CZ7096A3

CZ7096A3 - Novel pharmaceutical preparation

Info

Publication number: CZ7096A3
Application number: CZ9670A
Authority: CZ
Inventors: Inga Siv Bengtsson; Kurt Ingmar Lovgren
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-07-09
Filing date: 1994-07-08
Publication date: 1996-06-12
Also published as: US5690960A; ATE231719T1; NO960067L; NZ268694A; FI960102A0; DE69432076T2; PL312441A1; PL175210B1; EE03148B1; MX9405219A; EP0706378B1; EG22373A; IL110189A0; IS4187A; RU2138254C1; CA2166483A1; YU43794A; SI0706378T1; HK1008299A1; HRP940386A2

Description

(57) Orální entericky potažený přípravek, obsahující novou fyzikální formu magnesiové soli omeprazolu, způsob výroby takového přípravku a použití přípravku při léčbě chorob spojených se žaludeční kyselinou.

(21) 70-9« (13) A3 6(51)

--A6tK— 9/24

A 61 K 9/52 A61K 31/44

Nový farmaceutický přípravek

( i

ř i

ΓΧ » , f

C_. ř í

Oblast techniky

Předložený vynález sc týká nového farmaceutického přípravku, obsahujícího novou fyzikální formu magnesiové soli omeprazolu, způsobu výroby takového přípravku a použití tohoto přípravku v medicině.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina známá pod generickým názvem omeprazol,

5-methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridiny1)methyi)sulfinyl)ΙΗ-benzimidazol, je popsána mezi jiným v EP-A 0005129.

Omeprazol je vhodný pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny a má účinky, chránící žaludeční mukozu u savců- a lidi. V obecnějším smyslu může být omeprazol použit pro prevenci a léčbu poruch spojených se žaludeční kyselinou a zánětlivých gastrointestinálních chrob u savců a lidí, zahrnujících například onemocnění gastroesofágového refluxu, gastritis, žaludeční vřed a duodenální vřed. Omeprazol je náchylný k degradaci/transformaci v kyselém reakčním a neutrálním mediu. Poločas degradace omeprazolu ve vodných roztocích při pH hodnotách menších než Čtyři je kratší než deset minut. Také neutrální hodnoty pH rychle degradačně působí, např. při pH = 7 je poločas životnosti omeprazolu asi 14 hodin, zatímco při vyšších pH hodnotách je stabilita roztoku mnohem lepší (Pilbrant a Cederberg,

Scand.J.Gastroentero1ogy 1985; 20 (dopl.108) str.113-120).

Omeprazol je také v pevném stavu náchylný k degradaci a je stabilizován ve směsích s alkalicky reagujícími sloučeninami. Stabilita omeprazolu je také ovlivněna vlhkostí, teplem, organickými rozpouštědly a v určité míře světlem.

Z toho, co bylo uvedeno o stabilitních vlastnostech omeprazolu je zřejmé, že orální dávková forma omeprazolu musí být chráněna před kontaktem s kysele reagující žaludeční šťávou a aktivní substance musí procházet v intaktní formě do té Části gastrointestinálního traktu, jejíž pH je blízké neutrálnímu a kde může probíhat rychlá absorp_ce_omeprazolu------------------------------Farmaceutická orální pevná dávková forma omeprazolu musí být chráněna před stykem a kyselou žaludeční šťávou enterickým potahem. V US-A 4786505 je popsán entericky potažený přípravek ’ omeprazolu, obsahující oddělující subpotah mezi materiálem jádra a enterickým potahem. Uvedený přípravek obsahuje alkalické jádro, obsahující omeprazol, subpotah a enterický potah.

Určité soli omeprazolu, zahrnující alkal ic-ky reagu j i cí soli ;

omeprazolu j sou. popsány*-v EP-A- Ol 24495 .“V popi su-uvedeného' patentu jsou zdůrazňovány požadavky a důležitost stability omeprazolu pro inkorporaci do farmaceutických přípravků.

