DE3021792A1 - Neue 4-aroylimidazol-2-one - Google Patents
Neue 4-aroylimidazol-2-oneInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
Description
■ I
Die Erfindung betrifft 4-Aroylimidazol-2-one, deren Verwendung
als antihypertensive, cardiotonische und antithrombotische
Mittel, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und die Herstellung der Verbindungen.
Den nächstgelegenen Stand der Technik stellen dar die US-PSS 2 514 380 und 2 441 933, ferner R. Duschinsky und L.A. Dolan,
J.Am.Chem. Soc, 6^,2350-55 (1946); ibid. TO? 657-62 (1948j;
ibid. j57, 2079-84 (1945) und Y.A. Rozin, E.P, Dorienko und
Z.V. Pushkareva, Khim.Geterotsikl. Soedin., ± (4), 698-701
(1968). Aus diesen Veröffentlichungen sind die Hers bellung und Brauchbarkeit als chemische Zwischenprodukte von folgenden
Verbindungen bekannt:
4-Benzoyl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2~on, 4-Benzoyl-l, 3-dihydro-2H_
-imidazol-2-on-l, 3-diacetat, 4-Benzoyl-l, 3- dihydro~5-(n.i edrigalkyl
)-2H-imidazol-2~on, 4-Benzoyl-l, 3-dihydro-5-methyl-2H_-
imidazol-2-on-l,3-diacatat, l,3-Dihydro-4-(3T4-dimethylbenzoyl)-2H_-imidazol-2-on-l,3-diacetat,
l,3-Dihydro-4-(hydroxybenzoyl)--2M^imidazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-(hydroxybenzoyl)-5-(niedrig· ·
alkyl )-2H_-imidazol-2-on , 1, 3-Dihydro-4- (3,4-dihydroxybenzoyl )-2H_-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4- (4^i'i trobenzoyl) -2H_-im.idazol-2-on,
l,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-nitrobenzoyl)-2H_-imidazol-2-on,
4- (3-Aininobenzoyl )-1,3-dihydro-2H_-imidazol-2-on, 4- (4~Amino· ■
benzoyl)-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, 4-(4-Aminobenzoyl)-l,3-dihydro-5-methyl-2H_-imidazol-2-on;
eine pharmazeutische Brauchbarkeit der 4-Aroylimidazol-2-one gemäss vorliegender Erfindung
war jedoch bisher nicht bekannt.
Die Erfindung betrifft pharmazeutisch wirksame 4-Aroylimidazo1-2-one
der allgemeinen Formel 1
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Formel 1
worin Ar den 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder Phenylrest, einen
in ortho-, meta- oder para-Stellung durch X monosubstituierten
Phenylrest oder einen in para-Stellung durch Xp und in ortho-Steilung oder meta-Stellung durch X_ disubstituierten
Phenylrest, X- Halogen, die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest
m it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe,
einen der Reste -SOpN(R_) , -NR3R4,
den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine- oder Piperazinorest oder einen N1 Alkyl -piper azinorest, Xp und X-, Halogen,
die Hydroxylgruppe, geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettige
oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder, falls X3 sich in mota-Steilung befinde
b, Χ« und X3 zusammen eine gegebenenfalls durch 1 oder
Methylgruppen substituierte Methylendioxygruppe bilden, worin
ferner R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen
geradkettigen oder veraweigten niederen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest, und R ,
Rp, R~ und R- jeweils Wasserstoff oder geradkettige oder
verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder deren pharmazeutisch zulässige Salze. Diese
Verbindungen sind brauchbar als antihypertensive, cardiotonisch<
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und antithrombotische Mittel. Die Erfindung betrifft ferner
das Verfahren zur Herstellung der 4-Aroylimidazol-2-one und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen-
Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und Isobutylrest.
Beispiele für geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methoxy-, Ethoxy-,
n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und Isobutoxyrest.
Die Bezeichnung "Halogen" umfasst die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod. Unter einem Halogenid werden das Fluorid, Chlorid,
Bromid und Iodid verstanden.
Unter einem geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wird ein Rest
der Formel S-Alkyl verstanden, worin der Alkylantell ein
geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1. bis 4 Kohlenstoffatomen
ist, z.B. der Methyl-, Ethyl-, n--Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylrest.
Unter einem gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen
substituierten Methylendioxyrest ist der Methylendioxy-,
Ethylendioxy- und Isopropylidendioxyrest zu verstehen.
Als Benzoylrest wird der Rest der Formel -(CO)C6H5 verstanden.
. .ee*inem geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbony.lrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wird ein Rest der Formel „
-C-alkyl
verstanden, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder
verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist, z.B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylrest.
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Unter einem N1Alkyl-piperazinorest ist ein Rest der Formel
N^ ^l-
zu verstehen, worin der Alkylanteil ein geradkettiger oder
verzweigter niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, z.B. der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-
oder Isobutylrest.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind solche
( der Formel 1, worin R Wasserstoff und X, den Piperidino-,
Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperazino-.einen N'r-Alkylpiperazinorest,
einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen
oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Weitere bevorzugte Verbindungen
gemäss der Erfindung sind solche der Formel 1, worin Ar ein unsubstituierter Phenylrest ist und X« und X- geradkettige
oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen.
Stärker bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind solche der Formel 1, worin R, Wasserstoff oder Methyl be—
ν deutet und X, sich in para-Stellung befindet und ein Pyrrolidino-,
Morpholino-, Piperazino-, N1Alkyl-piperazino-, ein
geradkettiger oder verzweigter niederer Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiger oder verzweigter
niederer Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. Weitere stärker bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung
sind solche der Formel 1, worin R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, X3 sich in meta-Stellung befindet und X2 und
X3 geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis
Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen einen gegebenenfalls
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-γ-
durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest
bilden.
Am meisten bevorzugt werden Verbindungen der Formel 1, worin R Wasserstoff und R1 Methyl bedeuten und Χχ sich in paraStellung
befindet und ein Methoxy- oder Methylmerkaptorest ist, oder worin R Wasserstoff und R, Methyl bedeuten, X3
sich in meta-Stellung befindet und X» und X3 Methoxyreste
darstellen oder zusammen einen Methyländioxyrest bilden.
