DE1292862B - Verfahren zur Herstellung von wasser- oder alkaliloeslichen oestrogenaktiven Polyphosphorsaeureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von wasser- oder alkaliloeslichen oestrogenaktiven Polyphosphorsaeureestern

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DE1292862B
DE1292862B DEA27793A DEA0027793A DE1292862B DE 1292862 B DE1292862 B DE 1292862B DE A27793 A DEA27793 A DE A27793A DE A0027793 A DEA0027793 A DE A0027793A DE 1292862 B DE1292862 B DE 1292862B
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Hoegbert Knut Bertil
Fernoe Ove Birger
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Leo AB
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Leo AB
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description

Beispiele geeigneter Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel sind: 4,4'-Dioxy-3-methyl-diphenylmethan, Bis-(p-oxyphenyl)-isopropyl-methan, Bis - (p - oxyphenyl) - äthyliden - methan, Bis - (4 - oxy-3-methylphenyl)-äthyl-n-propyl-methan, 4,4'-Dioxya-isopropylstilben, 4,4'-Dioxy-a-methyl-/?-n-propylstilben, 4,4' - Dioxy - α - äthyl - β - propenylstilben, 4,4'-Dioxy-a-2-dimethyl-jö-äthylstilben, 4,4'-Dioxy- a,ß - 3,3' - tetramethylstilben, p,p' - Dioxy - diphenyl-
Nach der belgischen Patentschrift 499 745 kann man durch Phosphorylierung von Di- und Polyoxy-
flavonen oder -flavanonen oder Di- und Polyoxy- ίο äthan, 4,4'-Dioxy-2-methyldiptienyl-ct:methyläthan, chalkonen oder deren den Dioxy- oder Polyoxyflavo- 4,4'-Dioxydiphenyl-a,a-dimethyläthan, 4,4'-Dioxynen entsprechenden Dihydroderivaten mehr oder α,/3-bis-n-propyldiphenyläthan, 4,4'-Dioxy-a-2-diweniger hochmolekulare Verbindungen herstellen, methyl-β-äthyl-diphenyläthan, 4,4'-Dioxy-α-äthylweiche durch eine Polykondensation gebildet werden. jö-äthyliden-diphenyläthan, 4,4'-Dioxy-3,3'-dimethyl-Wenn sie in Wasser dissoziiert sind, worin sie jeden- 15 γ,δ-diphenyl-β,<5-hexadien und 4,4'-Dioxy-a„S-difalls bei neutraler oder alkalischer Reaktion löslich äthyl-y-methyl-diphenylpropan.
sind, bilden sie stark negativ geladene Ionen. Weiter- Bei einem Molgewicht von mehr als 2000 ist die hin besitzen sie eine enzymhanmende Wirkung für enzymhemmende Wirkung der neuen Substanzen bestimmte Enzyme, besonders Hayluronidase. Bei stark im Vergleich zu derjenigen der entsprechenden den bekannten Verbindungen liegen jedoch die 20 monomeren Mono- und Diphosphate. Durch ErDosierungen zur Erzielung einer Hyaluronidase- höhung des Molgewichtes auf Werte zwischen hemmwirkung relativ hoch bei etwa 40 bis 50 y/4 ml, 10 000 und 30 000, z. B. durch Erhöhung der Rewährend bei den erfindungsgemäß erhältlichen Ver- aktionszeit für die Phosphorylierung der Grundbindungen weit niedrigere Dosierungen in der verbindung, erhält man Produkte, die nicht durch Größenordnung von einigen y/4 ml, wie aus den nach- 25 eine Cellophanmembrane dialysieren und eine sehr folgenden Beispielen ersichtlich, bereits wirksam viel stärkere enzymhemmende Wirkung haben. Diese sind. hochmolekularen Substanzen sind bei dem Verfahren
Aus zahlreichen Literaturstellen ist es bekannt, der Erfindung besonders erwünscht. Durch weitere zweiwertige aromatische Dihydroxyverbindungen mit Erhöhung der Reaktionszeit erhält man Produkte phosphorylierenden Mitteln in phosphorhaltige Poly- 3° von noch größerem Molgewicht. Die enzymhemester überzuführen, bei denen es sich jedoch nicht mende Wirkung steigt jedoch nicht weiter an, und um Polykondensate, sondern um monomere Verbindungen handelt. Ein derartiges Verfahren ist in
der bekanntgemachten deutschen Patentanmeldung
A 15506 IVb/12o beschrieben, wo 4,4'-Dioxydi- 35
äthylstilben mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart
einer organischen Base bei erhöhter Temperatur umgesetzt und das Produkt nach Ansäuern ausgeäthert und in ein wasserlösliches Salz übergeführt wird.
das Molgewicht darf daher nicht so hoch sein, daß die Produkte nicht mehr in wäßrigem Alkali löslich sind.