Existuje zde proto potřeba vyvinutí nových eriterických * přípravků omeprazolu se zvýšenou stabilitou a z hlediska i

Životního prostředí je také žádoucí, aby byl výrobní postup farmaceutických přípravků prováděn na bázi vody;

Izolace a čištění v průmyslovém měřítku vyráběných magnesiových solí omeprazolu popsané v EP 0124495 shledává , problém v tom, že krystaly-magnesiové soli omeprazolu jsou velmi křehké a toto činí způsoby, využívající tyto krystaly pro výrobu ve velkém méně vhodnými. Provedení způsobu bez krystalizace * .magnesium omeprazolu poskytuje produkt, který je méně vhodný jako i

farmaceutická substance.

Za účelem použití magnesiové soli omeprazolu, v tomto popise magnesium omeprazolu, ve výrobním měřítku pro přípravu farmaceutických přípravku zejména pro orální podání, jako jsou tablety, je nezbytné, aby magnesium omeprazol vykazoval kombinaci vlastností, které činí výrobu v takovém měřítku uskutečnitelnou.

Kombinace fyzikálních vlastností nového magnsium omeprazolového produktu podle předloženého vynálezu s ohledem na stupeň krystalinity, průměr částic, hustotu, hygroskopičnost, obsah vody a obsah jiných rozpouštědel jsou vynikající a umožňují výrobu magnesium omeprazolu ve formě, která je vhodná pro výrobu nového farmaceutického přípravku. ...

Nová forma magnesium omeprazolu může být také formulována do jiných forem pro orální rektální podání. Příklady takových * &

přípravků jsou tablety, pelety, granule, kapsle, suspenze >

s čípky.

íl

Podstata vynálezu ř ··i

Jedním objektem předloženého vynálezu je poskytnutí farmaceutického přípravku magnesium omeprazolu.

Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobu výroby v průmyslovém měřítku farmaceutických přípravků omeprazolu, zejména enteri-cky potažené dávkové formy omeprazolu, která je odolná k disoluci v kyselém prostředí a která se rychle rozpouští v neutrálním nebo alkalickém mediu a má dobrou stabilitu během dlouhodobého skladování.

Ještě dalším objektem vynálezu je poskytnutí k životnímu zr-;7pr:O'S;t-řed-í_r-o-h4-edup±n.é.hix_r_zx£-La-na—védrié—báz-i—7.a±o7^náhozp.ú:snbu~7----— výroby farmaceutických přípravků omeprazolu.

Nová dávková forma je charakterizována následujícím způsobem. Materiál jádra je ve formě pelet, granulí nebo tablet, obsahujících novou formu magnesiové soli omeprazolu, popřípadě spolu s alkalicky reagující sloučeninou a na uvedeném materiálu jádra jednu nebo více subpotahových vrstev popřípadě obsahujících , tabletové přísady, které jsou rozpustné nebo nerozpustné ale dezintegrující ve vodě neb.o polymernichi filmotvorných sloučeninách, popřípadě obsahujících pH-pufrovacί, alkalické sloučeniny mezi jádrem a vnějškem jádra, kterým je enterický potah. Tato/tyto vnitřní vrstva/vrstvy odděluje/oddělují materiál jádra od vnější vrstvy, kterou je enterický potah.

Způsob výroby enterický potažené dávkové formy je výhodně na vodné bázi. Takový stupeň enterického potahování, který obyykl.e využívá organické rozpouštědlo, může být proveden na vodné bázi, což je žádoucí jak z hlediska pracovního prostředí mimo farmaceutický závod tak z hlediska celkového životního prostředí.

Bylo nalezeno, že magnesium omeprazol, mající stupeň krystalinity, který je vyšší než 70 je vhodný pro výrobu farmaceutických přípravků omeprazolu podle předloženého vynálezu..

Podstata vynálezu , i

Nový farmaceutický přípravek je definován v nárocích 1 až 8, způsob výroby farmaceutického přípravku podle předloženého j vynálezu je definován v nárocích. 9 až 10 a použití přípravku v medicíně je definováno v nárocích 11 až 17.

