DE2408476A1

DE2408476A1 - Tetrahydropyridin- und piperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2408476A1
Application number: DE19742408476
Authority: DE
Inventors: Raymond Dr Bernasconi; Karl Dr Schenker
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-03-02
Filing date: 1974-02-22
Publication date: 1974-09-12
Also published as: DK147318B; SU649321A3; LU69510A1; CH592656A5; NL7402755A; AU6619274A; SE410856B; ES423711A1; IL44237A; CA1045139A; AR205619A1; SU560531A3; DD113007A5; DE2408476C2; SU612630A3; CS176297B2; HU172464B; IE38907B1; CS176298B2; YU52374A

Description

CIBA-GEIGYAG, CH-4002 Dassl

OfRA-G^GY

4-8666/+ Deutschland

Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate und Verfahren

"zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Te trahydropyridin- und Piperidinderivate mit wert-: vollen pnarmakologischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen sowie diese enthaltende therapeutische Präparate.

Die erfindungsgemässen neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate entsprechen der allgemeinen Formel I

(D

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in welcher

Wasserstoff, einen aliphatischen Kohlenwasserstoff re st rait 1-12 oder einen cycloaliphatlschen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen oder einen Oxorest substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen seixi können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der TrifluormethyIgruppe bestehenden Gruppe ersetzt sein können und dessen Niederalkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem R5_ngstickstoffatom verbundenen Kohlenstoffatome durch einen Oxorest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, jedoch keine Methylgruppe sein darf, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R2» R₀J R/, ^u^d R^ je Wasserstoff bedeuten, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

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R~ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R~ auch eine Trifluormethy!gruppe, eine niedere 1- Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine l-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder R„ und R, zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3-Butadienylen-rest,

Rt- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und

A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Symbole auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zusammen mit R₁. insgesamt höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen,

X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusaätzliche Bindung bedeuten.

Λ 0 9 R 2 7 / 1 (U

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Additionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen und organischen Säuren,sovzie die Herstellung dieser Additionssalze.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R-, als aliphatischer oder cycloaliphatischer , gegebenenfalls definitionsgemäss substituierter oder durch Sauerstoff unterbrochener Kohlenwasserstoffrest beispielsweise eine Aethyl-, Propyl- Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1-Methylhexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Dodecyl-, Allyl-, Crotyl-, 2-Methylallyl-, 2-Propinyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentyläthyl-, Cyclohexy!methyl-, 2-Norbornanylmethyl-, Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyl-, 1-Adamantylmethyl-, 3-Cyclohexen-l-ylmethyl, 2-Norbornen-5-ylmethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-·, 3-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, Acetonyl-, 3-Oxobutyl-, 2-Hydroxycyclohexyl-, 2-Oxocyclohexyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Aethoxyäthyl-, 2-Isopropoxyäthyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2,3-Dimethoxypropyl-, 3,3-Diäthoxybutyl-, 2-(2-Aethoxyäthoxy)-äthyl-, 2-Cyclohexyloxyäthyl-, 2-(l-Adamantyloxy)-äthyl, Furfuryl-, Tetra-

hydro-furfuryl-, (2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-methyl- oder 2-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-äthyl-gruppe oder gegebenenfalls eine Methylgruppe. Als gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Phenyl-(niederalkyl)-gruppe ist R, vorzugsweise eine solche mit 1-3 Kohlenstoffatomen in der Niederalkylkette. Niedere Alkyl- und Alkoxygruppen als Substituenten der Phenylreste enthalten 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome und sind in erster Linie Methyl- bzw. Methoxygruppen. Als Beispiele von gegebenenfalls definitionsgemäss substituierten Phenyl-(niederalkyl)- und Cinnamyl-resten seien die Benzylgruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Ghlor-, p--Brom- , 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, o- oder p-Methoxy-, p-Aethoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 3,4f5-Trimethoxy- 3,4-Methylendioxy- und p-Trifluormethylbenzylgruppe sowie die Phenäthyl-, a-Methylphenathyl-, 2-Phenylpropyl-, ß-Hydroxyphenäthyl-, 3-Hydroxy-3-phenylpropyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylgruppe, V7elche beispielsweise analog zu den vorgenannten Benzylgruppen substituiert sein können, genannt <·

Als niedere Alkylgruppe ist R₉ insbesondere eine solche, mit 1-4 Kohlenstoffatomen und vor allem die Methylgruppe.

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Der Substituent R₃ ist als Halogen Fluor, Brom und insbesondere Chlor, als niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe eine solche mit 1-7, vorzugsweise i - 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Aethyl-, Isopropyl-, Tert.butyl-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe, vor allem jedoch eine Methyl- oder Methoxygruppe. Als niedere !-Hydroxyalkyl- oder niedere AIk-I-enylgruppe enthält R~ vorzugsweise 1-5 bzw. 2-5 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise die Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl , 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-l-methyläthyl-, l-Hydroxybutyl-, 1-Hydroxy-l-methylpropyl- oder 1-Hydroxy-l-äthylbutylgruppe bzw. die Vinyl-, Prop-1-enyl-, Isopropenyl-, But-1-enyl-, 1-Methylprop-l-enyl- oder 1-Aethylprop-l-enylgruppe. Als 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl oder C*:" zalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen ist R- beis^·" i.sweise die 1-Hydroxycycloheptyl-, 1-Hydroxycyclooctyl-, Cyclohept-1-enyl-, Cyclooct-1-enyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe, vorzugsweise jedoch die 1-Hydroxycyclopentyl-, Cyclopent-1-enyl- oder Cyclopentylgruppe und vor allem die 1-Hydroxycyclohexyl-, Cyclohex-1-enyl- oder Cyclohexy!gruppe.

Als Halogenatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxy gruppen R, kommen beispielsweise die oben als entsprechende Substituenten R„ genannten Reste in Betracht.

Eine Methylendxoxygruppe R-. + R, steht vorzugsweii ^ in 5,6-Stellung, dasselbe gilt auch fllr Trimethylen- und

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und Tetramethylenreste, während ein ankondensierter Benzolkern R„ + R, sich in 5,6- oder 6,7-, insbesondere jedoch in 4,5-Stellung befinden kann.

Rc ist als niedere Alkylgruppe beispielsweise eine Aethyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe oder insbesondere eine Methylgruppe.

Zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste A und B sind Methylen-, Aethylen- und Trimethylenreste und entsprechende niederalkylierte Reste, die zusammen und mit R₁. oder, da eines der Symbole A und B die direkte Bindung und R Wasserstoff bedeuten kann, auch einzeln höchstens 9 Kohlenstoffatome aufweisen, wie z.B. Aethyliden-, Propyliden-, Dime thy lme thy len-, Propylen-, 1-Aethyl-äthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 1-Aethyltrimethylen-, 1,1-Dimethyltriinethylen- oder 2,2-DimethyI■ trimethylenreste. Falls A die direkte Bindung oder einen Rest mit einem oder drei Kettengliedern, wie die Methylen- bzw. die Trimethylengruppe, und B entsprechend einen Rest mit drei oder zwei Kettengliedern bzw. die direkte Bindung darstellt, bedeuten die Symbole X und Y vorzugsweise Wasserstoffatome, können aber ebenfalls eine zusätzliche Bindung bedeuten.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie hemmen an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten nach oraler und subcutaner Verabreichung im Dosisbereich von 2 bis 100 mg/kg die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv deren Α-Form, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht. Zugleich hemmen sie an der Ratte bei oraler und subcutaner Applikation von 2 bis 100 mg/kg die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und hemmen auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ueberdies hemmen sie die Aufnahme von Serotonin in menschliche Blutplättchen in vitro in Abhängigkeit von der Konzentration. Ferner antagonisieren sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 .bis 40 mg/kg die Wirkung von Tetrabenazin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.

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Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, ein Wasserstoffatom bedeutet, während I^ eine Methylgruppe oder vorzugsweise Wasserstoff ist und R^, R, , R₁-, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Bevorzugt sind aus dieser Gruppe wie auch allgemein solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als Rv Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1· enyl- oder Cycloalky!gruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise in 5-Stellung, und als R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, letztere vorzugsweise neben einer niederen Alkylgruppe R, in 6-Stellung, oder als R₀ + R, einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Triuethylenrest in 5,6-Stellung, als R₅ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, als A und B Methylen-, Aethyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder, und als X und Y eine zusätzliche Bindung oder vorzugsweise, vor allem wenn.A kein Rest mit 2 Kettengliedern ist, Wasserstoff enthalten. Besonders wichtig sind Verbindungen mit Wasserstoff als R^ und R₃, Wasserstoff, Chlor, Brom, der Methyl- oder Methoxygruppe als R-, vorzugsweise in 5-Stellung, Wasserstoff oder, vor allem neben einer Methylgruppe Rot der Methylgruppe als R, , Wasserstoff als R₁-, der Methylengruppe als A und der Aethylengruppe als B oder vorzugsweise der

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Aethylengruppe als A und der Methylengruppe als B₅ und einer zusätzlichen Bindung oder vorzugsweise Wasserstoff als X und Y. Ebenfalls wichtig sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die als R-, eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, vor allem die Methylgruppe, ferner die Allyl-, 3-Oxobutyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe und vor allem die 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethy!gruppe enthalten, während R^, Ro» R/ > A, B, X und Y die unter der Formel I angegebenen oder vorzugsweise die obenstehenden eingeschränkten oder vor allem die vorstehend spezifisch angegebenen Bedeutungen haben, wobei die fllr das Vorliegen einer Methylgruppe R, angegebenen Bedingungen zu beachten sind. Besonders wichtige Verbindungen sind z.B. das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin, das 4- (5 ,6-Dimeth.yl-2-benzofur.anyl)-piperidin und das 3-(2-Benzofuranyl)-piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z.B„ die Hydrochloride.

Die neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

N-Ac

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in welcher

Ac einen abspaltbaren Rest bedeutet und IL,, R3» R^ und R^ die unter der Formel I angegebene

Bedeutung haben, den Rest Ac abspaltet, und

b) gewUnschtenfalls eine gemMss a) oder auf andere Weise erhaltene Verbindung der von der allgemeinen Formel I umfassten allgemeinen Formel Ia

in welcher R„ , R„ , R, und R₁. die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III

HO - R₁ ³ (III)

in welcher R,^a die unter der Formel I für R, angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls in der Formel Ia R₂* ^R3» ^R4 ^{und R}5 Wasserstoff, A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeuten, der Methylgruppe hat,

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oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel IHa

O = R₁ ¹⁵ . (HIa)

in welcher

b a

R-j den einem einwertigen Rest R-, entsprechenden,

geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt ,oder an eine Verbindung der allgemeinen Formel IHb

^Rl f

CH = C -CO-R₁-- (HIb)

in welcher ede

R, , R-, , R, getrennte oder unter sich verbundene Reste

bedeuten, welche die Gruppe - CH - CH - CO -

zu einem unter die Definition von R-, fallenden,

oxosubstituierten Rest ergänzen, addiert, oder mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel IHc

fl

CH₂ - CO - R_± ^f . (HIc)

in welcher R, und R,^ getrennte oder unter sich verbundene Reste

bedeuten, Vielehe die Gruppe - CH„ -CH-CO-zu einem unter die Definition von R, fallenden, oxosubstituierten Rest ergänzen,

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kondensiert oder

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

N-CO-R₁

in welcher

R, einem um eine Methylengruppe verminderten Rest

entsprechend der Definition" für R, bedeutet oder, falls mindestens eines der Symbole R_?, R-j R/ und R_ nicht Wasserstoff und/oder A nicht die Aethylengruppe und/oder B nicht die Methylengruppe bedeutet, auch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten kann, die Carbonylgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

:Θ

(V)

in welcher

ein einwertiges Anion oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet,

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R^ und R₇ Wasserstoff oder Alkylreste mit zusammen höchstens

6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und R₁ ,Rr,, Ro ^un-d R, die unter den Formeln III bzw. I angegebene Bedeutung haben, partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher X und Y eine zusätzliche Bindung bedeuten, reduziert, oder e) eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel V,
oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

in welcher R₀, R₀, R,, R^ und R^ die unter der Formel I bzw.