Zur Erläuterung der erzielbaren verzögerten ACTH-Wirkung sei folgendes ausgeführt:
Bei intramuskulärer Anwendung einer entsprechenden Dosis, z. B. 20 i. E. gewöhnlichen ACTH, stellt man fest, daß die Anzahl der eosinophilen
Erfindungsgemäß werden demgegenüber Polykon- 4° Zellen innerhalb 2 bis 4 Stunden auf ein Minimum,
densate erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von wasser- oder alkalilöslichen östrogenaktiven Polyphosphorsäureestern durch Polykondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
4k
HO
/' V
OH
in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und X eine Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette bedeutet, die mit
z. B. bis auf 36% des Wertes vor Anwendung des ACTH absinken. Jedoch ist bereits 8 Stunden nach der Injektion die Anzahl der eosinophilen Zellen im allgemeinen wieder bis auf 50% des ursprüngliehen Wertes angestiegen, und in den folgenden 2 Stunden nimmt die Anzahl der eosinophilen Zellen weiterhin beträchtlich zu. Wenn jedoch ACTH in Verbindung mit einer der neuen erfindungsgemäß hergestellten Substanzen in einer 2Oi. E. ACTH entsprechenden Menge verabreicht wird, fällt der Anteil an eosinophilen Zellen im Blut während der ersten 4 Stunden genau wie zuvor ab, sinkt dann aber weiter, bis er nach 8 bis 14 Stunden einen Wert erreicht hat, der in den meisten Fällen unter 10% des
Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 3 Kohlen- 55 Normalwertes liegt. Selbst 24 Stunden nach der An
wendung ist der eosinophile Anteil der Zellen gewöhnlich nicht wieder bis auf 50% des ursprünglichen Wertes angestiegen. Durch Anwendung einer der erfindungsgemäßen Substanzen ist es demgemäß
erhaltenen Polyesters mehr als 2000 beträgt, jedoch 6o möglich, klinische Behandlungen mit nur einer nicht so hoch ist, daß der Polyester im wäßrigen Injektion während je 24 bis 48 Stunden erfolgreich
durchzuführen. Nach der Anzahl der eosinophilen Zellen zu urteilen, ist die ACTH-Wirkung durch die neuen Substanzen nicht nur verzögert, sondern
werden und die erhältlichen Kondensate die Eigen- 65 auch erhöht worden.
schaft haben, Verbindungen mit ACTH und seinen Die enzymhemmenden Eigenschaften der erfin
dungsgemäß hergestellten Substanzen beruhen hauptsächlich auf ihrem Molgewicht. Nachstehend werden
Stoffatomen substituiert sein kann, mit Phosphoroxychlorid und Hydrolyse des erhaltenen Umsetzungsproduktes ist dadurch gekennzeichnet, daß man so lange polykondensiert, bis das Molekulargewicht des
Alkali unlöslich wird.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß leicht zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt
Peptiden einzugehen sowie eine verzögernde ACTH-Wirkung auszuüben.
diese Eigenschaften durch die Zahl gekennzeichnet, die angibt, zu wieviel Prozent die fragliche Substanz in einer bestimmten Konzentration das Hyaluronsäure-Hyaluronidase-Enzym-System hemmt.
Als Maß für die Hemmwirkung wird in den folgenden Beispielen die »prozentuelle Hemmung« verwendet, berechnet nach der Formel
% Hemmung =
(H2 - H1) · 100 H,
wobei Hi in einer vorgegebenen Hyaluronidaselösung diejenige Reaktionszeit angibt, die notwendig ist, um die Viskosität einer als Substrat geeigneten vorgegebenen Hyaluronidaselösung auf die Hälfte herabzusetzen, während Ho diejenige Reaktionszeit darstellt, die notwendig ist, um die Viskosität auf die Hälfte herabzusetzen, wenn die Hyaluronidase auf eine Mischung der gleichen Hyaluronsäurelösung einwirkt, der aber eine Substanz mit hyaluronidasehemmender Wirkung zugesetzt wurde.