Magnesium omeprazol

Magnesium omeprazol, umožňující výrobu nárokovaného přípravku má následující vlastnosti:

•5

a) Krystalická forma se stupněm krystalinity ne menším než 70 %, výhodně vyšším než 75 % podle stanovení práškovou difrakcí rentgenovými- paprsky, je žádoucí, aby produkt také vykazoval následující vlastnosti:

b) velikost částic měřená jako průměrný hmotnostní průměr (MMD) menší než 30 pm, výhodně menší než 20 pm stanoveno laserovou difrakční technikou.

c) Hustota mezi 1,33 g/cm³ a 1,35 g/cm³ stanoveno práškovým pyknometrem.

d) Hygroskopičnost nepřesahující 2% zvýšení hmotnosti při skladování jeden měsíc v atmosféře s 94% relativní vlhkostí stanoveno gravimetricky.

e) Obsah vody mezi 5 % a 10 % hmotnosti stanoveno titrací podle Karl Fischera.

f) Obsah methanolu menší než 0,1 %, výhodně menší než 0,05 % hmotn. stanoveno plynovou, chromatografií, v případě použití methanolu jako rozpouštědla.

Způsob výroby nové formy magnesium omeprazolu je charakterizován následujícími po sobě jdoucími stupni:

a) zpracováním omeprazolu nebo jeho soli s magnesiumalkoholátem v rOTťoku. . --—-- ; . - y----b) oddělením anorganických solí z reakční směsi í

c) krystalizaci magnesiumomeprazolu

d) izolací získaného krys tal i ckého^jnagnes ium ..o.me.p.r.a.zo.l.u...a.;. ' popřípadě,

e) čištěním a sušením krystal iqkéhomagnesium omeprazolu za použití běžných metod. '

Způsob výroby nového magnesium omeprazolu může být popsán následujícím způsobem.

Nižší alkohol jako je. methanol, ethanol, n-propanol nebo isopropanol, výhodně.methano1, se zpracuje v roztoku polárních ' rozpouštědel s odváženým množstvím hořčíku při teplotě mezi °C a teplotě refluxu. Teplota by výhodně měla být mezi 10 a 30 °C.

Po přídavku hořčíku k roztoku může být teplota.ve druhém stupni zvýšena na mezi 0 °C a teplotu refluxu, výhodně 20 až 5.0 °C. Po ukončení reakce se teplota sníží na 0 až 40 °C, výhodně 10 až. 25 °C. Omeprazol nebo sůl omeprazolu se pak přidá k roztoku á po ukončení reakce se směs ochladí na -10 °C až +20 °C, výhodně -5 °C až +5 °C. Rozpouštědlo se pak odpaří na 40 až 60 % počátečního * objemu, čímž se vysrážejí anorganické sole. Sraženina se oddělí z reakčního roztoku například odstředěním nebo filtrací a roztok se zahřeje na 5 °C až 30 °C a potom se roztok naočkuje krystaly magnesium omeprazolu. Přidá se množství vody, které je přibližně rovné objemu roztoku pro započetí krystalizace. Roztok se ochladí na -.10 až +20°C, výhodně 0 až 10°C pro kompletní krystalizaci.

Krystaly se pak oddělí z matečného louhu například odstředěním nebo filtrací a promyjí se polárními -r_o.z.p.o.uá.těd.l-y-,„výh o_d ně vodným__ nižším alkoholem jako je vodný methanol. Nakonec se vyrobené krystaly suší výhodně za sníženého tlaku a zahřívání.

Farmaceutické přípravky, obsahující nový magnesium omeprazol popsaný výše, se vyrobí jak je dále popsáno.

Materiál jádra

Nová magnesiová sůl omeprazolu, zde nazývaná jako magnesium omeprazol, se smísí s inertními, výhodně ve vodě rozpustnými, běžnými farmaceutickými složkami, za získání preferované koncentrace v konečné směsi. Popřípadě může být magnesium omeprazol smísen s alkalicky reagující, jinak inertní, farmaceuticky přijatelnou substancí (nebo substancemi). Takové substance mohou být vybrány ze, ale nejsou tak omezeny, substancí j'ako jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité sole kyseliny fosforečné, kyseliny uhličité nebo jiných slabých anorganických a organických kyselin; ko-sraženiny hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný; substancí normálně používaných v $

antacidových přípravcích jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a * hořečnatý; oxid horečnatý nebo kompozitové substance jako je ý

Al 2Ο3 · 6MgO₂. C0₂. .12H₂O, (MgsAl2(OH)i_&CO₃.4H₂O),

MgO.Al₂O3.2SiO₂.nH₂O nebo podobnými sloučeninami, bázickámi aminokyselinami a jejich solemi nebo podobnými, farmaceuticky přijatelnými pH-pufrovacímu substancemi.

