CS8701512A2 - Method of tolunitriles production substituted by heterocyclic residue - Google Patents

Method of tolunitriles production substituted by heterocyclic residue Download PDF

Info

Publication number
CS8701512A2
CS8701512A2 CS871512A CS151287A CS8701512A2 CS 8701512 A2 CS8701512 A2 CS 8701512A2 CS 871512 A CS871512 A CS 871512A CS 151287 A CS151287 A CS 151287A CS 8701512 A2 CS8701512 A2 CS 8701512A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
CS871512A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Mathews Bowman
Ronald Edward Steele
Leslie Johnston Browne
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS8701512(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS877368A priority Critical patent/CZ279028B6/cs
Priority to CS877367A priority patent/CZ279027B6/cs
Publication of CS8701512A2 publication Critical patent/CS8701512A2/cs
Publication of CZ279026B6 publication Critical patent/CZ279026B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Vynález se'.týká způsobu výroby tolunitrilů,které jsou v poloze cc substituovány heterocýklickým "P zbytkem. Vyráběné sloučeniny mají cenné farmakologické M - vlastnosti a^-.mohou se používat jako léčiva. / Bylo zjištěno, že '-tolunitřily substituované }
heterocýklickým zbytkem obecného vzorce I ř / ,
ve kterém R a’R 'znamenají'atom vodíku nebo R a ŘQ, které jsou umístěny na sousedících atomech uhlíku, tvoří spo-lečně s benzenovým iferuhem, na který jsou vázány,naftalenový. kruh, R2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována kvanoskupinou, atomem • 7 2 halogenu, alkoxyskupinou s 1- as 4 atomy uhlíku,alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydro-xyskupinou něho trifluormethylovou skupinou; y dále znamená pyridylovou skupinu nebo thienylo-j. vou skupinu a znamená 1-imidasolylovou skupinu,1-{1,2,4 nebol,3,4)-triazolylovou skupinu nebo l-imidazolylovou skupinu, která je ... substituována alkylo-· ! vou skupinou s 1 až 4 atomy' uhlíku, jakož i farmakologicky použitelné soli těchto sloučenin nebo jejich optické isomery mají cenné farmakologickévlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu, kter_é_ obsahují asymetrický atom uhlíku, se vyskytují jako ra- .cemáty a jejich R- a S-enantiomery. PředloČený Vynálezzahrnuje, zpňsob přípravytěchto forem; tj.' diasteréoisó-meru a jejich směsí, pokud jsou· přítomny dva nebo je pří-tomno více center asymetrie, stejně jako geometrické iso-mery, například cis- a trans-isomery, pokud je v molekule přítomna dvojná vazba.
Pokud.není uvedeno jinak, platí pro v popisuužívané obecné definice následující významy:
Alkylová skupina obsahuje zejména i až 4 atomyuhlíku a je představována například ethylovou skupinou,propylovou skupinou, butylovou skupinou nebo výhodně methy-lovou skupinou, «
Alkoxyskupina obsahuje rovněž 1 až 4 atomy uhlí-ku a je představována například methoxyskupinou, propoxy- skupinou, isopropoxyskupinou nebo výhodně ethoxyskupinou.
[
Halogenem je zejména atom chloru, avšak mdže jímbýt také atom bromu, fluoru nebo jodu,
Thienylovou skupinou je 2- nebo 3-thienylováskupina, zvláště 2-thien^lová. skupina,
Pyridylovou skupinou je 2-, 3- nebo 4-pyridyiová ' !skupina, zejména 3- nebo 4-pyridylová skupina, výhodně 3-pyridylová skupina.
Farmaceuticky použitelnými solemi jsou adičnísoli s obvyklými kyselinami, například s minerálními kyse-linami, jako s chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinounebo fosforečnou kyselinou, nebo s organickými kyselinami,například s alifatickými nebo aromatickými karboxylovýminebo sulfonovými kyselinami, například s octovou-kyselinou,propionovou kyselinou, jantarovou kyselinou, glvkolovou ky-selinou, mléčnou kyselinou, jablečnou kyselinou, vinnou i kyselinou, citrónovou kyselinou, askorbovou kyselinou, male-inovou kyselinou, fumarovou kyselinou, hydroxymaleinovou ky-selinou, pyrohroznovou kyselinou, fenyloctovou kyselinou,benzoovou kyselinou, 4-atninobenzoovou kyselinou, anthranilo- 'vou kyselinou,· 4-hydroxybenzoovou kyselinou, salícylovou ky-selinou, 4-aminosalicylovou kyselinou, pamoovou kyselinou,glukonovou kyselinou, nikotinovou kyselinou,. methansulfonovoukyselinou, ethansulfonovou kyselinou, halogenbenzensulfono-vou kyselinou, toluensulfonovou kyselinou, naftalensulfono—· voukyselinou, sulfanilovou kyselinou nebo s cyklohexyísulfá-tovou kyselinou, jakož' i s aminokyselinami,, jako napříklads argininetn a lysinem. Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné. podle tohoto vynálezu, které obsahují kyselé zbytky, jakonapříklad volnou karboxvskupinu, moho'u tvořit rovněž farma-ceuticky použitelné soli s kovy nebo amoniové soli, jako jsou'soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin,například soli sodné, draselné, horečnaté...nebo vápenaté, <jakož i amoniové soli, které se tvoří s amoniakem nebo s vhod- v, nými organickými aminy.
Sloučeniny obecného vzorce I vyráběné podle to-hoto vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak na-příklad jsou tyto sloučeniny použitelné jako inhibitory akti-vity aromatázy a inhibitory biosyntésy estrogenu u savců a k léčení těchto citlivých stavů·. Tyto sloučeniny inhibujímetabolickou přeměnu androgenů na estrogeny u Savců. Protolze sloučenin podle vynálezu použít například k léčenígynekomastie, tj, zbytněni mužské prsní žlázy v důsledku.hormonálních vlivů,· inhibováním ařomatizace 'steroidů u sam-čích, jedinců trpících přecitlivělostí- na tento stav. Kromětoho jsou sloučeniny vyráběné podle předlo žench-o' vynálezupoužitelné například při léčení chorob závislých na estro- genu u samičích exemplářů savců, například přiléčení rako-viny prsu žen·, závislé na estrogenu, zvláště u Žen v období-po skončeném přechodu, zbrzděním biosyntésy estrogenu. .
Tyto účinky lze demonstrovat pokusy in vitro nebo pokusy na zvířatech in vivo, výhodně za použití sav- ..ců, jako například morčat, myši,· krys, koček, psů_n.e.b.O—ou-ic-.-
Aplikovaná dávka se může pohybovat v rozmezí mezi asi 0,001a 30 mg/kg, zejména mezi asi 0,001 a 5 mg/kg.' - - ’ Inhibiční účinek sloučenin vyráběných podle před- loženího vynálezu na aktivitu aromatázy in vitro lze proká-zat například následujícím způsobem: z lidské placenty sepřipraví mikrosotoální frakce metodou, která v podstatě od-,povídá metodě popsané Thompsonem Siiterim, J. Biol. Chem.· 249, 5364 (1974). Takto získaný mikrosomální. přípravek se lyofilizuje a skladuje při teplotě -40. C. Fokus se v podstatě provádí tak, jak popisují Thompson a Siiteri.Hodnoty lze zjistit graficky jako koncentraci testo- vané sloučeniny, při které je snížena aromatizace androsten-dionů na estrony o 50 % kontrolní hodnoty. Sloučeniny vyrá-běné podle tohoto vynálezu, jsou účinné při koncentracích
_Q kolem 10 J M-nebo výše.
