CN110057901B - 拭子和活检样品的快速蒸发电离质谱和解吸电喷雾电离质谱分析 - Google Patents

拭子和活检样品的快速蒸发电离质谱和解吸电喷雾电离质谱分析 Download PDF

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Abstract

公开了一种方法，包含在拭子(900)上提供生物样品，将带电液滴喷雾引导到所述拭子(900)的表面上以便产生多个分析物离子，以及分析所述分析物离子。

Description

拭子和活检样品的快速蒸发电离质谱和解吸电喷雾电离质谱 分析
相关申请
本申请是申请日为2016年03月07日、申请号为201680026285.3(PCT/GB2016/050621)、发明名称为“拭子和活检样品的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)和解吸电喷雾电离质谱(“DESI-MS”)分析”的分案申请。
本申请要求以下的优先权和权益：2015年3月6日提交的第1503876.3号英国专利申请、2015年3月6日提交的第1503864.9号英国专利申请、2015年10月16日提交的第1518369.2号英国专利申请、2015年3月6日提交的第1503877.1号英国专利申请、2015年3月6日提交的第1503867.2号英国专利申请、2015年3月6日提交的第1503863.1号英国专利申请、2015年3月6日提交的第1503878.9号英国专利申请、2015年3月6日提交的第1503879.7号英国专利申请以及2015年9月9日提交的第1516003.9号英国专利申请。这些申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及质谱仪，具体来说是通过包括快速蒸发电离质谱(rapidevaporative ionisation mass spectrometry，“REIMS”)离子源在内的敞开式电离离子源分析材料和通过解吸电喷雾电离(desorption electrospray ionisation，“DESI”)质谱分析材料。各个实施例涉及质谱仪在诊断方法中的使用。涵盖以下各个实施例，其中通过敞开式电离离子源产生的分析物离子随后经历：(i)通过质量分析器进行质量分析，质量分析器例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器；(ii)离子迁移率分析(ion mobilityanalysis，IMS)和/或差分离子迁移率分析(differential ion mobility analysis，DMA)和/或场不对称离子迁移谱(Field Asymmetric Ion Mobility Spectrometry，FAIMS)分析；和/或(iii)以下组合：首先进行离子迁移率分析(IMS)和/或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱(FAIMS)分析，其次接着通过质量分析器进行质量分析，质量分析器例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器(或反之亦然)。各个实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析器以及离子迁移谱方法和/或质量分析方法。
背景技术
粘膜是负责诱捕人体内的病原体的保护层。粘膜是用于诊断病原体和癌相关疾病的容易获得且临床上高度相关的样品。
已知使用医用拭子作为粘膜的标准收集装置。
按照惯例，将拭子放置到含有缓冲溶液的无菌管中进行储存，然后将管送到实验室进行分析。接收到管的实验室将会把涂片内容物擦拭到培养基上，如琼脂板上。然后孵育培养基，使拭子上所存在的生物体生长。
然后可以例如在显微镜下进行微生物鉴别。还可以通过16S基因测序和/或通过使用基质辅助激光解吸电离(matrix-assisted laser desorption ionisation，“MALDI”)质谱，然后比较质谱与商业数据库来鉴别样品中所存在的任何生物体。
虽然容易操作，但是目前出于诊断目的分析医用拭子的途径是依赖于培养的，而且涉及费时和高成本的工作流程。因此，如感染或生态失调等疾病的诊断和恰当的治疗就会被极大地推迟。此外，约95％的细菌不能被培养以供分析。
因此期望提供一种改良的粘膜分析方法，例如诊断方法。
发明内容
根据一方面，提供一种方法，包含：
在拭子上提供样品；
将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；以及
分析分析物离子。
解吸电喷雾电离(“DESI”)是一种敞开式电离方法，它包括将(一级)带电液滴喷雾引导到表面上。以气动方式将电喷雾薄雾引导到样品处，其中后续飞溅的(二级)液滴运载经过解吸电离的分析物。电离后，所得离子前进穿过空气并进入到质谱仪的大气压接口中。解吸电喷雾电离(“DESI”)是允许痕量样品在大气压下敞开式电离而不需要制备样品的技术。
打算将根据各个实施例的“拭子”理解为包含“标准医用拭子”，即设计成用于取如粘膜等生物样品的拭子。举例来说，术语“标准医用拭子”应理解为涵盖“棉签”(英国)或“棉拭子”(美国)，即围绕管子一端或两端缠绕一小团棉花。管子可由塑料、卷纸或木材制成。
已知StableFlex(RTM)纤维芯，它包含经过聚合物涂布的80μm熔融二氧化硅芯。并不打算将这样的纤维芯视为包含本申请含义内的“拭子”，因为不认为具有纤维芯的材料包含“标准医用拭子”。
具体来说，如本申请内所用的术语“拭子”、“医用拭子”和“标准医用拭子”打算排除具有熔融二氧化硅芯的材料。
已知可使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱直接分析固相微萃取(Solid PhaseMicro Extraction，“SPME”)纤维。在这种技术中，SPME纤维被暴露在含样品的小瓶内的顶部空间中。或者，可以使SPME纤维浸渍到样品溶液中。根据该已知技术，可以把分析物萃取到液相或气相SPME纤维涂层中，也就是使得样品不再保持其天然状态。根据该已知技术，然后通过将SPME纤维定位到解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱安排的喷雾中，使纤维直接进行解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析。
因此，这种已知技术要求(至少)两步样品制备程序，包含：(i)采集或制备样品，接着(ii)将分析物萃取到SPME纤维中。此外，已知的专门的SPME纤维不适合例如直接从患者取生物材料样品，如直接取粘膜样品。
相比之下，各个实施例至少部分地基于以下认识：例如标准医用拭子的拭子上所提供的样品可以直接通过解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析。具体来说，各个实施例的一个重要方面在于，标准医用拭子本身可被安置于解吸电喷雾电离(“DESI”)电离源的喷雾中。
各个实施例的有利之处在于，除了将样品采集到拭子上之外，它们不需要样品制备步骤。
因此，各个实施例提供了一种针对医用拭子上所提供的样品的快速直接分析方法。
各个实施例尤其适合于并且适用于分析例如来自患者的生物材料，如直接从粘膜取样到拭子上的材料。
此外，根据各个实施例在解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析中使用医用拭子开启了对同一个样品进行多个不同分析的可能性。举例来说，能够对同一个拭子进行多个不同分析。这种途径用一种特别方便和有效的方式有利地提供了多组与同一个样品相关的信息或数据。
对同一个拭子进行多个不同分析的这种能力是因为解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析是一种相对非破坏性的分析技术这一事实。此外，优化其它商业分析技术，如培养技术和16S rRNA测序技术，以便使用(标准)医用拭子上所提供的样品。
因此，在将单个样品采集到拭子上之后，可以使用多个不同分析技术对拭子上的样品分析多次。
因此应了解，各个实施例提供了改良的分析方法，例如诊断方法。
除非另外说明，否则术语“生物样品”、“生物材料”等在本文中可互换地使用，并且它们可以任选地包含生物组织或由生物组织组成。生物材料等可以任选地选自例如手术切除标本、活检标本、组织标本、细胞标本、涂片、体液标本和/或粪便标本，这些标本中的任一个可以从受试者体内取样，例如直接取样到拭子上或作为活检取出，或离体或体外取样，例如可以提供样品，然后取样到拭子上，这可以称为间接取样到拭子上，或用活检针取样，这可以称为用活检针间接取样。所述方法任选地对所提供的生物样品进行，例如所提供的活检或所提供的拭子，即上面预先采有生物材料样品的拭子。
体液标本可以例如任选地选自血液、血浆、血清、痰、灌洗液、脓液、尿液、唾液、粘液、呕吐物、粪便、羊水、脑脊髓液、胸膜液、精液、痰、阴道分泌物、间隙液和/或淋巴。
拭子可以包含医用拭子或标准医用拭子。
拭子可以包含一次性拭子。
拭子可以包含棉花、人造丝、塑料或泡沫拭子。
拭子可以包含空心棒。
拭子可以包含塑料、木材或卷纸。
拭子可以包含被安排和调整成适于取粘膜样品的拭子。
拭子可以经过化学改性以增强对分析物的选择性。
化学改性可以使得拭子具有亲脂性。
化学改性可以包括在拭子表面上形成涂层。
涂层可以是聚合物涂层。
聚合物涂层可以包含聚二乙烯基苯(polydivinylbenzene；DVB)、N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物或聚二甲基硅氧烷。
化学改性可以利用固相萃取材料。
聚合物涂层可以含有固相萃取材料颗粒。
固相萃取材料可以包含聚合物颗粒、二氧化硅颗粒、混合的二氧化硅颗粒/有机颗粒、碳颗粒或聚合物涂布的固体颗粒。
聚合物涂布的固体颗粒可以是二氧化硅颗粒。
聚合物涂布的固体颗粒可以包含聚二乙烯基苯(DVB)、N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物或聚二甲基硅氧烷。
二氧化硅颗粒可以通过与具有下式的表面改性剂反应来进行表面改性：
Za(R')bSi—R2，
其中Z＝Cl、Br、I、C1-C5烷氧基、二烷基氨基或三氟甲烷磺酸酯基；a和b各自是0到3的整数，条件是a+b＝3；R1是C1-C6直链烷基、环烷基或支链烷基，并且R2是官能化基团。
R'可以选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基以及环己基组成的群组。
R2可以包括烷基、烷芳基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子交换基团、阴离子交换基团、含有嵌入极性官能团或手性部分的烷基或芳基。
R2可以是C1-C30烷基、烷芳基、氰基烷基、二醇、烷基氨基、氨基烷基或氨基甲酸酯基。
二氧化硅颗粒可以通过与选自由辛基三氯硅烷、十八烷基三氯硅烷、辛基二甲基氯硅烷和十八烷基二甲基氯硅烷组成的群组的化合物反应进行表面改性。
聚合物颗粒可以包含聚二乙烯基苯或N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物。
固相萃取材料可以是离子交换树脂。
聚合物颗粒可以是离子交换树脂颗粒。
离子交换树脂可以包含N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物，其中至少一些苯环被磺化或羧化。
离子交换树脂可以包含N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物，其中至少一些苯环被咪唑鎓、-CH2-哌嗪基或季铵基取代。
季铵基可以是-CH2N+(CH3)2(C4H9)。
固相萃取材料或固体颗粒可以使用粘合剂连接到拭子上。
样品可以包含生物组织、生物物质、细菌菌落、真菌菌落和/或微生物。
样品可以按其天然或未修改状态提供于拭子上。
样品可以包含：(i)哺乳动物细胞；(ii)微生物；(iii)胞外或外源性化合物；和/或(iv)(i)、(ii)和/或(iii)的生物标志物。
生物标志物可以选自脂肪酸、甘油脂类、固醇脂类、鞘脂类、异戊烯醇脂类、糖脂类和/或磷脂，和/或其一个或多个的指纹。
在拭子上提供样品可以包含在体内、体外或离体生物样品上或更一般地说在目标上擦拭拭子。根据一个实施例，目标可以包含有机样品，包括塑料。目标可以包含一个或多个细菌菌落或一个或多个真菌菌落。
在拭子上提供样品可以包含使用拭子取粘膜样品。
粘膜可以包含阴道粘膜、鼻粘膜或口腔粘膜。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含将带电溶剂液滴喷雾引导到拭子上。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含在接近大气压下将带电液滴喷雾引导到拭子上。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含使用解吸电喷雾电离(“DESI”)或解吸电流动聚焦电离(desorption electroflow focusing ionisation，“DEFFI”)电离样品。
方法可以包含将带电液滴喷雾从喷雾器引导到拭子上。
喷雾器可被安排在距离拭子以下范围的距离处：(i)<0.5mm；(ii)约0.5-1mm；(iii)约1-1.5mm；(iv)约1.5-2mm；(v)约2-3mm；(vi)约3-4mm；或(vii)>4mm。
方法可以包含提供喷雾器以下范围内的电压：(i)<1kV；(ii)约1-2kV；(iii)约2-3kV；(iv)约3-4kV；(v)约4-5kV；(vi)约5-6kV；(vii)约6-7kV；(viii)约7-8kV；(ix)约8-9kV；(x)约9-10kV；或(xi)>10kV。
方法可以包含提供喷雾器流速在以下范围内的溶剂：(i)<5μL/min；(ii)约5-7μL/min；(iii)约7-9μL/min；(iv)约9-10μL/min；(v)约10-11μL/min；(vi)约11-13μL/min；(vii)约13-15μL/min；(viii)约15-20μL/min；或(ix)>20μL/min。
方法可以包含提供喷雾器处于以下范围内的压力下的气体：(i)<5巴；(ii)约5-6巴；(iii)约6-7巴；(iv)约7-8巴；(v)约8-9巴；(vi)约9-10巴；(vii)约10-15巴；或(viii)>15巴。
气体可以包含空气或氮气。
方法可以包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子旋转。
在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子旋转的步骤可以包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地旋转。
方法可以包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子平移和/或振动。
使拭子平移和/或振动的步骤可以包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地平移和/或振动。
方法可以包含使拭子基本上沿拭子的轴长方向平移和/或振动。
分析分析物离子可以包含通过毛细管或其它入口将分析物离子转移到质谱仪和/或离子迁移谱仪中。
毛细管或其它入口的进口可被安排在距离拭子以下范围的距离处：(i)<0.5mm；(ii)约0.5-1mm；(iii)约1-1.5mm；(iv)约1.5-2mm；(v)约2-3mm；(vi)约3-4mm；或(vii)>4mm。
分析分析物离子可以包含对分析物离子或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析以获得质谱数据和/或离子迁移率数据。
涵盖以下各个实施例，其中通过敞开式电离离子源产生的分析物离子随后经历：(i)通过质量分析器或过滤器进行质量分析，质量分析器或过滤器例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器；(ii)离子迁移率分析(IMS)和/或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱(FAIMS)分析；和/或(iii)以下组合：首先进行离子迁移率分析(IMS)和/ 或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱(FAIMS)分析，其次接着通过质量分析器或过滤器进行质量分析，质量分析器或过滤器例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器(或反之亦然)。各个实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析器以及离子迁移谱方法和/或质量分析方法。
分析分析物离子可以包含确定分析物离子或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面以获得质谱数据和/或离子迁移率数据。
方法可以包含分析质谱数据和/或离子迁移率数据以便：(i)区分健康状态与病变状态；(ii)区分潜在癌性状态与非癌性状态；(iii)区分不同类型或不同级别的癌症；(iv)区分不同类型或不同类别的样品；(v)确定样品中是否存在一种或多种所需要的或不合需要的物质；(vi)确认样品的身份或真实性；(vii)确定样品中是否存在一种或多种杂质、非法物质或不合需要的物质；(viii)确定人或动物患者是否具有增加的遭受不良结果的风险；(ix)做出或协助做出诊断或预后；(x)通知外科医生、护士、医生或机器人医疗、手术或诊断的结果；和/或(xi)鉴别和/或预测一种或多种疾病或临床病症。
一种或多种疾病或临床病症可以包含(i)感染；(ii)微生物组改变；(iii)妊娠早产；(iv)免疫病症；(v)哮喘；(vi)过敏；(vii)炎症；(viii)癌症；(ix)坏死；和/或(x)癌前状态。
方法可以包含确定癌性生物组织或肿瘤是否包含：(i)I级、II级、III级或IV级癌组织；(ii)转移性癌组织；(iii)混合级癌组织；或(iv)亚级癌组织。
质谱数据的分析步骤可以包含对质谱数据进行有监督和/或无监督分析。
质谱数据和/或离子迁移率数据的分析步骤可以包含使用以下中的一个或多个：单变量分析；多变量分析；主成分分析(principal component analysis，PCA)；线性判别分析(linear discriminant analysis，LDA)；最大边缘准则(maximum margin criteria，MMC)；基于库的分析；软独立建模分类法(soft independent modelling of classanalogy，SIMCA)；因子分析(factor analysis，FA)；递归划分(决策树)；随机森林；独立成分分析(independent component analysis，ICA)；偏最小二乘法判别分析(partial leastsquares discriminant analysis，PLS-DA)；隐结构正交(偏最小二乘法)投影(orthogonal(partial least squares)projections to latent structures，OPLS)；OPLS判别分析(OPLS discriminant analysis，OPLS-DA)；支持向量机(support vector machines，SVM)；(人工)神经网络；多层感知器；径向基函数(radial basis function，RBF)网络；贝叶斯分析(Bayesian analysis)；聚类分析；核化方法；以及子空间判别分析。
方法可以包含使用一种或多种其它不同分析方法分析拭子上的样品。
一种或多种其它不同分析方法可以包含培养分析方法。
培养分析方法可包含在培养基上擦拭拭子，孵育培养基，并在显微镜下检查培养基。
一种或多种其它不同分析方法可以包含基因测序方法。
基因测序方法可以包含16S rRNA基因测序方法。
一种或多种其它不同分析方法可以包含基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)方法。
一种或多种其它不同分析方法可以包含敞开式电离质谱方法。