Prášková směs se pak formuluje do pelet, granulí nebo tablet, běžnými farmaceutickými postupy. Pelety, granule nebo tablety se používají jako materiál jádra pro další zpracováni.

Dělící vrstva- subpotah

Jádra, obsahující magnesium omeprazol a popřípadě alkalické reakční substance se oddělí od enterických potahových polymerů (potahového polymeru). Subpotahová vrstva, dále definována jako dělící vrstva, slouží jako pH-pufrující zóna, ve které vodíkové ionty difundující ze vnějšiku do vnitřku jádra reagují s hydroxylovými ionty difundujíčími z jádra k povrchu potažených částic. pH-pufrovací vlastnosti děl í’cí vřšťvy^-mďhoiTbyťUaTé^- ^-' posíleny tím, že se do vrstvy zavedou substance zvolené ze skupiny, zahrnující sloučeniny obvykle používané v antacidových přípravcích, jako je například oxid hořečnatý, hydroxid nebo' ,·' uhličitan hořečnatý, hydroxid hlinitý nebo vápenatý, uhličitan vápenatý nebo silikát; kompozitní aluminium/magnesiové sloučeniny jako je napři klad Al 2Ο3 6MgO2 .CO2. 12H2O, (MgóAl 2 (OH) j 6CO3.4H2O) , MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O , ko-sraženiny hydroxid

-hlinitý/hydrogenuhličitan. sodný nebo podobné sloučeniny; nebo jiné' farmaceuticky při j a te lné pH-puf ruj i c í. s 1 oučen iny jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiné vhodné, slabé, anorganické nebo. organ ické kyseliny; nebo vhodných bázi, zahrnujíc.ích bazické aminokyseliny nebo jejich soli.

Dělící vrstva může obsahovat jednu nebo více vrstev.

Dělící vrstva(y) může (mohou) být aplikována(y) na materiál jádra - pelety, granule nebo tablety - běžnými potahovacími postupy ve vhodné potahovací pánvi,odstředivém granulátoru s fluidním potahováním, nebo v zařízení s fluidním ložem za použití vody a/nebo běžných organických rozpouštědel pro potahovací roztok. Materiál, ze kterého je dělící vrstva zvolena, zahrnuje farmaceuticky přijatelné, inertní sloučeniny nebo polymery použité pro filmotvorné aplikace jako je například cukr, _ponye-tby-ken-g ly-ko-1 _T-_poly.vún.yJ.py.rr.o±irÍQiL,_.pnny\^Fny+aHkoiroT, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylce1uloza, hydroxymethylceluloza nebo hydroxypropylmethylceluloza. Dělící vrstva subpotah aplikovaná na materiál jádra, muže tvořit přibližně 0,5 až 25 % hmotnnosti jádra, výhodně 2,0 až 10,0 % a výhodněji 2,5 až 5,0 %:

V případě tabletového přípravku může provedena jiná metoda pro aplikaci dělící vrstvy(vrstev) a to technika suchého potahování. Nejprve se formuluje tableta, jak je popsáno výše.

Kolem této tablety se nalisuje jedna nebo více vrstev za použití vhodného tabletovacího zařízení. Dělící vrstva(vrstvy) obsahuje farmaceuticky přijatelné, rozpustné nebo nerozpustné ale ve vodě dezintegrující tabletové přísady. Dělící vrstva(y) má výhodně tloušťku ne větší než přibližně 1 mm.

... 4.

'· i «Λ*

V jedné nebo více dělící vrstvě (vrstvách) mohou být také \ použity další plastifikátory, barviva, oxid titaničitý, talek a jiné pří sady.

Vrstva enterického potahu

Enterická potahová vrstva se aplikuje v jedné nebo více vrsteváčh na materiál jádra potažený subpotahem obvyklými potahovacími technikami jako je například potahování na pánvi nebo potahování s fluidním ložem za použití roztoků polymerů ve vodě, nebo za použití latexové suspenze uvedených polymerů nebo popřípadě za použití polymerových roztoků ve vhodných organických

-'rozpouštědlech. Jako enterické potahovací polymery mohou být použity jeden nebo více z následujících například roztoků nebo disperzí akrylátú (kopolymer kyselina methakry1ová/methy1 ester