Erfindungsgemäß wird vorzugsweise ein tertiäres Amin als Chlorwasserstoff bindendes Mittel verwendet, und die erhaltenen Kondensationsprodukte werden anschließend hydrolysiert. Durch die Hydrolyse werden die Chloratome durch Hydroxylgruppen ersetzt, wodurch sich freie Phosphorsäuregruppen bilden. Die Produkte werden dadurch stark sauer und zur Salzbildung befähigt, wobei die Alkalisalze löslich sind.
Erfindungsgemäß werden die Ausgangsverbindungen zweckmäßig in einem Lösungsmittel gelöst, welches nicht mit dem Phosphoroxychlorid reagiert. Das wasserfreie Medium wird während der Umsetzung gekühlt, und das Phosphoroxychlorid wird langsam in Abständen zugesetzt, worauf man die Reaktionsmischung für einige Zeit vor der Hydrolyse stehenläßt, bis schließlich der gewünschte Kondensationsgrad erreicht ist. Es ist zweckmäßig, nicht übermäßig viel, vorzugsweise 0,7 bis 1,1 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol der Grundverbindung, zu verwenden. Deshalb ist es angebracht, das Phosphoroxychlorid einer Lösung der Grundverbindung zuzusetzen und nicht umgekehrt, da sonst das Phosphoroxychlorid bei Beginn des Verfahrens in zu hohem Überschuß vorhanden wäre.
Als Lösungsmittel geeignete Ketone sind beispielsweise: Methyläthylketon, Methyl-n-propylketon, Diäthylketon, Hexanon-2, Pinakolin und Di-n-propylketon.
Chlor enthaltende Lösungsmittel sind beispielsweise: Chloroform, Äthylenchlorid und Äthylidenchlorid. Diese und andere Lösungsmittel können allein oder als Mischungen verwendet werden. Das Lösungsmittel kann auch aus dem in dem Verfahren verwendeten Kondensationsmittel bestehen, z. B. aus einem tertiären Amin, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin und Dimethylanilin. In bestimmten Fällen kann es jedoch angebracht sein, solche Kondensationsmittel in Mischung mit indifferenten Lösungsmitteln zu verwenden.
Da sich während der Umsetzung Wärme entwickelt, ist es im allgemeinen vorteilhaft, zur Regulierung des Prozesses stark zu kühlen.
Es ist im allgemeinen nötig, die Reaktionsmischung vor der Hydrolyse für kürzere oder längere Zeit stehenzulassen, damit die Kondensation den für das Endprodukt erwünschten Grad erreicht. In vielen Fällen ist es zweckmäßig, die Mischung bei Zimmertemperatur zwischen etwa 15 und 203C für Vo Stunde bis 24 Stunden stehenzulassen. Dieser Zeitraum kann durch Erhöhung der Temperatur abgekürzt werden, und es scheint im allgemeinen nicht nachteilig zu sein, wenn die Temperatur während des Stehens auf ungefähr 500C erhöht wird. Die Reaktion wird dann durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser beendet, wodurch auch jeder Überschuß des Phosphoroxychlorids beseitigt wird. Die Ausführungsbeispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
2,28 g 4,4'-Dioxy-diphenyl-dimethylmethan werden in 20 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei 15 "C wird eine Lösung von 0,62 ecm Phosphoroxychlorid in 5 ecm wasserfreiem Pyridin tropfenweise unter Schütteln während eines Zeitraums von 3 Minuten zugesetzt. Während des Zusetzens findet eine unwesentliche Erwärmung statt. Nach 2 Stunden in einem Kältebad war eine große Menge von Pyridin-Hydrochloridkristallen ausgefallen. Die Mischung wird dann 15 Stunden lang auf 0 C gehalten, wonach sie dickflüssig geworden ist. Sie wird dann mit feingestoßenem Eis hydrolysiert, wodurch man eine klare Lösung sowie eine viskose Masse erhält. Dieser Mischung werden 75 ecm 5 N-Salzsäure zugesetzt, wodurch sich in der klaren Lösung ein Niederschlag bildet und die zähe Masse fest wird und sich in ein Pulver verwandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in einer 5 N-Lösung von Natriumhydroxyd gelöst. Nach wiederholtem Durchschütteln mit Äther wird der wässerigen alkalischen Lösung reichlich Salzsäure zugesetzt, wodurch man einen weißen, feinkörnigen Niederschlag erhält, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 3,2 g. Das weiße, feinkörnige Pulver ist unlöslich in einer Natriumbicarbonatlösung und löslich in einer Natriumhydroxydlösung. Hemmung (0,2 v/4 ecm): 82%.