一种或多种其它不同分析方法可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)方法。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
第一装置，它被安排和调整成适于将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；和
第二装置，它被安排和调整成适于分析分析物离子。
第一装置可被安排和调整成适于将带电溶剂液滴喷雾引导到拭子上。
第一装置可被安排成和用于在接近大气压下将带电液滴喷雾引导到拭子上。
第一装置可以包含解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源。
第一装置可以包含被安排和调整成适于将带电液滴喷雾引导到拭子上的喷雾器。
喷雾器可被安排在距离拭子以下范围的距离处：(i)<0.5mm；(ii)约0.5-1mm；(iii)约1-1.5mm；(iv)约1.5-2mm；(v)约2-3mm；(vi)约3-4mm；或(vii)>4mm。
设备可以包含被安排和调整成适于提供喷雾器以下范围内的电压的装置：(i)<1kV；(ii)约1-2kV；(iii)约2-3kV；(iv)约3-4kV；(v)约4-5kV；(vi)约5-6kV；(vii)约6-7kV；(viii)约7-8kV；(ix)约8-9kV；(x)约9-10kV；或(xi)>10kV。
设备可以包含被安排和调整成适于提供喷雾器流速在以下范围内的溶剂的装置：(i)<5μL/min；(ii)约5-7μL/min；(iii)约7-9μL/min；(iv)约9-10μL/min；(v)约10-11μL/min；(vi)约11-13μL/min；(vii)约13-15μL/min；(viii)约15-20μL/min；或(ix)>20μL/min。
设备可以包含被安排和调整成适于提供喷雾器处于以下范围内的压力下的气体的装置：(i)<5巴；(ii)约5-6巴；(iii)约6-7巴；(iv)约7-8巴；(v)约8-9巴；(vi)约9-10巴；(vii)约10-15巴；或(viii)>15巴。
气体可以包含空气或氮气。
设备可以包含被安排和调整成适于在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子旋转的第三装置。
第三装置可被安排和调整成适于在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地旋转。
设备可以包含被安排和调整成适于在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子平移和/或振动的第四装置。
第四装置可被安排和调整成适于在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地平移和/或振动。
第四装置可被安排和调整成适于使拭子基本上沿拭子的轴长方向平移和/或振动。
设备可以包含被安排和调整成适于将分析物离子转移到第二装置中的毛细管或其它入口。
毛细管或其它入口的进口可被安排在距离拭子以下范围的距离处：(i)<0.5mm；(ii)约0.5-1mm；(iii)约1-1.5mm；(iv)约1.5-2mm；(v)约2-3mm；(vi)约3-4mm；或(vii)>4mm。
第二装置可以包含被安排和调整成适于对分析物离子或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器。
第二装置可以包含被安排和调整成适于确定分析物离子或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的离子迁移率装置。
根据一方面，提供一种用于如上所述的方法中的医用拭子，其中拭子已经过化学改性以增强对分析物的选择性。
拭子可以是一次性拭子。
拭子可以是棉花、人造丝、塑料或泡沫拭子。
化学改性可以使得拭子具有亲脂性。
化学改性可以包括在拭子表面上形成涂层。
涂层可以是聚合物涂层。
聚合物涂层可以包含聚二乙烯基苯(DVB)、N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物或聚二甲基硅氧烷。
化学改性可以利用固相萃取材料。
聚合物涂层可以含有固相萃取材料颗粒。
固相萃取材料可以包含聚合物颗粒、二氧化硅颗粒、混合的二氧化硅颗粒/有机颗粒、碳颗粒或聚合物涂布的固体颗粒。
聚合物涂布的固体颗粒可以是二氧化硅颗粒。
聚合物涂布的固体颗粒可以包含聚二乙烯基苯(DVB)、N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物或聚二甲基硅氧烷。
二氧化硅颗粒可以通过与具有下式的表面改性剂反应来进行表面改性：
Za(R')bSi—R2，
其中Z＝Cl、Br、I、C1-C5烷氧基、二烷基氨基或三氟甲烷磺酸酯基；a和b各自是0到3的整数，条件是a+b＝3；R1是C1-C6直链烷基、环烷基或支链烷基，并且R2是官能化基团。
R'可以选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基以及环己基组成的群组。
R2可以包括烷基、烷芳基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子交换基团、阴离子交换基团、含有嵌入极性官能团或手性部分的烷基或芳基。
R2可以是C1-C30烷基、烷芳基、氰基烷基、二醇、烷基氨基、氨基烷基或氨基甲酸酯基。
二氧化硅颗粒可以通过与选自由辛基三氯硅烷、十八烷基三氯硅烷、辛基二甲基氯硅烷和十八烷基二甲基氯硅烷组成的群组的化合物反应进行表面改性。
聚合物颗粒可以包含聚二乙烯基苯或N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物。
固相萃取材料可以是离子交换树脂。
聚合物颗粒可以是离子交换树脂颗粒。
离子交换树脂可以包含N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物，其中至少一些苯环被磺化或羧化。
离子交换树脂可以包含N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物，其中至少一些苯环被咪唑鎓、-CH2-哌嗪基或季铵基取代。
季铵基可以是-CH2N+(CH3)2(C4H9)。
固相萃取材料或固体颗粒可以使用粘合剂连接到拭子上。
根据一方面，提供一种对医用拭子进行化学改性的方法，所述方法包含将固相萃取材料颗粒连接到拭子表面上。
连接可以利用粘合剂。
根据一方面，提供一种对医用拭子进行化学改性的方法，所述方法包含：
(a)形成化学改性剂的分散液或溶液；
(b)使拭子浸渍到溶液或分散液中；
(c)从溶液或分散液中移出拭子并将其干燥。
步骤(b)和(c)可以重复至少一次。
根据一方面，提供一种诊断方法，包含：
在拭子上提供样品，其中拭子可以进一步包含用于从液体样品中萃取分析物的固相萃取(solid-phase extraction，“SPE”)物质；
将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；以及
对分析物离子进行质量分析。
固相萃取物质可以包含聚合物。
固相萃取物质可以是亲水性的。
固相萃取物质可以包含反相聚合物。
固相萃取物质可以包含阳离子交换或阴离子交换聚合物。
固相萃取物质可以包含十八烷基硅烷(octadecylsilane，“ODS/C18”)或聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，“PDMS”)。
固相萃取物质可以包含：(i)Oasis MAX(混合模式阳离子交换)(RTM)；(ii)亲水性N-乙烯基吡咯烷酮和亲脂性二乙烯基苯或Oasis亲水性-亲脂性平衡(hydrophilic-lipophilic-balanced，HLB)(RTM)；或(iii)Oasis MCX(混合模式阳离子交换)(RTM)。
方法可进一步包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子旋转。
在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子旋转的步骤可以进一步包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地旋转。
拭子可以包含棉花、人造丝或聚酯。
拭子可以包含不具有熔融二氧化硅芯的纤维。
根据一方面，提供一种诊断方法，包含：
在拭子上提供样品，其中拭子可以进一步包含用于从液体样品中萃取分析物的固相萃取(“SPE”)物质；
使拭子旋转并且基本上同时将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；以及
对分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析。
根据一方面，提供一种解吸电喷雾电离(“DESI”)方法，包含如上所述的诊断方法。
根据一方面，提供一种质谱方法和/或离子迁移率分析方法，包含如上所述的方法。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
用于将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子的装置，其中拭子可以进一步包含用于从液体样品中萃取分析物的固相萃取(“SPE”)物质；和
用于对分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
用于将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子的第一装置，其中拭子可以进一步包含用于从液体样品中萃取分析物的固相萃取(“SPE”)物质；
用于基本上在与第一装置将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子旋转的第二装置；以及
用于对分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器。
根据一方面，提供一种质量分析器和/或离子迁移率分析器，包含如上所述的设备。
根据一方面，提供一种方法，包含：
在拭子上提供样品；
用第一液体润湿拭子；
使润湿后的拭子与电极接触以便产生气溶胶、烟雾或蒸气；
由气溶胶、烟雾或蒸气产生多个分析物离子；以及
分析分析物离子。
根据一方面，提供一种诊断方法，包含：
在拭子上提供样品；
用第一液体润湿拭子；
使润湿后的拭子与双极电极接触以便产生气溶胶；
由气溶胶产生多个分析物离子；以及
对分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析。
第一液体可以包含水。
根据一方面，提供一种快速蒸发电离质谱(“REIMS”)方法，包含如上所述的方法。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
被安排和调整成适于接触已用第一液体润湿的拭子上的样品以便产生气溶胶、烟雾或蒸气的电极；
被安排和调整成适于由气溶胶、烟雾或蒸气产生多个分析物离子的装置；以及
用于分析分析物离子的分析器。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
被安排和调整成适于接触已用第一液体润湿的拭子上的样品以便产生气溶胶的双极电极；
被安排和调整成适于由气溶胶产生多个分析物离子的装置；以及
用于对分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器。
根据一方面，提供一种质谱仪和/或离子迁移谱仪，包含如上所述的设备。
根据一方面，提供一种包含用于从液体样品中萃取分析物的固相萃取(“SPE”)物质的拭子，其中拭子包含不具有熔融二氧化硅芯的纤维。
拭子可以包含棉花、人造丝或聚酯。
固相萃取物质可以是亲水性的。
固相萃取物质可以包含反相聚合物。
固相萃取物质可以包含阳离子交换或阴离子交换聚合物。
固相萃取物质可以包含十八烷基硅烷(“ODS/C18”)或聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)。
固相萃取物质可以包含：(i)Oasis MAX(混合模式阳离子交换)(RTM)；(ii)亲水性N-乙烯基吡咯烷酮和亲脂性二乙烯基苯或Oasis亲水性-亲脂性平衡(HLB)(RTM)；或(iii)Oasis MCX(混合模式阳离子交换)(RTM)。
根据一方面，提供一种方法，包含：
在拭子上提供样品；
使拭子旋转并且基本上同时将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；以及
分析分析物离子。
在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子旋转的步骤可以进一步包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地旋转。
方法可以包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子平移和/或振动。
根据一方面，提供一种方法，包含：
在拭子上提供样品；
使拭子平移和/或振动并且基本上同时将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；以及
分析分析物离子。
方法可以包含在将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地平移和/ 或振动。
方法可以包含使拭子基本上沿拭子的轴长方向平移和/或振动。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
第一装置，它被安排和调整成适于将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；
第二装置，它被安排和调整成适于基本上在与第一装置将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子旋转；以及
分析器，它被安排和调整成适于分析分析物离子。
第二装置可被安排和调整成适于在第一装置将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地旋转。
设备可以包含被安排和调整成适于在第一装置将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子平移和/或振动的第三装置。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
第一装置，它被安排和调整成适于将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；
第三装置，它被安排和调整成适于在第一装置将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子平移和/或振动；以及
分析器，它被安排和调整成适于分析分析物离子。
第三装置可被安排和调整成适于在第一装置将带电液滴喷雾引导到拭子表面上的同时使拭子基本上连续地平移和/或振动。
第三装置可被安排和调整成适于使拭子基本上沿拭子的轴长方向平移和/或振动。
根据一方面，提供一种方法，包含：
在拭子上提供样品；
使用第一分析方法分析拭子上的样品；以及
使用一种或多种第二不同分析方法分析拭子上的样品；
其中第一分析方法可以包含将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子，然后分析分析物离子。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含将带电溶剂液滴喷雾引导到拭子上。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含在接近大气压下将带电液滴喷雾引导到拭子上。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含使用解吸电喷雾电离(“DESI”)或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)电离样品。
一种或多种第二分析方法可以包含培养分析方法。
培养分析方法可以包含使拭子与培养基接触，孵育培养基，并在显微镜下检查培养基或其样品。
一种或多种第二分析方法可以包含基因测序方法。
测序方法可以包含16S rRNA基因测序方法。
一种或多种第二分析方法可以包含基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)方法。
一种或多种第二分析方法可以包含敞开式电离质谱方法。
敞开式电离质谱方法可以选自由以下组成的群组：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)方法；(ii)激光解吸电离(laser desorption ionisation，“LDI”)方法；(iii)热解吸电离方法；(iv)激光二极管热解吸(laser diode thermal desorption，“LDTD”)电离方法；(v)解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)方法；(vi)介质阻挡放电(dielectric barrierdischarge，“DBD”)等离子体电离方法；(vii)大气压固体分析探针(Atmospheric SolidsAnalysis Probe，“ASAP”)电离方法；(viii)超声辅助喷雾电离方法；(ix)简易敞开式声波喷雾电离(easy ambient sonic-spray ionisation，“EASI”)方法；(x)解吸大气压光致电离(desorption atmospheric pressure photoionisation，“DAPPI”)方法；(xi)纸喷雾(paperspray，“PS”)电离方法；(xii)射流解吸电离(jet desorption ionisation，“JeDI”)方法；(xiii)触控喷雾(touch spray，“TS”)电离方法；(xiv)纳米DESI电离方法；(xv)激光消融电喷雾(laser ablation electrospray，“LAESI”)电离方法；(xvi)实时直接分析(direct analysis in real time，“DART”)电离方法；(xvii)探针电喷雾电离(probeelectrospray ionisation，“PESI”)方法；(xviii)固体探针辅助电喷雾电离(solid-probeassisted electrospray ionisation，“SPA-ESI”)方法；(xix)超声外科吸引器(cavitronultrasonic surgical aspirator，“CUSA”)方法；(xx)聚焦或未聚焦超声消融方法；(xxi)微波谐振法；以及(xxii)脉冲等离子体RF解剖方法。
方法可以包含使用第三不同分析方法分析拭子上的样品。
根据一方面，提供一种方法，包含：
在拭子上提供样品；
按第一操作模式分析拭子上的样品，其中第一操作模式可以包含将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；以及
确定分析物离子是否可能包含一种或多种感兴趣的离子；
其中如果确定分析物离子包含一种或多种感兴趣的离子，那么方法可以进一步包含：
按第二不同操作模式分析拭子上的样品。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含将带电溶剂液滴喷雾引导到拭子上。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含在接近大气压下将带电液滴喷雾引导到拭子上。
将带电液滴喷雾引导到拭子上可以包含使用解吸电喷雾电离(“DESI”)或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)电离样品。
第二操作模式可以包含按第二不同操作模式将带电液滴喷雾引导到拭子表面上。
(i)第一操作模式可以包含正离子操作模式并且第二操作模式可以包含负离子操作模式；或
(ii)第一操作模式可以包含负离子操作模式并且第二操作模式可以包含正离子操作模式。
第一操作模式可以包含将带电液滴喷雾引导到拭子表面上，其中带电液滴包含第一溶剂或溶剂组合物；并且