I kyseliny methakrylové), ftalát acetátu celulózy, ftalát_ hydroxypropylmethylce HrFozy, 'sukciriát acetátu hydroxypropylmethylcelu1ozy, polyvinylacetátftalát, trimellitát acetátu celulózy, karboxymethylcelulozu, šelak nebo jiný vhodný enterický potahovací polymer(y). Výhodně se pro získání enterických potahu používají vodné polymerové disperze jako jsou například sloučeniny známé pod obchodními názvy Aquateric^R (FMC

Corporation).., E.udr.ag.i.tR.· (Rohm Pharma)·,· Aqoat-™ (-Shin-Etsu--------------Chemical) Opadry™ (Colorcon) nebo podobné sloučeniny. Enterická potahovací vrstva muže popřípadě obsahovat farmaceuticky přijatelný plastifikátor, například cetanol, triacetin, estery kyseliny citrónové jak jsou známé pod obchodním názvem Citroflex® (Pfizer), estery kyseliny ftalové, dibutylsukcinát, polyethylenglykol (PEG) nebo podobné plastifikátory. Množství plastifikátoru je obvykle optimalizováno pro každý enterický potahovací polymer(y) a je obvykle v rozmezí 1 až 50 % enterického potahovacího polymeru(ů). Disperganty jako je tálek, barviva a pigmenty mohou být také zahrnuty v enterické potahovačí vrstvě nebo nastříkány na enterický potahovací materiál jako vrchní potah.

Tloušťka enterického potahu se muže široce měnit bez toho, aby in vitro ovlivňovala uvolnění omeprazolu do zkušebních roztoků, které napodobují in· vivo podmínky v člověku. Pro ochranu, omeprazolové sloučeniny náchylné citlivě ke kyselině a pro ' získání přijatelné rezistence ke kyselině, tvoří enterický potah alespoň množství 1 % hmotn. hmotnosti jádra, výhodně alespoň 3 % a zejména alespoň 6 %. Horní množství aplikovaného enterického potahu je dáno běžný, použitím bez omezení výrobních podmínek. Je možné měnit tloušťku'enterického potahu bez nežádoucího ovlivnění uvolňpvání omeprazolu, což je zejména žádoucí ve způsobech prováděných ve velkém. Enterická potahová vrstva(y) mohou být •Μ t

aplikovány na předem zpracovaný přípravek, obsahující I s ub-potahovou vrs tvu.(.y_L-bez přesného řízení tloušťky apl iko-van-é----- I potahovací vrstvy(vrstev). I

Přípravky podle vynálezu obsahují materiál jádra, obsahující I magnesium omeprazol popřípadě smíšený s alkalicky reagující I sloučeninou (sloučeninami). Přídavek alkalicky reagujícího I materiálu není nezbytný, v jakémkoliv smyslu, ale taková substance může dále zvyšovat stabilitu omeprazolu. Materiál jádra je potažen enterickým potahem, který činí dávkovou formu nerozpustnou v kyselém prostředí, ale dezintegrujicím/rozpouštějícím se v neutrálním až alkalickém prostředí jako jsou, například kapaliny přítomné v proximální části tenkého střeva, místě, kde se očekává disoluce. Materiál jádra je dále potažen rozpustným nebo nerozpustným, ale ve vodě se dezintegrujícím potahem, popřípadě obsahujícím jednu nebo více pH-upravujících substancí, které oddělují materiál jádra od i

enterického potahu. „

Konečná dávková forma

Konečná dávková forma je bud entericky potažená tableta nebo ·!

kapsle nebo v případě entericky potažených pelet nebo granulí, jsou tyto pelety nebo granule uzavřeny ve tvrdých želatinových kapslích nebo sáčcích. Konečná dávková forma může být dále potažena další vrstvou, obsahující pigment(y) a/nebo barvivo(a).

Pro dlouhodobou stablitu během skladování je podstatné, aby obsah . vody v konečné dávkové formě, obsahující magnesium omeprazol (entericky potažené tablety, kapsle, granule nebo pelety) byl í nízký.