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien genannt:
4-Benzoyl-l,3-dihydro-5-methyl-2H-imidazol-2-on,
l,3-Dihydro-4-methyl-5-(2-thienoyl-)-2H-imidazol-2-on, 1,3-Dihydro-4-methyl-5- (3,4-methylendioxybenzoyl )-2H-imidazol-
1,3-Dimethyl-4-benzoyl-2H-imidaZol-2-on,
l,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H--imidazol-2-on,
4-Benzoyl-l,3-dihydro-5-methyl-2H<-imidazol-2··on-l,3-diacetat,
1, 3-Dihydro-4- ( 3,4-dimethoxybenzoyl)-5-methyl-2Hrimidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4- ( 2-f ur anoyl) -5-methyl-2H_-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(2-thienoyl)-2H-imidazol-2-on,
4-Benzoyl-l, 3-dihydro-2H_-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4- (2-f ur anoyl) -2H_-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl )-2Ii-imidazol~2-on,
1,3-Dihydro-4- (4-f luorbenzoyl) -5-methyl-2H_-imidazol-2-on,
4-(2-Chlorbenzoyl)-1,3-dihydro-5-methyl-2H-j midazol-2-on,
1,3-Dihydro-4- ( 2-hydroxybenzoyl) -5-methyl-2H-imidazol-2-on,
4-(4-Chlorbenzoyl)-1, 3-dihydro-5-methyl-2iI-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5- ( 4-piperidinobenzoyl) ^H-imidazol^-on,
1, S-Dihydro^-methyl-S- (4-morpholinobenzoyl) -2H^-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5- (4-pyrrolidinobenzoyl )-2H[-imidazol-2-on,
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1, 3-Dihydro-4-(4-dimethylaminobenzoyl) -S-methyl-^H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-methyl-5-/4-(4-methylpiperazinobenzoylJ[7'-'2H-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-ethyl-5-(4-methoxybenzoyl )-21rI~imidazol-2-on,
l,3-Dihydro-4-ethyl-5-(4-(methylthio)benzoyl)-2ii-imidazol-2-on,
1,3-Dihydro-4-(4-hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on und
1,3-Dihydro-4-methyl-5-/4- (methylthio )benzoylJ>T~2H-iinidazol-2~o
Bedeutet R in Verbindungen der Formel 1 Wasserstoff, so sind mehrere tautomere Formen der allgemeinen Formel 2 möglich:
Formel 2
OH w 0H
worin R-, und Ar die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen.
Diese sauren Tautomere können pharmazeutisch wirksame Salze der allgemeinen Formel 3 bilden
Rl* -Ar ! Formel 3
worin R-, und Ar die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen,
während M ein pharmazeutisch zulässiges Alkalimetall wie N atrium oder Kalium, Erdalkalimetall wie Calcium oder Magnesium,
Übergangsmetall wie Zink oder Eisen, ein Hauptgruppenmetall, das Ammonium- oder organisches Ammoniumion
wie z.B. das Tetramethylammoniumion darstellt. In vorliegender
Beschreibung wird unter der Bezeichnung Imidazol-2-on
jede tautomere Form gemäss Formel 2 verstanden, und unter pharmazeutisch zulässigen Salzen der Imidazol-2-onewerden
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sämtliche Tautomeren gemäss Formel 3 verstanden«
Die 4-Aroylimidazol-2-one gemäss der Erfindung, worin R Wasserstoff bedeutet, werden erhalten durch Friedel-Carfts-Acylierung
eines Imidazol-2-ons der Formel 4
Rj H
Formel 4
worin R, die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt.
Das Acylierungsmittel kann ein 2-Furanoylhalogenid, vorzugsweise
2-Furanoylchlorid, ein 2-Thienoylhalogenid, vorzugsweise
2-ThienoylChlorid, oder ein Benzoylhalogenid, vorzugsweise
ein Benzoylchlorid der Formeln 5a, 5b oder 5c
Formel 5a Formel 5b Formel 5c
worin Y ein Halogen darstellt und X, , X^ und X,. die für
Formel 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder Gruppen darstellen,
die nach der Friedel-Crafts-Reaktion in die gewünschten Substituenten X-, , X_ oder X3 überführt werden
können, z.B. blockierende Gruppen oder eine Nitrogruppe,
die über das Diazoniumion nach bekannten Methoden in verschiedene
andere Substituenten überführt werden kann. Ferner kann die Friedel-Crafts-Reaktion mit der freien Säure oder
dem entsprechenden Säureanhydrid anstelle des Aroylhalogenidr.
ausgeführt werden, wobei man im wesentlichen die gleichen Reaktionsbedingungen anwendet. Derartige Alternativen werden
in Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions," Bd. Ill, Teil 1,
Interscience Pulbications, John WiIy and Sons, New York, 1964, eingehend beschrieben.
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Die erfindungsgeraässen Friedel-Crafts-Reaktionen werden
ausgeführt, indem man etwa 1 Moläquivalent des entsprechenden Imidazol-2-ons mit etwa 1 bis etwa 10 Moläquivalenten, vorzugsweise
etwa 2 Moläquivalenten, eines Lewis-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, z.B. in Petroläther, chlorierten
Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Ethylen-Chlorid, Methylenchlorid oder Chloroform, chlorierten Aromaten
wie 1,2,4-Trichlorbenzol oder o-Dichlorbenzol2 Schwefelkohlenstoff oder vorzugsweise Nitrobenzol. Etwa 1 bis etwa 10 Moläquivalente, vorzugsweise etwa 1,1 Moläquivalente der jeweiliger
Aroylverbindung werden vorzugsweise dem Gemisch aus Imidazol-2-on,
Lewis-Säure und Lösungsmittel zugetropft und die Reaktion wird während etwa 1/2 bis etwa 100 Std., vorzugsweise während
etwa 1 bis etwa 10 Std. ablaufen gelassen, je nach Reaktionsteilnehmern, Lösungsmittel und Temperatur, die zwischen etwa
-78 und etwa 150 C und vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 100 °C liegen kann und besonders bevorzugt etwa 60 C beträgt.
Das resultierende Aroylimidazol-2-on kann nach beliebigen bekannten
Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, vorzugsweise indem man das Gemisch mit Eiswasser abschreckt
und anschliessend das Produkt abfiltriert oder extrahiert und das Lösungsmittel entfernt.
Zur Verwendung in den Priedel-Crafts-Reaktionen geeignete
Lewis-Säurekatalysatoren sind z.B. Metalle wie Alumini.Um, Cer, Kupfer, Eisen, Molybdän, Wolfram oder Zink, Bronstead-Säuren
wie Phosphorsäure, Schwefelsäure, Sulfonsäure oder
Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure,
Halogen-substituierte Essigsäuren wie Chloressigsäure
oder Trifluoressigsäure, Metallhalogenide wie Borhalogenid, Zinkchlorid, Zinkbromid, Berryliumchlorid, Kupferchlorid,
Eisen(III)-bromid, Eisen(III)-chlorid, Quecksilber(II)-Chlorid,
Quecksilber (T.[)-chlorid, Antimonbromid, Antimonchlorid,
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Titan(IV)-bromid, Titan(IV)-Chlorid, Titan(III)-chlorid,
Alurainiumbromid oder vorzugsweise Aluminiumchlorid.