Z. J IAc O /

der Formel V angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ib

N-R,

(Ib)

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in welcher R,, R₂» ^Rv ^R&' ^RS' ^ ^unc^ ^B ^^{e unter} ^er Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert, oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher

Ro eine niedere Alkoxygfuppe oder niedere (1-Alkoxyalkoxy)-gruppe, deren beide Alkoxygruppen auch unter sich zu einem 5- oder 6-Ring verbunden sein können, bedeutet,

R₁ ⁸ die unter der Formel III und R₃, R,, R₅, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VII durch Erwärmen in einem sauren Medium cyclisiert, oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, deren Gruppe R, nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder

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einen Oxorest enthält, und in der X und Y Wasserstoff bedeuten, V7ährend R₂, Ro» R, » R,-, A und B die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung hydriert, deren Gruppe R-, keine Dreifachbindung oder keine oder eine geringere Anzahl nichtaromatischer Doppelbindungen und/oder eine primäre oder insbesondere sekundäre Hydroxylgruppe enthält, oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, deren Gruppe R, einen Oxorest enthält, während R₂, Ro» R/> Rc> A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung reduziert, deren Gruppe R^ eine primäre oder insbesondere sekundäre Hydroxylgruppe enthält, oder i) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R, eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe bedeutet, und/oder R₃ und/oder R, gegebenenfalls inert substituierte Benzyloxygruppen bedeuten, und X und Y stets Wasserstoff bedeuten, während R₂» Rc» A und B sowie gegebenenfalls R, und/oder R₃ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, einer Hydrogenolyse unterwirft, oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

COOH

(VIII)

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in welcher R,, R„, R., R₁-, A. B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, bis zur Freisetzung der annähernd a'quimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder k) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

(ix)

—ζ

in welcher

E einen Metallrest bedeutet,

Ro und R, die unter der Formel I für R^ bzw. R, angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Hydroxygruppen und von hydroxysubstituierten Resten haben,

und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel X,

HO - CH

N-R,

(X)

in welcher
^Rl

einen Rest entsprechend der unter der Formel I angegebenen Definition mit Ausnahme von Wasserstoff sowie hydroxy- und oxosubstituierten Resten bedeutet

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A und B die unter der Formel I für A bzw. B angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer direkten Bindung als A und eines Restes mit drei Kettengliedern als B haben,

und Rr die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
1) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XI-

H R_r

JKf - R_La

(XI)

in welcher

R₂ , Ro, R, und R₁. die unter der Formel I, R^³ die unter der Formel III und A und B die unter der Formel X angegebene Bedeutung haben, oder aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R-, eine niedere 1-Hydroxyalkylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und Rj $ R, > R₁- > A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet, oder

m) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme

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von Wasserstoff sowie von oxo- und hydroxysubstituierten Resten hat, R~, R,, X und Y Wasserstoff bedeuten und R^, R_r, A und B die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder in das l-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, oder n) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff sowie von oxo- und hydroxysubstituierten Resten und halogensubstituierten Phenyl(niederalkyl)-resten hat, R- Chlor oder Brom und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2, Rr, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung mit einem Metallrest an der Stelle, von Ro überführt und letztere Verbindung mit einem niederen Oxoalkan oder einem Cycloalkanön mit 5-8 Kohlenstoffatomen umsetzt, oder

o) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

(XII)

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in welcher R? die unter der Formel III und R₂, Ro und R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder das rohe Reaktionsprodukt aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

der doppeltmolaren Menge Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

H₂N - R₁ (XIV)

in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die als Additionssalz einer starken Säure oder zusammen mit einer solchen eingesetzt wird, mit einer starken Säure behandelt

und gewUnschtenfalls eine nach einem unter a) bis o) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

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Der abspaltbare Rest Ac ist insbesondere ein Acylrest. Dessen Abspaltung erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse bzw. Solvolyse, Hydrogenolyse oder Reduktion. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann Ac z.B, eine beliebige organische Acylgruppe, z.B. eine niedere Alkänoylgruppe wie die Acetylgruppe, eine Arencarbonylgruppe wie die Benzoylgruppe, eine Alkansulfonyl- oder Arensulf onylgruppe wie die Methansulfonyl- bzw. die p-Toluolsulfonylgruppe oder auch eine anorganische Acylgruppe wie die Nitrosogruppe NO sein. Indessen werden Acylgruppen bevorzugt, die eine gute Zug'änglichkeit der sie enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II gewährleisten und/oder relativ leicht abspaltbar sind. Nach diesen Gesichtspunkten kommen als Acylgruppen Ac einerseits vor allem Acylgruppen von Kohlensäure- und Thiokohlensäure-halbestern, insbesondere durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen,z.B. niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie die Methoxycarbonyl-, Aethoxycarbonyl- und Tert.butoxycarbony!gruppe, weiter die Phenoxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonylgruppe sowie die Methoxythiocarbonyl- und die Methylthio-thiocarbonylgruppe, und anderseits Acylgruppen von weiteren Derivaten der Kohlensäure, wie die Chlorcarbonylgruppe und insbesondere die Cyanogruppe in Betracht.

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Die Hydrolyse von Verbindunger cer allgcueiner. neuen Formel II gemäss Verfahren a) kann in alkalischem oder saurem Medium durchgeführt werden. Beispielsweise wird sie durch längeres Erhitzen mit einem

Alkalihydroxid, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Hydroxyverbindung in Gegenwart von wenig Wasser bei Temperaturen zx^ischen ca. 80° und 200⁰C vollzogen. Als Reaktionsmedium eignet sich beispielsweise Aethylenglykol oder ein niederer MonoaIkylather desselben, ferner bei Durchführung der Hydrolyse im geschlossenen Gefäss auch ein niederes Alkanol wie Methanol, Aethanol oder Butanol. Ferner lassen sich insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen Ac eine Cyanogruppe, d.h. den Acylrest der Cyansäure, oder eine Chlorcarbonylgruppe bedeutet, auch durch Erhitzen mit einer Mineralsäure in einem organischwässrigen oder wässrigen Medium, z.B. durch mehrstündiges Kochen in einem Gemisch von 85%-iger Phosphorsäure und Ameisensäure, oder durch mehrstündiges Erwärmen in 48%-iger Bromwasserstoffsäure oder in Bromwasserstoffsäure-Essigsäure -Gemisch auf ca. 60 - 100⁰C, vorzugsweise 60-7O⁰C hydrolysieren.

Weitere abspaltbare Gruppen Ac sind die durch Addition einer anstelle von Ac befindlichen Methylgruppe an Azodicarbonsäure-diniederalkylester entstehenden Gruppen, die vorzugsweise durch Hydrolyse in saurem Medium, insbesondere Kochen in verdünnter, z.B. 1-n. Salzsäure, unter Freisetzung von Hydrazodicarbonsäure-diniederalkylester, abgespalten werden.

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Ein durch Solvolyse abspaltbarer Rest ist z.B. der Tert.butoxycarbonylrest, der unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann.

Durch Reduktion abspaltbare Reste Ac sind beispielsweise α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden'können, insbesondere durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.

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Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest Ac kann auch eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe- oder Arylsulfonylgruppe, z.B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak,οder auch elektrolytisch abgespalten werden können.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II wird weiter unten erläutert.

Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III für die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäss Verfahren b) eignen sich beispielsweise Halogenwasserstoffsäureester, insbesondere Chloride, Bromide und Jodide, weiter niedere Alkansulfonsäureester und Arensulfonsäureester wie die Methansulfonsä'ureester, bzw. die Benzolsulfonsäure- und p-Toluolsulfonsäureester, sowie auch Ester von anderen starken Säuren, z.B. Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Die Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel Ia werden vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als säurebindende Mittel eignen sich tertiäre organische Basen, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, sym. Collidin und vor allem Aethyldiisopropylamin, oder anorganische basische Stoffe, wie z.B. Natrium- oder Kalium-

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carbonat, und als Lösungsmittel z.B. nindore A"! kanole,. V7?e Methanol, Aethanol, Isopropanol oder Bnta^ol, ^thnrartige Verbindungen wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 2-Methoxyäthanol, niedere aliphatisch^ Ketone wie Methylethylketon, und N-substituierte Säureamide wie Dimethylformamid oder N,N,N¹ ,N^f ,N^M,Nⁿ-Hexamethylphosphorsäure-triamid. j)j[__e Reaktionstemperatur liegt zwischen ca. 0° und 200⁰C, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 120⁰C. Die für Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von primären Hydroxyverbindungen nötigen Reaktionstemperaturen liegen meist an der untern Grenze der angegebenen Bereiche, während Umsetzungen mit reaktionsfähigen Estern von nichtprimären Hydroxyverbindungen meist bei höheren Temperaturen und dementsprechend nötigenfalls in geschlossenen Reaktionsgefässen durchzuführen sind, wobei der Einsatz eines besonders wirksamen säurebindenden Mittels,wie Aethyldiisopropylamin,von Vorteil ist.

Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel III a können beispielsweise in Ameisensäure bei Temperaturen zwischen ca. 70 und 100⁰C, oder gegebenenfalls auch unter Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. Raney-Nickel, Platinoxid oder Palladium-Kohle, bei normalen oder massig erhöhten Drücken und Temperaturen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aethanol oder Dioxan, durchgeführt werden. Als Oxover-

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bindungen kommen beispielsweise aliphatisch^ Aldehyde mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen, aliphatische und cycloaliphatische Ketone, Benzaldehyd und definitionsgemäss substituierte Benzaldehyde in Betracht. Vor allem jedoch eignet sich, sofern in der als Reaktionskomponente eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel Ia mindestens einer der Reste Rr,,RojR/ und R₁^ von Wasserstoff verschieden ist und/oder A nicht Aethylen und/oder 3 nicht !-!ethylen ist, Formaldehyd, der vorzugsxtfeise zusammen mit Ameisensäure als reduzierendem Mittel verwendet wird.

Die Addition von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia an ungesättigte Oxoverbindungen der allgemeinen Formel IHb erfolgt beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, bei Raumtemperatur oder nötigenfalls unter Erwärmen. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IHb bedeutet vorzugsweise minde-

d ρ stens eines der Symbole R, und R-," Wasserstoff,' durch gute Reaktionsfähigkeit und leichte Herstellbarkeit zeichnen sich solche Verbindungen aus, in denen beide Symbole Wasserstoff bedeuten.

Die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel IHc kann unter den Üblichen Bedingungen der Mannich-Reaktion, z.B. durch Erwärmen des Hydrochlorids

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einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit Formaldehydjder als wässrige Lösung oder als Paraformaldehvd und vorzugsweise im Ueberschuss eingesetzt wird, in organischer Lösung auf Temperaturen zwischen ca. 70° und 140° bzw. Siedetemperatur des Reaktionsmediums, falls diese unter 140° liegt, vollzogen werden. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere niedere Alkenole wie Aethanol, Methanol, Isopropanol, Butanol oder Isopentanol, sowie weitere,vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie z.B. Dioxan.

Reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III, Oxoverbindungen der allgemeinen Formel IHa wie auch Verbindungen der allgemeinen Formeln IHb und IHc sind in grösserer Zahl bekannt und weiter analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Ia lassen sich allgemein nach dem unter a) genannten Verfahren herstellen. Eine weitere vorteilhafte Hcrstellungsweise für solche Verbindungen, in denen X und Y Wasserstoffatome bedeuten, ist die unter e) genannte und weiter unten näher erläuterte Hydrierung von gegebenenfalls entsprechend der Definition für R„, R₃, R», Rg und R₇ substituierten 2-, 3- oder 4-(2-Benzofuranyl)-pyridinen.

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Die Reduktion der Amidgruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel IV gemäss c) erfolgt beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dibutyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther oder deren Gemischen, bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100⁰C bzw. Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsmedium, falls diese unter 1OO°C liegt. Das Diboran kann entweder separat hergestellt und eingeleitet oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV wird weiter unten erläutert.

Die partielle Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel V gemäss d) wird vorzugsweise mit Hilfe von Natrium- oder Kaliumborhydrid in organisch-wässrigem Medium durchgeführt, indem man beispielsweise zur vorgelegten Lösung des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel V in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol oder Aethanol oder deren Gemischen mit Wasser allmählich eine wässrige Lösung von Natriumborhydrid zufügt und das Reaktionsgemisch anschliessend noch einige Zeit welterreagieren

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lässt, Ttfobei eine Reaktionstemperatur zwischen ca. 5 und 60⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 35⁰C,eingehalten wird. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V wird weiter unten erläutert.

Die katalytische Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formeln V, VI und Ib kann unter Verwendung von Üblichen Hydrierungskatalysatoren, beispielsweise von Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid ,von Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium auf Kohle oder auf Aluminiumoxid, oder von Legierungsskelett-Katalysatoren, wie Raney-Nickel, in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol oder Dioxan, bei Raumtemperatur und Normaldruck oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. 100⁰C und erhöhten Drücken bis ca. 100 bar durchgeführt werden. Die Hydrierung der Tetrahydropyridinderivate der allgemeinen Formel Ib geht im allgemeinen unter milderen Bedingungen vor sich als die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI und insbesondere solchen der allgemeinen Formel V. Für die Hydrierung der zuletzt genannten Verbindungen kommen insbesondere Rhodium-Aluminiumoxid-Katalysatoren in Betracht. Hydrierungen von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, die als R, eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe enthalten, deren Abspaltung vermieden werden soll, werden mit Vorteil in Gegenwart eines Aequivalents Chlorwasserstoff " durchgeführt und nach Aufnahme der äquimolaren Menge Wasser-

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stoff abgebrochen. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI wird weiter unten erläutert. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Ib werden beispielsweise nach einem der vorgenannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, vorzugsweise durch die unter d) genannte partielle Reduktion von entsprechenden Pyridiniumsalzen hergestellt.

Zur Cyclisierung gemäss f) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII beispielsweise zunächst durch Erwärmen mit einem Alkalimetallamid oder -hydrid, vorzugsweise mit Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, auf massig erhöhte Temperaturen, vorzugsweise ca. 80°, in ein Alkalimetallderivat, insbesondere das Natriumderivat, Übergeführt. Dieses kann ZoB. durch Zusatz von Petroläther ausgefällt und abfiltriert werden und wird anschliessend z.B. durch Kochen in 4 8%-iger Bromwasserstoffsäure zu einer unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindung cyclisiert. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII wird weiter unten erläutert.

Die Hydrierung gemäss g) kann im wesentlichen unter den flir das obengenannte Verfahren e) angegebenen Reaktionsbedingungen und unter Verwendung der dort genannten Katalysatoren vollzogen werden. Deshalb kann die Hydrierung einer hierzu geeigneten Gruppe R-. auch im gleichen Arbeitsgang wie die Hydrierung gemäss Verfahren e)

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durchgeführt werden. Als Beispiele von hydrierbaren Gruppen R. seien die Allyl-, 2-MethyIaIIyI-, 2-Propinyi-3-cyclohexen-1-ylmethyl-, 5-Norbornen-2-ylmethyl-, Cinnamyl-, 3-Oxobutyl-, Phenacyl- und 2-Benzoyläthyl-gruppe genannt.

Die Reduktion gemäss h) wird im wesentlichen unter den für die oben genannte partielle Reduktion gemäss d) angegebenen Reaktionsbedingungen, vorzugsweise mittels Natriumborhydrid durchgeführt, und kann auch mit dem unter d) genannten Verfahren kombiniert werden. Als reduzierbare Gruppen R₁ eignen sich beispielsweise die 3-Oxobutyl-, Phenacyl- und 2-BenzoylMthyl-gruppe.

Die hydrogenolytische Abspaltung einer gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe R, gemäss i) erfolgt im wesentlichen unter den fUr das obengenannte Verfahren e) angegebenen Reaktionsbedingungen und unter Verwendung der dort angegebenen Katalysatoren. Deshalb kann diese Hydrogenolyse auch im gleichen Arbeitsgang wie die Hydrierung gemäss e) erfolgen, • doch ist anderseits, wie bereits erwähnt, insbesondere die selektive Hydrierung der cyclischen Doppelbindung von Verbindingen der allgemeinen Formel Ib unter Erhaltung einer Benzylgruppe R^ auch gut durchführbar. Unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie das Verfahren e) kann auch die hydrogonolytischc Spaltung von gegebenenfalls inert substituierten Benzyloxy-

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gruppen R^ und/oder R, erfolgen. Unter inerten Substituenten werden dabei solche verstanden, die bei der Hydrogenolyse weder verändert werden noch deren Ablauf verzögern. Als solche Substituenten kommen vor allem niedere Alkyl- und niedere Alkoxygruppen, wie die Methyl- oder Methoxygruppen, in Betracht.