第二操作模式可以包含将带电液滴喷雾引导到拭子表面上，其中带电液滴包含第二不同溶剂或溶剂组合物。
第二操作模式可以包含第一操作模式的优化版本。
第二操作模式可以包含使用第二不同敞开式电离分析方法由样品产生多个分析物离子。
第二不同敞开式电离分析方法可以选自由以下组成的群组：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)方法；(ii)激光解吸电离(“LDI”)方法；(iii)热解吸电离方法；(iv)激光二极管热解吸(“LDTD”)电离方法；(v)解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)方法；(vi)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体电离方法；(vii)大气压固体分析探针(“ASAP”)电离方法；(viii)超声波辅助喷雾电离方法；(ix)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)方法；(x)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)方法；(xi)纸喷雾(“PS”)电离方法；(xii)射流解吸电离(“JeDI”)方法；(xiii)触控喷雾(“TS”)电离方法；(xiv)纳米DESI电离方法；(xv)激光消融电喷雾(“LAESI”)电离方法；(xvi)实时直接分析(“DART”)电离方法；(xvii)探针电喷雾电离(“PESI”)方法；(xviii)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)方法；(xix)超声外科吸引器(“CUSA”)方法；(xx)聚焦或未聚焦超声消融方法；(xxi)微波谐振法；以及(xxii)脉冲等离子体RF解剖方法。
第一操作模式可以包含使用第一操作参数分析分析物离子；并且
第二操作模式可以包含使用第二不同操作参数分析来自样品的分析物离子。
第一和/或第二操作模式可以包含(i)对分析物离子或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的操作模式；(ii)可以确定分析物离子或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的操作模式；(iii)使分析物离子进一步进行碎片化的操作模式；和/或(iv)使分析物离子反应、激发、碎片化或分级分离的操作模式。
第二不同操作模式可以包含：(i)培养操作模式；(ii)基因测序操作模式；或(iii)基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)操作模式。
方法可以包含基于在第一操作模式期间采集的信息选择和/或优化第二操作模式。
方法可以包含：
确定按第二操作模式分析的分析物离子是否包含一种或多种第二感兴趣的离子；
其中如果确定分析物离子包含一种或多种第二感兴趣的离子，那么方法可以进一步包含：
按第三不同操作模式分析拭子上的样品。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
第一装置，它被安排和调整成适于按第一操作模式分析拭子上的样品，其中第一操作模式可以包含将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子；和
第二装置，它被安排和调整成适于确定分析物离子是否包含一种或多种感兴趣的离子，并且如果确定分析物离子包含一种或多种感兴趣的离子，那么引起装置按第二不同操作模式分析拭子上的样品。
第一装置可被安排和调整成适于将带电溶剂液滴喷雾引导到拭子上。
第一装置可被安排和调整成适于在接近大气压下将带电液滴喷雾引导到拭子上。
第一装置可以包含解吸电喷雾电离(“DESI”)装置或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)装置。
第二装置可被安排和调整成适于引起第一装置按第二不同操作模式分析拭子上的样品。
(i)第一操作模式可以包含正离子操作模式并且第二操作模式可以包含负离子操作模式；或
(ii)第一操作模式可以包含负离子操作模式并且第二操作模式可以包含正离子操作模式。
在第一操作模式中，带电液滴可以包含第一溶剂或溶剂组合物；并且
在第二操作模式中，带电液滴可以包含第二不同溶剂或溶剂组合物。
第二操作模式可以包含第一操作模式的优化版本。
第二装置可被安排和调整成适于使第二装置使用第二不同敞开式电离分析方法分析拭子上的样品。
第二装置可以选自由以下组成的群组：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；(ii)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(iii)热解吸电离离子源；(iv)激光二极管热解吸(“LDTD”)离子源；(v)解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源；(vi)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(vii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(viii)超声辅助喷雾离子源；(ix)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(x)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xi)纸喷雾(“PS”)离子源；(xii)射流解吸电离(“JeDI”)离子源；(xiii)触控喷雾(“TS”)离子源；(xiv)纳米DESI离子源；(xv)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvi)实时直接分析(“DART”)离子源；(xvii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xviii)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xix)超声外科吸引器(“CUSA”)装置；(xx)聚焦或未聚焦超声消融装置；(xxi)微波谐振装置；以及(xxii)脉冲等离子体RF解剖装置。
设备可被安排和调整成适于按第一操作模式使用第一操作参数分析分析物离子；并且
设备可被安排和调整成适于按第二操作模式使用第二不同操作参数分析来自样品的分析物离子。
设备可以包含：(i)按第一和/或第二操作模式对分析物离子或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器；(ii)用于按第一和/或第二操作模式确定分析物离子或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的离子迁移率装置；(iii)用于按第一和/或第二操作模式使分析物离子经历碎片化的碎片化装置；和/或(iv)一个或多个按第一和/或第二操作模式使分析物离子反应、激发、碎片化和/或分级分离的装置。
根据一方面，提供一种方法，包含：
通过将带电液滴喷雾引导到每个拭子的表面上以便产生多个分析物离子来自动分析多个拭子；和
分析来自每个拭子的分析物离子。
可以在多个拭子中的每一个上提供不同样品。
自动分析多个拭子的步骤可以包含基本上依次自动分析多个拭子。
自动分析多个拭子的步骤可以包含基本上同时或并行地自动分析多个拭子中的两个或更多个。
方法可以包含使每个拭子旋转、振动和/或平移并且基本上同时将带电液滴喷雾引导到每个拭子的表面上以便产生多个分析物离子。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
第一装置，它被安排和调整成适于通过将带电液滴喷雾引导到每个拭子的表面上以便产生多个分析物离子来自动分析多个拭子；和
第二装置，它被安排和调整成适于分析来自每个拭子的分析物离子。
可以在多个拭子中的每一个上提供不同样品。
第一装置可被安排和调整成适于基本上依次自动分析多个拭子。
第一装置可被安排和调整成适于基本上同时或并行地自动分析多个拭子中的两个或更多个。
设备可以包含被安排和调整成适于在第一装置将带电液滴喷雾引导到每个拭子的表面上的同时使每个拭子旋转、振动和/或平移的第三装置。
根据一方面，提供一种方法，包含：
将多个样品转移到辊、薄片、带子或衬底上的不同位置；
使用敞开式离子源分析辊、薄片、带子或衬底上的第一样品；
使辊、薄片、带子或衬底前进；以及
使用敞开式离子源分析辊、薄片、带子或衬底上的第二样品。
方法可以包含：
(i)使辊、薄片、带子或衬底前进；
(ii)使用敞开式离子源分析辊、薄片、带子或衬底上的一个或多个其它样品；以及
(iii)任选地重复步骤(i)和(ii)一次或多次。
敞开式离子源可以包含解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源。
方法可以包含鉴别第一样品和/或第二样品和/或一个或多个其它样品。
根据一方面，提供一种方法，包含：
将带电液滴喷雾引导到上面提供有来自人或非人动物的阴道粘膜样品的拭子的表面上以便产生多个分析物离子；
分析分析物离子以获得质谱数据和/或离子迁移率数据；以及
由质谱数据和/或离子迁移率数据确定：(i)人或非人动物是否怀孕；(ii)人或非人动物的妊娠阶段或状态；(iii)人或非人动物是否具有增加的不良妊娠结果风险；和/或(iv)人或非人动物是否具有增加的早产(preterm delivery)或早产(prematuredelivery)风险。
方法可以包含鉴别阴道粘膜样品中一种或多种微生物的存在，其中微生物任选地是细菌。
一种或多种微生物可以选自由以下组成的群组：(i)白色念珠菌(Candidaalbicans)；(ii)蒙氏假单胞菌(Pseudomonas montelli)；(iii)表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermis)；(iv)卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)；(v)肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia)；以及(vi)乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)。
根据一方面，提供一种妊娠测试或妊娠监测方法，包含如上所述的方法。
方法可以包含定期重复该方法以便监测人或非人动物的妊娠的发展。
根据一方面，提供一种诊断或预后方法，包含如上所述的方法。
根据一方面，提供一种方法，包含：
在吸收性表面或其它表面上提供粪便样品；
使用敞开式电离源由粪便样品产生多个分析物离子；以及
分析分析物离子。
使用敞开式电离源产生多个分析物离子的步骤可以包含将带电液滴喷雾引导到吸收性表面或其它表面上。
使用敞开式电离源产生多个分析物离子的步骤可以包含由粪便样品产生气溶胶、烟雾或蒸气。
方法可以包含电离气溶胶、烟雾或蒸气以便产生分析物离子。
吸收性表面可以包含卫生纸、棉纸、尿布(nappy)或尿布(diaper)或失禁垫或失禁裤。
方法可以包含基于所述分析确定粪便样品是否含有血液、人血液、非人动物血液、血红蛋白、病原体、不合需要的材料、非人材料、寄生虫材料或排泄物或来自寄生虫的其它废产物。
方法可以包含在确定粪便样品是否含有血液、人血液、非人动物血液或血红蛋白的基础上确定人或非人动物是否患有或具有肛裂、其结肠、肠或其身体其它部分的憩室病、炎症性疾病、血管发育不良和/或息肉，或患有或具有另外的医学疾病或病况。
方法可以包含分析粪便样品中所存在的胆汁的含量和/或组成。
方法可以包含从粪便样品中所存在的胆汁的含量和/或组成的分析确定人或非人动物是否患有或具有肝病、肾病或其它医学疾病或病况。
方法可以包含分析人或非人动物的胃肠道微生物组的组成。
方法可以包含基于人或非人动物的粪便样品中的胃肠道微生物组的分析确定或评定抗生素或益生菌对人或非人动物的影响。
方法可以包含基于所述分析确定粪便样品是否可能包含：(i)一种或多种特定微生物；(ii) 一种或多种病原体；(iii)一种或多种寄生虫；和/或(iv)一种或多种代谢物。
根据一方面，提供如上所述的拭子在如上所述的方法中的用途。
根据一方面，提供一种解吸电喷雾电离(“DESI”)方法，包含如上所述的方法。
根据一方面，提供一种质谱方法，包含如上所述的方法。
根据一方面，提供一种解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源，包含如上所述的设备。
根据一方面，提供一种质谱仪和/或离子迁移谱仪，包含如上所述的设备。
根据一方面，提供一种质谱仪和/或离子迁移谱仪，包含：
第一装置，它被安排和调整成适于容纳活检样品；
第二装置，它被安排和调整成适于由第一装置内的活检样品产生分析物离子，其中第二装置可被安排和调整成适于在第一时间从活检样品上的第一位置产生第一分析物离子，并且在第二不同时间从活检样品上的第二不同位置产生第二分析物离子；以及
分析器，它被安排和调整成适于分析分析物离子。
活检样品可以包含具有纵向长度的组织样品。
组织样品的组成可以沿着纵向长度变化或改变。
纵向长度可以对应于组织内部深度。
活检样品可以包含活检芯或圆筒。
第一装置可以包含被安排和调整成适于容纳活检芯的通道。
第二装置可被安排和调整成适于在第一时间沿着活检样品的纵向长度从第一位置产生第一分析物离子，并且在第二不同时间沿着活检样品的纵向长度从第二不同位置产生第二分析物离子。
第二装置可被安排和调整成适于扫描活检样品的纵向长度的至少一部分以便沿着活检样品的纵向长度从多个位置产生分析物离子。
第二装置可以包含敞开式电离离子源。
敞开式电离离子源可以包含选自由以下组成的群组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)离子源；(vi)解吸电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声辅助喷雾电离离子源；(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触控喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或未聚焦超声消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲等离子体RF解剖装置。
第二装置可被安排和调整成适于由活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸气，并电离气溶胶、烟雾或蒸气以便产生分析物离子。
第二装置可以包含一个或多个被安排和调整成适于接触活检样品以产生气溶胶、烟雾或蒸气的电极。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
质谱仪和/或离子迁移谱仪可以包含被安排和调整成适于向一个或多个电极施加AC或RF电压以便产生气溶胶、烟雾或蒸气的装置。
用于向一个或多个电极施加AC或RF电压的装置可被安排和调整成适于向一个或多个电极施加一个或多个脉冲的AC或RF电压。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以引起热量耗散到样品中。
第二装置可以包含用于照射样品的激光器。
第二装置可被安排和调整成适于通过焦耳加热(Joule heating)或透热使样品材料从样品直接蒸发或汽化，由样品产生气溶胶、烟雾或蒸气。
第二装置可被安排和调整成适于将超声波能量引导到样品中。
第二装置可被安排和调整成适于将带电液滴喷雾引导到活检样品上以便产生分析物离子。
敞开式电离离子源可以包含解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源。
解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源可以包含梯度解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或梯度解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源，其中供应给解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源的溶剂和/或从中排出的溶剂的组成随时间而变化。
解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源可被安排和调整成适于对活检样品进行梯度解吸电喷雾电离分析。
解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源可被安排和调整成适于沿着活检样品的长度进行梯度解吸电喷雾电离分析，其中供应给解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源的溶剂和/或从中排出的溶剂的组成沿着活检样品的长度随位置而变化。
分析器可以包含：(i)用于对分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器；(ii)用于确定分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的离子迁移率装置；和/或(iii)一个或多个用于使分析物离子碎片化或反应的碎片化、碰撞或反应装置。
根据一方面，提供一种质谱方法，包含：
提供活检样品；
在第一时间从活检样品上的第一位置产生第一分析物离子，并且在第二不同时间从活检样品上的第二不同位置产生第二分析物离子；以及
分析分析物离子。
活检样品可以包含具有纵向长度的组织样品。
组织样品的组成可以沿着纵向长度变化或改变。
纵向长度可以对应于组织内部深度。
活检样品可以包含活检芯或圆筒。
方法可以包含将活检样品容纳在通道中。
方法可以包含在第一时间沿着活检样品的纵向长度从第一位置产生第一分析物离子，并且在第二不同时间沿着活检样品的纵向长度从第二不同位置产生第二分析物离子。
方法可以包含扫描活检样品的纵向长度的至少一部分以便沿着活检样品的纵向长度从多个位置产生分析物离子。
方法可以包含使用敞开式电离离子源产生分析物离子。
敞开式电离离子源可以包含选自由以下组成的群组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)离子源；(vi)解吸电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声辅助喷雾电离离子源；(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触控喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或未聚焦超声消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲等离子体RF解剖装置。
方法可以包含由活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸气，并电离气溶胶、烟雾或蒸气以便产生分析物离子。
方法可以包含使活检样品与一个或多个电极接触以产生气溶胶、烟雾或蒸气。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
方法可以包含向一个或多个电极施加AC或RF电压以便产生气溶胶、烟雾或蒸气。
向一个或多个电极施加AC或RF电压的步骤可以包含向一个或多个电极施加一个或多个脉冲的AC或RF电压。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以引起热量耗散到样品中。
方法可以包含用激光器照射样品以便产生分析物离子。
方法可以包含将超声波能量引导到样品中。
方法可以包含将带电液滴喷雾引导到活检样品上以便产生分析物离子。
将带电液滴喷雾引导到活检样品上的步骤可以包含使用解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源产生分析物离子。
方法可以包含使供应给解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源的溶剂和/或从中排出的溶剂的组成随时间而变化。
方法可以包含对活检样品进行梯度解吸电喷雾电离分析。