Die Verbindungen der Formel 1, worin sich X1 in ortho- oder
para-Stellung befindet und aus einem Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N'Alkyl-piperazinorest oder
einem NR3R4-ReSt besteht, können auf obige Weise hergestellt:
werden oder aus einem Pluorbenzoylimidazol-2-on der Formel 6
Formel (>
worin R und R, die für Formel 1 angegebene Bedeutung besitzen und das Fluoratom sich in ortho- oder para-Stellung befindet.
Die Verbindung der Formel 6 wird mit etwa 1 bis etwa 10 MoI-äquivalenten
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N'-Alkyl-piperazin umgesetzt. Diese Reaktion kann mit oder
ohne Lösungsmittel ausgeführt werden, wobei vorzugsweise das Amin sowohl als Reaktionsteilnehmer als auch als Lösungsmittel
dient. Andere Lösungsmittel für diese Reaktion sind z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Petroläther, chlorierte
Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff,
Schwefelkohlenstoff, Äther wie Diethylether,
Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol und Alkohole wie z.B. Ethanol. Man lässt die Reaktion
während etwa 1/2 bis etwa 48 und vorzugsweise etwa 24 Std.
ablaufen, je nach Reaktionsteilnehmern, Lösungsmittel und
Temperatur, die etwa 0 bis etwa 150 C betragen kann.
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-'Vi -
Die Verbindungen der Formel 1, worin X, eine Aminogruppe
der Formel -NR3R4 darstellt, wobei R3 und R. die für Formel 1
angegebene Bedeutung besitzen, können auch hergestellt werden aus den entsprechenden Nitro-substituierten Benzoylimidazol-2-onen
der Formel 7
Formel 7
worin R und R, die für Formel 1 angegebene Bedeutung haben. , Die Verbindungen der Formel 7 sind entweder bekannt oder
können durch Friedel-Crafts-Acylierung eines Imidazol-2-ons
der Formel 4 mit einem Nitro-substituierten Benzoylhalogenid, vorzugsweise einem Nitro-substituierten Benzoylchlorid hergestellt
werden, wobei man analog den vorstehend beschriebenen Verfahren arbeitet. Die Nitrogruppe wirdin bekannter Weise
zur unsubstituierten Aminogruppe reduziert, und gegebenenfalls kann die unsubstituierte Aminogruppe dann in bekannter
Weise alkyliert werden.
Die Nitrobenzoylimidazol-2-one werden zweckmässig in die
entsprechenden A-minobenzoylimidazol-2-one überführt durch
Reduktion mit Zinn, Zink, Eisen oder anderen entsprechend ( aktiven Metallen in konzentrierter Salzsäurelösung. Man
verwendet etwa 1 bis etwa 10 Moläquivalente Metall und
lässt die Reaktion während etwa 1/2 bis etwa 10 Std. und vorzugsweise während etwa 2 bis 3 Std. ablaufen, je nach
den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur, die etwa 25 bis etwa 150 C betragen kann und vorzugsweise bei etwa 100 0C
liegt. Die Nitrobenzoylimidazol-2-one können auch katalytisch mit Nickel, Platin, Palladium oder ähnlichen Metallen und
molekularem Wasserstoff reduziert werden. Diese Reaktionen werden typischerweise in alkoholischem Lösungsmittel und
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vorzugsweise in Ethanol ausgeführt, jedoch können auch andere inerte Lösungsmittel verwendet werden; die Katalysatormenge
beträgt etwa 0,001 bis etwa 0,1 Moläquivalent. Die Reaktion wird etwa 1 min bis etwa 1 Std. und vorzugsweise
etwa 10 min ablaufen gelassen, je nach den Reaktionsteilnehmern, dem Lösungsmittel und der Temperatur, die etwa
0 bis etwa 100 °C betragen kann und vorzugsweise bei etwa 25 C liegt. Ferner kann man die Nitrobenzoylimidazol-2-one
mit Ammoniumbisulfid(NH4SH) in wässrigem Ammoniak reduzieren.
Man setzt etwa 1 bis etwa 10 Moläquivalente und vorzugsweise
etwa 3 Moläquivalente des Bisulfids mit der Nitrοverbindung
etwa 1/2 bis etwa 10 Std. und vorzugsweise etwa 2 Std.. lang um, je nach den ReaktionsteiInehmern und der Temperatur, die
etwa 0 bis etwa 150 0C betragen kann und vorzugsweise bei
etwa 50 C liegt. Schliesslich können die Nitrobenzoylimidazol-2-one noch nach jeglichen anderen, an sich bekannten Verfahren
zu den entsprechenden Aminoverbindungen reduziert werden.
Die Alkylierung der unsubstituierten Aminobenzoylimidazol-2—one
erfolgt z.B. durch Umsetzung mit ein oder mehreren Äquivalenten des entsprechenden Alkylhalogenids der Formel
RoX und R4X, worin R^ und R. die für Formel 1 angegebene
Bedeutung besitzen, während X ein Halogenid darstellt. Typischerweise werden diese Reaktionen in Lösungsmitteln
wie Petroläther, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, chlorierten
Aromaten wie 1,2,4-Trichlorbenzol, ο-Dichlorbenzol oder Chlorbenzol,
Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthern wie Diethyläther, Tetrahydrofuran
oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol, Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder Propanol oder wässrigen
Alkohien wiejwässrigem Ethanol ausgeführt. Diese Alkylierungon
werden in Gegenwart von ein oder mehreren Äquivalenhen eines
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0
0
Protonenaufnehmers wie Triethylamin, Pyridin, Natriumhydroxid,
Calciumhydroxid oder Kaliumhydroxid ausgeführt,
um den entstehenden Halogenwasserstoff zu eneutralisieren» Die unsubstituierten Aminobenzoylimidazol-2-one können
auch nach beliebigen anderen bekannten Verfahren alkyliert werden, z.B. durch Umsetzung mit Ameisensäure und Formaldeh
yd unter Bildung einer Dimethylaminverbindung. Ferner können zahlreiche andere Substituenten wie Halogen oder
die Hydroxylgruppe aus den Nitro-substituierten Benzoylimidazol-2-onen
der Formel 7 über das Diazoniumion nach r bekannten Verfahren eingeführt werden.