Die Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, deren Herstellung weiter unten erläutert ist, gemäss Verfahren j) erfolgt beispielsweise durch Erhitzen auf Temperaturen von ca. 250 bis 300^und höher, vorzugsweise in Gegenwart eines Erdalkalimetalloxids, insbesondere Calciumoxid. Man kann aber auch die Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII zunächst in Alkali- oder Erdalkalisalze, ferner in Kupfer-, Quecksilber- oder Silbersalze überführen und diese Salze auf die obengenannten Temperaturen erhitzen.

In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IX für das Verfahren k) ist der Metallrest Z ein einwertiger Rest einer Metallverbindung oder eines Metalles, z.B. ein Halogenmagnesiumrest wie der Cl-Mg-, Br-Mg- oder J-Mg-Rest, oder der Rest eines Alkalimetalls, insbesondere von Lithium. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere in einem Aether oder ätherartigen Lösungsmittel, wie Diäthyläther

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oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur bis Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels, durchgeführt werden. Mit Vorteil erfolgt sie in einer Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff oder Argon. Reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel X sind vorzugsweise Ester von starken .Sauren, insbesondere von Sulfonsäuren, z.B. Arensulfonsäuren und niederen Alkansulf onsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure bzw. Methansulfonsäure, und von Halogenwasserstoffsäuren, vor allem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure.

Die Wasserabspaltungen gernäss Verfahren 1) werden in an sich bekannter Weise durch Erwärmen der Verbindungan der allgemeinen Formel XI oder der zur Wasserabspaltung geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit Vorteil unter Abscheidung des gebildeten Wassers und vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure, z.B. von Schwefelsäure, die konzentriert, aber in geringen Mengen verwendet wird, oder von ρ-Toluolsulfonsäure durchgeführt. Die Wasserabspaltung kann auch durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, z.B. in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, und mit Vorteil unter Wasserabscheidung.

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Die Einführung eines Chlor- oder Bromatoms gemMss Verfahren m) kann in üblicher Weise durchgeführt werden, insbesondere bei nicht-erhöhter Temperatur bzw. unter Kühlung und in Gegenwart eines Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen(III)-chlorid, Aluminiumchlorid bzw. der entsprechenden Bromide.

In den als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss n) geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I wird das Chlor- oder Bromatom R₃ vorzugsweise mittels aktiviertem Magnesium in einen Chlormagnesium- bzw. Brommagnesiumrest übergeführt oder mittels einer Alkalimetallverbindung, wie Butyllithium,durch einen Alkalimetallrest, insbesondere den Lithiumrest, ersetzt, wobei als Lösungsmittel beispielsweise ein Aether oder ein ätherartiges Lösungsmittel, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, verwendet wird. Im gleichen Medium oder gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, kann auch die anschliessende Umsetzung mit dem niederen Oxoalkan oder dem definitionsgemässen Cycloalkanon, beispielsweise bei Temperaturen zwischen -10°C und Siedetemperatur des Reaktionsmediums, durchgeführt werden.

Beim Verfahren o) wird als starke Säure vorzugsweise eine Mineralsäure, wie Salzsäure, insbesondere konzentrierte Salzsäure, oder Schwefelsäure, insbesondere massig verdünnte 667_o-ige Schwefelsäure, verwendet. Die Reaktionstemperatur liegt, nach anfänglichem Kühlen zur

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Kontrolle der exothermen Reaktion, zwischen 60 und 110° C, vorzugsweise bei 90-100°, unter Erhaltung einer Reaktionsdauer von ca. 1 bis 10 Stunden, vorzugsweise 5-6 Stunden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XII entstehen zusammen mit 1-substituierten 4-(2-Benzofuranyl)-4-piperidinolen, die unter die allgemeine Formel XI fallen, bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit der doppeltmolaren Menge Formaldehyd, beispielsweise als ca. 35%-ige wässrige Lösung, und der äquitnolaren Menge eines mineralsauren Salzes, insbesondere des Hydrochloride, einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV und sind somit auch in den anstelle der Verbindungen der allgemeinen Formel XII verwendbaren rohen Reaktionsprodukten enthalten. Die Herstellung der letzteren erfolgt im wesentlichen unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie das anschiiessende Verfahren o), doch wird eine zur Verbindung der allgemeinen Formel XIV bloss äquinormale Menge einer starken Säure, wie konz. Salzsäure, verwendet, sofern man nicht vorzieht, die Verbindung der allgemeinen Formel XIV als Säureadditionssalz, vorzugsweise als Hydrochlorid einzusetzen. Um anschliessend die Umlagerung der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel XII und zugleich die Dehydratisierung des mitentstandenen Piperidinols zu bewirken, braucht man dann nur unter KUhlen, z.B. bei 50-70° C allmählich weitere Mineralsäure, wie konz. Schwefelsäure, zuzufügen und die Reaktion

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durch Erhitzen auf z.B. 90-95° C zu Erde zu führen. Nach einer meist weniger vorteilhaften Verfahrensvariante kann man die Bildung des rohen Reaktionsproduktes und die Umlagerung bzw. Dehydratisierung desselben gleichzeitig durchfuhren, ' indem man von Anfang an einen Ueberschuss an einer starken Säure, insbesondere Schwefelsäure oder Salzsäure, ansetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel XIII sind z.B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IX mit Aceton in an sich bekannter Weise herstellbar.

Die nicht bereits unter die allgemeine Formel I fallenden und nicht bereits besonders erwähnten Ausgangsstoffe für die obengenannten Verfahren lassen sich in einer oder mehreren Stufen aus Verbindungen

der oben angegebenen allgemeinen Formel VI herstellen. Von letzteren Verbindungen wurden das unsubstituierte 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin sowie das 2-(2-Benzofuranyl)-6-methylpyridin und weitere im Pyridinring methylsubstituierte oder im Benzolring durch Chlor oder Methyl substituierte Analoge und ihre Hydrochloride bereits in der Schweiz. Patentschrift Nr. 451 963 (vgl. auch franzbs. Patentschrift Nr. 5337 M, USA-Patentschrift 3.470.192) beschrieben. Das in der Schweiz. Patentschrift angegebene Herstellungsverfahren geht von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd aus, der zunächst entsprechend einem bereits bekannten Verfahren [J.Org.Chem. 21, 1039-1041 (1956)] mit 4-Picolin, 2-Picolin oder geeigneten Dimethylpyridinen in Acetanhydrid zum Essigsäureester des gegebenenfalls entsprechend substituierten o-[2-(4- oder 2-Pyridyl)-vinyl]-phenols kondensiert

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wird. Durch Bromaddition werden daraus die entsprechenden o-[l,2-Dibrom-2-(4- oder 2-pyridyl)-äthyl]-verbindungen erhalten, welche entweder direkt mittels eines Alkalihydroxids oder -alkoholate in alkoholischer Lösung zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel VI cyclisiert oder zunächst mit Natriumacetat in Essigsäure in die entsprechenden o-[2-Brom-2-(4- oder 2-pyridyl)-vinyl]-verbindungen umgewandelt werden, die sich ganz analog zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI cyclisieren lassen.

Gemäss einer zweiten, in der Schweiz. Patentschrift Nr. 501 610 beschriebenen Reaktionsfolge wird der gegebenenfalls substituierte Salicylaldehyd zunächst in seinen Methyläther übergeführt, dieser zum entsprechenden Alkohol reduziert, letzterer über das Chlorid in das gegebenenfalls substituierte (o-Methoxyphenyl)-acetonitril umgewandelt, dieses mit gegebenenfalls methylsubstituiertem Isonicotinsäure- oder Picolinsäüre-äthylester zum entsprechenden C-acylierten (o-Methoxyphenyl)-acetonitril kondensiert und schliesslich eine Alkalimetall-verbindung dieses Nitrils durch Einwirkung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure zum gewünschten, gegebenenfalls substituierten 4- oder 2-(2-Benzofuranyl)-pyridin cyclisiert. In dieser Reaktionsfolge können auch andere, durch Niederalkylgruppen substituierte Isonicotin- und Picolinsäure-niederalkylester, sowie auch gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierte Nicotinsäure-niederalkylester eingesetzt werden.

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Es wurde nun eine weitere, zu denjenigen Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI, in denen der 2-Benzofuranyl-rest mit der 4- oder 2-Stellung des Pyridinringes verbunden ist, führende Reaktionsfolge gefunden, die in den wichtigsten Fällen auch von gegebenenfalls substituiertem Salicylaldehyd ausgeht, jedoch einfacher durchzuführen und kürzer ist als die obenerwähnten bekannten Reaktionsfolgen. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIa,

C = O

(VIk)

in welcher R₂, R₃ und R^ die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, R~ jedoch vorzugsweise Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierten 4-(Halogenmethyl)- oder 2-(Halogenmethyl)-pyridin, insbesondere mit 4- oder 2-(Chlormethyl)-pyridin oder 4- oder 2-(Brommethyl)-pyridin, zu einem Aether der allgemeinen Formel VIb

(VIb)

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Anlage zur Eingabe vom 4.3.74
A.Z.t P 24 08 476.2
^.,C₁BA-OEK₅TAO _2408476

umsetzt, in welchen R^j Ro> Κ-λ» Rg und R₇ die unter der Formel I bzw.VI angegebene Bedeutung haben, und diesen Aether durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind mit Ausnahme der in den obengenannten schweizerischen Patentschriften beschriebenen Vertreter neue Stoffe.,

Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIa mit 4- oder 2-(Chlormethyl)- oder 4- oder 2-(Brommethyl) -pyridinen kann z.B. in einem inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen ca. 50 und 150°, vorzugsweise bei ca. 70-100° durchgeführt und gewlinschten- faüs durch Zugabe einer geringen Menge Kalium- oder Natriumiodid beschleunigt werden. Der nachfolgende Ringschluss wird z.B. durch Erhitzen der isolierten, aber nicht notwendigerweise gereinigten Verbindungen der allgemeinen Formel VIb auf Temperaturen zwischen ca. und 320° vollzogen. Der Ringschluss kann jedoch gegebenenfalls auch im gleichen Arbeitsgang wie die Aetherbildung und unter den für diese ohnehin erforderlichen Reaktionsbedingungen oder nötigenfalls durch Erhitzen während längerer Zeit und/oder auf höhere Temperaturen innerhalb des angegebenen Bereichs durchgeführt werden,

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wobei ein Ueberschuss an säurebindendem Mittel als Kondensationsmittel wirken mag.

Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhält man durch Quaternierung mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel III die Verbindungen der allgemeinen Formel V. Die Quaternierung kann in üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel , z.B. in dem niederen Alkanol, das auch dem reaktionsfähigen Ester zugrundeliegt, weiter z.B. In Aethylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen bis ca. 100° durchgeführt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, in denen Ac der Acylrest eines Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halbesters oder ein Cyanorest oder ein Chlorcarbonylrest ist, lassen sich beispielsweise aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, eine leicht abspaltbare Gruppe, wie die Allyl- oder Benzylgruppe und vor allem die Methylgruppe ist, durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-estern oder -thio-esterti, vor allem mit Chlorameisensäure-äthylester, -tert.butylester, -benzylester, -phenylester oder Chlorthioameisensäure-S-methy!ester, oder mit Bromcyan oder Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Wärme, z.B. in Toluol bei dessen Siedetemperatur herstellen. Anstelle von geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I können

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für diese Umsetzung auch das l-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und das l-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin verwendet werden. Anstelle der vorgenannten KohlensMurederivate kann man z.B. auch Carbonsäurehalogenide wie z.B. Acetylbromid oder Benzoylchlorid einsetzen, doch erfordert die entsprechende Umsetzung zur Abspaltung der Gruppe R.. meist energischere Bedingungen und ist weniger vollständig als z.B. bei Verwendung von Chlorameisensäureäthylester und insbesondere Bromcyan. Von Bedeutung ist die aus der Umsetzung von geeigneten Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Chlorameisensäureestern, Bromcyan oder ähnlichen Reagentien und der anschliessenden Hydrolyse gemäss a) bestehende Reaktionsfolge besonders für die Herstellung von Endstoffen der allgemeinen Formel I, in denen R^ ein Wasserstoffatom und X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten. Somit wird bei der Herstellung solcher Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II insbesondere von Verbindungen der engeren allgemeinen Formel Ib, in denen R-. eine Methyl-, Allyl- oder Benzylgruppe ist, ausgegangen. Ebenfalls ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, in denen R, eine Methylgruppe ist, stellt man durch Umsetzung mit Azodicarbonsäure-diniederalkylestern, wie Azodicarbonsäure-diäthylester, z.B. in Methanol oder vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen in Cyclohexan die entsprechenden Addukte her, vgl. hiezu Liebigs Ann. Chem. 590, 37-54 • (1954) und J.prakt.Chem(4) 26^, 218-224 (1964).