Způsob

Způsob výroby dávkové formy podle předloženého vynálezu představuje další aspekt vynálezu. Po vytvoření jádrového materiálu je tento materiál nejprve potažen dělící vrstvou (vrstvami) a pak enterickou potahovací vrstvou (vrstvami). Potah(y) jsou provedeny jak popsáno výše. Dalším jiným aspektem vynálezu je, že farmaceutická výroba může být provedena.zcela_na —báz i'· vody.......... '

Přípravek podle vynálezu je zvláště výhodný při snížení sekrece žaludeční kyseliny. Podává se jednou až několikrát denně Typická denní dávka aktivní substance.se mění a bude záviset na různých faktorech jako jsou individuální požadavky pacienta, způsob podání a choroba. Obecné bude denní dávka v rozmezí 1 až 400 mg omeprazolu.

Vynález je dále podrobně ilustrován v následujících .....

příkladech. Příklad 1 popisuje přípravu nového magnesiového omeprazo 1 ového produktu., který je vhodný pro výrobu farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu. Příklad 2 popisuje přípravky odlišně entericky potažených tablet, obsahujících magnesium omeprazol a výsledky z testů odolnosti ke kyselině a testi in vitro disoluce. Příklad 3 popisuje tabletové přípravky s různou tloušťkou enterického potahu, získané odolnosti uvedených přípravků k žaludeční kyselině a in vitro rychlost uvolňování omeprazolu. Příklad 4 popisuje entericky potažený paletový přípravek.

Příklady provedení vynálezu

Následující podrobný příklad l bude sloužit k ilustraci způsobu výroby magnesium omeprazolu, který bude použit ve í.arma.c„eu.t.i.cikýc.h--p-ří-pravcpřcŤ[—pOďhe-p-řeďlOřenéhO-v-y-nábezu-,—

Příklad 1

Reaktor se naplní 2026 litry methanolu. Spustí se míchadlo a teplota se upraví na 20 °C. Do nádoby se přidá 3,90 kg hořčíku a ihned potom 1,0 litru CH2CI2. Reaktor se zahřeje na 40 °C a udržuje na této teplotě 60 min. Potom se ochladí na 15 °C před přídavkem 99,9 kg omeprazolu. Reaktor se.udržuje na této teplotě min a pak se ochladí na 0 °C. Teplota' se udržuje na této hodnotě 30 minut před tím, než se odpaří 1000 1 methanolu za vakua a anorganická pevná sůl se oddělí z kapaliny nejprve odstředěním a pak filtrací. Kapalina se zahřeje‘na 10 °C a kapalina se naočkuje krystaly magnesium omeprazolu, potom se sůl magnesium omeprazolu vysráží přídavkem 900 ml vody. Směs se ochladí na 5 °C. Po ukončení krystalizace se krystaly magnesium omeprazolu odstředí a pak se promyjí směsí 50 ml methanolu a 150 1 vody. Získaný magnesium omeprazol se suší za sníženého tlaku a nakonec se získá 92.5 kg krystalického produktu, což odpovídá výtěžku 81,4 %.

Nová forma magnesiové soli omeprazolu podle příkladu 1 vykazuje vlastnosti definované výše.

Příklad 2

Tabletové přípravky,	obsahuj ící	magnesium	omeprazol.
Množství omeprazolu	10	20	40
složka	(mg/tabl.)	(mg/tabl.	,) (mg/tabl.)

Tabletové jádro

magnesium omeprazol	11,2	22,5	. 45,0
mannitol	68,7	57,4 .	34,9
mikrokrystalická
celulóza	25,0	25,0	25,0
sodný škrobglykolát	6,0	6,0	6,0
hydroxypropylmethyl-
celulóza	6.,0	6,0	6,0
talek	5.0	5,0	/5,0
sodný stearylfumarát	. . 25	. . 2,5 . '	2,5.
čištěná voda	50,0	50,0	50,0
Subpotahová vrstva
hydroxypropylmethy1-
celulóza	3,7	3,7	3,7
peroxid vodíku 30%	0,04	0,04	0,04
čištěná voda	34,0	34,0 v	34,0

Enterická potahová vrstva

kopolymer kyseliny
methakrylové	9,1	9,1	9,1
polyethylenglykol	1,0	1,0	1,0
oxid titaničitý	0,82	1,1	0,51
barva oxid žeieznatý .	0,04	0,13	0,43

barva oxid železitý 0,02 _čištěná voda__45,0__45,0____4-5—0-----Po 1 i tura parafinový prášek 0,05 0,05 0,05

Tablety s množstvím 20 mg omeprazolu/tableta byly vyrobeny jak' v pokusném měřítku asi 300000 tablet tak ve výrobním měřítku asi 2 milionů tablet.