Beispiel 2
2,98 g Bis-(4-Oxy-3-methylphenyl)-äthyl-n-propylmethan werden in 100 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei 15 C wird eine Lösung von 0,92 ecm Phosphoroxychlorid in 10 ecm wasserfreiem Pyridin tropfenweise unter Schütteln während eines Zeitraums von 5 Minuten zugesetzt. Nach einer Stunde im Kältebad und 20 Stunden bei Zimmertemperatur wird die klare Lösung mit gestoßenem Eis hydrolysiert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 20 ecm einer 1 N-Natriumhydroxydlösung aufgelöst, und der so erhaltenen Lösung werden unter Rühren 25 ecm 5 N-Salzsäure zugesetzt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhält. Ausbeute nach Trocknung: 3,9 g. Hemmung (1Oy/ 4ecm): 77%.
B e-i s ρ i e 1 3
2,14 g ρ,ρ'-Dioxy-diphenyläthan werden in 20 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei — 15°C wird eine Lösung von 0,62 ecm Phosphoroxychlorid in 5 ecm wasserfreiem Pyridin tropfenweise unter Schütteln während eines Zeitraums von 3 Minuten zugesetzt. Hierbei findet eine unbedeutende Erwärmung statt. Nach einigen Stunden im Kältebad hat sich ein reich-
licher Niederschlag von Pyridin-Hydrochlorid gebildet. Man läßt die Mischung dann 15 Stunden lang bei O0C stehen, worauf sie eine gelähnliche Konsistenz aufweist. Sie wird dann mit feingestoßenem Eis hydrolysiert, wodurch man eine klare Lösung erhält. Dieser Lösung werden 75 ecm 5 N-Salzsäure zugesetzt. Dadurch erhält man einen feinkörnigen Niederschlag, der abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Ausbeute: 2 g eines fast weißen Pulvers. Das Produkt ist in einer Lösung von Natriumbikarbonat schlecht, aber gut in. einer Natriumhydroxydlösung löslich. Hemmung (20 γ\ 4ecm): 93%.
Beispiel 4
2,42 g 4,4'-Dioxy-2-methyldiphenyl-a-methyläthan werden in 30 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei — 15° C wird eine Lösung von 0,92 ecm Phosphoroxychlorid in 5 ecm wasserfreiem Pyridin tropfenweise unter Schütteln während eines Zeitraums von 3 Minuten zugesetzt. Diese Mischung läßt man 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wonach sie gelartig geworden ist. Sie wird dann mit gestoßenem Eis hydrolysiert und 2 Stunden lang auf 85 0C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhält. Diese wird im Vakuum verdampft, der Rückstand in 20 ecm 1 N-Natriumhydroxydlösung gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren zu 25 ecm 5 N-Salzsäure zugesetzt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhält. Ausbeute in getrocknetem Zustand: 2,9 g. Hemmung (4y/4ccm): 50%.
Beispiel 5
1,33 g 4,4'-Dioxy-j',o-diphenyl-/i,rt-hexadien werden in 20 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf — 14CC gekühlt, worauf eine Lösung von 0,31 ecm Phosphoroxychlorid in 5 ecm wasserfreiem Pyridin tropfenweise unter Schütteln während eines Zeitraums von 3 Minuten zugesetzt wird. Während des Zusetzens findet eine unwesentliche Erwärmung statt. Die Mischung wird weitere 3 Stunden im Kältebad und dann 20 Stunden bei OC belassen. Nach dieser Zeit ist die Mischung gelartig geworden. Sie wird dann mit feingestoßenem Eis hydrolysiert, wodurch man eine klare Lösung erhält. Dieser Lösung werden 75 ecm von 5 N-Salzsäure zugesetzt, wodurch man nach Trocknung 1,6 g eines hell beigefarbigen (cfemefarbigen) Pulvers erhält. Dieses Produkt ist in einer Lösung von Natriumbikarbonat schwer löslich, aber gut löslich in Natriumhydroxyd. Hemmung (20j'/4ccm): 95%.