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Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II mit einer Gruppe -NO als Rest Ac sind vor allem diejenigen von Interesse, welche an dem zum acylierten Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Methyl- oder andere niedere Alkylgruppe tragen, welche in entsprechende Verbindungen ohne diese Gruppe durch Metallierung und anschliessende Umsetzung mit einem niederen. Alky!halogenid eingeführt wurde.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV für die Reduktion gemäss c) , insbesondere solche mit einer zusätzlichen Bindung an der Stelle von X und Y lassen sich gemäss oder analog zur vorgenannten Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II unter Ver- \«endung geeigneter Carbonsäurehalogenide aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, vor allem solchen der engern Formel Ib mit einer Methylgruppe als R,, oder aus l-Methyl-4- (2--benzofuranyl) -1,2 ,3,6-tetrahydropyridin herstellen. Es ist jedoch besonders zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Wasserstoff atomen als X und Y vorteilhafter, von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, besonders von den durch Hydrierung gemäss Verfahren eHeieht zugänglichen Verbindungen dieser Formel mit Wasserstoffatomen als X und Y, auszugehen und deren Iminogruppe in Üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit geeigneten, d.h. mit der Definition ..von R-, "■ übereinstimmenden Carbonsäure halogeniden in Gegen-

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wart säurebindender Mittel, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, oder in Pyridin oder dessen Gemisch mit inerten organischen Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder massig erhöhten Temperaturen, zu acylieren.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII lassen sich ζ.Β«, analog zu der weiter oben angegebenen, in der Schweiz. Patentschrift Nr. 501 610 beschriebenen Reaktionsfolge unter Verwendung eines in 1-Stellung entsprechend der Definition für R,^a und gegebenenfalls im Ring durch niedere Alkylgruppen substituierten 1,2 , 3,6-Teti'ahydro-isonicotinsäureathylesters oder Isonicotinsäureäthylesters oder entsprechenden hydrierten Derivaten der Nicotinsäure- oder Picölinsäurereihe herstellen.

Von den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VIII kann man insbesondere solche in einfacher Weise herstellen, in denen R, eine 5-Hydroxygruppe ist, indem man analog zu einer von A. N. Grinev et al. z.B. in J.Gen.Chem. USSR 27, engl. Uebersetzung S.897(1957) publizierten Reaktionsfolge p-Benzochinon mit Isonicotinoylessigsäureäthylester zum 2-(4-Pyridyl)-5-hydroxy-3-benzofurancarbonsäureäthylester kondensiert, letztere z.B. analog den unter b), d) und e) genannten Verfahren in einen am Stickstoffatom entsprechend

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der Definition für R₁ substituierten2-(l,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)- oder 2-(4-Piperidyl)-5-hydroxy-3-benzofurancarbonsäure-äthylester überführt und diesen zur freien Carbonsäure hydrolysiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise aus entsprechenden, in 2-Stellung halogensubstituierten Verbindungen mit Magnesium oder insbesondere aus entsprechenden in 2-Stellung unsubstituierten Verbindungen, von welchen verschiedene bekannt sind, mit Alkalimetallverbindungen, wie Butyllithium,in situ, d.h. in dem auch für die nachfolgende Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel X dienenden Medium« Von den letzteren Ausgangsstoffen sind einige bekannt und weitere analog zu diesen aus entsprechenden bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel X herstellbar.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XI erhält man insbesondere durch Umsetzung von Verbindungen der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IX mit entsprechend der Definition für R- und gegebenenfalls entsprechend den Definitionen für R₅, A^a und B^a substituierten 4-Piperidonen und 3-Piperidonen, von welchen einige bekannt und weitere analog zu den bekannten Verbindungen herstellbar sind ο

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Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Modifikationen der unter a) bis o) genannten Verfahren und ihrer Vorstufen, bei denen man ein Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchfuhrt oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in- Form eines Salzes verwendet. Falls die benötigten Ausgangsstoffe optisch aktiv sind, können sowohl die Racemate als auch die,isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie entweder Racematgemische oder bestimmte Racemate oder ebenfalls isolierte Antipoden eingesetzt werden. Auch solche Ausgangsstoffe können gegebenenfalls in Form von Salzen verwendet werden. Vorzugsweise verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemSssen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die" zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen führen.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Ausgangsstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze oder gegebenenfalls auch als Hydrate der letzteren. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in

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an sich bekannter Weise in die freien Basen Übergeführt werden, z.Bo mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die nach dem erfindungemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel tel sind z.B. Aethylacetat, Methanol, Aether, Aceton, Methylethylketon, Aceton-Aether, Aceton-Aethanol, Methanol-Aether oder Aethanol-Aether.

Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen pharmazeutisch .annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung

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mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwassers toffs'äure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfons'äure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racematischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure

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und Trennung der auf diese Weise erhaltene Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipodenο

,Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen, ihrer 5-Oxide oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,1 mg /kg und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungεgemässen Wirkstoffes.

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Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverfb'rmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder PoIyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/ oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener YJirkstoffdosen.

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Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die Steckkapseln enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat, z.B. in Mischung mit Füllstoffen, wie Maisstärke, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. .

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kornbination eines Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Trig^ceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Poly'äthylenglykole oder höhere Alkanole. Femer eignen sich auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen. Als Grundmasse eignen sich z.B. flüssige Triglyceride, Po^äthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise

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0,5 - 5%, gegebenenfalls, zusammen mit geeigneten Stabilisierungs· mitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.

. Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und Ampullen näher erläutern:

a) 250 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,50 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu lO'OOO Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoff gehalt, die gewlins chtenf a Ils mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250.g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidinhydrochlorid, 175,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxid, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10'000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxid überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je

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120 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoffe

c) Um 1000 Kapseln mit je 10 mg Wirkstoffgehalt her zustellen, mischt man 10 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidinhydrochlorid mit 248 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmassig mit einer wässrigen Lösung von 2 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z.B. Sieb III nach Ph.HeIv. V), Das Granulat mischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grö'sse 1.

d) Man bereitet eine SupposLtoriengrundmasse aus 2,5 g l-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid und 167,5 g Adeps solidus und giesst damit 100 Suppositorien mit je 25 mg Wirkstoff ge halt,.

e) Eine Lösung von 10,0 g 3-(2-Benzofuranyl)-piperidinhydrochlorid in einem Liter Wasser wird in 1000 Ampullen abgefüllt und sterilisierte Eine Ampulle enthält eine 1%-ige Lösung von 10 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken,. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

81,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin werden in 1,5 Liter Aethanol gelöst und in Gegenwart von 10,0 g Palladium-Kohle (5%-ig) bei einer Temperatur zwischen 70° bis 80° und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden sind 25,8 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 122° bis 129° und 0,10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 228-230°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt x«7erden:

a) 146,4 g Salicylaldehyd, 196,8 g 4- (Chlormethyl)-pyridinhydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumiodid werden in 3 Litern Dimethylformamid unter Rühren 15 Stunden auf 80-90° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase

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wird zuerst mit 1 Liter 2-n. Natriumhydroxid und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe o—[ (4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.

b) 290 g o-[(4-Pyridyl)-methoxy]-benzaldehyd werden 30 Minuten bei 300 unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste,mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(2-Benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 132-133 .

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Beispiel 2

11 g 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 240 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Rhodium-Kohle -Katalysator (5%-ig) bei einer Temperatur zwischen 40 und 50° und einem Anfangsdruck von 4 bar hydriert. Nach 90 Stunden sind 3,3 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120 bis 128° und 0.10 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 220-222°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 65,6 g 5-Methoxysalicylaldehyd, 74 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 280 g Kaliumcarbonat und 2 g Kaliumiodid werden in 800 ml Dimethylformamid 20 Stunden auf 100° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und

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das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 123°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Aethylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 228°.

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Beispiel 3

11 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden ganz analog Beispiel 2 hydriert, wobei man das 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin erhält, das analog Beispiel 2 in sein Hydrochlorid vom Sap. 174° übergeführt wird.

Ebenfalls analog Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung von 12,5 g 4-(5,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridin das 4-(5,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 95-98° und sein Hydrochlorid vom Smp. 227-229°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 106,5 g ortho-Vanillin, 116 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 420 g Natriumcarbonat und 2 g Natriumjodid werden in lOOO ml Dimethylformamid 15 Stunden auf 90-95° erhitzt. Hierauf wird die Mischung genutscht und das Filtergut mit 1 Liter Chloroform nachgex^aschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 1 Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 500 ml 2-n. Natron-

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lauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der EindampfrUckstand stellt ein Gemisch von 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin und 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]—3-methoxybenzaldehyd dar und wird ohne Reinigung weiter verarbeitet.

b) 140 g des gemäss a) erhaltenen Gemisches werden unter Stickstoff vier Minuten auf 250° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und über 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach ümkristallisation aus Aether bei 138-141°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 240-242°.

Analog s) erhält man ausgehend von 127,5 g 4,5-Dimethoxysalicylaldehyd ein rohes Gemisch von 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-4,5-dimethoxybenzaldehyd und dessen Ringschlussprodukt.

Dieses Gemisch wird analog b) vollständig in das 4-(5,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 129-133°, Hydrochlorid 241-242°.übergeführt.

20 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden

in 350 ml Aethanol gelöst und in Gegenwart eines Aequivalent Chlorwasserstoff und 4 g Palladium-Kohle (5%-ig) bei einer Temperatur zxd-schen 70° bis 80° und einem Anfangsdruck von 80 bar hydriert. Nach 15 Stunden ist die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%-iger wässriger Methansulfonsäurelösung gelöst, die saure Lösung mit Aether extrahiert. Hierauf wird.die wässrige Lösung durch Zugabe von 30%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 120-125° und 0,1 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin, welches nach Umkristallisation aus Pentanbei 51-53° schmilzt. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ae.thy 1-acetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 158-161°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4~(5-Methyl~2-benzofuranyl)-pyridin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

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a) 173,8 g 5-Methylsalicylaldehyd, 210 _g2 4 084 7 6 4-(Chlorinethyl)-pyridin-hydrochlorid, 620 g Kaliumcarbonat und 7 g Kaliumiodid werden in lOOO ml D5.mettrylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 80-90° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und das Filtergut mit 500 ml Dimethylformamid im Vakuum eingedampft und der Eindampfrlickstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst mit 1 Liter 1-n. Natronlauge und dann mit 1 Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende OeI ist ein Gemisch von 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-methyl-benzaldehyd und 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin und wird am Hochvakuum destilliert. Die bei 170-190° und 0,1 Torr destillierende Fraktion wird zur weiteren Reinigung in wenig Methylenchlorid gelöst und über 3 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 4 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Methyl-2-benzo· furanyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 160-162°.

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Beispiel 5

10,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1) und 6,0 g 3-Brompropin werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Kaliumcarbonat 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch genutscht, das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchiorid gelöst und an 300 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt einem Liter Methylenchlorid, enthalten das 1-(2-Propinyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin. Die Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt hierauf bei 75-77 . Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Aethylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 2.03-205°.

Analog erhält man ausgehend von 11,4 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 31) das 1-(2-Propinyl)-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 104-106° und dessen Hydrochlorid vom Smp. 231-233°.

inflöi7/in/./.

Beispiel 6

5,8 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1), 27 ml Ν,Ν-Di-isopropyl-äthylamin und 27 g Isopropylbromid werden in 100 ml Isopropaiiol 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 500 ml Chloroform gelbst und die organische Phase zuerst mit 500 ml 1-n. Natriumhydroxidl'dsung und dann mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das aus der zurückbleibenden, rohen Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete l-Isopropyl-4-(2~benzofuranyl)-piperidinhydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 186-188°.

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10,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1) und 6.0 g Allylbromid werden in 250 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 50 g Natriumcarbonat 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionslösung genutscht und das Nutschengut mit 500 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 300 ml 2-n. Natronlauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 500 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) Chromatographiert. Die ersten Fraktionen, eluiert mit insgesamt zwei Liter Methylenchlorid, enthalten das 1 - Allyl-4 -(2-benzofuranyl)-piperidin. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid wird aus Aethylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 224°.

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Eine Lösung von 6,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (vgl. Beispiel 1) und 6,0 g Methylvinylketon in 100 ml Benzol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft (Badtemperatur maximal 45°). Der Eindampfrückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat versetzt und das entstandene 1-(3-Oxo-butyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid ( [2-f4-(2-Benzofuranyl) -piperidino ] -äthyl ] -methyl-ketonhydrochlorid) abfiltriert. Es schmilzt bei 184-186°.

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Beispiel 9

Zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 13,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 14,5g 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(2-benzofuranyl) piperidin in 100 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 15 Stunden Kochen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid bei -10 mittels 15 ml Wasser, 15 ml 10%-iger Natronlauge und 45 ml Wasser zersetzt. Die Reaktionslösung wird abgenutscht, das Filtergut mit einem Liter Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aetber gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf pH 12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft, wobei das rohe 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Nach Umkristallisation aus Hexan schmilzt die freie Base bei 68 . Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aethylacetat umkristallisiert, worauf es bei 223-225° schmilzt.

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Analog erhält man durch Reduktion von 16,0 g 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin das 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 80-83° und dessen Hydrochlorid vom Smp. 184-186°.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Cyclopropylcarbonyl) -4- (2-benzofuranyl) -piperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

12,1 g 4-(2~Benzofuranyl)-piperidin werden in 250 ml Dioxan gelöst und der Lösung 7,35 g Cyclopropancarbonylchlorid und 50 g Kaliumcarbonat zugefügt. Die Reaktionslösung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionslösung genutscht, der Filterrückstand mit einem Liter Chlorofoi-m nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Aethylacetat gelöst: und die Lösung der Reihe nach mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Eindampfrückstand ist nach chromatographischer Analyse einheitliches 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(2-benzofuranyl) piperidin, das zur Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden kann.

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Analog wird ausgehend von 13,7 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin (vgl. Beispiel 31) das 1-(Cyclopropylcarbonyl)-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin erhalten.

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_ 68 -

Zu einer unter Rückfluss siedenden Lösung von 4,0'g Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 27,6 g 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin in 150 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4 Stunden Kochen unter RUckfluss wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid bei -10° mittels 4 ml Wasser zersetzt. Die Reaktionslösung wurd abgenutscht, das Filtergut mit einem Liter Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 10%-iger wässriger Methansulfonsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen. Hierauf wird die wässrige Phase durch Zugabe von 30%-iger Natronlauge auf pH=12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-2-(2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aethylacetat umkristallisiert, worauf es bei 212° schmilzt.

Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) Zu einer Lösung von 72,0 g 4-(2-Benzof Mnyi J^1--piperidin (siehe Beispiel 1) und 50 g Natriumcarbonat in 100 ml Dioxan wird unter Rühren und Aussenktihluiig eine Lösung von 18,4 g 3,4,5-Trime-thoxybenzoylchlorid so zugetropft, dass die Reaktionsteraperatur nicht über 50° steigt ο Anschliessend wird die Reaktionslösung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Reaktionslösung genutscht, der FilterrUckstand mit 500 ml Chloroform nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Aethylacetat gelöst und die Lösung der Reihe nach mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. wässriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das e rhaltene 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 131-134°.