Die Verbindungen der Formel 1, worin X, oder X? und X~
die Hydroxylgruppe bedeuten, können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden oder vorzugsweise aus den
entsprechenden Alkoxy- und vorzugsweise Methoxy-substituierten
Benzoylimidazol-2-onen, wobei sich die Alkoxygruppe in der für die Hydroxyl-Substitution entsprechenden
Stellung befindet. Die Alkisxyverbindung wird nach einem
beliebigen bekannten Verfahren gespalten unter Bildung des Hydroxybenzoylimidazol-2-ons, siehe z.B. R.L. Burwell,
'»The Cleavage of Ethers," Chem.Rev., 54, 615-85 (1954).
(, Die Substituenten X, , X_ und X^ können bei Bedarf geschützt
werden, um die Stabilität der Reaktionsteilnehmer der
Formel 5b und 5c zu verbessern oder um die Acylierung des ringständigen Stickstoffatoms zu ermöglichen ohne
gleichzeitige Acylierung reaktionsfähiger Reste X. Bed
euten z.B. X1, X2 oder X-, Hydroxylgruppen, eine Aminogruppe
der. Formel -NHRo oder -SO?NH„, so kann man die
Benzylgruppe anwenden, um die andernfalls reaktionsfähigen Hydroxyl- oder Aminogruppen zu blockieren. Der Benzylrest
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kann anschliessend entfernt werden, z.B. durch Hydrogenolyse m it Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator oder mit
Natrium in flüssigem Ammoniak.
Falls erwünscht, können einer oder beide Stickstoffatome
des Imidazol-2-on-Rings in bekannter Weise durch einen
Alkylrest substituiert werden. Zu den bekannten Verfahren gehören die Umsetzung des N-unsubstituierten Aroylimidazol-2-ons
gemäss der Erfindung mit einer Base und einem Alkylierungsmittel
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Für diese Umsetzung geeignete Basen sind z.B. Hydride wie
Natriumhydrid oder Calciumhydrid, Carbonate oder Bicarbonate
wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, Phenolate wie
Natriumphenolat, Alkoxide wie Natriumethoxid oder vorzugsweise Hydroxide wie Natriumhydroxid. Geeignete Alkylierungsmittel
sind z.B. Alkylhalogenide wie Methylchlorid, Methylbromid
oder Methyliodid oder Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat. Geeignete inerte Lösungsmittel sind z.B. Petroläther,
chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid, chlorierte Aromaten
wie 1,2,4-Trichlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Chlorbenzol,
Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Äther wie Diethyläther,
Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol oder vorzugsweise polare aprotische Lösungsmittel
wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird während etwa 1 min bis etwa 1 Std. ablaufen gelassen,
die Temperatur kann etwa 0 bis etwa 100 C betragen und liegt vorzugsweise bei etwa 25 C. Soll nur eines der
Imidazol-2-on-Stickstoffatome durch einen Alkylrest substituiert
werden, so wird das Imidazol-2-on mit etwa 1 bis etwa 10 Moläquivalenten einer Base, vorzugsweise mit etwa
1 Moläquivalent, und mit etwa 1 Moläquivalent eines Alkylierungsmittels
umgesetzt. Bei Anwendung dieses Verfahrens
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resultieren beide möglichen monoalkylierten Isomeren. Diese Isomeren können in konventioneller Weise getrennt
werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Destillation oder Chromatographie» Sollen beide
SLic kstoffatome des Imidazol-2-on-Rings Alkyl-substituiert
werden, so setzt man das Imidazol-2-on mit etwa 2 bis etwa
10 Moläquivalenten einer Base, vorzugsweise etwa 2 Moläquivalenten,
und etwa 2 bis etwa 10 Moläquivalenten eines Alkylierungsmittels, vorzugsweise etwa ebenfalls 2 Moläquivalenten,
um. Andere reaktionsfähige Substituenten an den
Γ Aroylringen können dabei gleichzeitig alkyliert werden.
Folgende Reste X, nämlich X=OH, -NHR3, -SO^NEL und der unsubsbituierte
Piperazinorest werden unter gleichen Reaktionsbedingungen alkyliert. Gegebenenfalls kann man die Alkylierung
der Substituenten am Aroylring vermeiden durch Anwendung bekannter Schutzgruppen, wobei beispielsweise Reste X=OH oder
-NHR3 benzyliert und später durch Hydrogenolyse freigesetzt
werden können.
Falls erwünscht, können die Stickstoffatome des Imidazol-2-on-Rings
in beliebiger bekannter Weise durch einen Alkylcarbonylrest substituiert werden- Zu den bekannten Methoden gehören
die Umsetzung der N-unsubstituierten Aroylimidazol-2-one
^- gemäss der Erfindung mit einem Acylhalogenid, vorzugsweise
einem Acylchlorid wie Acetylchlorid, n-Propanoylchlorid,
Isopropionylchlorid oder Butanoylchlorid«. Acylierungsreaktionen
mit Acylhalogeniden arbeiten gewöhnlich mit einem Säureaufnehmer wie Triethylamin oder Pyridin, um Halogenwasserstoff
bei seiner Bildung zu beseitigen. Man kann auch die entsprechende freie Säure oder deren Anhydrid anstelle
der Acylhalogenide einsetzen. Die Acylxerungsreaktionen werden im allgemeinen ohne Zusatz von Lösungsmittel ausgeführt,
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können jedoch auch in inerten Lösungsmitteln erfolgen, z.B. in Petroläthern, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform,
Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Schwefelkohlenstoff,
Äthern wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan oder in aromatischen Lösungsmitteln wie Benzol,
Toluol oder Xylol. Die Reaktionen werden während etwa 1 min bis etwa 100 Std. ausgeführt, vorzugsweise während etwa 1 bis
etwa 10 Std., bei Temperaturen von etwa -78 bis 150 C und vorzugsweise von 0 bis 100 °C. Reaktionsfähige Substituenten
an den Aroylringen werden gegebenenfalls gleichzeitig acyliert. Folgende Reste X, nämlich X=OH, " -NHR^/üncteSeir unsubstituierte
Piperazinoring,werden unter gleichen Bedingungen acyliert. Gegebenenfalls kann die Acylierung der Substituenten
am Benzoylring vermieden werden durch Anwendung geeigneter bekannter Schutzgruppen, wobei man beispielsweise die Substituenten
X=OH oder -NHR- benzylieren und späber durch Hydrogenolyse wieder herstellen kann.
Die Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Übergangsmetall-, Hauptgruppenmetall-, Ammonium- und organischen Ammoniumsalze
der erfindungsgemässen Aroylimidazol-2-one können hergestellt werden aus einem entsprechenden basischen
Metall- oder Ammoniumsalz, z.B. einem Alkoxid wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid, einem Phenoxid wie Natriumphenoxid,
Hydroxiden wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder einem Carbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Zinkcarbonat, Magnesiumcarbonat oder Natriumbicarbonat. Diese Umsetzungen können mit oder ohne Lösungsmittel erfolgen.
Geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, IsopropaHol, n-Propanol oder n-Butanol,
Aromaten wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan und halogenierhe
Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid oder
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Tetrachlorkohlenstoff. Aroylimidazol-2-on und Base werden
etwa 1 min bis etwa 24 Std. miteinander umgesetzt, je nach den Reaktionsteilnehmern und der Temperatur, die von etwa
-78 bis etwa 150 °C betragen kann und vorzugsweise bei etwa 0 bis etwa 25 °C liegt.
Die Aroylchloride der entsprechenden Carbonsäuren, die zur. Durchführung der erfindungsgemässen Friedel-Crafts—Acylierung
b enötigt werden, sind entweder bekannt oder nach bekannten
Verfahren herstellbar. Die Ausgangsmaterialien der Formel 4 können wie vorstehend beschrieben hergestellt werden oder
nach dem Verfahren von R. Duschinsky und L.A. Dolan, J.Am.
Chem. Soc, 67, 2079 (1945), R. Duschinsky und L.A. Dolan,
J-Am.Chem.Soc, £>8, 2350 (1945) oder geraäss der US-PS
2 441 933.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können verwendet werden zur Behandlung von Herzversagen, einschliesslich
Kongestion, Rückwärts- und Vorwärts-Stau, Versagen der
linken oder rechten Herzkammer oder zur Behandlung anderer Krankheiten, die die Stärkung der Herzleistung durch ein
Herztonikum erfordern. In verschiedener Hinsicht besitzen die Verbindungen digitalisartige Wirkung. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 können auch verwendet werden zur Behandlung von Hochdruck, einschliesslich primäfcer oder
essentieller Hypertension, hormonal verursachter Hypertension, Hypertension durch Mierenversagen und chemisch verursachter
Hypertension. Schliesslich können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 verwendet werden als Antithrombotika.
Sie vermindern die Koagulation des Blutes, indem sie die Aggregation der Blutplättchen verhüten, die eine wesentliche
Rolle bei Thrombosen spielt, sowohl im Anfangsstadium als
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-ψ-
auch beim Verschluss von Blutgefässen. Die arterielle Thrombose, insbesondere in den Herzmuskel und das Hirn
versorgenden Arterien, ist eine Hauptursache für Todesfälle und schwere Schäden,
Die Verbindungen können zur Erzielung der gewünschten Effekte auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie
können allein oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen oral oder parenteral, d.h. intravenös oder intramuskulär,
verabreicht werden. Die zu verabreichende Menge hängt von der Schwere der Hypertension, der Herzkrankheit oder Blutzusammenballung
und der Art der Verabreichung ab. Bei oraler Verabreichung beträgt die antihypertensiv wirksame
Menge etwa o,l mg/kg Körpergewicht pro Tag bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und vorzugsweise von etwa 50 bis etwa
mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Bei parenteraler Verabreichung beträgt die antihypertensiv wirksame Menge etwa 0,01 bis etwa 150 mg/kg Körpergewicht
pro Tag und vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung
beträgt die cardiotonisch wirksame Menge etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 0,1 bis
etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung beträgt die antikoagulxerend wirksame
Menge etwa 0,1 bis etwa 1 000 mg/kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro
Tag.
Eine Dosiseinheit zur oralen Verabreichung kann z.B. 10 bis 100 mg Wirkstoff enthalten. Eine Dosiseinheit zur parenteralen
Verabreichung enthält z.B. 5 bis 50 mg Wirkstoff. Wiederholte Gabe im Verlauf eines Tages kann empfehlenswert sein, sie härvjh
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- yr-
ab vom Zustand des Patienten und der Art der Verabreichung.
Unter der Bezeichnung "Patient" werden Warmblütler, z.B.
Vögel wie Hühner und Truthähne, Säugetiere wie Primaten, Menschen, Schafe, Pferde, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen,
Ratten und Mäuse verstanden.
Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen formuliert werden zu festen oder flüssigen Präparaten wie Kapseln,
Pillen, Tabletten, Pastillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Die feste Dosiseinheit kann z.B. eine
übliche Gelatinekapsel sein, die beispielsweise Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke
e nthält. Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit konventionellen
Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie Gummi acacia,
Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Kartoffelstärke oder Alginsäure und Gleitmitteln wie Stearinsäure oder Magnesiums
tearat tablettiert.
Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in injJ zierbaren Dosen einer Lösung oder Suspension in einem
physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel und einem pharmazeutischen Träger gegeben werden, der aus einer sterilen
Flüssigkeit.wie Wasser oder einem Öl bestehen kann, wobei Oberflächenaktive und andere pharmazeutisch zulässige Hilfsmittel
zugesetzt werden können. Beispiele für geeignete Öle sind solche aus Erdöl, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen
Ursprungs, z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl.
Im allgemeinen stellen Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung oder ähnliche Zuckerlösungen, Ethanol und
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- 2«r-
Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger dar, insbesondere für injizierbare Lösungen.
Die Verbindungen können auch Form einer Depot-Injektion oder als Implantate verabreicht werden, die so formuliert werden,
dass sie eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs ermöglichen. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpresst
werden und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder Implantat verabreicht werden. In Implantaten
können inerte Materialien wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone verwendet werden, z.B. das Produkt
"Silastic" (Silikonkautschuk, Hersteller Dow-Corning Corp.).
Es folgen Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen, die erfindungsgemässe
Verbindungen enthalten:
pro Tablette
a) 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H,-imidazol-2-on
100 mg
b) Maisstärke 15 mg
c) Lactose 35,5 mg
d) Magnesiumstearat 1,5 mg
a) 1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on
lpOO ^.ig
b) Polyoxyethylen-sorbitmonooleat 2j000 l;:g
c) Natriumchlorid 0,128 g
d) Wasser für Injektionszwecke auf 20,000 ml
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äff ·
N chfolgend wird die Verwendung erfindungsgemässer Verbindungen als antihypertensiv, cardiotonisch und antikoagulierend
wirkende Mittel beschrieben:
Verwendung von l,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on
als Blutdrucksenker
100 mg/kg der Titelverbindung werden oral an 6 spontan hypertensive
Ratten verabreicht. Diese Dosis führt zu 40 %iger Abnahme (Mittelwert) des Blutdrucks im Verlauf von 15 min nach
der Verabreichung.