Inhibiční účinek sloučenin vyráběných podle to-hoto vynálezu na aktivitu aromatázy in vivo. lze demonstro-vat například- měřením inhibice syntézy estrogenu u krysy.Inhibice syntézy estrogenu, udávající inhibici aromatázy,se vypočítá z obsahu estrogenu ve vaječníku u ošetřenýchzvířat a ze srovnání s kontrolními zvířaty. Sloučeniny vyrá-’běné podle předloženého vynálezu inhibují syntézu estroge- nu v dávce asi 3 ^/ug/kg_p.._o_.—n..g-b.o—v-yšší-u-sam-i-č-í-ch-exemp-lá-řů krysy.. .
Inhibice aktivity aromatázy in vivo se může rovněžurčit například následujícím způsobem: Nedospělým samicímkrysy se jednou denně po dobu 4 dnů podává androstendion(30mg/kg) subkutánně a to samotný a společně s inhibito-rem aromatázy (orálně nebo subkutánně) za současného sledo-vání pokusných zvířat. Po čtvrté aplikaci se krysy usmrtía jejich děloha se vyjme a stanoví se její hmotnost. Inhi-bici aromatázy lze zjistit stanovením rozsahu hypertrofie 4 7 ' - «. dělohy v důsledku samotného androstendionu a potlačenímtohoto jevu současným podáním inhibitoru aromatázy. Výsledky tohoto testu jsou pro některé ze slouče-nin vyráběných postupem podle vynálezu uvedeny v následující a^bjuJLJč^a ±) minimální perorální dávka, která způsobuje' .významné potlačení hýpertrofie dělohy (yug/kg) 2 3 ' 11 30 tabulce: sloučeninaz příkladu x) . _Dunnettův t-test (£P < 0.011_:----
Protinádorovou účinnost, zvláště u nádorů závis-lých na estrogenu.,. lze. ilustrovat pokusy -in vi-vo, například"-u nádorů mléčné žlázy,· které byly vyvolány dimethylbenzanthra·cenem (I&amp;í3A) u samic krys (Sprague-Lawley) Esrov. Proč. Soc.Sxp. Biol. Í-Sed. l60, 296 y 301 (1979)1. Sloučeniny vyráběnépostupem podle tohoto vynálezu způsobují ústup existujícíchnádorů a potlačují vznik nových' nádorů při denní dávce asi0,1 mg/kg p.o. nebo vyšší. -9- Dále pak sloučeniny vyráběné postupem podle to-hoto vynálezu jsou v podstatě bez inhibiční aktivity naštěpení postranního řetězce cholesterolu a při dávkách účin-ných na inhibici aromatázy nezpůsobují hypertrofii nadledvi-nek.
Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostemjsou - jakožto.selektivní inhibitory aromatázy - sloučeni-ny vyráběné podle tohoto' vynálezu použitelné k inhibici bio-syntézy estrogenů u savců, jakož i k léčeni poruch závislýchna estrogenech, jako nádorů mléčné Žlázy (prsu), endometrio-sy, předčasného porodu &amp; endometriálhích nádorů u samičíchjedinců, stejně jako gynekomastíe u samčích jedinců.·
ve kterém 5 a RQ znamenají atom vodíku nebo R a Ro v poloháchna sousedících atomech uhlíku a společně s benzenovým kruhem, na-který jsou vázány, tvořínaftalenový kruh, R^ znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována kyanoskupinou,atomem halo-genu, trifluórméthylovou skupinou, hydroxyskupinou,alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylovouskupinou ε 1 až 4 atomy uhlíku; dále znamená thie-nylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu a V/ znamená 1-imidazolylový zbytek, 1-(1,2,4- nebo l,3,4)-tria'zolyíový zbytek nebo 1-imidazolylovýzbytek substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 • atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli a jejich optic--ky_ak-ti-v-n-í—i-somer-y—j-so-u—novým-i—s-loučeninami-; ~ 2.těchto sloučenin jsou zvláště výhodné sloučeni-ny obecného vzorce.I, ve kterém R a Rq znamenají atom vodíku nebo Rq v poloze na sousedících atomech uhlíku a společně s benzenovýmkkuhem tvoří dohromady naftalenový kruh, R2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována kyanoskupinou, atomemhalogenu, alkoxyskupinou ε 1 až 4 atomy uhlíku, - lí - alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxy-skupinou nebo trifluormethylovou skupinou; dáleznamená pyridylovou skupinu nebo thienylovou sku-pinu a W znamená 1-imidasolylovou skupinu, která je popří- padě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4atomy uhlíku, jakož i jejich farmakologicky použitelné soli a opticky.aktiv·ní isomery.
Dalšími výhodnými sloučeninami, které se připra-vují postupem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzor-ce II
(XI),. ' ve kterém B*2 znamená atom vodíku, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je substituována kyanoskupinou ,·'alkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkozyskupinou s1 až 4 atomy uhlíku, hydrozyskupinou, atomem halo-genu nebo trifluormethylovou skupinou, a
Rj znamená atom' vodíku nebo' alkylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmakologicky. použitelné soli nebo jejichopticky aktivní isomery. -Zvláště výhodnými jsou dále sloučeniny obecného V2orce II, ve kterém í^2 znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo fenylovou. skupinu, která je popřípadě substituová-na kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4a^UffiýnihríSuT-álkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlí-ku, hydrozyskupinou, atomem halogenu, ..nebo .tri-fluormethylovou skupinou a R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skuoinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli nebo opticky aktivní isomery. Výhodnými jsou dále sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém ^2 znamená atom vodíku, íenylovou skupinu nebo 3- nebo 4-pyridylovou skupinu nebo íenylovou ' ) skupinu monosubstituovaňou kyanoskupinou, halo- genem, , alkoxyskupinou s 1 až. 4·· atomy uhlíku, al-kyiovou'skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo tri-íluormethylovou skupinou, a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinuε 1 až 4 atomy uhlíku v poloze 4 nebo 5} jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli nebo optickyaktivní isomery těchto sloučenin,
Svláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzor-ce II, ve kterém - -: znamená-pyri_dýlovou skupinu nebo shora uvedeným způsobem monosubstituovaňou fenylovou skupinu. láezi obzvláště výhodné patří. sloučeniny obecné-ho vzorce ΪΙΙ
nylovou skupinu j- ' ·ί nebo p-kyanfe- jakcž i jejich, farmaceuticky použitelné soli, nebo jejic i opticky aktivní isomerv. !
Zvláště výhodně-se postupem podle předloženéhovynálezu připravují sloučeniny obecného vzorce 1, ve kte rém ' ! ' ' jsou v polohách'! na sousedících'atomech uhlíkudohromady '"spolu"' s"'benzenovým kruhem,· na kterýjsou vázány, tvoří naftalenový kruh.
Výhodně se .tak postupem podle vynálezu připra-vují naftonitrily obecného vzorce TV
ve kterém fen;// 3Í znamená atom'vodíku, ' lovou skupinu,'
pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinunebo fehylovou skupinu, která je monosubstituovánakyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,hydroxyskupinou, atomem halogenu nebo trifluor-methylovou skupinou, a ___L anamená atom vodíku-nebo alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku,, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli nebo optickyaktivní . . isomery.