方法可以包含使供应给解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源的溶剂和/或从中排出的溶剂的组成沿着活检样品的长度随位置而变化。
方法可以包含：(i)对分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析；(ii)确定分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面；和/或(iii)使分析物离子碎片化或反应。
方法可以包含分析疾病。
方法可以包含确定肿瘤的存在、位置、边缘和/或大小。
方法可以包含基于以下表征肿瘤：(i)肿瘤的侵袭性；(ii)肿瘤对处理的易感性；(iii)肿瘤是否能够以手术方式去除和/或能够以手术方式去除到什么程度；和/或(iv)肿瘤是否能够基于肿瘤的位置去除和/或能够基于肿瘤的位置去除到什么程度。
根据一方面，提供一种方法，包含：
使用活检针取组织样品以便产生第一活检样品和第二活检样品；
按第一操作模式分析第一活检样品，其中第一操作模式可以包含由第一活检样品产生分析物离子和分析分析物离子；以及
按第二不同操作模式分析第二活检样品。
第一操作模式可以包含使用第一敞开式电离分析方法由第一活检样品产生分析物离子。
第一敞开式电离分析方法可以选自由以下组成的群组：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)方法；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)电离方法；(iii)激光解吸电离(“LDI”)方法；(iv)热解吸电离方法；(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)电离方法；(vi)解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)方法；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体电离方法；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)电离方法；(ix)超声辅助喷雾电离方法；(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)方法；(xi)解吸大气压光致电离(DAPPI)方法；(xii)纸喷雾(“PS”)电离方法；(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)方法；(xiv)触控喷雾(“TS”)电离方法；(xv)纳米DESI电离方法；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)电离方法；(xvii)实时直接分析(“DART”)电离方法；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)方法；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)方法；(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)方法；(xxi)聚焦或未聚焦超声消融方法；(xxii)微波谐振法；以及(xxiii)脉冲等离子体RF解剖方法。
由第一活检样品产生分析物离子的步骤可以包含将带电液滴喷雾引导到第一活检样品上以便产生分析物离子。
将带电液滴喷雾引导到第一活检样品上可以包含将带电溶剂液滴喷雾引导到第一活检样品上。
将带电液滴喷雾引导到第一活检样品上可以包含在接近大气压下将带电液滴喷雾引导到第一活检样品上。
将带电液滴喷雾引导到第一活检样品上可以包含使用解吸电喷雾电离(“DESI”)或解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)电离样品。
由第一活检样品产生分析物离子的步骤可以包含由第一活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸气，和电离气溶胶、烟雾或蒸气以产生分析物离子。
由第一活检样品产生分析物离子的步骤可以包含使一个或多个电极接触活检样品以产生气溶胶、烟雾或蒸气。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
方法可以包含向一个或多个电极施加AC或RF电压以便产生气溶胶、烟雾或蒸气。
向一个或多个电极施加AC或RF电压的步骤可以包含向一个或多个电极施加一个或多个脉冲的AC或RF电压。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以引起热量耗散到样品中。
由第一活检样品产生分析物离子的步骤可以包含将激光束引导到第一活检样品上以产生分析物离子。
第二操作模式可以包含由第二活检样品产生分析物离子并按第二不同操作模式分析分析物离子。
第二操作模式可以包含按第二不同操作模式使用第一敞开式电离分析方法由第二活检样品产生分析物离子。
(i)第一操作模式可以包含正离子操作模式并且第二操作模式可以包含负离子操作模式；或
(ii)第一操作模式可以包含负离子操作模式并且第二操作模式可以包含正离子操作模式。
第一操作模式可以包含使用第一溶剂或溶剂组合物由第一活检样品产生分析物离子；并且
第二操作模式可以包含使用第二不同溶剂或溶剂组合物由第二活检样品产生分析物离子。
第二操作模式可以包含第一操作模式的优化版本。
第二操作模式可以包含使用第二不同敞开式电离分析方法由第二活检样品产生多个分析物离子。
第二不同敞开式电离分析方法可以选自由以下组成的群组：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)方法；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)电离方法；(iii)激光解吸电离(“LDI”)方法；(iv)热解吸电离方法；(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)电离方法；(vi)解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)方法；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体电离方法；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)电离方法；(ix)超声辅助喷雾电离方法；(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)方法；(xi)解吸大气压光致电离(DAPPI)方法；(xii)纸喷雾(“PS”)电离方法；(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)方法；(xiv)触控喷雾(“TS”)电离方法；(xv)纳米DESI电离方法；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)电离方法；(xvii)实时直接分析(“DART”)电离方法；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)方法；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)方法；(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)方法；(xxi)聚焦或未聚焦超声消融方法；(xxii)微波谐振法；以及(xxiii)脉冲等离子体RF解剖方法。
第一操作模式可以包含使用第一操作参数分析来自第一活检样品的分析物离子；并且
第二操作模式可以包含使用第二不同操作参数分析来自第二活检样品的分析物离子。
第一和/或第二操作模式可以包含：(i)对分析物离子或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的操作模式；(ii)确定分析物离子或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的操作模式；(iii)使分析物离子进行碎片化的操作模式；和/或(iv)使分析物离子反应、激发、碎片化或分级分离的操作模式。
第二不同操作模式可以包含：(i)基因测序操作模式；(ii)基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)操作模式；和/或(iii)组织病理学操作模式。
方法可以包含基于在第一操作模式期间采集的信息选择和/或优化第二操作模式。
第一活检样品可以包含组织中具有第一纵向长度的第一部分和/或第二活检样品可以包含组织中具有第二纵向长度的第二部分。
第一活检样品的组成可以沿着第一纵向长度变化或改变和/或第二活检样品的组成可以沿着第二纵向长度变化或改变。
第一纵向长度可以对应于组织内部深度和/或第二纵向长度可以对应于组织内部深度。
第一活检样品可以包含活检芯或圆筒和/或第二活检样品可以包含活检芯或圆筒。
第一活检样品可以包含组织的第一部分并且第二活检样品可以包含组织的第二部分；并且
组织的第一部分可以与组织的第二部分相邻和/或相连接。
组织的第一部分与组织的第二部分可以沿着组织的第一和/或第二部分的轴长的一部分、大部分或整体相邻和/或相连接。
使用活检针取组织样品可以包含基本上同时产生第一活检样品和第二活检样品。
使用活检针取组织样品可以包含将活检针插入到组织中一次以便产生第一和第二样品。
活检针可以包括包含第一中空管或圆筒和第二中空管或圆筒的针。
第一中空管或圆筒和第二中空管或圆筒可以是连在一起的。
第一中空管或圆筒和第二中空管或圆筒可以沿着第一中空管或圆筒的轴长和/或第二中空管或圆筒的轴长的一部分、大部分或整体连在一起。
根据一方面，提供一种被安排和调整成适于在取组织样品时产生第一活检样品和第二活检样品的活检针。
第一活检样品可以包含组织中具有第一纵向长度的第一部分和/或第二活检样品可以包含组织中具有第二纵向长度的第二部分。
第一活检样品的组成可以沿着第一纵向长度变化或改变和/或第二活检样品的组成可以沿着第二纵向长度变化或改变。
第一纵向长度可以对应于组织内部深度和/或第二纵向长度可以对应于组织内部深度。
第一活检样品可以包含活检芯或圆筒和/或第二活检样品可以包含活检芯或圆筒。
第一活检样品可以包含组织的第一部分并且第二活检样品可以包含组织的第二部分；
其中组织的第一部分可以与组织的第二部分相邻和/或相连接。
组织的第一部分与组织的第二部分可以沿着组织的第一和/或第二部分的轴长的一部分、大部分或整体相邻和/或相连接。
活检针可被安排和调整成适于基本上同时产生第一和第二样品。
活检针可被安排和调整成适于在被插入到组织中一次时产生第一和第二样品。
活检针可以包括包含第一中空管或圆筒和第二中空管或圆筒的针。
第一中空管或圆筒和第二中空管或圆筒可以是连在一起的。
第一中空管或圆筒和第二中空管或圆筒可以沿着第一中空管或圆筒的轴长和/或第二中空管或圆筒的轴长的一部分、大部分或整体连在一起。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
活检针，它包含一个或多个敞开式电离装置；
控制系统，它被安排和调整成适于激励一个或多个敞开式电离装置以便由活检针内的活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸气；以及
分析器，它用于分析气溶胶、烟雾或蒸气。
一个或多个敞开式电离装置可以包含一个或多个被安排和调整成适于接触活检样品以产生气溶胶、烟雾或蒸气的电极。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
控制系统可被安排和调整成适于向一个或多个电极施加AC或RF电压以便产生气溶胶、烟雾或蒸气。
控制系统可被安排和调整成适于向一个或多个电极施加一个或多个脉冲的AC或RF电压。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以引起热量耗散到样品中。
一个或多个敞开式电离装置可以包含用于照射样品的激光器。
一个或多个敞开式电离装置可被安排和调整成适于通过焦耳加热或透热使样品材料从样品直接蒸发或汽化，由样品产生气溶胶、烟雾或蒸气。
分析器可以包含碰撞表面，并且其中设备可被安排和调整成适于引起气溶胶、烟雾和/或蒸气中的至少一些撞击碰撞表面以便形成分析物离子。
分析器可以包含：(i)用于对气溶胶、烟雾、蒸气或分析物离子和/或由气溶胶、烟雾、蒸气、分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器；(ii)用于确定气溶胶、烟雾、蒸气或分析物离子和/或由气溶胶、烟雾、蒸气、分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的离子迁移率装置；和/或(iii)一个或多个用于使气溶胶、烟雾、蒸气或分析物离子碎片化或反应的碎片化、碰撞或反应装置。
根据一方面，提供一种活检针，它包含一个或多个敞开式电离装置。
一个或多个敞开式电离装置可以包含一个或多个被安排和调整成适于接触活检针内的活检样品以产生气溶胶、烟雾或蒸气的电极。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
一个或多个敞开式电离装置可以包含用于照射活检针内的活检样品的激光器。
根据一方面，提供一种方法，包含：
提供包含一个或多个敞开式电离装置的活检针；
激励一个或多个敞开式电离装置以便由活检针内的活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸气；以及
分析气溶胶、烟雾或蒸气。
一个或多个敞开式电离装置可以包含一个或多个被安排和调整成适于接触活检样品以产生气溶胶、烟雾或蒸气的电极。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
激励一个或多个敞开式电离装置可以包含向一个或多个电极施加AC或RF电压以便产生气溶胶、烟雾或蒸气。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以包含向一个或多个电极施加一个或多个脉冲的AC或RF电压。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以引起热量耗散到样品中。
一个或多个敞开式电离装置可以包含用于照射样品的激光器。
方法可以包含通过焦耳加热或透热使样品材料从样品直接蒸发或汽化，由样品产生气溶胶、烟雾或蒸气。
方法可以包含引起气溶胶、烟雾和/或蒸气中的至少一些撞击碰撞表面以便形成分析物离子。
分析气溶胶、烟雾或蒸气可以包含：(i)对气溶胶、烟雾、蒸气或分析物离子和/或由气溶胶、烟雾、蒸气、分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析；(ii)确定气溶胶、烟雾、蒸气或分析物离子和/或由气溶胶、烟雾、蒸气、分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面；和/或(iii)使气溶胶、烟雾、蒸气或分析物离子碎片化或反应。
方法可以包含将活检针插入到组织中以便在活检针内提供活检样品。
方法可以包含在将活检样品插入到组织中时激励一个或多个敞开式电离装置。
根据一方面，提供一种方法，包含：
取组织样品以产生一个或多个活检样品；
分析一个或多个活检样品；以及
使用第一装置进行诊断或外科手术，可以包含由组织产生分析物离子和分析分析物离子，其中第一装置的一个或多个操作参数在一个或多个活检样品的分析的基础上进行校准、优化或更改。
一个或多个活检样品中的一个或多个可以包含具有纵向长度的组织样品。
组织样品的组成可以沿着纵向长度变化或改变。
纵向长度可以对应于组织内部深度。
一个或多个活检样品中的一个或多个可以包含活检芯或圆筒。
分析一个或多个活检样品可以包含由一个或多个活检样品产生分析物离子和分析分析物离子。
由一个或多个活检样品产生分析物离子可以包含使用敞开式电离离子源由一个或多个活检样品产生分析物离子。
敞开式电离离子源可以包含选自由以下组成的群组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)离子源；(vi)解吸电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声辅助喷雾电离离子源；(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触控喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或未聚焦超声消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲等离子体RF解剖装置。
由一个或多个活检样品产生分析物离子的步骤可以包含由一个或多个活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸气，和电离气溶胶、烟雾或蒸气以产生分析物离子。
方法可以包含引起气溶胶、烟雾和/或蒸气中的至少一些撞击碰撞表面以便产生分析物离子。
由一个或多个活检样品产生分析物离子的步骤可以包含使一个或多个电极接触一个或多个活检样品以产生气溶胶、烟雾或蒸气。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
方法可以包含向一个或多个电极施加AC或RF电压以便产生气溶胶、烟雾或蒸气。
向一个或多个电极施加AC或RF电压的步骤可以包含向一个或多个电极施加一个或多个脉冲的AC或RF电压。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以引起热量耗散到样品中。
由一个或多个活检样品产生分析物离子的步骤可以包含将激光束引导到一个或多个活检样品上以产生分析物离子。
分析分析物离子可以包含：(i)对分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析；(ii)确定分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面；和/或(iii)使分析物离子碎片化或反应。
分析一个或多个活检样品可以包含使用第一装置分析一个或多个活检样品。
第一装置可以包含敞开式电离离子源。
敞开式电离离子源可以包含选自由以下组成的群组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)离子源；(vi)解吸电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声辅助喷雾电离离子源；(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触控喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或未聚焦超声消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲等离子体RF解剖装置。
进行诊断或外科手术的步骤可以包含使用第一装置由组织产生气溶胶、烟雾或蒸气，和电离气溶胶、烟雾或蒸气以便产生分析物离子。
方法可以包含引起气溶胶、烟雾或蒸气中的至少一些撞击碰撞表面以便产生分析物离子。
使用第一装置由组织产生气溶胶、烟雾或蒸气可以包含使组织与一个或多个电极接触以产生气溶胶、烟雾或蒸气。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
方法可以包含向一个或多个电极施加AC或RF电压以便产生气溶胶、烟雾或蒸气。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以包含向一个或多个电极施加一个或多个脉冲的AC或RF电压。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以引起热量耗散到样品中。
第一装置和/或一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
第一装置可以包含用于照射样品的激光器。
分析分析物离子可以包含：(i)对分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析；(ii)确定分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面；和/或(iii)使分析物离子碎片化或反应。