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Analog Beispiel 10 werden 8,0 g l~Acetyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin in 100 ml Tetrahydrofuran mit 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran reduziert, wobei das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter RAickfluss gekocht wird. Das erhaltene rohe l-Aethyl-4-(2«benzofuranyl)-piperidin wird in das llydrochlorid übergeführt, welches nach Kristallisation aus Aethylacetat bei 198° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 7,0 g 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 1) in 100 ml Pyridin wird mit 150 ml Acetanhydrid versetzt und zunächst 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend 2 Stunden bei 45° gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aethylacetat gelöst und diese Lösung nacheinander je zweimal mit 2-n. Salzsäure, 2-n. wässriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe l-Acetyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin kann direkt weiter verarbeitet werden. Eine aus Pentan umkristallisierte Substanzprobe schmilzt bei 95-97°.

L 0 9 8 3 7 / 1 0 L U

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 70 g l-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-p3'ridinium-jodid in 500 ml Methanol wird unter Rüliren und Aussenkühlung eine Lösung von 70 g Natriuriiborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35 steigt. Arischliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5~chlor-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 108-118 . Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in AethyI-acetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Uaikristallisation aus Aethylacetat bei 266 .

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 78,2 g l-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)- pyridiniumjodid das l-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Snip. 129°.

Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:

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a.) 210 g 5-Chlorsalicylaldehyd, 220 g 4-(GhI or methyl) pyridin-hydrochlorid, 750 g Kaliumcarbonat und 3,3 g Kaliumjodid V7erden in 2 Liter Dimethylformamid unter Fdihren 20 Stunden auf 80° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht

und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2-n. Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-f(4~P3Tidyl)-methoxy]-5-chlorbenzaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

b) 272 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-chlorbenzaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 300° erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste, mit 5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 132-133 . Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 265 .

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c) 142 g 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 450 ml Methanol gelöst und mit 300 ml Methyljodid Stunden bei 40-45 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das l-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 258-260°.

Analog a) erhält man unter Verwendung von 269 g 5-Bromsalicylaldehyd den rohen 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-5-bromsalicylaldehyd, weiter ausgehend von 320 g dieses Rohproduktes analog b) das 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 156-158°,

und schliesslich analog c) aus 168 g 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-pyridin das l-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid vom Smp. 266-270°.

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Beispiel 13

Zu einer Lösung von 44,3 g l-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 350 ml Methanol wird unter Rühren und AussenkUhlung einer Lösung von 40 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 99-101°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 238°.

Analog erhält man ausgehend von 47,9 g 1-Methyl- -4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 139-141° und dessen Hydrochlorid vom Smp. 234-236°.

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Die Ausgangsstoffe können wie folgt.hergestellt -werden:

a) 29,4 g 4-(5~Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel 2 a)1 werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 20° abgekühlt, mit Aktivkohle gerUhrt und über gereinigter Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Tsopropanol umkristallisiert. Das erhaltene 1-Methyl -4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid schmilzt bei 210-212°.

Analog erhält man unter Verwendung von 33,3 g 4-(5,6-Dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridin (vgl. Beispiel 3b) das 1-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid vom Siup-. 268-270°.

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Zu einer Lösung von 91,0 g l-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzozofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter RUhren und-Aussenkllhlung eine Lösung von 40_;0 g Natriumborhydrid in 160 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft* Der Eindampfrückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 900 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert „ Die erste mit 3 Liter MethjKLenchlorid eluierte Fraktion ist das l-Methyl-4-(7-metboxy-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 89-92°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 246-248°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 60 g 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin (vgl. Beispiel 3b)werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 150 ml MethyIjodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt.

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Hierauf wird die Lösung auf 0° abgeklihlt und die Kristalle abgenutscht. Das so erhaltene l-Methyl~4~(7-methoxy~2-benzofuranyl) —pyridinium — j odid schmilzt nach Umkris talli sation aus Aethanol bei 219°.

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Zu einer Lösung von 125 g l~Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 750 mlMethanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 60 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol in Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene l-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 102°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 243°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise aus der Verbindung von Beispiel 4 a) hergestellt werden:

a) 80 g 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und mit 150 ml MethyIjodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 0° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit 500 ml Aethanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das l-Methyl-4-(5-methyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid bei 198-200°.

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Beispiel 16

Zu einer Lösung von 65,5 g l-Methyl-4-(naphtho[2,l~b] furan-2-yl)-pyridinium-jodid in 900 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 27,0 g Natriumborhydrid in 110 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30 steigt. Anschliessend wird die Lösung noch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene OeI wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 1 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 2 Liter Methylenchlorid eluierten Fraktionen enthalten das l-Methyl-4-(naphtho[2,1-b] furan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin. Die freie Base wird aus Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 120-122 . Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 277°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 83,4 g 2-Hydroxy-naphthaldehyd, 79,3 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 300 g Kaliumcarbonat und

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2,5 g Kaliumiodid werden in 800 ml Dimethylformamid unter Rühren 20 Stunden auf 100 erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöst. Die organische Phase wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2-n. Natronlauge und dann mit einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 2-[(4~Pyridyl)-methoxy]-1-naphthaldehyd wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

b) 93,0 g 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-1-naphthaldehyd werden 30 Minuten unter Stickstoff auf 300° erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an 2 kg Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 3 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(Naphtho[2,l-b]furan-2-yl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 137-139°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 295-300 .

c) 51,0 g 4-(Naphtho[2,l-b]furan-2-yl)-pyridin werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-45 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf

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O abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene l-Methyl-4-(naphtho [2,l-b]furan-2-yl)-pyridinium-jodid bei 310-315° (unter Zersetzung).

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-Sl-

Beispiel 17 ■

Zu einer Lösung von 75 g l-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 75 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht Über 35° steigt. Anschliessend wird noch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol am Vakuum eingedampft, die zurlickbleibende wässrige. Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene l-Benz3?l-4- (2-benzofuranyl)-1,2,3 ,6-tetrahydropyridin schmilzt nach Umkristallisation aus Diäthyläther bei 138°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochloric!' schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton-Isopropanol bei 237-238°,

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Art hergestellt werden:

a) 99 g 4-(2--Benzofuranyl)-pyridin [vgl. Beispiel Ib)] werden in 1600 ml Methanol gelöst und mit 120 g Benzylbromid 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Lösung auf 20° abgekühlt, mit 50 g Aktivkohle 10 Minuten gerührt und über gereinigter Diotomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Aceton umkristallisiert. Das erhaltene l-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-pyridinium-bromid schmilzt bei 213-215°.

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Beispxel 18

Zu einer Lösung von 100,0 g l-Methyl-4-(3-methyl-2-benzofuranyl)-p3^ridiniumjodid in 500 ml Methanol wird unter Rühren und. AussenkUhlung eine Lösung von 70,0 g Natriumborhydrid in 150 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige. Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlö'sung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrüc lest and wird in wenig Methylenchlorid gelöst · und über 1000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert« Die erste, mit einem Liter liethylenchlorid eluierte Fraktion ist das l-Methyl-4-(3-methyl-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 56-58°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff im Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 284-286°.

Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 64,0 g ο-Hydroxyac et ophenon, 64,6 g 4-(Chlormethyl) pyridin-hydrochlorid, 250 g Natriumcarbonat und 3 g Kaliumiodid werden in einem Liter Dimethylformamid 20 Stunden

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unter RUhren auf 120° erwärmt. Hierauf wird die Lösung abgenutscht und der Filterrlickstand mit 500 ml Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand in einem Liter Chloroform gelöste Die organische Phase, wird zuerst zweimal mit je einem Liter 2-n. Natronlauge und dmn mit einem Liter Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende, lohe 2-[(4-Pyridyl)-methoxy]-acetophenon wird ohne weitere Re in igung we i te rver arbe i te t.

b) 80 g 2- I (4-Pyridyl)-methoxy]-acetophenon werden 40 Minuten unter Stickstoff auf 300° erhitzt. Nach Abkühlen wird der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst und an lOOO g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) Chromatographie rt. Die erste mit 1,5 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das 4-(3-Kethyl-2-benzofuranyl)-pyridin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 55-57°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethj^lacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 280°.

c) 56.0 g 4-(3-Me.thyl-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 350 ml Methanol gelöst und mit 75 ml Methylchlorid 20 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung

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auf O⁰ abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Aethanol nachgewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das 1-Methyl-4~(3-mettvyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-j odid bei 236-238°.

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Beispiel 19

112 g l-Methyl-4-(5-chlor~2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 12) werden in 2,3 Liter Methanol gelöst und in Gegenwart von 11 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20-30 und unter Normaldruck hydriert. Nach 9 Stunden sind 9,87 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst und an 600 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das l-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 107 . Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 260 .

Analog erhält man ausgehend von 132 g 1-Methyl.-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 12) das l-Methyl-4-(5-brom-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 116-119° und dessen Hydrochlorid vom Smp. 272-275°.

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Beispiel 20

22,0 g l-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 13) werden in 220 ml Methanol gelbst und in Gegenwart von 4 g Palladium-Kohle-Katalysator "(5% Pd) bei einer Temperatur von 40-50" und unter Normaldruck hydriert. Nach 11 Stunden wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Chloroform gelöst, an 400 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chrcmatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das l-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 68°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 282-284°.

In analoger Weise erhält man durch Hydrierung von 24,7 g l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin das l-Methyl-4-(5,6-dimethoxy-2-benzofuranyl)-piperidin vom Smp. 73-75° und daraus das Hydrochlorid vom Smp. 228-231°.

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Beispiel 21 """"

24,2 g l-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-

1,2,3,6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 14) v/orden in 200 ml Me· thanol gelöst und in Gegenwart von 4 g Palladium -Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 40-50° und unter Normaldruck hydriert. Nach 15 Stunden wird die Hydrierung unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das 1-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 76-78°. Das aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 172-173°.

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Beispiel 22

28,5 g l-Methyl-4-(5-methyl~2-benzofuranyl>l,2,3,6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel I5) x^erden in 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 60 g Raney-Nickel bei einer Temperatur zwischen 90 und 95° und einem AnfangsdrucU von 100 bar hydriert. Nach 15 Stunden ist genau die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert.und das Filtrat eingedampft. Das l-Methyl-4- (5-methyl-2-benzofuran3!-l) piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei .88-90°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochloric!, schmilzt bei 186-189°.

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Beispiel 23

26,0 g l-Methyl-4-(naphthol2,1-b]furan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin werden in 300 ml Methanol gelbst und in Gegenwart von 3 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 40 und 50 und unter Normaldruck hydriert. Nach 2 Stunden sind 2,27 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoff verbrauch entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Fütrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist das l-Methyl-4-(naphthol2,1-b]furan-2-yl) -piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 83-85 . Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 243 .

Der Ausgangsstoff wird gemäss Beispiel 16 hergestellt.

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Beispiel 24 ""*"

77,5 g l-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin (vgl. Peispiel 17) werden in 200 ml Methanol gelöst und nacbZufügen von 53 ml 4,56%-iger (G/V) methanolischer Chlorwasserstofflösung (entsprechend einem AequivalenfHci) und 0,9 g Palladium-Kohle (5%-ig) bei einer Temperatur zwischen 20 bis 30° und unter Normaldruck hydriert. Nach 17 Stunden sind 1,36 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für ein Aequivalent entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand ist das l-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin. Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 77-79°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 217-218°.

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C -.

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Beispiel 25

50,5 g l-Methyl-4-(3-methyl-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-; tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 18) werden in 500 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Platinoxid bei einer Temperatur zwischen 20 und 30° und unter Normaldruck hydriert. Nach 31 Stunden sind 4,98 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und an 800 g Aluminiumoxid (neutral, Aktivität II) chromatographiert. Die erste, mit 3 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion ist das l-Methyl-4-(3-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwassers toff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 228-230°.

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Beispiel 26

15,0 g l-Methyl-4-(5-chlor-2-benzofuranyl)-piperidin (siehe Beispiel 19) werden in 150 ml Toluol gelöst und 40,0 g Chlorameisensäure-äthylester zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei man. während der ersten Stunde zur raschern Entfernung des freigesetzten Methylchlorids einen geringen Teil des Toluols abdestilliert und hierauf für vollständigen Rückfluss dos Toluols sorpt. Hierauf wird die Lösung auf 20 abgekühlt, abgenutscht und der Filterrückstand mit 800 ml'Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 1 Liter einer 10%-igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 1 Liter Wasser, 500 ml 2-n. Natriumhydroxidlösung und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 4-(5-. Chlor-2-benzofuranyl)-l-piperidincarbonsäure-äthylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

11,5 g 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester werden in 15 ml Aethylenglykol gelöst. Nach Zufügen von 50 ml einer 50%-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wird die entstandene, trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160 erhitzt. Hierauf wird

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die Reaktionslösung auf 20 abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml einer 10%-igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser gelöst und die saure Lösung mit Aether extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform.extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt die freie Base bei 77-78°. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aethylacetat umkristallisiert, worauf es bei 252-254 schmilzt.

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Beispiel 27

Analog Beispiel 26 erhält man ausgehend von 14,4 g l-Methyl-4-(5-methyl~2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (siehe Beispiel 15) den rohen 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridincarbonsäure-äthylester, der direkt zur Hydrolyse verwendet werden kann. Eine aus Pentan umkristallisierte Substanzprobe schmilzt bei 85°.

Der obige Ester wird analog Beispiel 26 hydrolysiert, wobei man das 4-(5-Methyl-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin erhält, das man analog Beispiel 26 in sein Hydrochlorid überfuhrt.