Zvláště výhodně se postupem podle vynálezu při-pravují sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém 3^ znamená 3-pyridylovou skupinu, p-kyanfenylovou skupinu a
znamená atom vodíku, jakož i farmaceuticky použitelnéa opticky aktivní isomery těchto soli těchto sloučenin sloučenin.
Výhodnými sloučeninami připravovanými postupempodle vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce V
m, ve kterém
Rg. znamená atom vodíku, pyridylovou skupinu, thie- nylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je . popřípadě-substituována-kyanoskupinou, 'atomem ha-'logenu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, al-kylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxysku-pinou nebo trifluormethylovou skupinou a —. *
Rj znamená .atom vodíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli a jejichdptické isomery. i-
Obzvláště výhodně se připraví sloučeniny obecné-ho vzorce V, ve kterém í^2 znamená 3-pyridylovou skupinu nebo p-kyaníenylo-. vou skupinu'a *T) * znamená atom vodíku,' jakož i jejich farmaceuticky použitelné" soli nebo jejichoptické isomery. Při zvláště výhodném provedení postupu podle vy-nálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I, vekterém W znamená 1-imidazolylovou skupinu nebo 1-isní- tíasolyiovou skupinu substituovanou alkylovou sku- __pinou s 1 až 4 atórnyi-uhlíku..--- Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, vekterém je skupina obecného vzorce
W - CH
vázána v para-poloze vůči kyanoskupině. - &amp;r-· Především pak se postupem podle vynálezu připra-vují sloučeniny popsané v příkladech provedení, farmaceu-ticky upotřebitelné soli těchto sloučenin, jakož i jejichoptické isomery. Předmětem rřpčil n^rnéhrr vynálezu je způsob výro-by sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceu-rticky 'použitelných solí a jejich optických isomerů, kterýspočívá v tom, že se kohdenzuje sloučenina obecného vzor-ce VII . . (Vil), ve kterém ___:—:----::------
Vl' má význam shora uvedeného symbolu W,
nebo její derivát,· který je. na atomu dusíku chráněn dial- kylkarbamoylovou skupinou ε 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovýchčástech., se sloučeninou obecného vzorce VIII
ve kterém ' ’^al znamená atom halogenu a R, Ρθ a ^2 F^jí významy uvedené pod vzorcem I, načež se sloučenina obecného vzorce- I, ve· kterémznamená alkoxyfenylovou skupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku _. v alkoxylové Části, nechá-re.ag-0-v-a-t—s—h-a-l-o-g-en-i-d-em—bQrftým~^ za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R^ 2Q«-□ená hydroxyfenylovou skupinu, nebo se sloučenina vzorce I, ve kterém rL· znamená halogenfenylovou skupinu, redukuje v přítomnosti paladia za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,ve kterém R2 zoamená fenylovou skupinu, nebo/a získanávolná sloučenina vzorce I se přemění na farmaceuticky upo-třebitelnou sůl, nebo/a farmaceuticky upotřebitelná,sůl sepřemění na volnou sloučeninu nebo/a na jinou sůl, nebo/azískaný racemét se rozštěpí ne optické isomery.
Kondenzace postupem podle vynálezu se provádí analogicky jako dobře známé způsob;'· alkvlace'na atomu dusíku, bučí jako takové nebo v přítomnosti báze, jako tri- I ěthylaminu nebo pyridinu v inertním rozpouštědle, například v dichlormethanu, při teplotě místnosti nebo v blízkosti,teploty varu použitého rozpouštědla.
Deriváty obe^eho vzorce Vil s chráněným atomemdusíku se používají obzvláště tehdy, jestliže se připra-vují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém W znamená1-imidazolylovou skupinu.nebo 1-imidazolylovou skupinu,která je substituována alkylovóu skupinou ε 1 až 4' atomyuhlíku. V případě chráněného imidazolylového zbytku probíhá:alkvlace na druhém nechráněném atomu dusíku za vzniku kvar-termí sloučeniny, která se výhodně samovolně zbaví chréní- -:-:-—c-í—s-kupiny_in—sl'tu—dříve než se provádí izolace reakčního produktu.
Jaková*) výchozí látky používané imidazoly a tri- ~ , azoiy obecného vzorce Vil jsou buď známými sloučeninami nebo se připravují o sobě známými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce Vili, které se dálepoužívají jako výchozí látky pro výrobu sloučenin obecného .vzorce I, jsou rovněž buď známými sloučeninami'nebo se -21)- připravují například níže uvedeným způsobem a způsobempopsaným v příkladech.
Tak například lze výchozí sloučeniny substituovanéchlorem připravit výhodně za použití dále uvedeného reakční-ho sledu a za použití vhodných'reakčních podmínek, kteréjsou známé pro analogické reakce, a které se blíže popisu-jí v příkladech (tBu = terč.butylová skupina):
(XV) í/ - - ž? -.
Výchozími látkami obecného vzorce XIV jsou vhod-né aldehydy nebo ketony, ve kterých R^ význam odpovída-jící významu těchto symbolů v obecném vzorci I.
Meziprodukty obecného vzorce XV, vhodné provýrobu sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ zname-ná kyanfenylovou skupinu, lze, připravovat výhodně reakcíorganokovové sloučeniny.obecného vzorce, XIII, obsahujícíjako kov lithium, s ethylmravenčanem. (místo sloučeninyobecného vzorce ΧΓ7) ve shora uvedeném reakčním sledu, - ,,· Kutno rovněž poznamenat,"že:ve shora uvedených"'"sloučeninách obecného'vzorce XIII, se může skupinaCQíH-t3u nahradit kyanoskupinou nebo jinou skupinou vhod-nou pro.kondenzační reakci a pak tato skupina o sobě zná- .mým způsobem přeměnit na kyanoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I získané podle vynálezu, lze přeměnit na jiné sloučeniny obecného vzor- $ ce I o sobě známými metodami. r j Pokud není výslovně uvedeno jinak, provádějí se shora uvedené reakce výhodně v inertním, výhodně vbezvodém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, napříkladv amidu karboxylové kyseliny, například ve· formamidu, na-příklad dimethylformamidu, halogenovaném uhlovodíku, na-příklad methylenchloridu nebo chloroformu, ketonu, napří-klad acetonu, cyklickém etheru, například tetrahydroíura-nu, esteru, například ethylacetátu, nebo nitrilu, napří-klad acetonitrilu, nebo v, jejich směsi, popřípadě při sní- . ženě nebo zvýšené' teplotě, například při teplotách v roz- ·mezí od přibližně -50 °C do při-bližně -r!5O °C, výhodně při' ·_ teplotě v rozme.zi_o.d_te-plo-tv—m-í-s-tn-o-s-t-i—do—t-e-^lotv~varu~re~ akční směsi a popřípadě pod atmosférou inertního plynu, na-příklad pod atmosférou dusíku,· a zejména při atmosférickém ' tlaku.'Pokud je to’ žádoucí, provádějí se shora uvedené po- stupy po předchozí vhodné ť&amp;hraně všech potencionálněrušících reaktivních funkčních skupin, jak je ilustrovánoshora a v příkladech provedení.