第一装置可以包含电外科工具。
第一装置可以包含电外科装置、透热装置、超声波装置、混合超声波电外科装置、外科水射流装置、混合电外科、氩等离子体凝固装置、混合式氩等离子体凝固装置以及水射流装置和/或激光装置。
分析一个或多个活检样品可以包含确定关于一个或多个活检样品和/或组织的空间分辨信息；并且
一个或多个操作参数可以在空间分辨信息的基础上进行校准、优化或更改。
一个或多个操作参数可以取决于第一装置在诊断或外科手术期间的位置进行校准、优化或更改。
分析一个或多个活检样品可以包含确定一个或多个活检样品和/或组织的一个或多个组织类型；并且
一个或多个操作参数可以在所确定的组织类型的基础上进行校准、优化或更改。
一个或多个操作参数可以取决于在诊断或外科手术期间通过第一装置分析的组织的类型进行校准、优化或更改。
一个或多个组织类型可以选自由以下组成的群组：(i)健康组织；(ii)病变组织或肿瘤组织；(iii)包含健康细胞和病变细胞的组织，其中病变细胞任选地是癌细胞；(iv)一种类型或级别的病变组织或肿瘤组织；(v)在器官和/或肿瘤的边界区域的组织；和/或(vi)远离器官和/或肿瘤的边界区域的组织。
第一装置的一个或多个操作参数可以包含：(i)提供给第一装置的电压的量值和/或频率；(ii)第一装置的温度；(iii)添加到由第一装置产生的气溶胶、烟雾或蒸气中的基质的组成；(iv)由第一装置产生的气溶胶、烟雾或蒸气所撞击的碰撞表面的温度；(v)施加到由第一装置产生的气溶胶、烟雾或蒸气所撞击的碰撞表面上的电压；(vi)用于对分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子进行质量分析的质量分析器或过滤器的一个或多个操作参数；(vii)用于确定分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的离子迁移率装置的一个或多个操作参数；和/或(viii)用于使分析物离子碎片化或反应的碰撞、反应或碎片化装置的一个或多个操作参数。
方法可以包含在所述分析的基础上产生或更新库或数据库，其中库或数据库用于在诊断或外科手术期间校准或优化第一装置。
根据一方面，提供设备，所述设备包含：
用于进行诊断或外科手术的第一装置，其中第一装置可被安排和调整成适于由组织产生分析物离子并分析分析物离子；和
控制系统，它被安排和调整成适于在从组织取得的一个或多个活检样品的分析的基础上对用于诊断或外科手术或在此期间的第一装置的一个或多个操作参数进行校准、优化或更改。
一个或多个活检样品中的一个或多个可以包含具有纵向长度的组织样品。
组织样品的组成可以沿着纵向长度变化或改变。
纵向长度可以对应于组织内部深度。
一个或多个活检样品中的一个或多个可以包含活检芯或圆筒。
一个或多个活检样品的分析可以包含使用第一装置对一个或多个活检样品进行分析。
第一装置可以包含敞开式电离离子源。
敞开式电离离子源可以包含选自由以下组成的群组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)离子源；(vi)解吸电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声辅助喷雾电离离子源；(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触控喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或未聚焦超声消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲等离子体RF解剖装置。
第一装置可被安排和调整成适于由组织产生气溶胶、烟雾或蒸气，并电离气溶胶、烟雾或蒸气以便产生分析物离子。
设备可以包含碰撞表面，其中设备可被安排和调整成适于引起气溶胶、烟雾或蒸气中的至少一些撞击碰撞表面以便产生分析物离子。
第一装置可以包含一个或多个被安排和调整成适于接触组织以便产生气溶胶、烟雾或蒸气的电极。
一个或多个电极可以包含双极装置或单极装置。
一个或多个电极可以包含以下任一个：(i)单极装置，其中设备任选地进一步包含独立返回电极；(ii)双极装置；或(iii)多相RF装置，其中设备任选地进一步包含一个或多个独立返回电极。
设备可以包含被安排和调整成适于向一个或多个电极施加AC或RF电压以便产生气溶胶、烟雾或蒸气的装置。
用于向一个或多个电极施加AC或RF电压的装置可被安排和调整成适于向一个或多个电极施加一个或多个脉冲的AC或RF电压。
向一个或多个电极施加AC或RF电压可以引起热量耗散到样品中。
第一装置和/或一个或多个电极可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)装置。
第一装置可以包含用于照射样品的激光器。
设备可以包含：(i)用于对分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器；(ii)用于确定分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的离子迁移率装置；和/或(iii)用于使分析物离子碎片化或反应的碎片化、反应或碰撞装置。
第一装置可以包含电外科工具。
第一装置可以包含电外科装置、透热装置、超声波装置、混合超声波电外科装置、外科水射流装置、混合电外科、氩等离子体凝固装置、混合式氩等离子体凝固装置以及水射流装置和/或激光装置。
控制系统可被安排和调整成适于在由一个或多个活检样品的分析确定的空间分辨信息的基础上对一个或多个操作参数进行校准、优化或更改。
控制系统可被安排和调整成适于取决于第一装置在诊断或外科手术期间的位置对一个或多个操作参数进行校准、优化或更改。
控制系统可被安排和调整成适于在由一个或多个活检样品的分析确定的一个或多个组织类型的基础上对一个或多个操作参数进行校准、优化或更改。
控制系统可被安排和调整成适于取决于在诊断或外科手术期间通过第一装置分析的组织的类型对一个或多个操作参数进行校准、优化或更改。
一个或多个组织类型可以选自由以下组成的群组：(i)健康组织；(ii)病变组织或肿瘤组织；(iii)包含健康细胞和病变细胞的组织，其中病变细胞任选地是癌细胞；(iv)一种类型或级别的病变组织或肿瘤组织；(v)在器官和/或肿瘤的边界区域的组织；和/或(vi)远离器官和/或肿瘤的边界区域的组织。
第一装置的一个或多个操作参数可以包含：(i)提供给第一装置的电压的量值和/或频率；(ii)第一装置的温度；(iii)添加到由第一装置产生的气溶胶、烟雾或蒸气中的基质的组成；(iv)由第一装置产生的气溶胶、烟雾或蒸气所撞击的碰撞表面的温度；(v)施加到由第一装置产生的气溶胶、烟雾或蒸气所撞击的碰撞表面上的电压；(vi)用于对分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子进行质量分析的质量分析器或过滤器的一个或多个操作参数；(vii)用于确定分析物离子和/或由分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的离子迁移率装置的一个或多个操作参数；和/或(viii)用于使分析物离子碎片化或反应的碰撞、反应或碎片化装置的一个或多个操作参数。
控制系统可被安排和调整成适于在所述分析的基础上产生或更新库或数据库，并在诊断或外科手术期间使用库或数据库校准或优化第一装置。
在本文所述的各个方面和实施例中的任一个中，分析物离子的分析可以产生谱数据和/或离子迁移率数据，然后可以对这些数据进行分析。
对谱数据和/或离子迁移率数据的分析可以包含分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类。
分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类可以包含一个或多个样品谱图的无监督分析(例如，进行维数约简)和/或一个或多个样品谱图的有监督分析(例如，进行分类)。
分析一个或多个样品谱图可以包含先无监督分析(例如，进行维数约简)，然后有监督分析(例如，进行分类)。
分析一个或多个样品谱图可以包含使用以下中的一个或多个：(i)单变量分析；(ii)多变量分析；(iii)主成分分析(PCA)；(iv)线性判别分析(LDA)；(v)最大边缘准则(MMC)；(vi)基于库的分析；(vii)软独立建模分类法(SIMCA)；(viii)因子分析(FA)；(ix)递归划分(决策树)；(x)随机森林；(xi)独立成分分析(ICA)；(xii)偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)；(xiii)隐结构正交(偏最小二乘法)投影(OPLS)；(xiv)OPLS判别分析(OPLS-DA)；(xv)支持向量机(SVM)；(xvi)(人工)神经网络；(xvii)多层感知器；(xviii)径向基函数(RBF)网络；(xix)贝叶斯分析；(xx)聚类分析；(xxi)核化方法；以及(xxii)子空间判别分析；(xxiii)k最近邻(k-nearest neighbours，KNN)；(xxiv)二次判别分析(quadraticdiscriminant analysis，QDA)；(xxv)概率主成分分析(probabilistic principalcomponent Analysis，PPCA)；(xxvi)非负矩阵因子分解；(xxvii)k均值因子分解；(xxviii)模糊c均值因子分解；以及(xxix)判别分析(discriminant analysis，DA)。
分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类可以包含使用一个或多个参考样品谱图开发分类模型或库。
分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类可以包含在进行主成分分析(PCA)(例如，进行维数约简)之后进行线性判别分析(LDA)(例如，进行分类)。
分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类可以包含在进行主成分分析(PCA)(例如，进行维数约简)之后进行最大边缘准则(MMC)处理(例如，进行分类)。
分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类可以包含在分类模型或库内定义一个或多个类别。
分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类可以包含根据一个或多个分类或聚类准则手动或自动地在分类模型或库内定义一个或多个类别。
针对每个类别的一个或多个分类或聚类准则可以基于以下中的一个或多个：参考样品谱图在模型空间内的一对或多对参考点之间的距离；参考样品谱图在模型空间内的各组参考点之间的方差值；以及参考样品谱图在模型空间内的一组参考点内的方差值。
一个或多个类别各自可以由一个或多个分类定义来定义。
一个或多个分类定义可以包含以下中的一个或多个：模型空间内的一组针对参考样品谱图、值、边界、线、平面、超平面、方差、体积、沃罗诺伊单元(Voronoi cell)和/或位置的一个或多个参考点；以及分类层次结构内的一个或多个位置。
分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类可以包含使用分类模型或库对一个或多个未知的样品谱图进行分类。
分析一个或多个样品谱图以便对样品进行分类可以包含根据一个或多个分类准则手动或自动地对一个或多个样品谱图进行分类。
一个或多个分类准则可以包含以下中的一个或多个：
以下距离低于距离阈值或是这类距离中最低的：一个或多个样品谱图在模型空间内的一个或多个投影样品点与一个或多个参考样品谱图、值、边界、线、平面、超平面、体积、沃罗诺伊单元或位置在模型空间内的一组一个或多个参考点之间的距离；
一个或多个样品谱图在模型空间内的一个或多个投影样品点的位置在一个或多个参考样品谱图、值、边界、线、平面、超平面或位置在模型空间内的一个或多个参考点的一侧或另一侧；
一个或多个样品谱图在模型空间内的一个或多个投影样品点的位置在模型空间内的一个或多个体积或沃罗诺伊单元内；以及
概率或分类得分高于概率或分类得分阈值或是这类概率或分类得分中最高的。
根据一方面，提供一种质量分析器和/或离子迁移率分析器，包含如上所述的设备。
根据一方面，提供一种质谱方法和/或离子迁移谱方法，包含如上所述的方法。
质谱仪和/或离子迁移谱仪可仅以负离子模式、仅以正离子模式或以正离子和负离子两种模式获得数据。可以合并或串接正离子模式谱数据与负离子模式谱数据。
可使用不同的离子迁移漂移气体和/或掺杂剂来获得离子迁移谱数据。然后可以合并或串接这份数据。
涵盖涉及使用敞开式电离离子源由目标(其详情提供在本文其它地方)产生烟雾、气溶胶或蒸气的各个实施例。气溶胶、烟雾或蒸气然后可以与基质混合并被抽吸到质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空腔室中。可以使混合物撞击碰撞表面，引起气溶胶、烟雾或蒸气通过撞击电离发生电离，从而产生分析物离子。然后可以对所得分析物离子(或由分析物离子衍生的碎片或产物离子)进行质量分析和/或离子迁移率分析，并且可以使所得质谱数据和/或离子迁移谱数据经历多变量分析或其它数学处理以便实时确定目标的一种或多种特性。
根据一个实施例，用于由目标产生气溶胶、烟雾或蒸气的第一装置可以包含利用RF电压的工具，RF电压例如连续的RF波形。
涵盖其它实施例，其中用于由目标产生气溶胶、烟雾或蒸气的第一装置可以包含氩等离子体凝固(argon plasma coagulation，“APC”)装置。氩等离子体凝固装置涉及使用通过探针导入的已电离氩气(等离子体)射流。探针可以从内窥镜中通过。因为探针被放置在距离目标一定距离处，所以氩等离子体凝固基本上是一种非接触式处理。氩气从探针中放出，然后通过高压放电(例如6kV)电离。然后使高频电流传导通过气体射流，引起射流另一端的目标凝固。凝固深度通常只有几毫米。
在本文的任一方面或实施例中所公开的第一装置、外科或电外科工具、装置或探针或其它取样装置或探针可以包含非接触式外科装置，如水疗外科装置(hydrosurgicaldevice)、外科水射流装置、氩等离子体凝固装置、混合式氩等离子体凝固装置、水射流装置以及激光装置中的一个或多个。
非接触式外科装置可定义为被安排和调整成适于解剖、碎片化、液化、抽吸、电灼处理(fulgurate)或以其它方式破坏生物组织但不与组织发生实体接触的外科装置。实例包括激光装置、水疗外科装置、氩等离子体凝固装置以及混合式氩等离子体凝固装置。
因为非接触式装置可以不与组织产生实体接触，所以所述程序可被视为相对安全的并能够用来处理具有低胞内联结的脆弱组织，如皮肤或脂肪。
根据各个实施例，质谱仪和/或离子迁移谱仪可仅以负离子模式、仅以正离子模式或以正离子和负离子两种模式获得数据。可将正离子模式谱数据与负离子模式谱数据合并或串接。负离子模式能够提供特别适用于对气溶胶、烟雾或蒸气样品进行分类的谱，所述样品例如来自包含脂类的目标的气溶胶、烟雾或蒸气样品。
离子迁移谱数据可使用不同的离子迁移漂移气体获得，或可向漂移气体中添加掺杂剂以诱导一个或多个物种的漂移时间改变。然后可以合并或串接这份数据。
显然，直接向样品中添加基质或试剂这一要求可能妨碍了对组织进行体内分析的能力，并且更一般来说，也妨碍了提供对目标材料的快速简单分析的能力。
根据其它实施例，敞开式电离离子源可以包含超声消融离子源或混合式电外科-超声消融源来产生液体样品，然后以气溶胶形式抽吸所述液体样品。超声消融离子源可以包含聚焦或未聚焦超声波。
任选地，第一装置包含离子源或形成离子源的一部分，所述离子源选自由以下组成的群组：(i)快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸离子源；(v)激光二极管热解吸(“LDTD”)离子源；(vi)解吸电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声辅助喷雾电离离子源；(x)简易敞开式声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)射流解吸电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触控喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)超声外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)混合式CUSA-透热装置；(xxii)聚焦或未聚焦超声消融装置；(xxiii)混合式聚焦或未聚焦超声消融和透热装置；(xxiv)微波谐振装置；(xxv)脉冲等离子体RF解剖装置；(xxvi)氩等离子体凝固装置；(xxvi)混合式脉冲等离子体RF解剖和氩等离子体凝固装置；(xxvii)混合式脉冲等离子体RF解剖和JeDI装置；(xxviii)外科水/生理盐水射流装置；(xxix)混合式电外科手术和氩等离子体凝固装置；以及(xxx)混合式氩等离子体凝固和水/生理盐水射流装置。
附图说明
现将仅通过举例且参考附图来描述各个实施例，在所述附图中：
图1示意性地示出了人微生物组中所存在的各种微生物；
图2示意性地示出了人体内所存在的各种粘膜(mucosa)或粘膜(mucosalmembranes)；
图3示意性地示出了包含生物组织和细菌的粘膜；
图4示意性地示出了如何用粘膜中存在的分析物帮助鉴别多种临床病症；
图5示意性地示出了如何用来自粘膜的分析物的代谢组学概况分析(metabolomicprofiling)帮助鉴别如过敏、炎症和早产等临床病症；
图6示出了各种微生物分析途径和根据各个实施例使用敞开式质谱的实时快速直接分析方法；
图7说明根据各个实施例的解吸电喷雾电离(“DESI”)技术；
图8A-C示意性地示出了根据各个实施例的用于拭子分析的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱法装备；
图9示意性地示出了根据各个实施例使用医用棉花拭子作为取样装置从所选择的人体部分(例如，泌尿生殖道、口腔或鼻腔)取样得到的粘膜，其中医用拭子的表面然后可以通过解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱直接分析，事先不需要样品制备程序；
图10A示出了使用Xevo G2-S Q-Tof(RTM)质谱仪记录的来自阴道粘膜、口腔粘膜和鼻粘膜的平均负离子解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱，图10B示出了用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱从阴道粘膜(n＝68)、口腔粘膜(n＝15)和鼻粘膜(n＝20)采集的PCA和MMC得分图；
图11示出了按负离子模式从医用棉花拭子获得的阴道粘膜、口腔粘膜和鼻粘膜的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱谱图，以及主成分分析(PCA)和最大边缘准则分析，提供了不同粘膜类别(鼻粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜)之间的分离，通过留一法交叉验证(leave oneout cross validation)获得了在92-100％范围内的预测准确度；
图12示出了按负离子模式从医用棉花拭子获得的妊娠阴道粘膜的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱，其中发现泌尿生殖器粘膜产生了质荷比为465.41的胆固醇硫酸盐[M-H]-作为最丰富的脂类物种以及不同的甘油磷脂物种，如质荷比为788.50的甘油磷酸乙醇胺(glycerophosphoethanolamine，PE)[PE(40:7)-H]-、质荷比为760.50的甘油磷酸丝氨酸(glycerophosphoserine，PS)[PS(34:1)-H]-以及质荷比为863.58的甘油磷酸肌醇(glycerophosphoinositol，PI)[PI(36:1)-H]-；