Popis výroby

Magnesium omeprazol, mannitol, hydroxypropylmethylceluloza, mikrokrystalická celulóza a sodný škrobglykolát se smísí zá sucha, zvlhčí se vodou a za vlhka promísí. Vlhká hmota se mele a nakonec smísí s antiadherentem a lubrikantovou substancí. Mletý granulát se slisuje do tablet o průměru 7 mm. Tablety jsou sub-potaženy polymerním filmem na bázi hydroxypropylmethy1celulozy a entericky potaženy filmem kopolymeru kyseliny methakrylové. Voda použitá pro výrobu tablet se odstraní během následujícího zpracováni.

Hodnocení odolnosti ko kyselino

Šest jednotlivých tablet bylo vystaveno umělé žaludeční kapalině bez enzymů, pH 1,2. Po šesti hodinách byly tablety odstraněny, promyty a analyzovány na obsah omeprazolu za použití _i HPLC. Množství omeprazolu je považováno za odolnost vůči kyselině.

Tableta odolnost vůči kyselině _s. í_l a _______ (mg) ......... (%)

I

95 (93-98)

100 (94-102)

Hodnocení in vitro disoluce

Po vystavení kyselému prostředí, pH 1,2, jak popsáno výše, bylo prostředí upraveno na umělou intestinální kapalinu bez enzymů, pH 6,8. Rozpuštěné množství omeprazolu bylo stanoveno . pomocí HPLC. .

Tableta rozpuštěné množství omeprazolu (%) po (minuty)

síla	0	5	10	15	20	' 25.	30
(mg)	(%)	(%)	(%)	(%)	(%)	(V	(%)
10	0	2	78	92	93	94	94
20	0 .	0	75	93	96	96	97
40	0	9	71	86	91	91	94

Všechny hodnoty rozpuštěného množství omeprazolu jsou průměrné hodnoty ze 12 tablet.

Příklad 3 Tabletové přípravky,obsahující magnesium omeprazol s různou tloušťkou enterickéhopo tahu.

Tabletové přípravky jsou stejné jako v příkladu 2 (20 mg omaprazolu). Tablety (n=6) byly vystaveny umělé žaludeční šťávě (pH 1,2) po 2 hodiny a pak analyzovány na zbývající množství pm.ep.r.az.o.Lu—j-odo-tnes-t—vůč-i—k-y-s-e-Pi-n-ě-)-:—U-vo-Lněný_ome.p-c.až-oJ—b.y_L.--—_: stanoven u tablet (n=6) předem vystavených žaludeční šťávě po 2 h

a	pak vystavených pufrovacímu roztoku (pH 6,8)	na 30 minut
Pokus^x) enterický potah odolnost ke	uvo1 není
	(% hmotn. na kyselině (%	(% po 30
	tabletu) zbytku po 2 h,	pH 6,8)
	PH 1,2)
A	8 101(98-105)	94(93-96
B	8 100(98-102)	95(85-98)
C	16	98(96-100)

χ>A vyrobeno v průmyslovém měřítku B vyrobeno v pokusném měřítku C vyrobeno v laboratorním měřítku

Příklad 4

Přípravek entericky potažených tablet, obsahujících omeprazol

Peletové jádro magnesium omeprazol 225 g mannitol 1425 g hydroxypropylceluloza 60 g mikrokrystalická celulóza 40 g bezvodá laktóza 80 g laurylsulfát sodný 5 g dvojsodný hydrogenfos fát dihydrát 8 g čištěná voda

350 g

Sub-potahová vrstva (I) hydroxypropylmethylceluloza 70 g .

čištěná voda 1450 g

Enterická potahová vrstva (II) _ _ ____________________________________...... ^____ kopolymer kyseliny akrylové 430 g polyethylenglykol 40 g čištěná voda ¹ 1890 'g

Politura stearát hořečnatý 5 g

Suché slo.žky .uvedené výše se-dobře smísí v mixéru.'-Přidá se granulační kapalina a směs se hněte a granuluje na vhodnou konzistenci. Vlhká hmota.se protlačí extruderem a granule se převedou na sférickou formu ve sferonizéru. Pelety se suší a vytřídí na vhodný rozsah velikosti částic, např. 0,5 až .1,5 mm.