Jako výchozích látek se výhodně'používá ve shorauvedených reakcích takových sloučenin, které vedou ke slou-čeninám shora označeným jako výhodné. v závislosti na výběru- výchozích látek a meto-dách se mohou nové sloučeniny získávat ve formě některéhoz možných isomerů nebo jejich směsí, například ve forměčistých geometrických isomerů (cis- nebo trans-isomerů),jakož i ve formě čistých optických isomerů .(jakožto-anti- pódy), nebo ve formě směsi-optických isomerů, jako napříkladracemátů nebo ve formě směsi geometrických isomerů. V případě .geometrických nebo. diastereomerníchsměsí shora uvedených sloučenin lze .uvedené směsi rozdělitna jednotlivé racemické nebo opticky aktivní isomery známý-mi metodami, jako například.frakční destilací, krystaliza-cí nebo/a chromatografií. .
Racemické produkty nebo bázické meziproduktylze rozštěpit na optické antipody, například rozdělenímjejich diastereoisomerních solí, například frakční krysta-lizací D- nebo L-tartrátů,.-díbenzoyltartrátů, -mandlátů .nebo -kafrsulfonátů. - -- ......- liěkteré kyselé meziprodukty nebo produkty lze rozštěpit rozdělením solí například'D- a L-solí.s a-methyl-benzylaminem, cinchonidinem, cinčhoninem, chininem,efedrinem, dehydroábietylaminem, brucinem nebo strvchninemsloučenin obsahujících skupinu tvořící adiční sůl. fy - >5 - Λ»? ΜΐΓγ Výhodně se izoluje účinnější z antipodůsloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se postupem podlevynálezu získávají ve volné formě nebo ve formě svých solí.Získanou bázi lze přeměnit na odpovídající adič.ní, soli,, vý-hodně za použití farmaceuticky upotřebitelné kyseliny neboanexu. Získanou sůl lze naopak převést na odpovídajícívolnou' bázi, například za použití silné báze, jako hydro-xidu kovu nebo hydroxidu amonného nebo jiné bázické soli,*například hydroxidu nebo uhličitanu áLkalického kovu, neboketexu. Tyto nebo další soli, jako například pikráty, lzerovněž použít k čištění získaných bazických sloučenin. Sá-ze se přitom převádějí na soli. Vzhledem k úzkému vztahumezi volnými sloučeninami a.sloučeninami·ve formě svýchso 1 i r se_pod-s 1 oučen-i-nou—pod-l-e—smysiu-ro’zumí— rovněž-ódpo-vídající sůl, pokud je podle okolností možné nebo vhodné.' '
Sloučeniny, včetně svých solí, se mohou rovněž.připravovat ve formě svých hydrátů, nebo mohou, obsahovatv molekule další rozpouštědla, kterých bylo použito kekrystalizaci.·
Farmaceutickými přípravky podle tohoto vynálezu ,jsou farmaceutické přípravky vhodné pro enterální, jako orální nebo rektální, traasdermální a parenterální apli-kaci savcům, které obsahují účinné množství farmakologickyúčinné sloučeniny obecného vzorce I nebo IX, IIX, IVnebo V nebo farmakologicky účinné soli těchto sloučenin,a to samotné' nebo v kombinaci s jedním nebo s několika * farmaceuticky použitelnými nosnými látkami.
Farmakologicky účinné sloučeniny podle tohoto vyná-,lezu-jsou vhodné pro výrobu farmaceutických přípravků, které 'obsahují'účinné množství těchto'látek ve směsi s pomocnýmilátkami nebo.nosnými látkami vhodnými buď pro enterální ne-bo parenterální aplikaci. Výhodné jsou tablety aželatinovékapsle obsahující účinnou· složku spolu s a) ředidly, napří-klad s laktózou, dextrozou, šacharózou, mannitolem, sorbito-lem, celulózou ne.bo.Za-gl-v-c-i-n-em-}—b-)—lubr-řkétOry, například se silikou, mastkem, stearovou kyselinou, horečnatou nebovápenatou solí stearové kyselin^' nebo/a polyethylenglykolem; .....pro- tablety rovněž c)’ s pojidly, například- ,s křemičitanem hlinito-hořečnatým, škrobovou pastou, Želatinou, tragantem,methylcelulózou, sodnou solí kařboxymethylcelulózy nebo/apolyvinylpyrrolidonem; pokud je to žádoucí c) s látkami usnacnu jícími rozpad, 'jako například se škrobem, agarem, alginovoukyselinou nebo s její- sodnou solí, nebo se šumivými směsmi} nebo/a e) například s absorbenty, ba/írvivy, aromatickýmipříchutěmi a sladidly*
Injekčními přípravky jsounické roztoky nebo suspenze. Čípky výhodně vodné isoto-'ee výhodně připravují z emulzí nebo suspenzí tulní. Uvedené přípravky, se mohou t pomocné látky, jakostabilizátory, smáčedla , ! A sterilizovat nebo/a mohou obsahoval* například konzervační prostředky,nebo emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmo-tického tlaku nebc/a pufry. Iíavíc mohou tyto přípravky ob- i saho.vat také další terapeuticky cenné látky. Uvedené pří- pravky se přioravují běžnými způsoby míšení, granulace'ne- i. . bo povlékání a obsahují zejména asi 1 až 50 % účinné složky.
Aplikovaná dávka účinné sloučeniny závisí,na druhu teplokrevného Živočicha (savce), na tělesné hmotnosti, stá- f - - ří a individuálním stavu, jakož .i na způsobu aplikace. Jed-notková dávka pr.o savce -O hmotnosti asi 50 až 70 kg se může'pohybovat mezi asi 5 a 100 mg účinné složky.
Vhodné přípravky pro transdermální aplikaci obsa-
J hují účinné množství' sloučenin;" vzorce I nebo sloučeninobecných vzorců II až. VI spolu ’s nosnou látkou; výhodnýminosnými látkami jsou absorbovatálná farmaceuticky použitelnározpouštědla, která usnadňují prostup účinné látky pokožkou. η - ý&amp; -
Transdermální aplikační formy jsou představovány obvazemobsahujícím vložku, zásobník s· obsahem účinné sloučeniny,popřípadě s nosnou látkou, popřípadě s mezistěnou k uvolňo-vání řízeného množství sloučeniny na'pokožku při řízeném apředem stanoveném množství -po delší Časový úsek', jakož i "·prostředek k upevnění aplikační formy na kůži. Následující příklady slouží k bližší ilustracipostupu podle vynálezu., · gvšak v .žádném směru, rozsah vynále-zu neomezují. Teploty jsou udávány ve· stupních Celsia. Po- , f kud není uvedeno jinak, provádí se veškerá odpařování zasníženého tlaku, zvláště za tlaku .mezi asi 2000 a 13 000 Pa.Struktura konečných produktů, meziproduktů a výchozích látek;je potvrzena analytickými metodami, jako například,, mikroana-\lýzou a spektroskopickými údaji (například údaji- hmotového spektra., IČ spektra a NlfR spektra). .·
Roztok 86,6 £ a-brom-4-tolunitriIu v 1OOO mldichlormethanu se míchá spolu s- 68,0 g imidazolu. Reak-ční směs se míchá při teplotěfmístnosti po dobu 15 hodin a potom se zředí 1000 ml vody. nerozpuštěný pevný podílse odstraní'filtrací a oddělený Organický roztok se opa-kovaně promyvá vodou (5 x 200 ml) k odstranění nadbytkuimidazolu a potom se vysuší síranem horečnatým. Odpařenímrozpouštědla se získá surový produkt, který lze Čistittriturscí pomocí 200 mi studeného diethyletheru. Takto se získá 4-(l-imidaselylmethyi/benzonitril o teplotě tání až 101 '-'C. teplota tání hydrochloridu: 142 až 144'°C.
Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny: b) 2-(l-imidazolylmethyl)benzonitril-hydrochlorid,teplota tání: 176 až 177 °C; * c) 4-(l-imidazolyimethyl)-l-naftonitril-hydrochlorid,teplota tání 210 až 212 °C (rozklad),' ti ; UÁU.V 2 Λ '
Roztok 20,2 g 4—(a-chlor-ě^-kyanbenzyljbenzo-
S nitrilu a 15,3 g imidazolu se míchá ve 130 ml dimethylform-o ...... .. amidu..a. zahří.v-á se-podobu 2 hodin.·· na teplotu 160" C. Po- "" tom se reakční směs ochladí, zředí se 800 ml vod;/· a ·extrahuje se 3 x 150 ml -ethylacetátu, Další zpracováníreakcní směsi se. provádí způsobem popsaným v příkladu t. Získá ..se 4-La-..(..4-kyaníenyl)-Í-imidazolylaethyl]benzonit-ril-hemisukcinát o teplotě .tání 148 až. 15O'°C. Výchozí látka, tj. 4-(a-ehlor-4'-kyanbenzyl}-bensonitril, se připraví''následujícím způsobem:
Roztok 37,2 g N-terc.butyl-4-brombenzamidu, . · ’_ v 1000 ml bezvodého tetrahyárofur-anu_s.e—mí.chá—pod—a-tmo-s-Pé—— rou dusíku a ochladí se na teplotu -60 °C. K takto· ochla-zenému roztoku se potom během 40.minut přidá- 2,451 roztok ......125' ml'' (0,300. mol) n-butýllithiá"v'hexanu a výsledná sus-penze se dále míchá.40 minut při teplotě -60 °C. Potom. · s sek reakční směsi během 10 minut přikape řoztok 5,3 g ' * ethylesteru mravenčí-kyseliny v 50 ml absolutního tetra- hydroíuranu a v reakci se-dále pokračuje při teplotě -60 °Cpo dobu 2 hodin. Reakce se pak přeruší přidáním 200 ml -Λ - nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a teplota re- «i akční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, přidá se 300 ml diethyletheru a jednotlivé .vrstvy se oddělí. Sthe- $ rický roztok sě promyje 2 x 100 ml vody a 100 mi roztoku -chloridu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Rozpouš- tědlo se odpaří a zbytek se i.rituruje se 150 ml diethyl-etheru. Získá se bis-(4-N-terč.butylkarbamoylfenyl)metha- .nol o teplotě tání 200 až 202 °C. 17,6 g bis-(4í^-terc.butylkarbamoylfenyl)methano-lu se suspenduje ve 140 ml- thionylchloridu a suspenze semíchá pří teplotě varu pod zpětným ci^JLadičem po dobu6 hodin. Potom se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyjme100 ml toluenu a rozpouštědlo se odpaří. Posléze uvedenýpostup se opakuje po druhé-^_uři.Č.emž—se—z-l-s-k-á-4--(-a-ch'l~or^~~-4*-kyanbenzyl)benzonitril ve formě oleje. Tento produktlze přímo použít jako výchozí látku. KÍ.ÍR-spektrum (CH methinová skupina) 3,S5 ppm. -· PJ\í-k_ů~a^d 3 · 9,4 g imidazolu a 11.,ó g 4-(cx-chlor-4'-kyanben-zyl)benzonitriiu se důkladně míchá a zahřívá- se společněna olejové, lázni při .teplotě .110. až 120 °0··ρο· dobu 15 ho-din. Reakční směs se potom zředí 200 ml vody s extrahujese 3 x 75 ml ethylacetátu. Další zpracování reakční směsise provádí způsobem'popsaným v příkladu í.. Získá se 4-Lct-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmethyl]benzonitril.· K surovému produktu se přidá ekvivalentní množství fumarové kyselinyv teplém' isopropylalkoholu. Získá sé 4-Ca-(,4-kyanfenyl)-l--imidazolylmethyl]benzonitril-monofůmarát o teplotě tání156 až 157 °C. -—?-íUí—k^l—a-d--4--:;-— Následující sloučeniny se připravují podle me-tod popsaných v předchozím příkladu lá jza použití od-povídajících výchozích látek: a) 2-[a-(4-bromfenyl)-l-imidazolylmethyl]benzonitril,·K/G= 337;' - 3^- b) 4~La-(4-chlorfenyl)-l-iEidazolylraethyl]benzonit-ril; K/e 293-, hydrochlorid: teplota tání 90 °C (rozklad); c) -r“ k u— i, metnoxyfenyl)-l-imidazolylmethyl]benzonit- ril, xč spektrum (Clí) 2235 cm”1,ř£/e 289, hydrochlorid: teplota tání 90 °C (rozklad);hygroskopický produkt; d) 4-[ a-(2-methoxyfenyl')-l-imidazolylmethyl] benzo-nitril, IČ spektrum (CEK) 2234. cm”1; í-í/e - 289; ' · \ hydrochlorid: (hygroskopický produkt), teplota tání .....- .· - -95- °C- (rozklaď);· ..... e) 4-Ca-(3 -pyridyl)-l-imidazolylmethyl]benzonitril,.IČ spektrum (CK): 2237 cm”1,i(Ze - 260; . dihydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota tání: 150 °C; -i f) 4-ta-í 2-thieňyl)-l-imidasol3rlmethj'lJbenzonitril, 1Č spektrum' (CSt) : 2237 cm-1, Lí/e = 26β} hydrochlorid: teplota tání 65 °C (rozklad); g) 4-[a-(3-thienyl)-l-iniidazolylaiéthyl]benzonitril; IČ spektrum (®) ; 2240 cm-\ M/e = 265, hydrochlorid: teplota tání 70 °C (rozklad)-; h) 4-(a-fenyl-l-imidazolylmethylíbenzonitril, i.7e = 255 , . hydrochlorid (hygroskopický produkt): teplota -tání 90 °C (rozklad); i) 4-[a-(4-toiyl)-l»imidazolylmethyl]benzonitril,· M/e =273, " hydrochlorid"(hygrosYopický "produkt): teplota tání90 °C (rozklad); j) 3-(a-fenyl-l-imidazolylmethyl)bensonitril, IV e = 259, . ' hydrochloridfrygroskopický produkt): teplota tání 80 °C (rozklad)» Výchozí látku b) lze připravit ná- sledujícím způsobem:
Roztok n-butyllithia (20 ml 2,4M roztoku, tj.0,043 mol) v hexanu se přikape pod atmosférou dusíkuk roztoku 6,1 g (0,024 mol) H-terc.butyl-4-brombenzami-du ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -60 °C s|potomse k reakční směsi ještě přikape roztok 5,1 g (0,036 mol-4-chlorbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuranu..Reakční směsse míchá 2 hodiny při teplotě -60 °C a potom se reakce přeruší přidáním 30 ml nasyceného vodného'1 roztoku chloriduamonného a etheru v množství 100 ml. Etherická vrstva seoddělí, opakovaně se promyje 3 x 30·ml vodného roztokuhydrogensiřičitanu sodného a konečně roztokem chloridu sodného a vysuší _s.e_s.íran.e.m-hoř-&amp;Čna-tým-.—Odpař e-n-ím—rospouš=tědla se získá (4~chlorfenyl)-(4z-N-terc.butylkarbamoyl-fenyl)methanol ve formě oleje. Kí£R spektrum' (CK, methinová skupina) 4,30 ppm. Získaný produkt lze bez čištění přímo použítk další reakce. Následující karbinoly se připraví stejným způ- sobem za použití odpovídající výchozí látky: fenyl-(4 *-N-terc.butylkarbamoylřenylJmethanol, 1'ÍMR spektrum (CH, methinová skupina). 4,27 ppm; (4-methO3Q7fenyl·)- (4 '-N-terc .butylkarbamoylf enyDmetha-. nol, NHR spektrum (CH, methinová skupina) 4,23 ppm; . (2-methoxyfenyl)-(4 '-K-teřc .butylkarbamoylfenyl)meths-nol,
ItisZR spektrum (CH, methinová skupina) 4,00 ppm; í4-methylf enyl}- (4'Z-H-terč. butylkarbamcylfenyl) metha-nol, HH? spektrum (CH, methinová skupina!_4-,.23-p.p.m.;-- (3-pyridyl)-(4 z-N-terc.butylkarbamcylfenyl)methanol,NIvíR spektrum. (CH,.'methinová skupina). 4-,-20 ppm;.