图13A示出了在质量范围m/z 150-1000内按负离子模式从妊娠组(蓝色突出显示)和非妊娠组(红色突出显示)采集的平均解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱，图13B示出了使用递归最大边缘准则(recursive maximum margin criterion，“RMMC”)得到的主成分分析和判别分析，图13C示出了基于阴道粘膜中的化学特征以高度准确的鉴别(>80％)对各组类别的增强的分离的留一法交叉验证分析，图13D示出了盒形图，指示非妊娠阴道粘膜与妊娠阴道粘膜之间所选择的峰的丰度的显著差异，主要是在质荷比(mass to charge ratio，“m/z”)范围550-1000中，图13E示出了留一法交叉验证；
图14A示出了根据各个实施例对拭子上的细菌样品的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析并且示出了能够用DESI检测细菌样品，图14B示出了与快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析的比较，以及直接来自琼脂板的细菌样品的飞行时间质量分析；
图15A示出了所分析的各种微生物物种以及妊娠阴道粘膜的平均解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱，这些物种包括白色念珠菌、蒙氏假单胞菌、表皮葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌和乳酸杆菌属，图15B示出了PCA图，示出了阴道粘膜(妊娠组和非妊娠组)之间前两个成分内的微生物物种的分离，图15C示出了不同细菌物种与真菌物种之间的分离；
图16示意性地示出了根据各个实施例对拭子上的样品的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析、快速蒸发电离质谱(“REIMS”)质谱分析以及基于培养的分析；
图17A示出了解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱数据，其中拭子可以在经历解吸电喷雾电离(“DESI”)电离时连续地旋转以便提高信号强度，图17B示出了快速蒸发电离质谱(“REIMS”)质谱数据，其中拭子在经历快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析之前可以浸渍、浸泡或以其它方式浸没在流体(如水)中以便提高信号强度；
图18示意性地示出了根据各个实施例的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)技术；
图19说明根据各个实施例，与标准棉花拭子和经过涂布或化学改性的拭子相关的各种优点和缺点；
图20A说明在使用标准棉花拭子时获得的质谱，图20B示出了如何用改性拭子改良灵敏度(尤其是改良脂类信号)，图20C示出了如何用根据各个实施例的改性拭子改良灵敏度(尤其是改良脂类信号)；
图21示出了根据各个实施例用于粘膜取样的各种固相微萃取(“SPME”)涂布材料；
图22示意性地示出了用于萃取唾液基质中的分析物的固相微萃取(“SPME”)拭子样品制备工作流程，接着根据各个实施例进行解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析；
图23A示出了使用标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液质谱，图23B示出了使用涂布有三层C18(十八烷基)吸附剂的标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液质谱，图23C示出了使用涂布有三层C18(十八烷基)封端(end capped，EC)吸附剂的标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液质谱，图23D示出了使用涂布有三层亲水性-亲脂性平衡的(HLB)吸附剂的标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液质谱，图23E示出了使用涂布有三层二乙烯基苯(DVB)弱阴离子交换(weak anion exchange，WAX)吸附剂的标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液质谱；
图24示出了在使用快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析法分析粪便样品时观察到的谱图；
图25A示出了解吸电喷雾电离(“DESI”)装置，图25B示出了关于使用WatersSynapt(RTM)质谱仪分析脂肪酸时强度对比入口毛细管温度的图，图25C示出了关于使用Waters Xevo(RTM)质谱仪分析脂肪酸时强度对比入口毛细管温度的图，图25D示出了关于使用Waters Synapt(RTM)质谱仪分析磷脂时强度对比入口毛细管温度的图，图25E示出了关于使用Waters Xevo(RTM)质谱仪分析磷脂时强度对比入口毛细管温度的图；
图26示出了一种针活检程序，其中使用活检针从患者中萃取活检芯；
图27示出了一种活检针，它包含根据一个实施例的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)电极；
图28示出了一种分析方法，它包含构建根据各个实施例的分类模型；
图29示出了由两个类别的已知参考样品获得的一组参考样品谱图；
图30示出了多变量空间，它具有由强度轴定义的三个维度，其中多变量空间包含多个参考点，每个参考点对应源自参考样品谱图的一组三个峰强度值；
图31示出了PCA模型的累积方差与成分数量之间的大体关系；
图32示出了PCA空间，它具有由主成分轴定义的两个维度，其中PCA空间包含多个变换参考点或得分，每个变换参考点或得分对应于图30的参考点；
图33示出了具有单个维度或轴的PCA-LDA空间，其中LDA是基于图32的PCA空间进行的，PCA-LDA空间包含多个其它变换参考点或类别得分，每个其它变换参考点或类别得分对应于图32的变换参考点或得分；
图34示出了一种分析方法，它包含使用根据各个实施例的分类模型；
图35示出了由未知样品获得的样品谱图；
图36示出了图33的PCA-LDA空间，其中PCA-LDA空间进一步包含由图35的样品谱图的峰强度值衍生的PCA-LDA投影样品点；
图37示出了一种分析方法，它包含构建根据各个实施例的分类库；以及
图38示出了一种分析方法，它包含使用根据各个实施例的分类库。
具体实施方式
现将更详细地描述各个实施例。更详细地描述的实施例中的一些涉及使用解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源分析标准医用拭子。
然而，也涵盖可使用不同的敞开式电离离子源的其它实施例。
敞开式电离离子源
如本文所述的各个实施例在用解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源产生带电液滴喷雾的背景下进行描述。然而，也涵盖可用其它装置产生分析物离子的其它实施例。
装置或离子源可以包含敞开式电离离子源，其特征在于由天然或未修改目标产生分析物离子的能力。相比之下，其它类型的电离离子源，如基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)离子源，要求在电离之前向样品中添加基质或试剂。
显然，向样品中添加基质或试剂这一要求妨碍了对组织进行体内分析的能力，并且更一般来说，也妨碍了提供对目标材料的快速简单分析的能力。
因此，相比之下，敞开式电离技术特别有利，首先是因为它们不要求添加基质或试剂(因此适合于体内组织的分析)，其次是因为它们能够对目标材料进行快速简单分析。
多种不同的敞开式电离技术已为人所知且预计属于本发明的范围内。解吸电喷雾电离(“DESI”)是最早被开发的敞开式电离技术，于2004年公开。自从2004年以来，已经开发了多种其它敞开式电离技术。这些敞开式电离技术的不同之处在于其精确的电离方法，但是它们都具有相同的从天然(即未处理或未修改)样品直接产生气相离子的一般能力。属于本发明范围内的各种敞开式电离技术的一个具体优点是，所述各种敞开式电离技术事先不要求任何样品制备。因此，各种敞开式电离技术能够分析体内和离体组织样品，而不存在需要向组织样品或其它目标材料中添加基质或试剂的时间和费用。
预计属于本发明范围内的敞开式电离技术的列表在下表中给出：
Figure BDA0002043703400000441
Figure BDA0002043703400000451
Figure BDA0002043703400000461
根据一个实施例，敞开式电离离子源可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源，其中向电极施加RF电压以便通过焦耳加热产生手术烟雾(surgical smoke)的气溶胶或羽流。
然而，应了解也可以利用众多其它敞开式离子源，包括上文所提到的那些。举例来说，根据另一个实施例，敞开式电离离子源可以包含激光电离离子源。根据一个实施例，激光电离离子源可以包含中红外激光消融离子源。举例来说，存在若干种激光器，它们发射的辐射接近于或处于2.94μm，2.94μm对应于水的吸收光谱中的峰值。根据各个实施例，敞开式电离离子源可以包含波长接近2.94μm的激光消融离子源，也就是说是在水在2.94μm下的高吸收系数的基础上。根据一个实施例，激光消融离子源可以包含发射2.94μm辐射的Er:YAG激光器。
涵盖其它实施例，在这些实施例中，可使用中红外光学参量振荡器(opticalparametric oscillator，“OPO”)产生波长比2.94μm长的激光消融离子源。举例来说，可使用Er:YAG泵浦的ZGP-OPO产生具有例如6.1μm、6.45μm或6.73μm波长的激光辐射。在一些情况下，因为只有表面层将被消融而且引起的热损伤可能较小，所以使用波长比2.94μm短或比它长的激光消融离子源可能是有利的。根据一个实施例，可使用Co:MgF2激光器作为激光消融离子源，其中激光可以从1.75μm调节到2.5μm。根据另一个实施例，可使用由Nd:YAG激光器泵浦的光学参量振荡器(“OPO”)系统产生波长在2.9到3.1μm之间的激光消融离子源。根据另一个实施例，可使用具有10.6μm波长的CO2激光器产生气溶胶、烟雾或蒸气。
根据其它实施例，敞开式电离离子源可以包含超声消融离子源产生液体样品，然后以气溶胶形式抽吸所述液体样品。超声消融离子源可以包含聚焦或未聚焦源。
根据一个实施例，用于从目标的一个或多个区域产生气溶胶、烟雾或蒸气的第一装置可以包含利用连续RF波形的电外科工具。根据其它实施例，可以使用射频组织解剖系统，它被安排成用于向工具供应脉冲等离子体RF能量。工具可以包含例如PlasmaBlade(RTM)。脉冲等离子体RF工具的操作温度低于常规的电外科工具(例如40-170℃相比于200-350℃)，由此减小热损伤深度。通过沿着薄绝缘电极的切割边缘感应电等离子体，切割和凝固操作模式均可使用脉冲波形和占空比。
使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱对医用拭子进行实时快速分析
根据各个实施例，拭子、医用拭子或标准医用拭子可以使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱直接分析，具体来说，拭子表面上的特定微生物可以通过其化学特征在短时间内得到鉴别。
从拭子表面快速鉴别特定微生物实现了各种感染的快速诊断。此外，能够对如代谢组学标志物、炎症标志物和/或微生物标志物等生物标志物进行分析，例如鉴别或确定，举例来说，这实现了不同疾病的快速分析，例如鉴别，所述疾病例如癌症、生态失调、感染和/或本文其它地方所列的任何其它疾病。
下文将更详细地描述各个实施例，这些实施例涉及粘膜分析，例如诊断。
本文中公开的各种技术的许多潜在应用之一是能够通过分析阴道粘膜样品鉴别患者是否具有增加的遭遇早产的风险。根据各个实施例的结果可以任选地与标准微生物测试进行比较。
公开了一种实时快速医用拭子分析途径，它利用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱来展现生物标志物，如致病性和/或炎症性代谢组学标志物。
具体来说，公开了与解吸电喷雾电离(“DESI”)一起使用的各种经过化学改性的拭子。发现各种经过化学改性的拭子与常规(非改性)拭子相比，展现改良的灵敏度。
还发现了，通过在使用解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源分析拭子的同时使拭子旋转或连续旋转，能够获得显著提高的信号强度。
下面还公开了其它实施例，这些实施例涉及拭子的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析(而不是解吸电喷雾电离(“DESI”)分析)方法，其中拭子在经历快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析之前浸渍、浸泡或以其它方式浸没在流体(如水)中。
发现在快速蒸发电离质谱之前将拭子浸泡在如水等流体中具有提高信号强度的作用。
根据各个其它实施例，举例来说，可以对拭子使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱进行毒物筛查，如现场应急毒物筛查；药物测试，如路边药物测试、兴奋剂测试等。
粘膜样品的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析
现将更详细地描述的各个实施例涉及一种非侵袭性的粘膜分析途径，例如诊断途径。
医用拭子是标准的粘膜收集装置，常被用于诊断病原相关疾病。用于粘膜拭子诊断的常规临床微生物学技术费时，缺乏灵敏度，而且通常是定性的。已用于取粘膜样品的标准医用拭子被送到微生物实验室中，然后在微生物实验室中通过培养微生物来分析样品。然而，这种常规途径通常耗时24-48小时，推迟了患者的诊断。
相比之下，现将更详细地描述的各个实施例能够立即或实时地分析粘膜样品，从而避免了像常规技术常见的那样推迟24-48小时。
具体来说，根据各个实施例，提供这样一种方法，它包含在拭子上提供生物样品，将带电液滴喷雾引导到拭子表面上以便产生多个分析物离子，并分析分析物离子。
各个实施例涉及医用拭子的快速直接的分析方法，它通过解吸电喷雾电离质谱进行，而不需要大量萃取方案。根据各个实施例，在质谱仪和/或离子迁移谱仪中分析之前，例如在进行在线化学监测之前，直接从医用拭子发生粘膜生物质的电离，所述医用拭子如标准的医用人造丝拭子，它可以是旋转着的。根据各个实施例，对采集到的质谱指纹进行多变量建模能够区分不同的粘膜表面；表征生化变化，例如通过妊娠诱导的生化变化；和/或快速鉴别完整的细菌和真菌物种。根据各个实施例通过解吸电喷雾电离质谱对医用拭子进行的直接分析可以用于各种临床应用中，包括快速粘膜诊断和/或粘膜生物化学方面临床上相关改变的表征。
各个实施例涉及一种非侵袭性且不依赖于培养的方法，它通过使用解吸电喷雾电离(“DESI”)直接分析临床拭子，例如在几分钟内完成，由此实现对粘膜的概况分析，例如代谢组学概况分析。可以用这些拭子得到疾病的快速诊断，所述疾病包括例如：(i)微生物感染；(ii)生态失调；(iii)免疫病症；(iv)癌症；和/或本文其它地方中所列的任何其它疾病。
如下文进一步所描述的，从三个群组(泌尿生殖道、鼻腔和口腔)中收集总共n＝85个粘膜模型。使粘膜样品经历解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析，并使所得质谱数据经历多变量统计分析。多变量统计分析能够分离不同的粘膜类别和可能与粘膜内的多样化微生物组相关的生物标志物改变。
微生物组包含存在于人或非人动物体内，例如人体内的微生物群落。人和非人动物已经与微生物一起共同进化成了一个共生体系。微生物群落的复杂反应影响健康和疾病。
图1说明可存在于人微生物组中的各种微生物。如图1中所示，人微生物组可以包括各种细菌、真菌、古生菌(archaea)、病毒、酵母、原生动物等，它们可存在于例如嘴、咽、呼吸系统、皮肤、胃、肠和/或泌尿生殖道等之中。
“微生物(microbe)”也被称为微生物(micro-organism)，是一种非常小以致于肉眼看不到的生物体，即是微观的。微生物可以选自细菌、真菌、古生菌、藻类、原生动物以及病毒。虽然术语细菌、真菌、古生菌、藻类、原生动物以及病毒在理论上表示复数形式，但是也用它们来表示单数形式，这是一种常见的用法。因此，术语“细菌(bacteria)”和“细菌(bacterium)”在本文中可互换地使用；术语“真菌(fungi)”和“真菌(fungus)”在本文中可互换地使用；术语“古生菌(archaea)”和“古生菌(archaeum)”在本文中可互换地使用；术语“原生动物(protozoa)”和“原生动物(protozoum)”在本文中可互换地使用；术语“病毒(viruses)”和“病毒(virus)”在本文中可互换地使用。
在微生物的情况下，分析可任选地在任何分类学水平上，例如在界(Kingdom)、门(Phylum)或门(Division)、纲(Class)、目(Order)、科(Family)、属(Genus)、种(Species)和/或品系(Strain)水平上。
“分类学(Taxonomy)”是生物体的分类，每个分类水平都可称为“分类单元”(taxon；复数taxa)。生物体可按种别性(specificity)递增次序分成以下分类单元：界、门、纲、目、科、属、种以及品系。每个分类单元都可以进一步再分。必须了解，在广大的科学界内，分类学上的某些分类存在一些偏差。关于某些微生物的命名可能也没有达成共识，导致一种特定的微生物具有超过一个名称或两种不同微生物具有相同的名称。
为简化起见，使用术语微生物的“类型”来指代在任何分类学水平上都不同于另外的微生物的微生物。
在一些实施例中，微生物可以选自细菌、真菌、古生菌、藻类以及原生动物。在一些实施例中，它可以选自细菌和真菌。在一些实施例中，它可以选自细菌。
微生物可以是单细胞的或多细胞的。如果微生物是真菌，那么它可以任选地是丝状的或单细胞的，例如酵母。
真菌可以任选地是酵母。它可以任选地选自曲霉属(Aspergillus)、节囊酵母属(Arthroascus)、酒香酵母属(Brettanomyces)、假丝酵母属(Candida)、隐球酵母属(Cryptococcus)、德巴利酵母属(Debaryomyces)、地霉属(Geotrichum)、毕赤酵母属(Pichia)、红酵母属(Rhodotorula)、酵母属(Saccharomyces)、丝孢酵母属(Trichosporon)以及接合囊孢菌(Zygotorulaspora)。