Beispiel 6
2,94 g 4,4' - Dioxy - 3,3' - dimethyl - γ,ό - diphenyl-/i,o-hexadien werden in 60 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei —15°C wird eine Lösung von 1 ecm Phosphoroxychlorid in 10 ecm wasserfreiem Pyridin während eines Zeitraums von 5 Minuten tropfenweise unter Schütteln zugesetzt.
Die Mischung wird 1 Stunde im Kältebad und dann 24 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Dann wird sie mit feingestoßenem Eis hydrolysiert, wodurch man eine klare Lösung erhält. Diese wird im Vakuum auf ein Viertel ihres Volumens eingedampft. Der viskose Rückstand wird in ungefähr 40 ecm einer 1 N-Natriumhydroxydlösung gelöst (auf pH = 7). Die Lösung wird unter fließendem Wasser 5 Tage lang dialysiert und dann unter Rühren zu 20 ecm 5 N-Salzsäure zugesetzt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhält. Dieser wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuum-' exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 3,5 g. Hemmung (3 y/4 ecm): 45%.
Beispiel 7
13,3 g 4,4'-Dioxy-a,/J-diäthylstilben werden in 300 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei -150C wird eine Lösung von 5,0 ecm Phosphoroxychlorid in 35 ecm wasserfreiem Pyridin während eines Zeitraumes von 15 Minuten tropfenweise unter Schütteln zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde im Kältebad und dann 20 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Sie wird dann mit 200 g feingestoßenem Eis hydrolysiert, wodurch man eine klare Lösung erhält. Diese wird im Vakuum auf ein Viertel ihres Volumens eingedampft. Der viskose Rückstand wird in etwa 200 ecm 1 N-Natriumhydroxydlösung (zu pH = 7) aufgelöst. Die Lösung wird 5 Tage lang in fließendem Wasser dialysiert und wird dann unter Rühren zu 60 ecm 5 N-Salzsäure zugefügt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhält. Dieser wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute: 16,1 g eines weißen Pulvers, das gut in Natriumhydroxydlösung löslich ist. Hemmung (4 y\ 4ecm.): 51%.
Beispiel 8
2,68 g 4,4'-Dioxy-a-methyl-/f-n-propylstilben werden in 30 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei -10" C wird eine Lösung von 0,92 ecm Phosphoroxychlorid in 5 ecm Pyridin während eines Zeitraums von 2 Minuten tropfenweise unter Schütteln zugesetzt. Die Mischung wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur belassen, wonach sie gelartig geworden ist. Dann wird sie mit gestoßenem Eis hydrolysiert und 3 Tage bei-Zimmertemperatur stehengelassen, worauf man eine klare Lösung erhält. Dieser Lösung werden 150 ecm 5 N-Salzsäure zugesetzt. Ausbeute nach Trocknung: 3,1 g eines weißen Pulvers. Hemmung (5y/4ecm): 49%.
B e i s ρ i el 9
2,54 g 4,4'-Dioxy-«-isopropylstilben werden in 60 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei —15 C wird eine Lösung von 1,2 ecm Phosphoroxychlorid in 10 ecm wasserfreiem Pyridin während eines Zeitraums von 5 Minuten tropfenweise unter Schütteln zugesetzt. Nach einer Stunde im Kältebad und 20 Stunden bei Zimmertemperatur wird die klare.Lösung mit gestoßenem Eis hydrolysiert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 20 ecm 1 N-Natriumhydroxydlösung aufgelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Rühren zu 25 ecm von 5 N-Salzsäure zugesetzt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhält. Ausbeute nach Trocknung : 3,0 g. Hemmung (4 y/4 ecm): 60%.