Ebenfalls analog Beispiel 26 erhält man ausgehend von 14,9 g 1-Methyl~4-(5-chlor-2-benzo~ furanyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (siehe Beispiel 12) den rohen 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridincarbonsäure-Sthylester und aus diesem das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

ausgehend von 12,3 g l-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin den rohen 4-(2-Benzofuranyl)-3,6-dihydro-l(2H)~pyridincarbonsäure-äthylester und aus diesem das 4-(2-Benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

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ausgehend von 14,6 g l-Methyl-4-(5-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (siehe Beispiel 13) den rohen 4- (5-Methoxy-2-benzofuranyl)-3,6-dihydro-l(2H) -pyridincarbonsä'ure-äthylester und aus diesem das 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

ausgehend von 14,6 g l-Methyl-4-(7-methoxy-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (siehe Beispiel 14) den rohen 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-3,6-dihydro-l (2H)-pyridincarbonsäure-äthylester und aus diesem das 4-(7-Methoxy-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

ausgehend von 14,4 g l-Methyl-4-(3-methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (siehe Beispiel 18) den rohen 4-(3-Methyl-2-benzofuranyl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridincarbonsäure-äthylester und aus diesem das 4-(3-Methyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und sein Hydrochlorid,

ausgehend von 14,5 g l-Methyl-4-(3-methyl-2-benzofuranyl)-piperidin(siehe Beispiel 25) den rohen 4-(3-Methyl-2-benzofuranyl)-l-piperidincarbonsäure-äthylester und aus diesem das l-(3-Methyl-2-benzofuranyl)-piperidin und sein Hydrochloric.

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Beispiel 28

12,0 g l-Methyl-4-(naphthol2,1-b]furan-2-yl)-piperidin (siehe Beispiel 23) v/erden in 150 ml Toluol gelöst und 40,0 g Chlorameisensäureäthylester langsam,unter starkem Stickstoffstrom zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchiorids, zugetropft. Hierauf wird die Lösung 20 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, abgenutscht und der Filterrückstand mit 500 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 1 Liter einer 10%-igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 500 ml Wasser, 500 ml 2-n. Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende 4-(Naphthol 2,1-b]furan-2-yl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 89-92°.

7,8 g 4-(Naphtho[2,1-b]furan-2-yl)-1-piperidincarbonsäure-äthylestef werden in 60 ml Aethylenglykol gelöst. Nach Zufügen von 40 ml einer 50%-igen wässrigen Kaliumhydroxidlösung wird die entstandene, trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160 erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20 abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand

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wird in 400 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Toluol extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(Naphtho[2,l-b] furan-2-yl)-piperidin erhalten wird. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aethylacetat umkristallisiert, worauf es bei 225° schmilzt.

In analoger Weise erhält man

ausgehend von 15,8 g l-Methyl-4-(naphtho[2,l-b] furan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (siehe Beispiel 16) den rohen 4-(naphthoΓ2,1-b]furan-2-yl)-3,6-dihydro-l(2H)-pyridincarbonsäure-äthylester und aus diesem das 4-(Naphtho [2,1-b]furan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin

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Beispiel 29

88,8 g l-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (vgl. Beispiel 17) werden in 900 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 9,0 g Palladium-Kohle (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 30 und 40° und unter Normaldruck hydriert. Nach 22 Stunden sind 12,2 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch für 2 Aequivalente entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert Und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der RUckstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 108-110° und 0,06 Torr destillierende Fraktion ist das 4-(2-BenzofuranyI)-piperidin, identisch mit der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.

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Beispiel 30

Zu einer Lösung von 6,0 g l-(3-Oxobutyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin (vgl. Beispiel 8) in 150 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenktihlung eine Lösung von 6,0 g Natriumborhydrid in 25 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 30° steigt. Anschliessend wird das Gemisch 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 250 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert« Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe l-(3-Hydroxybutyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin (4-(2-Benzofuranyl)-a-methyl-1-piperidinpropanol) erhalten wird. Dessen Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aethylacetat umkristallisiert, worauf es bei 194-195° schmilzt.

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Beispiel 31

Zu einer Lösung von 99 g l~Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid in 1500 ml Methanol wird unter Rühren und AussenkUhlung eine Lösung von 45,0 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschliessend wird die Lösung nach 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 750 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand vird aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei, das l-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 124-126° erhalten wird. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 231-233°.

Analog erhält man aus 99 g 1-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid das l-Methyl-4-(4,7-"dime thyl-2-benzof uranyl) -1,2 ,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 69-71°, Hydrochlorid Smp. 281-283°;

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aus 99 g l-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid das l-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 99-102°, Hydrochlorid Smp. 250-252°.

aus 110 g l-Methyl-4-[5-(trifluormethyl)-2-benzofuranyl]-pyridinium-jodid das l-Methyl-4-[5-(trifluormethyl)-2-benzofuranyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydrochlorid und

aus 102 g l-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzofuranyl·]-pyridiniuπl-jodid das l-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzofuranyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin und dessen Hydi'ochlorid. Die Ausgangsstoffe können auf folgende Weise hergestellt werden:

a) -58,5 g 4,5-Dimethylsalicyldehyd, 64,0 g 4-(Chlormethyl)-pyridin-hydrochlorid, 240 g Kaliumcarbonat und 2,0 g Kaliumiodid werden in 500 ml Dimethylformamid unter RUhren 20 Stunden auf 150-170° erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch genutscht und der Filterrückstand mit einem Liter Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft und der Eindampfrlickstand in 150 ml Methylenchlorid gelöst und an 2000 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die erste mit 2,8 Liter Methylenchlorid eluierte Fraktion

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ist das 4-(5,6-Dimethyl-2-(bonzofuranyl)-pyri4in. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 168-170°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 278-280°.

In analoger Weise erhält man aus 58,5 g 3,6-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 78-80°, Hydrochlorid-Hydrat Smp. 266-269°,

aus 58,5 g 3,5-Dimethylsalicylaldehyd das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin vom Smp. 107-109°, Hydrochlorid Smp. 285°,

aus 74,2 g 5-(Trifluormethyl)-salicylaldehyd (ααα-Trifluor-2,5-cresotaldehyd) das 4-[5-(Trifluormethyl)-2-benzofuranyljpyridin, und

aus 62,8 g 4,5-(Trimethylen)-salicylaldehyd (6-Hydroxy-5-indancarboxaldehyd, vgl. J.Amer.Chem.Soc. 77_, 2466-75) das 4-[5,6-(Trimethylen)-2-benzofuranyl]-pyridin, Smp. 90-92°.

b) 79,Og 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin

werden in 750 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 20 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird die Lösung auf -20° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz ab-

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genutscht und mit 150 ml Isopropanol nachgewaschon. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das erhaltene l-Methyl-4-(5,6~dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 219-221°.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung

von 79,0 g 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das l-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid vom Smp. 316-320°,

von 79,0 g 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridin das l-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-pyridiniumjodid vom Smp. 268-270°,

von 93,2 g 4-f5-(Trifluormethyl)-2-benzofuranyl]-pyridin das l-Methyl-4-[5-(trifluormethyl)-2-benzofuranyl}-pyridiniumjodid , und

von 83,4 g 4-f5,6-(Trimethylen)-2-benzofuranylJ-pyridin das l-Methyl-4-[5,6- (trimethylen) -2-benzofuranyl]-pyridiniumjodid vom Smp. 194-197°.

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Beispiel 32

139 g l_rMethyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl) 1,2,3,6-tetrahydropyridin [siehe Beispiel 31] werden in 1500 ml Methanol gelbst und in Gegenwart von 14 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 20-25° und unter Normaldruck hydriert. Nach 8 Stunden ist die theoretisch erforderliche Menge von 13 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende, rohe l-Methyl-4- (5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 122-124°. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 205-207°.

In analoger Weise erhält man aus gleichen Mengen

von l-Methyl-4-(£,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,βίε trahydropyridin [siehe Beispiel 31] das l-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin , dessen Hydrochlorid bei 242° schmilzt, und

von l-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin [siehe Beispiel 31] das l-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 210-212°.

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Ebenfalls erhält man durch Hydrierung in Gegenwart von 8 g Katalysator in 800 ml Methanol bis zur Aufnahme von 5 Liter Wasserstoff , und im Übrigen analog

aus 62,2 g l-Methyl-4-[5-(trifluormethyl)-2-benzofuranyl] 1,2,3,6-tetrahydropyridin [siehe Beispiel 31] das 1-Methyl-4-[5-(trifluormethyl)-2-benzofuranyl]-piperidin und dessen Hydrochlorid, und

aus 56,0 l-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzofuranyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin [siehe Beispiel 31] das 1-Methyl-4-[5,6-(trimethylen)-2-benzofuranyl]-piperidin und dessen Hydrochlorid.

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Beispiel 33

43 g l-Methyl-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin [siehe Beispiel 32] werden in 800 ml Toluol gelöst und 80 g Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei man während der ersten Stunde zur rascheren Entfernung .des freigesetzten Methylchlorids einen geringeren Teil des Toluols abdestilliert und hierauf für vollständigen RUckfluss des Toluols sorgt. Hierauf wird die Lösung auf 20° abgekühlt, genutscht und der Filterrtickstand mit 100 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 1000 ml einer 10%-igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser, 1000 ml Wasser, 500 ml 2-n. wässriger Natriumhydroxydlösung und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende, rohe 4-(5,6-Dimethyl-2-bea2ofuranyl)-1-piperidincarbonsäure-äthylester schmilzt nach Umkristallisation aus Pentan bei 96-97°.

36,5 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-l-

piperidincarbonsäure-äthylester werden in 150 ml Aethylenglykol gelöst. Nach ZufLigen von 70 g festem Natriumhydroxid wird die trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20° abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Aethylacetat

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extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml einer 10%-igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser gelöst und die saure Lösung mit Aether extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das rohe 4-(5,6-Dimethyl-Z-benzofuranyl)-piperidin erhalten wird. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Methanol-Aethylacetat umkristallisiert, worauf es als Hydrat anfällt, das bei 230-233° schmilzt.

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Analog erhält man

ausgehend von 43 g l-Methyl-4-(4,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin [siehe Beispiel 32] den rohen 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyi)-l-piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-(4,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 266°,

ausgehend von 43 g l-Methyl-4-(5,7-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin [siehe Beispiel 32] den rohen 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-l-piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-(5,7-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und dessen Hydrochlorid vom Smp. 215-218°,

ausgehend von 50 g l-Methyl-4-[5-(trifluormethyl)-2-benzofuranyl}-piperidin [siehe Beispiel 32] den rohen 4-[5-(Trifluormethyl)-2-benzofuranyl]-1-piperidincarbonsäureäthylester und daraus das 4-[5-(Trifluormethyl)-2-benzofuranyl] 1-piperidin und dessen Hydrochlorid, und

ausgehend von 45 g l-Methyl-4-[5,6-trimethylen)-2-benzofuranyl ]-piperidin [siehe Beispiel 32] den rohen 4-[5,6-(Trimathylen-2-benzofuranylI-l-piperidincarbonsäure-äthylester und daraus das 4-[5,6-(Trimethylen)-2-benzofuranyl]-piperidin und dessen Hydrochlorid.

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Beispiel 34

100 g 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin [siehe Beispiel 33] werden in 50 ml Ameisensäure gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 6 ml einer 40%-igen wässrigen Formaldehydlösung zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 95-100° erwärmt und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird durch Zugabe vom 10 ml konz. Salzsäure die Lösung stark sauer gestellt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der E in dampf rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, die nicht-^basischen Substanzen mit Toluol extrahiert, die wässrige Phase durch Zugabe von 10%-iger wässriger Natriumhydroxydlösung auf pH 12 gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird über 500 g Aluminiumoxid [Aktivität II, neutral] chromatographiert« Die erste mit 500 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist nach Dünnschichtanalyse nicht einheitlich und wird nicht weiter bearbeitet. Die zweite, mit 500 ml Methylenchlorid eluierte Fraktion ist reines 1-Methyl-4-(5, ö-dimethyl^-benzofurany^- piperidino Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Cyclohexan bei 122-124° und ist identisch mit der Verbindung von Beispiel 32. ■ .

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- Ill -

Beispiel 35

7,0 g -4-(2-Benzofuranyl)-l,3-dimethyl-4-piperidiiiol werden in 100 ml Eisessig und 30 ml Salzsäure 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abgeklihlt und dreimal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2-n. Acetonlauge gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende, rohe 4-(2-Benzofuranyl)-1,5-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro .- piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 242 bis 244°.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 11,8 g Benzofuran in 100 ml Diäthyläther werden bei einer Reaktionstemperatur von -5° 50·ml einer zweipolaren Lösung von n.- Butyllithium in Hexan innerhalb 30 Minuten zugetropft. Hierauf wird die Lösung noch eine Stunde bei 0° gerührt. Hierauf wird eine Lösung von l,3-Dimethyl-4-piperidon in 50 ml abs. Diäthyläther innerhalb 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch Aussenkühlung auf 0° gehalten. Die Reaktionslösung wird weiterhin 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird sie unter Rühren auf 200 g Eis gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird

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in 500 ml 2-η. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe 10%-iger Natronlauge auf pH 12 gestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft, wobei das 4-(2-Benzofuranyl)-l,3-dimethyl-4~ piperidinol erhalten wird, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 128-130° schmilzt.

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Beispiel 36

Zu einer" Lösung von 60 g l-Methyl-4-(5-brom~2-benzofuranyl)-piperidin [vgl. Beispiel 19] in 300 ml Diäthyläther werden bei -5° 480 ml einer 1,35-n. Lösung von n.-Butyllithium in abs.Diäthyläther innerhalb 30 Minuten zugetropft. Während des Zutropfens wird durch Aussenklihlung die Reaktionstemperatur zwischen -5 und 0° gehalten. Hierauf wird die Lösung noch 90 Minuten bei 5 bis 10° gerührt. Dann wird eine Lösung von 85 ml Cyclohexanon in 100 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur durch Aussenkülilung auf 0 bis 5° gehalten wird. Die Reaktionslösung wird anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren auf 300 g Eis gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 500 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether gewaschen. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 gestellt und mit 1000 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei das rohe l-Methyl-4-[5-(l-hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranylJ-piperidin erhalten wird. Nach Umkristal-

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llsation aus Cyclohexan schmilzt die freie Base bei 155 bis 157°. Das Hydrochlorid wird mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aceton umkristallisiert, worauf es bei 226-229° schmilzt.