Verwendung von l,3-Dihydro-4—(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H_-
imidazol-2-on als Cardiotonikum
Herzversagen wird bei einem_Hund hervorgerufen, indem man
TT
dem das erz perfundierenden Blut Natriumpentobarbitoi
(20 mg/kg) oder Propanalol-hydrochlorid (3 mg/kg) zusetzt. Danach steigt der Druck im rechten Atrium dramatisch an
und der Ausstoß des Herzens wird stark gesenkt. Die Verabreichung der Titelverbindung in einer Menge von 1 mg/kg
bewirkt eine Umkehrung, wobei sowohl der Druck im rechten Atrium als auch der Herzausstoß in die Nähe der Werte vor
der Behandlung zurückkehren.
Verwendung von 1,3-Dihydro-4- (4-methoxybenzoyl)-5-methy 1-211-imidazol-2-on
als Antithrombotikum
Wird Adenosindiphosphat menschlichem Plasma, das an zitrierten Blutplättchen reich ist, zugesetzt, so erfolgt eine typische
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- 3er_
Aggregation der Blutplättchen. Wird jedoch die Titelverbindung diesem Plasma in Konzentrationen von 3, 10, 30 und 100 pg/ml
vor dem Adenosindiphosph&t zugesetzt, so wird die Aggregation der Blutplättchen um 33, 49, 82 bzw. 98 % inhibiert.
1,3-Dihydro-4-(4-f luorbenzoyl )-5-methyl~2Ii[-imidazol-2-on
Zu einem Gemisch von 98,1 g (1 Mol) 1,3-Dihydro-4-methyl-2I£-
imidazol-2-on, 266,7 g (2 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 500 ml Nitrobenzol werden unter Rühren im Verlauf von
10 min 158,6 g (1 Mol) p-Pluorbenzoylchlorid zugetropft.
Das Gemisch wird 6 Std. bei 60 bis 65 C gerührt und dann auf 2 kg Eis gegossen,.-Der resultierende Niederschlag wird
mit Diethyläther und Wasser gewaschen und aus 1,2 1 Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 131 g der Titelverbindung
vom P. 289 bis 292 °C erhält.
1,3-Dihydro-4-methyl-5-/4-(l~piperidinyl )benzoyl/J-2H-xmidazol-
Eine Suspension von 11,0 g (0,05 Mol) 1,3-Dihydro-4-(4-fluorbenzoyl
)-5-methyl-2Hrimidazol-2-on in 30. ml Pyridin wird 24 Std.
bei Rückflusstemperatur gerührt. Überschüssiges Pyridin wird bei vermindertem Druck abgedunstet und der Rückstand wird
zweimal aus einem.Gemisch aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert.
Dabei erhält man 11,9 gder Titelverbindung vom P.
260 bis-263 °C.
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1, 3-Dihydro-4-meühyl-5-/4-(4-morpholinyl )benzoyl7"-2H imidazol-2-on
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Piperidins durch Morpholin, so erhält man die
Titelverbindung vom F. 283 bis 286 0C.
1,3-Dihydro-4-/4-(dimethylamine)benzoyjL7-5-methyl-2H-imidazol-2-on
Ein Gemisch aus 11,0 g (0,05 Mol) l,3-Dihydro-4-(4-fluorbenzoyl)-5-methyl-2H>-imidazol-2-on,
100 ml 30 %iger wässriger Dimethylaminlösung und 200 ml Ethanol wird in einer
Druckbombe 22 Std. auf 130 bis 135 °C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, der Feststoff wird gesammelt und aus
Ispropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. ^310 C erhält; X (max) (Methanol) 364 nm (S-23
300).
1,3-Dihydro-4-(4~hydroxybenzoyl)-5-methyl-2H~imidazol-2-on
Zu einer Schmelze von 26 g (0,23 Mol) Pyridinhydrochlorid
von 200 bis 250 °C werden 5,3 g (0,023 Mol) l,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2ii-imidazol-2-on
zugegeben und das Gemisch wird 30 min mechanisch gerührt. Dann wird das
Reaktionsgemisch auf Eis/2n-Salzsäure gegossen. Der resultierende
Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Ispropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung
vom F.>300 C erhält; ^ (max) (Methanol) 320 nm <£ = 13 200).
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l,3-Dihydro-4-methyl-5-(4-(methylthio)benzoyl)-2H--
imidazol-2-on
Eine Lösung von 25,0 g 4-(Methylthio)benzoesäure und 22 ml
Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird 4 Std. unter Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Reagens und Lösungsmittel werden
abgedunstet und der Rückstand wird dreimal mit Benzol
azeotrop destilliert, um sämtliches Thionylchlorid zu
entfernen. Dann wird der Rückstand zu einem Gemisch von
11,8 g l,3-Dihydro-4~methyl-2H-imidazol-2-on, 40,0 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 100 ml Nitrobenzol : ugetropft. Das resultierende Gemisch wird 5 Std. bei 60 bis 65 C
gerührt und dann auf Eis gegossen, der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Ethyläther und Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 255 bis 258 °C (Zers.) erhält.
abgedunstet und der Rückstand wird dreimal mit Benzol
azeotrop destilliert, um sämtliches Thionylchlorid zu
entfernen. Dann wird der Rückstand zu einem Gemisch von
11,8 g l,3-Dihydro-4~methyl-2H-imidazol-2-on, 40,0 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und 100 ml Nitrobenzol : ugetropft. Das resultierende Gemisch wird 5 Std. bei 60 bis 65 C
gerührt und dann auf Eis gegossen, der sich bildende Niederschlag wird gesammelt, mit Ethyläther und Wasser gewaschen und aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 255 bis 258 °C (Zers.) erhält.
1,3-Dihydro-4-(4-methaxybenzoyl )-5-methyl-2Hp-imidazol-2-on
Zu 19,6 g l,3-Dihydro-4-methyl-2H-imidazol-2-on und 53,2 g
wasserfreiem Aluminiumchlorid in 150 ml Nitrobenzol werden
34,2 g p-Methoxybenzoylchlorid zugetropft und das Gemisch
wird in 500 ml 2n-Salzsäure/Eis gegossen und dreimal mit
Attier gewaschen. Der resultierende Feststoff wird aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 257 bis 258 °C (Zers.) erhält.
wird in 500 ml 2n-Salzsäure/Eis gegossen und dreimal mit
Attier gewaschen. Der resultierende Feststoff wird aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 257 bis 258 °C (Zers.) erhält.
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/NSPECTED
1,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl )-5-methyl-2H_-imidazol-2-on-Natriumsalz
Zu 7,0 g l,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol~2-on
in 100 ml Methanol werden 1,6 g Natriummethylat zugegeben. Das Gemisch wird bis zur erzielten
Homogenität auf einem Dampfbad erhitzt und filtriert, das Filtrat wird zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand
wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung
vom F. 280 bis 282 °C (Zers.) erhält.