6j Beispiel 10
2,80 g 4,4'-Dioxy-a-äthyl-j3-propenylstilben werden in 60 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei — 15 C wird eine Lösung von 0,83 ecm Phosphor-
oxychlorid in 5 ecm wasserfreiem Pyridin während eines Zeitraums von 3 Minuten tropfenweise unter Schütteln zugesetzt. Nach einer Stunde im Kältebad und 5 Stunden bei Zimmertemperatur wird die klare Lösung mit gestoßenem Eis hydrolysiert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 20 ecm einer 1 N-Natriumhydroxydlösung aufgelöst, und der erhaltenen Lösung werden unter . Rühren 25 ecm 5 N-Salzsäure zugesetzt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhält. Ausbeute nach Trocknung: 3,4 g. Hemmung (5y/4ccm): 45%.
Beispiel 11
2,68 g 4,4'-Dioxy-a,^,2,2'-tetramethylstilben werden in 30 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei — 15°C wird eine Lösung von 0,69 ecm Phosphoroxychlorid in 5 ecm wasserfreiem Pyridin während eines Zeitraums von 3 Minuten tropfenweise unter Schütteln zugesetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur belassen, wonach sie gelartig geworden ist. Sie wird dann mit gestoßenem Eis hydrolysiert und 2 Stunden lang auf 85° C erhitzt, wodurch man eine klare Lösung erhält. Diese wird im Vakuum verdampft, der Rückstand in 20 ecm einer 1 N-Natriumhydroxydlösung aufgelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren zu 25 ecm 5 N-Salzsäure zugesetzt, wodurch man einen weißen Niederschlag erhält. Ausbeute nach Trocknung: 2,9 g. Hemmung (12y/4ccm): 42%.
Beispiel 12
2,96 g 4,4'-Dioxy-a,/9-diäthyl-y-methyl-diphenyl-,. propan werden in 60 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei -150C wird eine Lösung von Phosphoroxychlorid in 10 ecm wasserfreiem Pyridin während eines Zeitraums von 10 Minuten zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 45 Minuten im Kältebad und anschließend 70 Stunden bei Zimmertemperatur belassen. Sie wird dann über 35 g feingestoßenes Eis gegossen, wodurch man eine klare Lösung erhält. Nach Zusatz von 170 ecm 0,2 N-Natriumhydroxydlösung wird die Lösung mit 3mal je 20 1 einer l%igen Natriumchloridlösung während eines Zeitraums von 10 Tagen dialysiert. Die dialysierte Lösung wird dann in 100 ecm 5 N-Salzsäure eingegossen, wodurch sich ein weißer Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die Ausbeute beträgt 3,1 g eines weißen Pulvers, das in Natriumhydroxydlösung gut löslieh ist. Hemmung (8 y/4 ecm): 50%.
Beispiel 13
1,5 g 4,4'-Dioxy-a,ß-diäthyl-y-methyl-diphenylpropan werden in 25 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Bei —15°C wird eine Lösung von 0,46 ecm Phosphoroxychlorid in 10 ecm wasserfreiem Pyridin während eines Zeitraums von 8 Minuten zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 45 Minuten im Kältebad und dann 70 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sie wird dann auf 20 g feingestoßenes Eis gegossen, wodurch man eine klare Lösung erhält.
Nach Zusatz von 80 ecm 0,2 N-Natriumhydroxyd wird eine Dialyse wie im Beispiel 12 durchgeführt. Die dialysierte Lösung wird in 50 ecm 5 N-Salzsäureeingegossen, wodurch sich ein weißer Niederschlag bildet, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wird. Die Ausbeute beträgt 1,5 g eines weißen, in Natriumhydroxydlösung gut löslichen Pulvers. Hemmung (10y/4ccm): 50%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von wasser- oder alkalilöslichen östrogenaktiven Polyphosphorsäureestern durch Polykondensieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HO
    OH
    in der Ri und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und X eine Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in gerader Kette bedeutet, die mit Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, mit Phosphoroxychlorid und Hydrolyse des erhaltenen Umsetzungsproduktes, dadurch gekennzeichnet, daß man so lange polykondensiert, bis das Molekulargewicht des erhaltenen Polyesters mehr als 2000 beträgt, jedoch nicht so hoch ist, daß der Polyester im wäßrigen Alkali unlöslich wird.
    909516/1204
DEA27793A 1956-08-31 1957-08-28 Verfahren zur Herstellung von wasser- oder alkaliloeslichen oestrogenaktiven Polyphosphorsaeureestern Pending DE1292862B (de)

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