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Beispiel 37

20 g l-Methyl-4-[5-(l-hydroxycyclohexyl)-2-benzofuranyl }-piperidin werden in 60 ml Eisessig und 15 ml Salzsäure 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslb'sung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1000 ml Chloroform suspendiert und mit 2rn. Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und an 700 g Aluminiumoxid (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten, mit 3000 ml Chloroform eluierten Fraktionen liefern nach Eindampfen das rohe l-Methyl-4-[5-(1-cyclohexenyl)-2-benzofuranyl]-piperidin. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 81 bis 85°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 227 bis 229°.

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Beispiel 38

2,0 g l-Methyl-4-[5-(l-cyelohexenyl)-2-benzofuranyl j-piperidin wei'den in 30 ml Methanol gelbst und ifi Gegenwart von 0,2 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur von 20-25° und unter Normaldruck hydriert. Nach 3 Stunden wird die Hydrierung bei Erreichen der 100%-igen Wasserstoffaufnahme unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende l-Methyl-4-(5~cyclohexyl-2-benzofuranyl)-piperidin schmilzt nach Umkristallisation aus Hexan bei 89-90°. Das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aethylacetat bei 238-240°.

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- 117 Beispiel 39

Zu einer Lösung von 56,0 g l-Methyl-3-^^ pyridinium-j ο did in 600 ml Methanol wird unter Rtihren und Aussenkühlung eine Lösung von 50 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, dass die Reak-tionstemperatur nicht über 35° steigt. Anschliessend wird die Lösung 15 Stunden gerührt und nochmals eine Lösung von 50 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatür nicht über 35° steigt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum eingedampft, die zurückbleibende wässrige Phase zweimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert, die Ghloroformlösung über Natrium sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene l-Methyl-3-(2-benzofuranyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridin wird aus Di-isopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 63°. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethyl-

acetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation j .
aus Aethylacetat bei 244 bis 246°.

Dar Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

40 g 3-(2-Benzofuranyl)-pyridin fChim.Ther. J5, 159-166 (1971)] werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Methyljodid 15 Stunden bei 40-45° gerührt. Hierauf wird* die Lösung auf 0 bis -5° abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut xtfird mit 300 ml Isopropanol nachgewaschen. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das l-Methyl-3-(-2-benzofuranyl)-pyridinium-jodid bei 222°.

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Beispiel AO

20,2 g l-Methyl-3-(2-benzofuranyl)-l,2,5,6-tetrahydro-pyridin [siehe Beispiel 39] werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 6 g Palladium-Kohle-Katalysator (5% Pd) bei einer Temperatur zwischen 40 bis 50° und unter Normaldruck hydriert. Nach 44 Stunden sind 2,1 Liter Wasserstoff aufgenommen, was genau dem theoretischen Wasserstoffverbrauch entspricht. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der EindampfrUckstand wird im Hoch-Vakuum fraktioniert destilliert. Die bei 108 bis 110° und 0,09 Torr destillierende Fraktion ist das 1-Methyl-3-(2-benzofuranyl)-piperidin. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 193-195°.

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Beispiel Al

11,2 g l-Methyl-3-(2-benzofuranyl)-piperidin [siehe Beispiel 40] werden in 100 ml Toluol gelöst und 22,5 g Chlorameisensäureäthylester zugesetzt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rlihren zum Sieden erhitzt, wobei man während der ersten Stunde zur rascheren Entfernung des freigesetzten Methylchlorids einen geringen Teil des Toluols abdestilliert und hierauf für vollständigen Rückfluss des Toluols sorgt. Hierauf wird die Lösung auf 70° abgekühlt, dann abgenutscht und der FilterrUckstand mit 500 ml Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden der Reihe nach mit 500 ml Wasser, 1 Liter einer 10%-igen wässrigen Methansulfonsäurelösung, 1 Liter Wasser, 500 ml 2-n. Natronlauge und 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der zurückbleibende rohe 3-(2-Benzofuranyl)-l-piperidincarbonsäureäthylester wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.

12,2 g 3-(2-Benzofuranyl)-1-piperidincarbonsäureäthylester werden in 150 ml Aethylenglycol gelöst. Nach Zufügen von 50 g festem Natriumhydroxid wird die entstandene trübe Lösung unter starkem Rühren 15 Stunden auf 160° erhitzt. Hierauf wird die Reaktionslösung auf 20° abgekühlt und zweimal mit je 500 ml Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden fünfmal mit je einem Liter Wasser gewaschen, über

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Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml einer 1.0%-igen Lösung von Methansulfonsäure in Wasser gelöst und die saure Lösung mit Aether extrahiert. Hierauf wird die wässrige Lösung durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert eingestellt und mit einem Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert (Kurzwegdestillation), wobei das 3-(2-Benzofuranyl)-piperidin unter 0,2 Torr bei 160-166° übergeht. Aus dieser Base wird das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitet und aus Aethylacetat umkristallisiert, worauf es bei 216-218 schmilzt.

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Beispiel 42

17,4 g 2-(2-Benzofuranyl)-pyridin werden in 180 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,8 g Palladium-Kohle (5%-ig) bei einer Temperatur zwischen 40 bis 50° und einem Anfangsdruck von 3 bar (Paar-Apparatur) hydriert. Nach 26 Stunden sind 5,06 Liter Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 400 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Aether extrahiert. Hierauf wird die wässrige Phase durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge auf den pH-Wert 12 eingestellt und mit 1 Liter Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Die bei 112° bis 116° unter 0,15 Torr destillierende Fraktion ist das 2-(2-Benzofuranyl)-piperidin. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 222-225°.

Der Ausgangsstoff kann gemäss Beispiel 43 a) hergestellt werden.

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Beispiel 43

Zu einer Lösung von 18,2 g 1-Methy1-2-(2-benzofuranyl) pyridinium-jodid in 150 ml Methanol tropft man unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser innerhalb 30 Minuten 6,15 g in 50 ml Wasser gelöstes Natriumborhydrid zu. Dann rührt man eine Stunde bei Raumtemperatur und giesst die hellgelbe Lösung in 1000 ml Wasser. Das sich abscheidende OeI wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen und an 150 g Aluminiumoxid (2% Wasser) kurzchrornatographiert * Die Methylenchlorid-Eluate ergeben beim Eindampfen 13,2 g 1-Methyl-2-(2-benzofuranyl)-1,4,5,6-retrahydropyridin als hellgelbes OeI. Dieses wird in 130 ml Aethylacetat und nach Zugabe von 1 g Palladium-Kohle-Katalysator (10X) bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme von- 935 ml Wasserstoff innerhalb 19 Stunden bleibt die Hydrierung stehen. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält das 1-Methy1-2-(2-benzofuranyl)-piperidin als farbloses OeI vom Kp 93-97° (0,02 Torr). Das Hydrochlorid erhält man als farblose Kristalle vom Smp. 188-189°, indem man die destillierte Base in der fünffachen Menge Aceton löst und mit einer 2-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Aethylacetat neutralisiert.

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Der Ausgangsstoff kann auf folgende Weise hergestellt werden:

a) 12,2 g Salicylaldehyd und 16,4 g 2- (Chlorine thyl) pyridin-hydrochlorid werden nach Zugabe von 55,2 g Kaliumcarbonat und 0,2 g Kaliumiodid in 200 ml Isopropanol unter gutem Rühren 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 2-n. Natronlauge und dann mit Wasser extrahiert. Dann trocknet man die Chloroformlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Das verbleibende OeI wird in Benzol gelöst und durch 200 g Aluminiumoxid (2% Wasser) filtriert. Die Filtrate werden eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält den 2-(2-Pyridylmethoxy)-benzaldehyd als farbloses, viskoses OeI vom Kp 135-164°/0,04 Torr, das nach dem Erstarren bei 69-71° schmilzt. Diese Substanz erhitzt man 3D Minuten unter Stickstoffatmosphäre auf 300°, löst sie nach dem Abkühlen in Methylenchlorid und filtriert die Lösung durch Aluminiumoxid (2% Wasser). Aus dem Filtrat erhält man das 2-(2-Benzofuranyl)-pyridin in gelblichen ■ Kristallen vom Smp. 86-87° (aus Isopropanol).

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b) 19,5 g 2-(2-Benzofuranyl)-pyridin werden in 150 ml Methanol gelöst und im Autoklaven mit 42,9 g Methyljodid 17 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen nutscht man das auskristallisierte l-Methyl-2-(2-benzofuranyl)-pyridinium-j οdid ab und wäscht es mit Isopropanol gut nach. Zur Reinigung kristallisiert man aus Methanol-Aether um, wobei man tieforange Kristalle vom Smp_o 179-180° erhält. ·

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate!! der allgemeinen Formel I

in we Icher

Wasserstoff, einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-12 Kohlenstoffatomen, welche Reste durch Hydroxylgruppen oder einen Oxorest substituiert und/oder durch Sauerstoff unterbrochen sein können, oder einen Phenyl-(niederalkyl)-rest bedeutet, in dessen Benzolring höchstens drei Wasserstoffatome durch Substituenten aus der aus Halogen bis Atomnummer 35, niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen, der Methylendioxy- und der Trif luorme thylgrupTJe bestehenden Gruv pe ersetzt sein können und dessen Kieder-

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alkylkette an einem ihrer nicht direkt mit dem Ringstickstoff a torn verbundenen Kohlenstoffatome durch einen Oxorest oder eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls im Benzolring entsprechend substituierten Cinnamylrest bedeutet, jedoch keine Methylgruppe sein darf, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest? bedeutet und zugleich R^, R«, R, und R₁- je Wasserstoff bedeuten,

R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen, Halogenatome bis Atomnummer 35, Benzyloxy- oder Hydroxylgruppen, und R- auch eine Trifluormethylgruppe, eine niedere 1- Hydroxyalkyl- oder niedere Alk-1-enylgruppe, eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5-8 Kohlenstoffatomen, oder Ro und R, zusammen den Trimethylen- oder Tetramethylenrest oder, entsprechend einem ankondensierten Benzolring, den 1,3-Butadienylen-rest,

R₁- Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und

A und B zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten und eines dieser Symbole auch die direkte Bindung bedeuten kann, wobei A und B zusammen stets 3 Kettenglieder und zusammen mit

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R₁. insgesamt höchstens 9 Kohlenstoff atome aufweisen, X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusaMtzliche

Bindung bedeuten,

und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel II

N-Ac

(II)

in welcher

Ac einen abspaltbaren Rest bedeutet und R2» Ro > R/ und R₁- die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, den Rest Ac abspaltet, und

b) gewiinschtenfalls eine gemäss a) oder auf andere Weise erhaltene Verbindung der von der allgemeinen Formel I umfassten allgemeinen Formel Ia

(Ia)

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in welcher R_2} R~ , R, und R₅ die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel III

HO - R_x ^a (III)

in welcher R, die unter der Formel I für R-. angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls in der Formel Ia Rni Ro > R/ und R₁. Wasserstoff, A die Aethylengruppe und B die Methylengruppe bedeuten, der Methylgruppe hat,

oder unter reduzierenden Bedingungen mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel IHa,

0 = R-,^b (HIa)

¹I

in welcher

b a

R, den einem einwertigen Rest R-, entsprechenden,

geminal zweiwertigen Rest bedeutet, umsetzt, oder an eine Verbindung der allgemeinen Formel IHb

^Ri^{e R}i^d

I¹ I¹ _c

CH » C - CO - R₁ (HIb)

in welcher

C (3 Θ

.R., ,R, ,R, getrennte oder unter sich verbundene Reste

I I

bedeuten, welche die Gruppe - CH - CH - CO -

zu einem unter die Definition von R, fallenden, oxosubstituierten Rest ergänzen, addiert,

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oder mit Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel IHc

CH₂ - CO -

in welcher

f 2

R-, und R.,⁶ getrennte oder unter sich verbundene Reste

bedeuten, welche die Gruppe - CFL -CH-CO-zu einem unter die Definition von R, fallenden, oxosubstituierten Rest ergänzen,

kondensiert oder

c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

K-CO-R.

in welcher

R₁ einem um eine Methylengruppe verminderten Rest

entsprechend der Definition für R-, bedeutet oder, falls mindestens eines der Symbole R₂, Ro> ^Ra ^und Rc nicht Wasserstoff und/oder A nicht die Aethylengruppe und/oder B nicht die Methylengruppe bedeutet, auch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe bedeuten kann, die Carbonylgruppe bzw. Alkoxycarbonylgruppe reduziert, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

in welcher
7.Θ

ein einwertiges Anion oder das Normal äquivalent eines mehrwertigen Anions bedeutet,

R, und R₇ Wasserstoff oder Alkylreste mit zusammen höchstens

6 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und R, ,R-, Ro ^un-d R, die unter den Formeln III b2w. I angegebene Bedeutung haben, partiell zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher X und Y eine -zusätzliche Bindung bedeuten, reduziert, oder e) eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel V,

oder eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

R.