4-Benzoyl-l, 3-dihydro-5-methylirnidazol-2~on
Zu einer Lösung von 3,0 g 4-Methylimidazol-2-on und 8,0 g Aluminxumchlorxd in 50 ml Nitrobenzol werden 4,6 g Benzoylchlorid
zugetropft. Die Lösung wird 4 Std. auf 60 C erwärmt, in Eiswasser gegossen, und mit Äther aufgeschlämmt. Die resultierenden
Feststoffe werden abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung vom F. 250 bis 254 C erhält.
1, S-Dihydro^-methyl-S-thienoyl^H^imidazol-^-on
Zu einer Lösungvon 7,3 g 4-Methylimidazol-2-on und 10,8 g Aluminxumchlorxd in 150 ml Nitrobenzol werdenl2,0 g 2-Thienoylchlorid
zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60 0C gerührt, a bgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der organische Anteil
wird in Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man die Titelverbindung
vom F. 212 bis 215 °C erhält.
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ORIGINAL INSPECTED
1, 3-Dihydro-4- ( 3,4-dimethoxybenzoyl) -2H_-imidazol-2-on
Zu einer Lösung von 6,5 g ljS
2-on und 14,6 g Aluminiumchlorid in 65 ml Nitrobenzol werden 17,6 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60 °C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die gummiartigen Feststoffe werden abfiltriert und zweimal aus Ethylalkohol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 257 bis 259 °C erhält.
2-on und 14,6 g Aluminiumchlorid in 65 ml Nitrobenzol werden 17,6 g 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid portionsweise zugegeben. Das Gemisch wird 3 Std. bei 60 °C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die gummiartigen Feststoffe werden abfiltriert und zweimal aus Ethylalkohol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 257 bis 259 °C erhält.
1,3-Dihydro~4-(2-furanoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on
Zu einer Aufschlämmungvon 8,9 g l,3-Dihydro-4-methyl-2Hpimidazol-2-on
und 24,0 g Aluminiumchlorid in 135 ml Nitrobenzol werden 12,9 g Furanoylchlorid zugetropft. Das Gemisch
wird 3 Std. bei 60 C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Dann wird der Feststoff abfiltriert und zweimal
a us Methylalkohol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 214 bis 216 °C erhält.
1,3-Dihydro-4-(2~thienoyl)-2H-imidazol-2-on
In 50 ml Nitrobenzol werden 13,3 g Aluminiumchlorid, 4,2 g l,3-Dihydro-2K[-imidazol-2-on und 8,1 g Thienoylchlorid vereinigt.
Das Gemisch wird 3 Std. bei 60 C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Feststoffe werden abfiltriert,
mit Äther gewaschen und zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert,
wobei man die Titelverbindung vom F. 339 bis 342 °C erhält.
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ORIGINAL INSPECTED
4-Benzoyl-l, 3-dihydro-2H_-imidazol-2-on
Zu 51 ml Nitrobenzol werden 1,68 g l,3-Dihydro-2fI-imidazol-2-on,
5,3 g Aluminiumchlorid und 3,1 g Benzoylchlorid zugegeben.
Das Gemisch wird 3 Std. bei 60 C gerührt und dann in
Eiswasser gegossen. Die Peststoffe werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und zweimal aus Methylalkohol/Wasser umkristall
siert, wobei man die Titelverbindung vom F. 329 bis 330 C erhält.
1, 3-Dihydro-4~f uranoyl-2iJ-imidazol-2-on
Zu 50 ml Nitrobenzol werden 4,2 g l,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on
j 13,3 g Aluminiumchlorid und 7,2 g Furanoylchlorid zugegeben,
Das Gemisch wird 3 Std. bei 60 C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Feststoffe werden abfiltriert, mit Äther gewaschei
und zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F. 318 bis 321 °C erhält.
1,3-Dihydro-4-(3,4-methylendioxybenzoyl)-S-
Zu 5,13 g l,3-Dihydro-4-methyl-2H_-imidazol-2-on und 7,98 g
wasserfreiem Aluminiumchlorid in 80 ml Nitrobenzol werden 10,60 g 3,4-Methylendioxybenzoylchlorid zugetropft und das
Gemisch wird auf 500 ml 2n-Salzsäure/Eis gegossen und dann
dreimal mit Ethyläther gewaschen. Der resultierende Feststoff wird gesammelt und ergibt die Titelverbindung vom F. 293 bis
296 °C (Zers.).
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- 2Gr -
1,3-Dihydro-4-(4-methoxybensoyl )-l, 3
imidazol-2-on
In 120 ml Dimethylsulfoxid werden 15,2 g Kaliumhydroxid-Pulver,
8,0 g l,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5~methyl-2Iiimidazol-2-on
(Natriumsalz) und 19,5 g Methyliodid vereinigt. Das Gemisch wird 60 min bei Raumtemperatur gerührt und dann
in 800 ml Wasser gegossen. Nach der Extraktion mit Methylenchlorid erhält man einen Feststoff, der aus Äther umkristallisiert
wird: F. 109 bis 111 °C; NMR: N-CH3 (6 Protonen) bei 3,3 ppm.
1,3-Dihydro-(1 oder 3), 5-dimethyl-4-(4-methoxybenzoyl)-2Hiimidazol-2-on
Zu 2,o g l,3-Dihydro-4-(4-methoxybenzoyl)-5-methyl-2H-imidazol-2-on
in 30 ml Dimethylsulfoxid werden o,288 g Natriumhydrid und 1,22 g Methyliodid zugegeben. Das Gemisch
wird 30 min bei 22 °C gerührt und in Methylenchlorid gegossen, das resultierende Gemisch wird mit Wasser gewaschen. Dann
wird getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das beim Verreiben mit Chloroform einen Feststoff ergibt. Der Feststoff wird
aus Methanol kristallisiert, F. 225 bis 228 °C. Anal.: Ber. für C12H14N2O3: C: 63,40; H:5,73; N:ll,39;
Gef.:.C: 63,34; H: 5,85; N: 11,21.
NMR:.N-Methyl;.Singulett bei 3,2 ppm.
NMR:.N-Methyl;.Singulett bei 3,2 ppm.
Für: Richardson-Merrell Inc., Wilton, Conn., V.St.A.