Roztok (I) polymeru se nastříká na nepotažené pelety v zařízení s fluidním ložem za podmínek vhodných pro použité zařízení.

Disperze (II) polymeru se nastříká na sub-potažené pelety v zařízení s fluidním ložem. Entericky potažené pelety se třídí, přimísí se politurový materiál a pelety se naplní do tvrdých želatinových kapslí v množství, odpovídajícím 20 mg omeprazolu za použití zařízení pro plnění kapslí.

Biofarmaceutické testy

Enterický potažené přípravky podle příkladu 2 byly testovány na lidech s dobrými výsledky.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY o

o

C.K σ

c\c

1.Orální entericky potažený přípravek, obsahující jádrový materiál aktivní složky potažený jednou nebo více sub-potahovými vrstvami a jedenu nebo více enterických potahových vrstev, v 'y z' ri á č' u j í c í s e t í m, že jádrový materiál jako aktivní složku obsahuje magnesiovou sul omeprazolu, mající stupeň krystalinity, který je vyšší než 70 % podle, stanovení rentgenové práškové difrakce a popřípadě alkalicky reagující sloučeninu, na jádrový materiál aplikovaou sub-potahovou vrstvu(y), oddělující jádrový materiál od enterického potahu, přičemž tloušťka enterického potahu podstatně neovlivňuje uvolnění omeprazolu do vodných roztoků při pH hodnotách převládajících v tenkém střevu.
2. Přípravek podle nároku 1, v y z. n a č u j í c í ..se , t í m·, že přípravek je tabletový přípravek.
3. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že přípravek je peletový přípravek.
4. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že enterický potah obsahuje enterický potahový materiál, popřípadě obsahující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných plaštifikátorů, dispergantú, barviv a pigmentu.
5. Přípravek podle nároku 4,v yznačující se tím,

Že enterický potah obsahuje vodné polymerové roztoky nebo disperze akrylátů, s.ukcinátu hýdroxypropylmethylacetátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulozy, ftalátu polyvinylacetátu, trimellitátu acetátu celulózy a/nebo ftalátu acetátu celulózy.
6. Přípravek podle nároku l,v yznačující se tím, že entericky potah tvoří 1,0 % hmotnostní hmotnosti jádrového materiálu.
7. Přípravek podle nároku 1,v yznačující se tím, že enterický potah tvoří nejméně 3,0 % hmotnosti ze hmotnosti jádrového materiálu.
8. Přípravek podle nároku 1,v yznačující se tím,

Ze sub-potahová vrstva(y) obsahují polymerní, filmotvorné sloučeniny nebo tabletové přísady, které jsou rozpustné nebo nerozpustné ale dispergovatelné ve vodě a popřípadě obsahující pH-pufrovací alkalické sloučen iny.

λ
9. Přípravek podle nároku 1,v yznačující se tím, že vyrobený entericky potažený přípravek obsahuje vrchní potah, popřípadě obsahující jeden nebo více farmaceuticky přijatelných plastifikátorů, dispergantú, barviv a pigmentů.
10. Způsob výroby přípravku podle nároku 1, vyznačující se t í m, že jádrový materiál, obsahující magnesium omeprazol popřípadě smísený s alkalicky reagující sloučeninou je potažen jednou nebo více sub-potahovými vrstvami, kde sub-potahový jádrový materiál je dále potažen jednou nebo více enterickými potahovými vrstvami.
11. Způsob podle nároku 10,v yznačující s. e tím, že sub-potahová vrstva(y) je aplikována na jádrový materiál způsobem suchého potahování.

J
12. Orální enterický potažený přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro použití v terapii.
13. Orální enterický potažený přípravek podle kteréhokoliv z = nároků 1 až 9 pro použití při inhibicí sekrece žaludeční kyseliny u savců a 1 idi. *
14. Orální enterický potažený přípravek podle kteréhokoliv z . nároků 1 až 9 pro použití při·léčbě chorob spojených se žaludeční kyselinou u savců a lidí.
15. Použití enterický potaženého přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro inhibicí sekrece gastrické kyseliny u savců a lidí.
16. Použití enterický potaženého přípravku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro léčbu chorob spojených se žaludeční kyselinou u savců a lidí.