(VI)

, Ro. R/>

^und R₇ die unter der Formel I bzw.

in welcher

der Formel V angegebene Bedeutung haben, oder eine Verbindung der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel Ib

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in welcher R*, R₂, R,, R,, R₁-, A und B die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, katalytisch zur entsprechenden Piperidinverbindung hydriert, oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

in welcher

Rg eine niedere Alkoxygruppe oder niedere (1-Alkoxyalkoxy)-gruppe, deren beide Alkoxygruppen auch unter sich zu.einem 5- oder 6-Ring verbunden sein können, bedeutet,

R^ die unter der Formel III und R₃, R,, R₅, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein Alkalimetallderivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VII durch Erwärmen in einem sauren Medium cyclisiert, oder

g) eine Verbindung der allgemeinen Formel. I, deren Gruppe R, nichtaromatische Doppel- oder Dreifachbindungen und/oder

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einen Oxorest enthält, und in der X und Y Wasserstoff bedeuten, während R^, Rn, R, , R,., A und B die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung hydriert, deren Gruppe R-, keine Dreifachbin dung oder keine oder eine geringere Anzahl nichtaromatischer Doppelbindungen und/oder eine primäre oder insbesondere sekundäre Hydroxylgruppe enthält, oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, deren Gruppe R, einen Oxorest enthält, während R„, R„ , R, , R₁-, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, zur entsprechenden Verbindung reduziert, deren Gruppe R₁ eine primäre oder insbesondere sekundäre Hydroxylgruppe enthält, oder i) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R^ eine gegebenenfalls definitionsgemäss substituierte Benzylgruppe bedeutet, und/oder R₃ und/oder R, gegebenenfalls inert substituierte Benzyloxygruppen bedeuten, und X und Y stets Wasserstoff bedeuten, während R₃₅ R₁-, A und B sowie gegebenenfalls R, und/oder R- die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, einer Hydrogenolyse unterwirft, oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

COOH

N-R₁

(VIII)

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24Ü8A76

in welcher R, ,-

, R, , R,-, A, B, X und Y die unter der Formel I

angegebene Bedeutung haben, bis zur Freisetzung der annähernd äquimolaren Menge Kohlendioxid erhitzt, oder

k) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX,

R₂

(IX)

in welcher

Z einen Metallrest bedeutet,

R- und R, die unter der Formel I für'R₀ bzw. R, angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Hydroxygruppen und von hydroxysubstituierten Resten haben,

und Rp die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel X,

^■"N - R,^h

CH

HO - CH

(X)

in welcher
h

einen Rest entsprechend der unter der Formel I angegebenen Definition mit Ausnahme von Wasserstoff sowie hydroxy- und oxosubstituierten Resten bedeutet,

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~ 134 -

24Ü8476

A und B die unter der Formel I für A bzw. B angegebene Bedeutung mit Ausnahme einer direkten Bindung als A und eines Restes mit drei Kettengliedern als B^c haben,

und R₁. die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
1) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

• ^R3

C H ^A^a. O^ C B r² L
HO

in welcher

R₂, R„, R, und R₁- die unter der Formel I, R,^a die unter der Formel III und A und B die unter der Formel X angegebene Bedeutung haben, oder aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R._q eine niedere 1-HydroxyaIkylgruppe oder eine 1-HydroxycycloaIkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R-, die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat und R₂, R,, Rr, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, Wasser abspaltet, oder

m) in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme

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2AÜ8A76

von Wasserstoff sowie von oxo- und hydroxysubstituierten Resten hat, R~ , R,, X und Y Wasserstoff bedeuten und R^, Rc> A und B die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder in das l-Methyl-4-(2-benzofuranyl)-piperidin in 5-Stellung Chlor oder Brom einführt, oder n) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff sowie von oxo- und hydroxysubstituierten Resten und halogeiisubstituierten Phenyl(niederalkyl) resten hat, R~ Chlor oder Brom und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R2, Rc, A, B, X und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, in die entsprechende Verbindung mit einem Metallrest an der Stelle von Ro Überführt und letztere Verbindung mit einem niederen Oxoalkan oder einem Cycloalkanon mit 5-8 Kohlenstoffatomen umsetzt, oder

o) eine Verbindung der allgemeinen Formel XII

(XII)

CH₂-N

,a ¹I

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in welcher R₁ die unter der Formel III und R₀, R₀ und R. L 2 3 4

die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder das rohe Reaktionsprodukt aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

der doppeltmolaren Menge Formaldehyd und. einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV

H₂N - R₁ (XIV)

in welcher R die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die als Additionssalz einer starken Säure oder zusammen mit einer solchen eingesetzt wird, mit einer starken Säure behandelt;

und gewUnschtenfalls eine nach einem unter a) bis o) angegebenen Verfahren erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure Überführt.

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24Ü8A76

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, Wasserstoff bedeutet und R , R„, R_/, R^, A, B, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze nach einen der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt. "

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, und Ry Wasserstoff bedeuten, R- Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R^ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R^ + R, einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Tri~ methylenrest in 5,6-Stellung, R₅ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B Methylen-, Aethyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze nach einem der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt.

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24Ö8A76

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, und R_ Wasserstoff, R- Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyloder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze nach einem der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, und R₂ Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoff atom bedeuten, und deren Säureadditionssalze nach einem der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls A den Aethylenrest und B den Methylen-

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rest bedeutet und zugleich R R„, R, und R₅ je Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat und R₂, R₃, R,, R₅, A, B, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren SSureadditionssalze nach einem der Verfahren b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), 1), m) , n) oder o) herstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R" R₃, R, und R₅ je Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat, R₉ Wasserstoff, R~ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine !-Hydroxycycloalkyl-, 1-Cycloalk-l-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R₃ '+ R^ einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, Rr Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B Methylen-, Aethyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren SMureadditionssalze nach einem

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der Verfahren b), c), d), e), f), g), h), i), j), k), 1),

m) , n) oder o) herstelle.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R^, R~, R, und R₁. je Wasserstoff bedeutender Methylgruppe hat, R₂ und R,- Wasserstoff,

Ro Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze nach einem der Verfahren b), c), d), e), f), g), h), j), k), 1) , m) oder o) herstellt,

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R., eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R„, R₀, R/ und R₁-je ein Wasserstoffatom bedeuten, die Allyl-, 3-Oxobutyl-,

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3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropy line thy !gruppe bedeutet, R„ Wasserstoff, R-, Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, 1-Cycloalk-l-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R^ + R/ einen in 4,5-Stellx.mg ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, Rc Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B

Methylen-, Aethyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze nach einem der Verfahren b), c), d), e), f), g), h), j), k), 1), m) oder o) herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R₂, R₃, R, und R₅ je ein Wasserstoffatom bedeuten, die Allyl-, 3-Oxobutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, R₂ und R^ Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, die

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Methyl- oder Methoxygruppe, R^, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoff atom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Sä'ureadditionssalze nach einem der Verfahren b) , c), d), e), f), g), h), j), k), 1), m) oder o) herstellt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R, eine Alltylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R„, R^, R, und R₁- je ein Wasserstoff atom bedeuten, die Allyl-, 3-Oxobutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, R^ und R₁. Wasserstoff, R~ Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren Säureadditionssalze nach einem der Verfahren b), c), e), f), g), h), j), k) , m) oder o) herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R,

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die Methyl-, 2-Pr ipinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe, R₉ und R₁-Wasserstoff, R₃ Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R/ Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Sa'ureadditionssalze nach einem der Verfahren b), c), d), e), f) , j), k), 1) oder m) herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze nach einem der Verfahren a) bis o) herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4~(2-Benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Sä'ureadditionssalze nach einem der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze nach einem der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt.

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16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(2-Benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren S'dureaddit ions salze nach einem der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Sä'ureadditionssalze nach einem der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Sa'ureadditionssalze nach einem der Verfahren a), e), i) oder j) herstellt.

19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel VI, in denen der 2-Benzofuranyl-rest mit der 4- oder 2-Stellung des Pj'ridinringes verbunden ist und R„, R^, R/, R^- und R-, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aether der allgemeinen Formel VI b'

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(VIb)

in welcher R„, R„, R, , R,- und R₇ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch Erhitzen in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels cyclisiert.

20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eines der unter a) bis o) genannten Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt vorkommenden Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen.Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder gegebenenfalls in Form eines Salzes verwendet.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem optisch aktiven Ausgangsstoff das Racemat oder einen isolierten Antipoden, oder bei Vorliegen von Diastereomerie ein Racematgemisch, ein bestimmtes Racemat oder ebenfalls einen isolierten Antipoden, gegebenenfalls in Form eines Salzes, verwendet.

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22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch (Racematgemische) in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren Racemate auftrennt und/oder ein erhaltenes Racemat nach bekannten Methoden in die Antipoden zerlegt.

23. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R, , R~, R~, R, , R₅, A, B, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze..

24. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R-, Wasserstoff bedeutet und R₉, R-, R/, Rr, A, B, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze.

25. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R, und R„ Wasserstoff bedeuten, Ro Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Trifluonnethylgruppe oder eine l-Hydroxycycloalkyl-, Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R^ + R/ einen in

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4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, Rt- Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B Methylen-, Aethyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren SMureadditionssalze.

26. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I,in denen R-, , R~ und R₁. Wasserstoff, R~ Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl·- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

27. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R, und R„ Wasserstoff, R~ Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R/ Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren SMureadditionssalze.

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28. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich Ry, R-, R/ und R₁- je Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat und R~, R₀, R/, Res A, B, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Säureadditionssalze.

29. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich Rp, Ro, R/ und R₁- je Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat, R^ Wasserstoff, R„ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere Allxyl- oder niedere Alkoxygruppe, die Tr ifluormetltylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl·-, 1-Cycloalk-1-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder eine niedere Allcylgruppe oder R^ + R, einen in 4,5-Stellung ankondensiertea Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, R₁- Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B Metlrylen-, Aethyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder

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zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren SMureaddltionssalze.

30. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R-, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R₂, Ro j Ra und R₅ je Wasserstoff bedetiten, der Methylgruppe hat, R₂ und R₁. Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyloder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y -je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

31. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R* eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R„, R~, R, und R₁. je ein Wasser stoff atom bedeuten, die Allyl-, 3-Oxobutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, R₂ und R₅ Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, bis Atomnummer 35, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe. die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-,

l-Cycloalk-l-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R^ + R/ einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trimethylenrest in 5,6-Stellung, R₅ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B Methylen-, Aethyliden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf

3 festgelegten Summe der Kettenglieder, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Sciuresdditionssalze.

32. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denan R-. eine Alky!gruppe mit höchstens

4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R„, R„,, R, und R,- je ein Wasserstoff atom bedeuten, die Allyl-, 3-Oxobutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, R_? und R₁. Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze«

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33. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen

allgemeinen Formel I, in denen R. eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen mit Ausnahme der Methylgruppe, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R„, R~, B-/ und R₁. je ein Wasserstoff atom bedeuten, die Allyl-, 3-Oxobutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 2-Fropinyl- oder Cyclopropylme thy !gruppe bedeutet, R2 und R₁. Wasserstoff, R-, Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoicygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom.bedeuten, und deren Sa'ureadditionssalze.

34.' Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R., die Methyl-,2-Propinyl-oder Cyclopropylroetl^lgruppe ,R2 und I-^Wasserstoff, R~ Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aetbylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasser-· Stoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, und deren Säureadditionssalze.

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35. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in denen R. die 2-Propinyl- oder Cyclopropyl· methy!gruppe, R^ und R^ Wasserstoff, R- Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoffatom bedeuten, und deren Sa'ureadditionssalze.

36. Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1 und deren Säureadditionssalze.

37. 4-(2-Benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

38. 4-(5,6-Dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

39. 3-(2-Benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

40. 4-(5-Chlor-2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionsalze.

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41. 4-(5-Methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren SMureadditionssalze.

42. 1-(2-Propinyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

43. ■ !-(Cyclopropylmethyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

44. . 1~(3-Oxobutyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren SMureadditionssalze.

45. 1-(3-Hydroxybutyl)-4-(2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

46. l-(2-Propiiiyl)-4-(5,6-dimethyl-2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

47. 1-(Cyclopropylmethyl)-4-(5,6-dimethy1-2-benzofuranyl)-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren SMureadditionssalze.

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48. Die Hydrochloride der Verbindungen der Ansprüche 23-47.

49. Therapeutische Präparate zur Behandliang von Gemütsdepressionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in v/elcher R, , R„, R~, R,, R_n-, A, B, X und Y die dort definierte Bedeutung haben, oder an einem Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I, mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Saure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.

50. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Gemütsdepressionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel 1, in welcher R-, Wasserstoff bedeutet und R~, R~, R^₃ Rc, A, Β, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen TrägerSteffen.

51. . Therapeutisehe Präparate zur Behandlung von Gemütsdepressionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

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einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R. und R„ Wasserstoff bedeuten, R„ Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, eine niedere AIkJ^1-I- oder niedere Alkoxj^gruppe, die Trifluormethylgruppe oder eine 1-Hydroxycycloalkyl-, 1-Cycloalk-l-enyl- oder Cycloalkylgruppe mit je 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, R_x Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe oder R~ + R^, einen in 4,5-Stellung ankondensierten Benzolring oder einen Trirnethylenrest in 5,6-Stellung, R_r Wasserstoff oder eine Methylgruppe, A und B
Methylen-, Aethj^liden-, Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenreste und die direkte Bindung unter Berücksichtigung der auf 3 festgelegten Summe der Kettenglieder, und X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Saure, zusanmen mit pharmazeutischen Tragerstoffen.

•52. Therapeutische Präparate zur Behandlung von

Gemütsdepressionen, gekennzeichnet durch einenGehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R₁, R„ und R₁. Wasserstoff, Pv- Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylcngruppe oder A die

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Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserstoff atom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.

53. -Therapeutische Präparate zur Behandlung von Gemütsdepressionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in v/elcher R, die .im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls A den Aetlrylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R«, R„, R/ und Rr je Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat und R„, Ro, R/, Rr, A, B, X und Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.

54. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Gemütsdepressionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff und, falls A den Aethylenrest und B den Methylenrest bedeutet und zugleich R„, R₀. R. und Rr- je

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Wasserstoff bedeuten, der Methylgruppe hat, R~ und R₁- Wasserstoff, Ro Wasserstoff, Chlor, Brom., die Methyl- oder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Methylgruppe, A die Methylen- und B die Aethylengruppe oder A die Aethylen- und B die Methylengruppe und X und Y je ein Wasserctoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz einer solchen .Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Tragerstoffen.

55. Therapeutische Präparate zur Behandlxmg von Gemütsdepressionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher R-, die 2-Propinyl- oder Cyclopropylmethy!gruppe ,R^ und Rc Wasserstoff, R₃ Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyloder Methoxygruppe, R, Wasserstoff oder die Metliylgruppe, A die Aethylen- und B die Methylengruppe und. X und Y je ein Wasserstoffatom bedeuten, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz einer solchen Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.

56. Therapeutische Präparate zur Behandlung von Gemütsdepressionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4r-(2-Benzofuran3'-l)-piperidin oder an einem pharmazeutisch

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annehmbaren Additionssalz dieser Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, zusammen mit pharmazeutischen Trägerstoffen.

5"?. Behandlung von Gernü

rektale oder parent£rile Verabre/Lchu^ im Anspruch 1 angegeb/enen allgemeine R₁ , R₀, R₀, R// R₁-, k, B. XAnd Y d

L e. 3 ψ j I j j

deutung habe/Ί, oder /eines foharmaze tionssalzeψ einer V
einer anorganischen

;rbin,dung der

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