Dr.H.lihr.Beil Rechtsanwalt
030064/0631
Claims (26)
1. Verbindung der Formel
worin Ar den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest, einen in ortho-,
meta- oder para-Stellung durch X^ monosubstituxerten oder
in para-Stellung durch X„ und in ortho- oder meta-Stellung
0300B4/0S31
ORIGINAL INSPECTED
durch X3 disubstltuierten Phenylrest, X^ Halogen, einen
geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten
niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohleastoffatomen,
einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkapto· rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgrupp«
einen der Reste -SO^NCRp)«, -NR3R4, den Pyrrolidino-,
Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest oder einen N!Alkyl-piperazinorest, X? und X3 Halogen, geradkettige
oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff·
( atomen, geradkettige oder verzweigte, niedere Alkylreste
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, oder, falls sich
X- in meta-Stellung befindet, X„ und X« eine Methylßitöxygruppe
bilden, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylresb
substituiert ist, R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome)
einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbonyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest,
un 1, R_, R3 und R4 Wasserstoff oder geradkettige oder
verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, unter der Massgabe, dass R~ und R. nicht beide
Wasserstoff sein können, und deren pharmazeutisch zulässige / Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R^ Wasserstoff oder einen geradkettigen
oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, die Methyl- oder Ethylgrupp
bedeuten.
030064/0631
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ar einen durch X, mono substituierten Phenylrest:
bedeutet.
5· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X., einen geradkettigen oder verzweigten niederen
AIk-01VeSt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen
geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylmerkaftorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
dass sich X^, in para-Steilung befindet.
7* Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekonnzeichnet,
dass X^, die Methoxygruppe und R^, die Methyl gruppe bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
dass X^ die Methylmerkaptogruppe und R^ die Methylgruppe
bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ar einen in para-Steilung durch Xp und in ortho-Steilung
oder meta-Steilung durch X- disubstituierten Phenylrest
bedeutet.
10p Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass
sich Xo in meta-Steilung befindet.
11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass X2 und X3 geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen gegebenenfalls
durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylondioxyrest bedeuten.
03 0 064/0631
BAD ORIGINAL
12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R. die Methylgruppe und X_ und X^ Methoxygruppen
bedeuten.
13. Verbindung nach Anspruch. H, dadurch gekennzeichnet, dass R. die Methylgruppe und X„ und X3 zusammen die
Methylendioxygruppe bedeuten.
14. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung,
der Formel
R3
worin Ar den 2-Furyl-, 2-Thienyl- oder Phenylrest oder
einen in ortho-, meta- oder para-Steilung durch X- monosübstituierten
oder in para-Stellung durch X„ und in ortho
Stellung oder meta-Stellung durch X3 disubstituierten
Phenylrest, X- Halogen t die Hydroxylgruppe, einen geradkettigen
oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten
niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen. oder verzweigten niederen Alkylmerkaptorest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethylgruppe,
einen der Reste -SOpN(R2)2, -NR3R4, den Pyrrolidino-,
Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest oder einen
N'-Alkyl-piperazinorest, X- und X3 Halogen, die Hydroxylgruppe,
geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
darstellen oder, falls X3 sich in meta-Stellung befindet,
X„ und Χ- zusammen einen gegebenenfalls durch 1 oder 2
030084/0631
Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest bedeuten,
worin ferner R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylcarbony1-rest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest und R Λ , Rp , R., und R. j eweils Wasserstoff oder geradkettige
oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen daüstellen, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz
davon, sowie einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
15· Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
dass R Wasserstoff und R^ Wasserstoff, die Methyl- oder
Ethylgruppe bedeuten.
16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Ar den Phenylrest bedeutet»
17. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass
Ar einen durch X^ monosubstituierten Phenylrest bedeutet.
18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass X1 einen geradkettigen oder verzweigLeu niederen Alkoxyrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen goradkettigen oder
verzweigten niederen Alkylmerkaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
19. Zubereitung nach Anspruch 18, d ,urch gekennzeichnet, dass
sich X. in para-Stellung befindet.
20. Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass X^. die Methoxygruppe und R die Methylgruppe bedeutet.
030084/0631
ORIGINAL
21. Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass X- die Methylmerkaptogruppe und R. die Methylgruppe
bedeutet.
22. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Ar einen in para-Steilung durch Xp und in ortho-Steilung
oder meta-Steilung durch X3 disubstituierten
Phenylrest bedeutet.
23. Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass sich X3 in meta-Stellung befindet.
24. Zubereitung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet,
dass X9 und X3 geradkettige oder verzweigte niedere
Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest bedeuten.
Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierten Methylendioxyrest bedeuten.
25. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R. die Methylgruppe und Xp und X3 Methoxygruppen
bedeuten.
26. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R- die Methylgruppe und Xp und X3 den Methylendioxyrest
bedeuten.
27· Verfahren zur Herstellung von Aroylimidazol-2-onen gemäss
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Friedel-Crafts-Acylierung
ausführt mit einer Verbindung der Formel
030064/0631
worin R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,
mit etwa 1 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten eines 2-Furoylhalogenids, 2-Thienoylhalogenids, eines in ortho-, meta-
oder para-Stellung durch X. monosubstituierten Benzoylhalogenids,
wobei X. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder eines in para-Stellung durch X .
in ortho- oder meta-Steilung durch X-, disubstituierten
Benzoylhalogenids, wobei X0 und X-. die in Anspruch 1 amjogebene
Bedeutung besitzen, in Gegenwart von etwa 1 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten eines Lewis-Säurekatalysators
in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa lOO °C während etwa 1 bis etwa 10 Std.,
und, falls R von Wasserstoff verschieden sein soll, das resultierende Aroylimida5ol-2-on mit dem entsprechenden
Acylhalogenid oder AUcylierungsmxttel nach Wunsch acyliert oder alkyliert, und
a) falls X1 den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-.
Piperazinorest oder einen NIAlkyl-piperazinorest
bedeutet, die so erhaltene Verbindung, worin X^ Fluor
darstellt, mit etwa 1 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin oder N !Alkyl-piperazin in einem geeigneten Lösungsmittel
während etwa 1/2 bis etwa 48 Std. bei etwa 0 bis etwa 150 C umsetzt, oder
b) falls X^ eine Aminogruppe der Formel _nroR4
030064/0631
30Z1792
darstellt, eine Verbindung der Formel
reduziert unter Bildung des entsprechenden Aminobenzoylimidazol-2-ons,
das dann alkyliert wird, oder c) falls X- oder Xp und X3 Hydroxylgruppen bedeuten,
die entsprechende Verbindung, in der X^ oder Xp und X_
Methoxygruppen sind, spaltet,
und, falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz angestrebt wird, das so entstandene Aroylimidazol-2-on
mit dem entsprechenden Metall- oder basischen Ammonium-.sals
umsetzt.
030064/0631
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