它可以任选地选自以下物种：斯科恩节囊酵母(Arthroascus schoenii)、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomyces bruxellensis)、白色念珠菌、阿斯卡拉假丝酵母(C.ascalaphidarum)、安非假丝酵母(C.amphixiae)、南极假丝酵母(C.antarctica)、阿詹泰假丝酵母(C.argentea)、大西洋假丝酵母(C.atlantica)、空气假丝酵母(C.atmosphaerica)、蟑螂假丝酵母(C.blattae)、布罗姆假丝酵母(C.bromeliacearum)、果生假丝酵母(C.carpophila)、卡尔瓦假丝酵母(C.carvajalis)、塞拉姆假丝酵母(C.cerambycidarum)、查理得假丝酵母(C.chauliodes)、延胡索假丝酵母(C.corydali)、多赛假丝酵母(C.dosseyi)、杜氏假丝酵母(C.dubliniensis)、耳加丹斯假丝酵母(C.ergatensis)、多产假丝酵母(C.fructus)、光滑假丝酵母(C.glabrata)、发酵假丝酵母(C.fermentati)、吉利蒙假丝酵母(C.guilliermondii)、黑马朗假丝酵母(C.haemulonii)、昆虫假丝酵母(C.insectamens)、虫生假丝酵母(C.insectorum)、中型假丝酵母(C.intermedia)、杰弗瑞假丝酵母(C.jeffresii)、乳酒假丝酵母(C.kefyr)、科洛森假丝酵母(C.keroseneae)、克鲁斯假丝酵母(C.krusei)、葡萄牙假丝酵母(C.lusitaniae)、利克索菲假丝酵母(C.lyxosophila)、麦芽糖假丝酵母(C.maltosa)、海洋假丝酵母(C.marina)、膜醭假丝酵母(C.membranifaciens)、梅林假丝酵母(C.milleri)、莫格假丝酵母(C.mogii)、橄榄假丝酵母(C.oleophila)、俄勒冈假丝酵母(C.oregonensis)、近平滑假丝酵母(C.parapsilosis)、桔假丝酵母(C.quercitrusa)、褶皱假丝酵母(C.rugosa)、清酒假丝酵母(C.sake)、休哈塔假丝酵母(C.shehatea)、丹诺假丝酵母(C.temnochilae)、纤维假丝酵母(C.tenuis)、西厄假丝酵母(C.theae)、托兰斯假丝酵母(C.tolerans)、热带假丝酵母(C.tropicalis)、土屋假丝酵母(C.tsuchiyae)、赛诺假丝酵母(C.sinolaborantium)、大豆假丝酵母(C.sojae)、萨博海斯假丝酵母(C.subhashii)、维斯假丝酵母(C.viswanathii)、产朊假丝酵母(C.utilis)、尤巴假丝酵母(C.ubatubensis)、再姆假丝酵母(C.zemplinina)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、指甲隐球菌(Cryptococcusuniguttulatus)、卡森德巴利酵母(Debaryomyces carsonii)、头状地霉菌(Geotrichumcapitatum)、阿氏丝孢酵母(Trichosporon asahii)、粘性丝孢酵母(Trichosporonmucoides)、墨汁丝孢酵母(Trichosporon inkin)、酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)、金合欢毕赤酵母(Pichia acaciae)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、荚膜毕赤酵母(Pichia capsulata)、粉状毕赤酵母(Pichia farinosa)、季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)、斯巴达克毕赤酵母(Pichia spartinae)、奥默毕赤酵母(Pichia ohmeri)、粘红酵母(Rhodotorula glutinous)、胶红酵母(Rhodotorulamucilaginosa)、布拉氏酵母菌(Saccharomyces boulardii)、酿酒酵母和/或弗洛接合囊孢菌(Zygotorulaspora florentinus)。
原生动物可以任选地选自变形虫、鞭毛虫、纤毛虫或孢子虫的群组。它可以任选地选自棘阿米巴属(Acanthamoeba)、巴倍虫属(Babesia)、肠袋虫属(Balantidium)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)、双核阿米巴属(Dientamoeba)、内阿米巴属(Entamoeba)、梨形鞭毛虫属(Giardia)、利什曼原虫(Leishmania)属、纳氏虫属(Naegleria)、疟原虫属(Plasmodium)、草履虫属(Paramecium)、毛滴虫属(Trichomonas)、锥体虫属(Trypanosoma)、锥虫属(Typanosoma)以及弓形虫属(Toxoplasma)。
原生动物可以任选地属于以下物种：结肠小袋纤毛虫(Balantidium coli)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)(也被称为肠贾第鞭毛虫(Giardia intestinalis)或十二指肠贾第鞭毛虫(Giardia duodenalis))、杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)、热带利什曼原虫(L.tropica)、巴西利什曼原虫(L.brasiliensis)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)、三日疟原虫(P.malariae)、诺氏疟原虫(P.knowlesi)、瑞氏疟原虫(P.reichenowi)、加伯尼疟原虫(P.gaboni)、墨西哥疟原虫(P.mexicanum)、弗洛李登斯疟原虫(P.floridense)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、伊氏锥虫(Typanosoma evansi)、罗得西亚锥虫(Trypanosoma rhodesiense)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)以及刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。
细菌可以任选地选自产水菌门(Aquficae)、热袍菌门(Thermotogae)、热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteria)、栖热菌门(Deinococcus-Thermus)、金菌门(Chrysiogenetes)、绿弯菌门(Chloroflexi)、热微菌门(Thermomicrobia)、硝化螺旋菌门(Nitrospira)、脱铁杆菌门(Deferribacteres)、蓝藻门(Cyanobacteria)、绿菌门(Chlorobi)、变形菌门(Proteobacteria)、厚壁菌门(Firmicutes)、放线菌门(Actinobacteria)、浮霉菌门(Planctomycetes)、衣原体门(Chlamydiae)、螺旋体门(Spirochaetes)、纤维杆菌门(Fibrobacteres)、酸杆菌门(Acidobacteria)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、梭杆菌门(Fusobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、网团菌门(Dictyoglomi)、芽单胞菌门(Gemmatomonadetes)和/或黏胶球形菌门(Lentisphaerae)。
细菌可以任选地选自放线菌纲(Actinobacteria)、α-变形菌纲(Alphaproteobacteria)、芽胞杆菌纲(Bacilli)、β-变形菌纲(Betaproteobacteria)、梭菌纲(Clostridia)、δ-变形菌纲(Deltaproteobacteria)、ε-变形菌纲(Epsilonproteobacteria)、黄杆菌纲(Flavobacteriaceae)、梭杆菌纲(Fusobacteria)、γ-变形菌纲(Gammaproteobacteria)、Mikeiasis纲、柔膜体纲(Mollicute)或Negativicutes纲。
细菌可以任选地属于以下目：气单胞菌目(Aeromonadales)、放线菌目(Actinomycetales)、芽孢杆菌目(Bacillales)、拟杆菌目(Bacteroidales)、双歧杆菌目(Bifidobacteriales)、伯克氏菌目(Burkholderiales)、弯曲菌目(Campylobacterales)、柄杆菌目(Caulobacterales)、心杆菌目(Cardiobacteriales)、梭菌目(Clostridiales)、肠杆菌目(Enterobacteriales)、黄杆菌目(Flavobacteriales)、梭杆菌目(Fusobacteriales)、乳酸杆菌目(Lactobacillales)、微球菌目(Micrococcales)、奈瑟菌目(Neisseriales)、巴斯德菌目(Pasteurellales)、假单胞菌目(Pseudomonadales)、根瘤菌目(Rhizobiales)、红螺菌目(Rhodospirillales)、月牙单胞菌目(Selenomonadales)、弧菌目(Vibrionales)和/或黄色单胞菌目(Xanthomonadales)。
细菌可以任选地选自以下科：醋酸杆菌科(Acetobacteraceae)、产碱杆菌科(Alcaligenaceae)、芽孢杆菌科(Bacillaceae)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)、伯克氏菌科(Burkholderiaceae)、柄杆菌科(Caulobacteraceae)、丛毛单胞菌科(Comamonadaceae)、肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、黄杆菌科(Flavobacteriaceae)、梭杆菌科(Fusobacteriaceae)、诺卡氏菌科(Nocardiaceae)、普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)、紫单胞菌科(Porphyromonadaceae)、假单胞菌科(Pseudomonadaceae)、理研菌科(Rikenellaceae)、根瘤菌科(Rhizobiaceae)和/或萨特菌科(Sutterellaceae)。
细菌可以任选地属于以下属：例如乏养菌属(Abiotrophia)、无色杆菌属(Achromobacter)、食酸菌属(Acidovorax)、不动杆菌属(Acinetobacter)、放线杆菌属(Actinobacillus)、马杜拉放线菌属(Actinomadura)、放线菌属(Actinomyces)、气球菌属(Aerococcus)、气单胞菌属(Aeromonas)、气球菌属(Anaerococcus)、无形体属(Anaplasma)、芽孢杆菌属(Bacillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、巴尔通氏体属(Bartonella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、博德特氏菌属(Bordetella)、包柔氏螺旋体属(Borrelia)、短波单胞菌属(Brevundimonas)、布氏杆菌属(Brucella)、伯克氏菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、噬二氧化碳细胞菌属(Capnocytophaga)、衣原体属(Chlamydia)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、嗜衣原体属(Chlamydophila)、金黄杆菌属(Chryseobacterium)、梭菌属(Clostridium)、丛毛单胞菌属(Comamonas)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、柯克斯体属(Coxiella)、贪铜菌属(Cupriavidus)、代尔夫特菌属(Delftia)、皮杆菌属(Dermabacter)、埃立克体属(Ehrlichia)、艾肯菌属(Eikenella)、肠杆菌属(Enterobacter)、肠球菌属(Enterococcus)、埃希菌属(Escherichia)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、费克蓝姆菌属(Facklamia)、芬戈尔德菌属(Finegoldia)、弗朗西斯菌属(Francisella)、梭形杆菌属(Fusobacterium)、孪生球菌属(Gemella)、戈登氏属(Gordonia)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、螺杆菌属(Helicobacter)、克雷伯菌属(Klebsiella)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、军团菌属(Legionella)、钩端螺旋体属(Leptospira)、李斯特菌属(Listeria)、微球菌属(Micrococcus)、莫拉氏菌属(Moraxella)、摩根氏菌属(Morganella)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、支原体属(Mycoplasma)、奈瑟菌属(Neisseria)、诺卡氏菌属(Nocardia)、东方体属(Orientia)、潘多拉菌属(Pandoraea)、巴氏杆菌属(Pasteurella)、蛋白胨菌属(Peptoniphilus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、紫单胞菌属(Porphyromonas)、假单胞菌属(Pseudomonas)、普雷沃氏菌属(Prevotella)、变形杆菌属(Proteus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、红球菌属(Rhodococcus)、劳尔氏菌(Ralstonia)、拉乌尔菌属(Raoultella)、立克次体属(Rickettsia)、罗氏菌属(Rothia)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷菌属(Serratia)、志贺氏菌属(Shigella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、链球菌属(Streptococcus)、坦纳菌属(Tannerella)、密螺旋体属(Treponema)、脲原体属(Ureaplasma)、弧菌属(Vibrio)和/或耶尔森菌属(Yersinia)。
细菌可以任选地属于选自以下的种：例如缺陷乏养球菌(Abiotrophiadefective)、木糖氧化无色杆菌(Achromobacter xylosoxidans)、燕麦食酸菌(Acidovoraxavenae)、西瓜食酸菌(Acidovorax citrulli)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、蜡样芽孢杆菌(B.cereus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、地衣芽孢杆菌(B.licheniformis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、汉赛巴通体(Bartonella henselae)、五日热巴通体(Bartonella quintana)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、伽氏疏螺旋体(Borrelia garinii)、阿氏疏螺旋体(Borrelia afzelii)、回归热螺旋体(Borrelia recurrentis)、流产布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucellacanis)、马耳他热布鲁氏菌(Brucella melitensis)、猪布鲁氏菌(Brucella suis)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、伯克霍尔德菌亚门(Burkholderia genomovars)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、鹦鹉热嗜衣原体(Chlamydophila psittaci)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、肉毒杆菌(Clostridium botulinum)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、产气芽孢杆菌(C.perfringens)、破伤风梭菌(C.tetani)、白喉杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、条纹带棒状杆菌(C.striatum)、微小棒状杆菌(C.minutissimum)、细小棒状杆菌(C.imitans)、无枝菌酸棒状杆菌(C.amycolatum)、代尔夫特食酸菌(Delftia acidovorans)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(E.cloacae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、产酸克雷伯式菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumonia)、嗜肺军团杆菌(Legionella pneumophila)、问号钩端螺旋体(Leptospirainterrogans)、圣地罗西钩端螺旋体(Leptospira santarosai)、韦氏钩端螺旋体(Leptospira weilii)、野口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、伊万诺夫李斯特菌(Listeria ivanovii)、单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、藤黄微球菌(Micrococcus luteus)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、佩雷分枝杆菌(M.peregrium)、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)、溃疡分枝杆菌(M.ulcerans)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、乳糖发酵奈瑟菌(N.lactamica)、脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis)、星状诺卡氏菌(Nocardia asteroids)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、马红球菌(Rhodococcus equi)、嗜吡啶红球菌(Rhodococcuspyridinivorans)、立克次氏立克次氏体(Rickettsia rickettsii)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、索氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、头状葡萄球菌(S.capitis)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血性葡萄球菌(S.haemolyticus)、人葡萄球菌(S.hominis)、腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓链球菌(S.pyogenes)、肺炎链球菌(S.pneumonia)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)以及假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis)。
病毒可以任选地是DNA病毒和RNA病毒或逆转录病毒。它可以任选地单链(ss)或双链(ds)病毒。更具体来说，它可以任选地是ssDNA、dsDNA、dsRNA、ssRNA(正链)、ssRNA(负链)、ssRNA(逆转录)或dsDNA(逆转录)病毒。