I (2-thienyl)-(4 Z-N-terč.butylkarbamcylfenyl)methanol,NLffi spektrum (CH, methinová skupina) 3,9&amp; ppm; (3-thienyl)-(4*-N-terc.butylkarbsmoylfenyDmethanol,NIO (CH, methinová skupina) 4,05 p?m;
3- í tf-hydroxybenzyl) benz.oni trii, KLE spektrum. (CH, methinová skupině) 4,20 ppm.
Jakoé«fe>© výchozí látky používané substituovanákyanoíenylchloridy, které 'odpovídají shora uvedeným kar-binolům, se připraví"reakcí s thiónýlchlbriďea spdsobeapopsaným v příkladu 2. ? ř,íýkJL_aJI 5 a) Roztok 11,7 g bromidu boritého v 50 ml-dichlor^- methanu se během 30 minut přidá k chlazenému .(na lázni ',s ledem) míchanému, roztoku 3,2 g 4-Ea-(4-methoxyfenyl-l--imidazoiylmethyljbenzonitrilu v 50 ml'dichlormethanu. Rakč.e_s.e-ne.chá—p-ro-b-íh-at—p-ř-i—t-epio-tě-mí-stncsti- po~d"O"bu—1'5—hodin a' potom' se směs vylije na-100 ml směsi ledu a vodyHodnota.pH se upraví na 7 přidáním pevného hydrogenuhli-čítánu sodného a vrstvy se oddělí. Organický roztok seprosyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se.Zbylý surový produkt se trituruje diethyletherem. Získáee 4-La-(4-hydroxy£enyl^imidazolylaethyl]benzonitrilteplotě tání 196 az 19 S °C. ť 3? - b) Analogickým, způsobem se připraví 4—ía-(2-hydro- xyfenyl)-l-imidazolylmethyl]benzonitril, ’ teplota tání,230 až 235 °C (rozklad). P_ř^íjc_l_a_d 6 '
Roztok obsahující 2,1 g.2-Ea-(4-broafenyl)-l--imidazolylmethyilbenzpnitrilu a 10 ml hydrazinhydrátuv 60 ml 95% ethanolu se míchá spolu s 0,5 g 10% paladiana uhlí jako katalyzátoru a potom se směs zahřívá za mí-chání k varu pod zpětným chladičem po. dobu 2,5 hodiny,.Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo.se odpaří. Získa-ný olejovitý produkt’se .rozpustí ve 20 ml 3N roztokuchlorovodíkové-kyseliny. Kyselý roztok se. extrahuje 10 mlethylacetátu, zneutralizuje se na pK 7 vodným roztokemhydroxidu sodného a potom se třikrát extrahuje vždy 10 mlethylacetátu,,Extrakty se poté vysuší bezvodým síranemhořečnatým a .odpaří se. Získaný surový produkt se dálečistí na sloupci silikagelu metodou velmi rychlé chroma-tografie. Vymýváním ethylacetátem se získá 2-[a-feny1-1--imidazolylmethyl]benzonitrii. IČ spektrum (CN) : 2240 cm”", v r ' n r o -7 e = c5?, hydrochlorid: produkt taje za rozkladu. 3 J1 _£ 7
Roztok obsahující 15,6 g a-brom-4—tolunitrilua 30,'5 g 1,2,4-tri'azolu ve směsi 250 ml chloroformu a50 ml acetonitrilu se míchá za aahřívéní k varu pod zpět-ným chladičem po dobu 15 hodin. Potom se roztok ochladía promyje se 200 ml 35% vodného roztoku hydrogenuhiičita-nu sodného a organický roztok se vysuší síranem horečna-tým a odpaří se. Zbytek po odpaření se chromátografujena 300 g silikag.el.u_.__Vym;tv-án.im-sm.ě.s.í—chl-o-ro-fo-rmu—a—i-so-p-ro·pylalkoholu v poměru 10:1 se získá 4-í1-(1,2,4-triazolyl)-methyllbenzonitril, který ve formě hydrochloridu taje přiteplotě 200 až 205 °C. Hydrochlorid se připravuje rozpouš-těním báze v ethylacetátu a přidáním etherického chlorovo-díku. . '
Dalším vymýváním silikagelového sloupce směsí chloroformu a isooropvlalkoholu v poměru 3:2 se získá 4—Li— v * -(1,3J4-triazolyl)methyl]benzonitril, který ve formě hydrochloridu taje při teplotě 236 až 238 °C.
p s--
Roztok obsahující 11,0 g a-brom-á-jtolunitrilu.,o,6 g 1-(áimethylkárbamo3Íi.)-4-metiiylimidazojlu a 6,4 gjodidu sodného v 75 ml acétonitrilu se za míchání zahřívána teplotu varu- pod zpětným chladičem po dďou 15 hodin.Potom Se směs ochladí na 0 °C (ledová lázeň) a směsí sevede proud plynného amoniaku po dobu 15 minut. Těkavé složky -se- potom .odpaří 'a-zbytek po odpaření se rozdělí mezi vodu. (150 ml) a 150 ml ethylácetátu. Organický roz- tok sé promyje 2 x 50 ml vody a potom se extrahuje 3hroztokem chlorovodíkové kyseliny. Spojené kyselé extrakty
I i se zalkalizují na pH 9 pomocí 6k roztoku hydroxidu sodnéhoa produkt se extrahuje 3 x 60 ml ethylácetátu. Po vysuše-ní síranem hořečnat.'/m_s.e_r-oz-po-uŠ-těd-lo—odpa-ř-íni—Zí-ská—s~ě-_ r η Í surový·4-ul-(5-methylimidazolyl)methyljbenzonitril, který . i tvoří hydrochlorid tím, že se k jeho roztoku v acetonu l přidá' ethéričký chlorovodík.
Teplota tání hydrochloridu: 203 až 205 °C. i Výchozí látka se .připravuje následujícímzpůsobem: i - 4Ώ -
Roztok obsahující 16,4 £ 4-methylimidazo-lu, 30 g K jlí-dimethylkarbamcylchloridu a 30 g triethylaminuve 125 ml acetonitrilu se zahřívá za míchání k varu pod2pětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí1000 ml diethyletheru a potom se zfiltruje. Filtrátse zahustí .a zbytek se destiluje za sníženého tlaku. 1- -(dimethylkarbamoyl)-4-methylimidazol se získá ve forměbezbarvé kapaliny.
