentansprüchen 1 bis 5

mit einem Gehalt von 0,003 bis 20% am aliphatischen Lipid, von 1,0 bis 55% am Sterin und von 45 bis 97 Gew.-% an Wasser.

7. Verabreichungssystem gemäss Patentanspruch 5, dessen aliphatisches Lipid das Natriumoleat ist und bei dem die Gewichtsverhältnisse von Natriumoleat, Cholesterin und Wasser sich im Bereich ABCDE des triangulären Phasendiagramms von Abbildung 1 befinden.

8. Verfahren zur Herstellung eines Verabreichungssystems auf Liposomenbasis gemäss Patentanspruch 1, worin entweder

a) feste Kristalle des Sterins mit einer wässrigen Mizellenlösung des aliphatischen Lipids und des Medikaments zusammengebracht werden und die erhaltenen flüssigen Kristalle durch Ultraschallbestrahlung in Liposomen umgewandelt werden;

b) das Sterin in einem Gemisch bestehend aus einem aliphatischen Lipid und einem Medikament in einem wässrigen Medium mit Hilfe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels gelöst und das Lösungsmittel anschliessend verdampft wird oder

c) das Sterin und das Medikament in einem gemeinsamen Lösungsmittel gelöst v/erden, das Lösungsmittel verdampft wird und der Rückstand mit einer wässrigen Mizellenlösung des aliphatischen Lipids vermischt und die erhaltenen flüssigen Kristalle mit Hilfe

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einer Ultraschallbestrahlung in Liposomen umgewandelt werden.

9. Verabreichungssystem für Medikamente auf Liposomenbasis, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 8.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, ein Verabreichungssystem eines Medikaments auf Liposomenbasis gemäss Patentansprüchen 1-bis 7 uhd 9 enthaltend, vermischt mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.

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