Teplota tání 104 až 106 °C/47 ?a. P^ř_< Jf_l_a_d 9. K 48,0 litru acetonu se pod atmosférou dusí-ku-^říd&amp;-4v3'2^kg_hh"£řčFtanu“draselného, 0,26 kg jodi-du draselného, 3,2 kg imidazolu a 4,745 kg a-chlor-4--tolunitrilu. Směs se míchá při teplotě 45 °C pod atmo-sférou dusíku po dobu 26 hodin. Poté se reakční směsochladí, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníže-ného tlaku. Zbytek se znovu rozpustí ve 40 litrech methy-lenchloridu, získaný roztok se promyje 40 litry vody a- potom dvakrát 10 litry vody . Organická fáze se vysušísíranem hořečnatým. a odpaří se. Zbylý surový produkt se - Uf - pak míchá s 6,4 litru etheru po dobu 2 hodin, pevná lát-ka se odfiltruje, promyje se 5 litry etheru a vysuší.sepři teplotě 40 °C a. při sníženém tlaku 2670 Pa v průbě-hu 17 hodin. Získá se 4-(l-imidazolylmethyl)benzonitril,tj··.' sloučenina -z příkladu” 1......................... \ ' p^jLj;_JLa_a . 10 . ' , Příprava 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje5 mg účinné'složky: složení: 4-la-(4-kyanfeny1)-1-imidazolylmethyl]- benzonitril-hemisukcinát 50,00 g mléčný cukr 2535,00 g kukuřičný škrob ' 125,00 g- polvethylenglykol (molekulová' hmotnost 6000) 150,00 g ' . horečnatá sůl kyseliny stearové . 40,00 g čištěná voda podle potřeby - 4£- Všechny práškové složky se prosedí sítem o veli-kosti otvorů 0,6 mm, Potom se ve vhodném mísiči přimísíúčinná složka, mléčný cukr, horečnatá sůl kyseliny stea-rové a jedna polovina kukuřičného škrobu. Zbylá polovina ·škrobu se suspenduje v 65 ml vody a tato suspense.se přidák vroucímu roztoku' polyethylenglykolu' ve 260 ml vody.'
Vzniklá pasta se přidá k práškové směsi, která se prohne-.. ίϊ te a granuluje popřípadě za přídavku dalšího množství vo-dy..Granulát se potom suší při teplotě. 35 °C -přes noc,protluče se sítem o velikosti otvorů 1,2 mm a potom seslisuje do tablet s konkávní plochou, která je' opatřenapůlící rýhou.
Analogická způsobem se připravují tablety, kte-ré obsahují některou jinou ze sloučenin definovaných aoopsanvch shora. Příklad 11 Příprava 1000 kapslí, z nichž každá obsahuje 10 mgúčinné složky: siozeni: r · , - 4-La-í 3-py ridy1)-1-iπi da z olyImethy 1jd e nzo- nitril-čihydrochlorid 3.0.0 σmléčný cukr 207,0 gmodifikovaný škrob 60,0-£horečnatá sůl stearové kyseliny 1'ostuo: Všechny práškové složky se-prosejí sítem o veli-kosti otvorů 0,.6 mm. Potom se do vhodného mísícího září-,zení přidá účinná látka a smísí se nejprve s hořečnatousolí stearové kyseliny, potom s mléčným.cukrem a nakonec,s modifikovaným škrobem na homogenní směs. Tato směs se .plní do želatinovýchjkápslí'velikosti č, 2. Do' každé kapslese pomocí kapslovacího plnícího stroje plní 300 mg shora· ......uvedené.,směsi.. . . ...... ..........--
Analogickým postupem se připravují kapsle, kte-. 4ré obsahují některou jinou ze sloučenin definovaných apopsaných shora. pj^íj^aji 12 10 ml 2h roztoku, kyseliny sírové se přidák rozteku 2,60 g (10 mmo!) 4-Ect-(3-pyridyl)7l-imidazo-lylmethyljbenzonitrilu, tj. sloučeniny z příkladu ^e), ve100 ml ethanolu, za míchání a chlazení roztoku na ledovélázni; bezprostředně se začne tvořit krystalická sraženi-na. Po filtraci, promytí' ethanolea a po‘vysušení ve vyso-’ - \kém vakuu se získá ,4-[a-(.3-pyridyl)-l-imidazolylmethvl]-bensonitril-sulfát, o teplotě tání 238 až 240 °C. ?^í_kJL_aja 13' í __Analogie ký m_z p.ů S-Q.b.e.m_ýak o_g-e—p&amp;ps á-a—v-e—shora-— uvedených příkladech lze vyrobit také 4-La-(4-trifluormethylfenyl)^l-imidazolylmethyl)benzo- ..... nitril, IČ spektrum (Clí) 2232 cm"\
We 327;
A
Hjfdr o chlorid .(hygroskopický): teplota tání'100 °C (rozklad).

Claims (4)

PATENTOVÉ
1. Způsob výroby tolunitrilů substituovanýchheterocyklickým zbytkem obecného· vzorce"!
-ve-kterém R a R znamenají atom vodíku nebo E a R , kteréo 0 jsou umístěny na .sousedících, atomech uhlíku,·tvoří společně s benzenovým kruhem, na kterýjsou vázány, naftalenový kruh, i^2 znamená, atom vodíku, fenylovotTskupinu., která je popřípadě substituována kyanoskupinou,. atomem -halogenu, aikoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,alkylovou skupinou ε 1 az 4 atomy uhlíku, hydro- xyskupinou nebo triíluormethylovou skupinou;dále znamená pyridylovou skupinu nebo thianylo-vou skupinu a W znamená l-imidazolylovou skupinu, 1-(1,2,4 nebo l,3,4)-triazolylovou 'skupinu nebo 1-imidažo· lylovou skupinu, která je substituována alkylo-vou skupinou s 1 až 4 ataý uhlíku, jakož i jejich íarmakologicky použitelných solí nebo je-jich optických isomerů, vyznačující se tím, že se konden-zuje sloučenina obecného vzorce VII W' - 've kterém- · 'ti' <ná význam shora uvedeného symbolu W, nebo její derivát, který je na atomu dusíku chráněn dial-kylkarbamovlovou skupinou ε 1 až 4 atomy uhlíku v alkylo-vých částech, se sloučeninou obecného vzorce VIII - 3¾ -
ve kterém' Hal znamená atom halogenu a ' R, R a R2 mají významy uvedené pod vzorcem I, '' 0 načež se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ zna-mená alkoxyfenylovou skupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku v alko-xylové-částiy“nečitá-reagovat-s_hálogen íděm-boritym-za vzni~ku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R£ znamená hydro-xyfenylovou skupinu, nebo se sloučenina vzorce I, ve'kterém R£ znamená halogenfenylovou skupinu, redukuje v- přítomnostipaladia za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémR^ znamená fenylovou skupinu, nebo/a získaná volná slouče-nina vzorce I se přemění na farmaceuticky upotřebitelnousil, nebo/a farmaceuticky upotřebitelná sil se přemění na,·volnou sloučeninu nebo/a na jinou sil, nebo/a získaný race-mát se rozštěpí na optické isomery. 4? - i.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, $ 2e se jako výchozí látky používají odpovídající slouČeni- > Γ J ny obecného vzorce VII a VIII za vzniku 4-ia-(3-pyridyl)- -1-imidazolylmethyljbenzonitrilu a získaná sloučenina se - popřípadě · převede na farmaceuticky použitelnou sůl'........
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žese jako výchozí látky používají odpovídá jící „sloučeniny.,.obecného vzorce VII a VIII za vzniku
4-E<x-(4-kyanfenyl·)-'-l-imidazolyloethyl]benzonitrilu a získaná sloučenina se .popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou sůl. . .
CS871512A 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical CZ279026B6 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS877368A CZ279028B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolyl methyl benzonitriles
CS877367A CZ279027B6 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Process for preparing tolunitriles substituted by heterocyclic radical

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS8701512A2 true CS8701512A2 (en) 1991-02-12
CZ279026B6 CZ279026B6 (en) 1994-11-16

Family

ID=25274596

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (cs)
EP (1) EP0236940B3 (cs)
JP (1) JPH0755930B2 (cs)
KR (1) KR910000482B1 (cs)
AT (1) ATE94873T1 (cs)
BG (4) BG45700A3 (cs)
CA (1) CA1316928C (cs)
CY (1) CY1905A (cs)
CZ (3) CZ279028B6 (cs)
DD (1) DD264432A5 (cs)
DE (2) DE19775016I2 (cs)
DK (1) DK172190B1 (cs)
DZ (1) DZ1055A1 (cs)
ES (1) ES2059317T3 (cs)
FI (1) FI91857C (cs)
HK (1) HK50296A (cs)
HU (1) HU202843B (cs)
IE (1) IE61101B1 (cs)
IL (1) IL81746A (cs)
LU (1) LU90128I2 (cs)
LV (1) LV5769B4 (cs)
MA (1) MA20888A1 (cs)
MC (1) MC1805A1 (cs)
MT (1) MTP998B (cs)
MX (1) MX5496A (cs)
MY (1) MY102428A (cs)
NL (1) NL970011I2 (cs)
NO (2) NO170277C (cs)
PH (1) PH24159A (cs)
PL (2) PL151490B1 (cs)
PT (1) PT84410B (cs)
RO (2) RO101532B1 (cs)
SK (3) SK279101B6 (cs)
SU (3) SU1470184A3 (cs)
TN (1) TNSN87033A1 (cs)
ZA (1) ZA871637B (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
ATE135000T1 (de) * 1989-07-14 1996-03-15 Ciba Geigy Ag Substituierte benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (cs) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
CA2116773C (en) 1991-09-02 2002-12-10 Minoru Okada Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
AU5285593A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Sankyo Company Limited Azole compound
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
US6066738A (en) * 1996-01-30 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0877610A4 (en) * 1996-01-30 1999-09-15 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
CA2250353A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Christopher J. Dinsmore Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
CA2249615A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Robert Gomez Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
SK14042003A3 (sk) 2001-05-16 2004-05-04 Novartis Ag Kombinácia N-{5-[4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2- metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu chemoterapeutického činidla a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje
BR0214868A (pt) * 2001-12-11 2004-12-14 Emory Universsity Bis-(cianofenil) metil-triazol para uso em prevenção de câncer de mama
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2004012728A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-12 Novartis Ag Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
AU2003282380A1 (en) * 2003-11-14 2004-06-06 ADIBHATLA, KALI,SATYA, Bhujanga,rao A method for the separation of the letrozole precursor 4-1-(1,2,4-triazolyl) methyl benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
TW200533668A (en) * 2003-12-15 2005-10-16 Theramex 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2608904A1 (en) * 2005-07-06 2007-09-07 Sicor Inc. Improved process for the preparation of letrozole
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
RU2425038C2 (ru) * 2009-11-27 2011-07-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
EP2558098A2 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Treatment of endocrine resistant breast cancer
WO2012025762A2 (en) * 2010-08-27 2012-03-01 Generics [Uk] Limited Pure intermediate
PL2753313T3 (pl) 2011-09-08 2017-07-31 Mereo Biopharma 2 Limited Kompozycje farmaceutyczne zawierające inhibitor aromatazy
RU2665949C2 (ru) 2012-06-08 2018-09-05 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Селективность в отношении мутантных форм и комбинации соединения, представляющего собой ингибитор фосфоинозитид-3-киназы, и химиотерапевтических агентов для лечения рака
PL3033086T3 (pl) 2013-08-14 2022-01-31 Novartis Ag Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
WO2020023297A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k inhibitor, gdc-0077
WO2020076432A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Genentech, Inc. Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
WO2021113219A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of breast cancer
TW202237136A (zh) 2020-12-11 2022-10-01 美商建南德克公司 用於治療ｈｅｒ２癌症的組合療法
WO2025122745A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase

Also Published As

Publication number Publication date
RO101533B1 (en) 1992-06-25
ZA871637B (en) 1987-10-28
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
MTP998B (en) 1987-08-21
US4749713A (en) 1988-06-07
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
CA1316928C (en) 1993-04-27
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
SK736787A3 (en) 1998-06-03
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
NO170277B (no) 1992-06-22
IE870575L (en) 1987-09-07
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
DD264432A5 (de) 1989-02-01
DE3787480D1 (de) 1993-10-28
BG45701A3 (bg) 1989-07-14
NO870937L (no) 1987-09-08
SK736887A3 (en) 1998-06-03
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
KR870008851A (ko) 1987-10-21
DK117687A (da) 1987-09-08
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
IE61101B1 (en) 1994-10-05
FI870903L (fi) 1987-09-08
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
FI91857B (fi) 1994-05-13
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
MY102428A (en) 1992-06-30
HK50296A (en) 1996-03-29
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
IL81746A (en) 1992-02-16
AU604011B2 (en) 1990-12-06
DK117687D0 (da) 1987-03-06
NO170277C (no) 1992-09-30
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
PL152025B1 (en) 1990-10-31
PL151490B1 (en) 1990-09-28
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
MX5496A (es) 1993-12-01
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
IL81746A0 (en) 1987-10-20
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
BG46598A3 (bg) 1990-01-15
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
PL264460A1 (en) 1988-07-21
PH24159A (en) 1990-03-22
FI91857C (fi) 1994-08-25
DK172190B1 (da) 1997-12-22
PT84410B (pt) 1989-10-04
AU6976887A (en) 1987-09-10
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
BG45700A3 (bg) 1989-07-14
SK151287A3 (en) 1998-06-03
PT84410A (en) 1987-04-01
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
RO101532B1 (en) 1992-11-03
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
CY1905A (en) 1987-03-05
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
NL970011I2 (nl) 1997-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS8701512A2 (en) Method of tolunitriles production substituted by heterocyclic residue
US4978672A (en) Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US6133303A (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US5098923A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
EP0674626B1 (en) Selective aromatase inhibiting compounds
CZ20031795A3 (cs) Fenylethenylové nebo fenylethynylové deriváty jako antagonisté glutamátového receptoru
JPS6345257A (ja) キノン誘導体
WO2007121687A1 (fr) Dérivés du 4-méthyl-1h-diaryl pyrazole et leur utilisation comme médicaments
US4937250A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
WO2000009488A1 (fr) Derives de pyridazinone
US5071861A (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
EP0476944B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
TWI293299B (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
EA029430B1 (ru) Производные 1-сульфонилпиперидина в качестве модуляторов рецепторов прокинетицина
JP2015506967A (ja) イミダゾリルケトン誘導体ａｓｄアルドステロン合成酵素阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20070306