它可以任选地选自以下中的一个或多个：疱疹病毒科(Herpesviridae)，任选地选自单纯疱疹病毒属(Simplexvirus)、水痘疱疹病毒属(Varicellovirus)、巨细胞病毒(Cytomegalovirus)、玫瑰疹病毒属(Roseolovirus)、淋巴隐病毒属(Lymphocryptovirus)和/或细长病毒属(Rhadinovirus)；腺病毒科(Adenoviridae)，任选地选自腺病毒(Adenovirus)和/或哺乳动物腺病毒属(Mastadenovirus)；乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)，任选地选自甲型乳头瘤病毒属(Alphapapillomavirus)、乙型乳头瘤病毒属(Betapapillomavirus)、丙型乳头瘤病毒属(Gammapapilloma-virus)、丑型乳头瘤病毒属(Mupapillomavirus)和/或寅型乳头瘤病毒属(Nupapillomavirus)；多瘤病毒科(Polyomaviridae)，任选地选自多瘤病毒(Polyomavirus)；痘病毒科(Poxviridae)，任选地选自软疣痘病毒属(Molluscipoxvirus)、正痘病毒属(Orthopoxvirus)和/或副痘病毒属(Parapoxvirus)；指环病毒科(Anelloviridae)，任选地选自甲型细环病毒属(Alphatorquevirus)、乙型细环病毒属(Betatorquevirus)和/或丙型细环病毒属(Gammatorquevirus)；真菌DNA病毒科(Mycodnaviridae)，任选地选自真菌类双生病毒属(Gemycircular-virus)；细小病毒科(Parvoviridae)，任选地选自红细胞病毒属(Erythrovirus)、依赖病毒属(Dependovirus)和/或博卡病毒属(Bocavirus)；呼肠孤病毒科(Reoviridae)，任选地选自科罗拉多蜱传热病毒属(Coltivirus)、轮状病毒属(Rotavirus)和/或东南亚12节段双链RNA病毒属(Seadornavirus)；冠状病毒科(Coronaviridae)，任选地选自甲型冠状病毒属(Alphacoronavirus)、乙型冠状病毒属(Betacoronavirus)和/或环曲病毒属(Torovirus)；星状病毒科(Astroviridae)，任选地选自哺乳动物星状病毒属(Mamastrovirus)；杯状病毒科(Caliciviridae)，任选地选自诺瓦克病毒(Norovirus)和/或札如病毒(Sapovirus)；黄病毒科(Flaviviridae)，任选地选自黄病毒属(Flavivirus)、丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)和/或庚型肝炎病毒属(Pegivirus)；微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)，任选地选自心病毒属(Cardiovirus)、科莎病毒(Cosavirus)、肠道病毒属(Enterovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、副肠孤病毒属(Parechovirus)、罗莎病毒(Rosavirus)和/或赛利病毒(Salivirus)；披膜病毒科(Togaviridae)，任选地选自甲病毒属(Alphavirus)和/或风疹病毒属(Rubivirus)；弹状病毒科(Rhabdoviridae)，任选地选自狂犬病毒属(Lyssavirus)和/或水泡病毒属(Vesiculovirus)；纤丝病毒科(Filoviridae)，任选地选自埃博拉病毒(Ebolavirus)和/或马尔堡病毒(Marburgvirus)；副粘病毒科(Paramyxoviridae)，任选地选自亨尼病毒属(Henipavirus)、海夫拉病毒(Heffalumpvirus)、麻疹病毒属(Morbilivirus)、呼吸道病毒属(Respirovirus)、腮腺炎病毒属(Rubulavirus)、偏肺病毒(Metapneumovirus)和/或肺病毒属(Pneumovirus)；沙粒病毒科(Arenaviridae)，任选地选自沙粒病毒(Arenavirus)；布尼亚病毒科(Bunyaviridae)，任选地选自汉坦病毒(Hantavirus)、内罗病毒(Nairovirus)、正布尼亚病毒属(Orthobunyavirus)和/或白蛉病毒属(Phlebovirus)；正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，任选地选自甲型流感病毒(Influenzavirus A)、乙型流感病毒(Influenzavirus B)、丙型流感病毒(InfluenzavirusC)和/或索戈托病毒(Thogotovirus)；逆转录病毒科(Retroviridae)，任选地选自丙型逆转录病毒属(Gammaretrovirus)、丁型逆转录病毒属(Deltaretrovirus)、慢病毒(Lentivirus)、泡沫病毒属(Spumavirus)；嗜肝DNA病毒科(Epadnaviridae)，任选地选自正肝去氧核糖核酸病毒属(Orthohepadnavirus)；戊型肝炎病毒属(Hepevirus)；和/或丁型肝炎病毒属(Deltavirus)。
微生物可以任选地是致病性的或非致病性的。致病性微生物也可以称为“病原体”，可以定义为能够在如植物或动物等宿主中致病的微生物。病原体可以任选地是专性病原体或机会病原体。
微生物的致病能力取决于其内在毒性因子和宿主击败微生物的能力这两点。因此非病原体与机会病原体之间的区别不是很明确，因为举例来说，无法感染具有健康免疫系统的宿主的微生物就能容易地感染免疫妥协宿主。
举例来说，淋病奈瑟菌是专性病原体，绿脓杆菌和白色念珠菌通常被称为机会病原体，嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)和两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)通常被认为是非病原体，并且可被称为“共生的(commensal)”。
如抗微生物药和/或消炎药等药物也会形成这样一种环境，其中微生物将滋长为机会病原体。因此，用药会改变微生物组。所述方法因此可以任选地包括分析微生物组，例如粘膜微生物组，进而分析对药物的反应。
致病性微生物可以任选地通过一个或多个毒性因子的表达来表征，毒性因子也就是能够实现或推动宿主感染的因子。毒性因子可以任选地选自介导下面这些的因子：细胞粘附、细胞生长、绕开或战胜宿主防御机制的能力和/或毒素产生。毒素可以选自外毒素和内毒素。方法可以任选地包括分析一个或多个毒性因子。
共生微生物是这样的，它们是人或动物的天然菌群的一部分，而且在平衡状态下不致病。
可以将特定环境中的微生物群落称为“微生物组”。微生物组可以是数量庞大并且种类繁多的不同微生物的复杂混合物。据估计，胃肠道(gastrointestinal，GI)微生物组包含超过100万亿微生物，这些微生物代表了至少数百种或甚至超过一千种不同的物种。健康的人的肠道微生物群中拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)占多数，但通常也存在着较小比例的例如变形菌门(Proteobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、放线菌纲(Actinobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)以及蓝细菌(Cyanobacteria)。
同一个人或动物体内的微生物组可因环境而异，因此一个人的胃肠道(GI)微生物组可能不同于这个人的鼻微生物组。GI微生物组可进一步分成不同的GI区域，如胃、十二指肠、空肠、回肠和/或结肠。内腔微生物组还可以不同于粘膜微生物组。每个微生物组还可因个体而异。正常微生物组的紊乱可被称为“生态失调”。生态失调可能造成疾病或与疾病相关，如本文所提到的任何疾病。方法可以任选地包括分析微生物组来分析生态失调。GI微生物组也可以被称为“肠道菌群”。
微生物组在妊娠期间会改变，因此分析雌性(人或动物)微生物组能够实现妊娠分析。妊娠生态失调与并发症相关，并发症例如增加的早产风险。
生态失调可以包括存在一种或多种类型的正常不存在于或此前不存在于特定微生物组中的微生物。然而，更常见的是，生态失调可能包括一个或多个特定微生物的比例相对增加，和/或一个或多个特定微生物的比例相对减少。
如上文所提到的，粘膜包含粘液层。如细菌等微生物可粘附到粘液层上和/或部分或完全地浸润粘液层。微生物粘附和/或增殖可受到下面这些的影响：粘蛋白上所存在的碳水化合物修饰；抗微生物剂，如源自宿主的抗微生物肽；药物；饮食；和/或毒素，如由(致病性)微生物产生的毒素。
在至少约80％的健康的人中，在粘液层之下的粘膜(上皮)表面不含微生物。粘液层的厚度和其覆盖范围可以变化，例如它们可随着炎症严重程度增加而减小。在某些条件下，例如在疾病中，微生物可以浸润和/或粘附到粘液层、上皮和/或固有层(laminapropria，LP)。举例来说，通常会在来自具有溃疡性结肠炎、SLC和/或急性阑尾炎的受试者的活检标本的粘液内发现细菌。粘液层内的微生物的浓度可与白细胞的数量呈负相关。
术语“粘膜微生物组”在本文中用于表示与粘膜相关的微生物组，包括已浸润了粘膜的微生物组和(例如，通过粘附或部分或完全浸润)与粘液层相关的微生物组。
方法可以任选地包括感染分析，例如诊断感染、分析引起感染的微生物的基因型或表现型、监测感染的进展和/或监测治疗对感染的反应。
方法可以任选地包括接种分析。这可以包括例如分析接种之前和之后的目标。任选地，可以在接种后用所述接种所针对的微生物激发受试者，然后分析合适的目标以确定是否存在微生物或存在多少含量的微生物。微生物的存在情况或含量可以指示接种的成效，例如不存在微生物或存在低含量的微生物可以指示成功接种，而存在微生物或存在高含量的微生物可以指示疫苗不足或无效。
粘膜可被视为是负责诱捕人体内的病原体的保护层。
粘膜内衬于身体的若干通道和内腔，尤其是开口暴露于外部环境中的那些，包括口-咽腔、胃肠(GI)道、呼吸道、泌尿生殖道以及外分泌腺。因此，粘膜可以任选地选自支气管粘膜、子宫内膜(子宫粘膜)、食道粘膜、胃粘膜、肠粘膜(肠道粘膜)、鼻粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、阴茎粘膜和/或阴道粘膜。
广义上讲，粘膜包含粘液层(内部粘液层)；上皮；基底膜；固有层(LP)，这是结缔组织层；以及粘膜肌层(Muscularis mucosae)，这是平滑肌薄层。因此，除非另有说明，否则术语“粘膜”在本文中用于指这整个复合物，并且术语“粘膜(mucosal membrane)”可与术语“粘膜(mucosa)”互换地使用。粘膜还可以覆有另外的外部粘液层，它通常与粘膜较松地缔合着。本文中对“粘膜”的任何提及都可以包括对这个另外的外部粘液层的提及。与粘膜相邻的是粘膜下层。
内部粘液层可被微生物降解。举例来说，粘蛋白单糖可被细菌用作能源，所述细菌例如共生菌。因此，连续不断地更新内部粘液层非常重要。
上皮是单层或多层上皮细胞。上皮可以包含例如上皮内淋巴细胞(intra-epithelial lymphocyte，IEL)、内分泌细胞、杯状细胞、肠细胞和/或潘氏细胞(Panethcell)。
基底膜可以包含各种蛋白质，尤其是结构蛋白或粘附蛋白，如层粘连蛋白；胶原蛋白，例如IV型胶原蛋白；蛋白多糖；和/或钙结合蛋白，如腓骨蛋白(fibulin)。
固有层是结缔组织，它可以包含例如浆细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞、肥大细胞和/或淋巴细胞。中性粒细胞通常不存在于健康的人的固有层中。
如下文所讨论的，粘膜还可以包含例如抗原呈递细胞(antigen presentingcell，APC)和微皱褶细胞(microfold cell，M细胞)。粘膜可以包括一个或多个不同类型的调节性免疫细胞，包括肠上皮内淋巴细胞(IEL)、Foxp3(+)调节性T细胞、调节性B细胞、替代性活化的巨噬细胞(alternatively activated macrophage)、树突状细胞和/或先天淋巴细胞。
粘膜通常分泌粘液，粘液在粘膜上皮与内腔之间形成粘液层。粘液层可具有保护功能。粘液的主要组分是粘蛋白，粘蛋白由特化粘膜细胞产生，特化粘膜细胞称为杯状细胞。粘蛋白是以高含量的O连接寡糖为主要特征的糖蛋白。与碳水化合物部分相连的蛋白质部分的含量以及碳水化合物部分的精确同一性可以变化很大。
粘膜在有时敌对的外部环境与内环境之间建立了一个屏障。然而，粘膜还负责营养吸收和废弃物分泌，这要求是一个可选择性渗透的屏障。这些功能将粘膜上皮放在了粘膜免疫系统与内腔内容物之间的相互作用的中心，内腔内容物包括饮食抗原和微生物产物。因此，许多生理刺激和免疫刺激触发了粘膜中的反应。功能异常反应会导致疾病。
粘膜免疫系统是一个局部特异性免疫组织。在不同器官的粘膜免疫系统共用类似的解剖组织和特征。GI粘膜免疫系统了解得最好，并且在下文中出于说明性目的进行讨论。GI粘膜免疫系统由三个主要区室组成：上皮层；固有层(LP)；和粘膜相关淋巴组织(mucosal-associated lymphoid tissue，MALT)，它在胃肠道中可被称为肠道相关淋巴组织，并且它包含派尔斑(Peyer's patch)和孤立淋巴滤泡(isolated lymphoid follicle)。
树突状细胞可以将树突投射到上皮上，从而摄取抗原并将其迁移到LP、次级淋巴组织和引流淋巴结中，抗原在这些地方致敏初始T细胞。位于派尔斑的上皮中的微皱褶细胞(M细胞)可以将抗原传到树突状细胞、巨噬细胞和其它抗原呈递细胞上。次级淋巴组织中的初始T细胞可在通过抗原呈递细胞致敏之后被活化并回到LP(称为LPL)或浸润到发炎的上皮中。
胃肠(GI)道能够分成四个同心层，这些同心层按以下顺序包围内腔：(i)粘膜；(ii)粘膜下层；(iii)肌肉层；和(iv)外膜或浆膜。
因此，GI粘膜是胃肠道的最内层。这一层直接接触消化后的食物。在GI粘膜中，上皮负责大部分消化、吸收和分泌过程，而粘膜肌层则通过搅动和蠕动来帮助材料通过并增强上皮层与内腔内容物之间的相互作用。
GI粘膜在胃肠道的每个器官中高度特化以处理不同状况。大部分变化可能出现在上皮中。
不同类型的粘膜彼此不同并且本发明人已证明，可以任选地使用本文所描述的各个实施例的方法来例如区分不同类型的粘膜，例如阴道粘膜、鼻粘膜和口腔粘膜。
图2说明人体内存在的各种不同粘膜。
粘膜200包含上皮组织层，它内衬于人体内通向外部环境的所有通道，包括鼻子以及消化道、泌尿生殖道和呼吸道的部分。粘膜通常充当用于诱捕如细菌、病毒和真菌等病原体的保护性屏障。举例来说，口腔、呼吸道和泌尿生殖道的粘膜由上皮组织和底层薄层组成，直接暴露于外部环境中，使其成为针对宿主感染的先天性和获得性保护的原发部位。
如图2中所示，粘膜存在于嘴、咽和呼吸系统201以及胃肠道202和泌尿生殖道203中，并且包括子宫内膜、肠膜、胃膜、口腔膜、阴道膜、食道膜、齿龈膜、鼻膜、颊膜和支气管膜。
作为人体微生物组计划的一部分的研究已揭示，粘膜内不同的微生物物种的定殖对人体健康和疾病有巨大影响。如本文其它地方所讨论的，许多疾病(例如，癌症、感染等)都与粘膜有关。在粘膜表面处的宿主-微生物群相互作用不仅对病理学和疾病有重要影响，对健康状态也有重要影响。举例来说，共生的阴道微生物群将抗微生物化合物和代谢物排泄到子宫颈阴道粘膜中，子宫颈阴道粘膜调节其生理性质和免疫性质。我们认为这种机理在妊娠期间提供了针对生殖道病理生物定殖(pathobiont colonisation)的保护，生殖道病理生物定殖是早产的主要原因。鼻粘膜表面是过敏性炎症和气道阻塞病状(如哮喘)的关键调节因子。
因此，粘膜是一种用于分析疾病的容易获得且临床上高度相关的样品，例如用于诊断疾病，例如微生物和/或癌相关疾病等，并且粘膜诊断代表了具有广泛临床应用的重要领域。
如图3中所示，典型的粘膜可存在于内腔300中并且可以包括粘液301、细菌302、淋巴管303、血管304、粘膜腺305以及粘膜下层306。如通过图3所说明，粘膜本身的生物组织(例如粘液301)和/或存在于粘膜中或与粘膜相关的细菌302表示潜在的分析物/生物标志物。举例来说，粘膜的膜脂和/或炎症标志物、和/或完整细菌细胞的复合脂类和/或信号传导分子表示潜在的分析物/生物标志物。
根据各个实施例的方法可以包括分析例如在拭子或活检上的粘膜目标。任选地，方法可以包括分析粘膜目标来分析粘膜的细胞组成；分析疾病；分析对药物的反应；分析对特定食物、饮食和/或饮食改变的反应；分析粘膜微生物；分析微生物与粘膜的相互作用；和/或分析粘膜微生物组。
分析粘膜的细胞组成可以例如分析一个或多个细胞类型的存在或不存在和/或比例，这一个或多个细胞类型可以任选地选自本文中所列的任何细胞类型。任选地，方法可以包括分析MALT和/或派尔斑。任选地，方法可以包括分析一个或多个细胞类型的表现型和/或基因型，这一个或多个细胞类型可以任选地选自本文中所列的任何细胞类型。
任选地，方法可以包括分析粘膜改变，粘膜改变可以任选地是例如粘膜细胞组成、微生物与粘膜的相互作用和/或粘膜微生物组的改变。粘膜的“改变”意指粘膜不同于它通常存在于健康受试者中的样子；它在同一个受试者内的一个位置中与另一位置中不同；和/或它不同于当它在更早的时间点被分析时的样子。粘膜改变可以任选地例如由以下引起或与以下相关：疾病、对如药物等物质的反应和/或对食物、饮食和/或饮食改变的反应。
疾病可以任选地选自自身免疫病症、炎症性疾病、热带性口炎性腹泻(tropicalsprue)、食物不耐受、感染、癌症和/或本文中所提到的任何病症。
更具体来说，疾病可以任选地选自例如哮喘、乳糜泻(Coeliac disease)、胃炎、消化性十二指肠炎、麸质敏感性肠病；对过敏原过敏和/或不耐受，例如对牛奶、大豆、树坚果、鸡蛋、小麦、肉、鱼、贝类、花生、种子(如芝麻、葵花籽和/或罂粟籽)、大蒜、芥末、芫荽和/或洋葱过敏或不耐受；桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)；肠易激综合征；格雷夫斯病(Graves's disease)；反应性关节炎；牛皮癣；多发性硬化症；全身性红斑狼疮(Systemiclupus erythematosus，SLE或狼疮)；强直性脊柱炎；进行性全身性硬化症(progressivesystemic sclerosis，PSS)；肾小球性肾炎；自身免疫性肠病；IgA缺乏症；常见变异型免疫缺陷病；克罗恩病(Crohn's disease)；结肠炎，如淋巴细胞性结肠炎、胶原性结肠炎和/或溃疡性结肠炎；弥漫性淋巴细胞性肠胃炎；溃疡；肠T细胞淋巴瘤；感染，例如咽炎、支气管炎和/或被选自例如梨形鞭毛虫属、隐孢子虫属、螺杆菌属和/或本文中所提到的任何其它微生物的微生物感染；和/或癌症，癌症详情在本文其它地方讨论。
方法可以例如任选地包括分析粘膜与微生物的相互作用，或由这类相互作用引起或与这类相互作用相关的粘膜改变。任选地，相互作用可以是例如微生物定位转移到粘膜中，例如共生菌的定位转移。方法可以例如任选地包括分析粘膜微生物组，或由粘膜微生物组引起或与粘膜微生物组相关的粘膜改变。方法可以例如任选地包括分析感染，或由感染引起或与感染相关的粘膜改变。对微生物、微生物相互作用、感染和/或微生物组的分析也在本文其它地方进行讨论。
如上文所提到的，IEL是小肠粘膜的正常组分。它们在免疫监视和免疫激活中起重要作用。在健康的人中，绝大部分的IEL属于T细胞类型并且表达其表面上的α/βT细胞受体。一般认为，健康的人的肠粘膜中每100个上皮细胞具有不超过约20个淋巴细胞。
粘膜标本中增加的淋巴细胞数量可以任选地指示改变，如疾病、对药物的反应和/或微生物改变。因此，术语“升高的”或“增加的”IEL含量用于指肠粘膜中每100个上皮细胞超过20个IEL，任选地肠粘膜中每100个上皮细胞至少22、24、25、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、65、70、75或80个IEL。
在正常状态下，超过2-3％的T淋巴细胞不表达T淋巴细胞的γ-δ受体。因此，表达这种受体的T淋巴细胞的百分比增加可以指示改变，如疾病、对药物的反应和/或微生物改变。因此，方法可以包括确定T淋巴细胞γ-δ受体表达的存在情况或百分比。举例来说，在乳糜泻中，20-30％的粘膜T淋巴细胞可以表达这种受体。
因此，方法可以任选地包括分析目标中的淋巴细胞，所述淋巴细胞可以任选地是T淋巴细胞，例如γ-δ受体阳性T淋巴细胞。任选地，可以分析目标的淋巴细胞数量是增加还是减少。任选地，可以分析淋巴细胞的表现型和/或基因型。
多形核白细胞(polymorphonuclear leukocyte，PMN)也称为中性粒细胞，是血液中最丰富的白细胞群体，占循环白细胞的50-60％(25×109个细胞)。PMN是先天性免疫反应的关键成分，先天性免疫反应是保护宿主例如远离微生物病原体同时还使由垂死细胞或受伤细胞介导的有害影响降到最低所必需的。
PMN可以执行各种抗微生物功能，如脱粒和吞噬。只有它们能够形成大量活性氧物种(reactive oxygen species)和其它可以削弱和/或破坏病原体的毒性分子。一旦PMN与入侵微生物接触，就可以通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶的氧化爆发(oxidative burst)产生活性氧物种。
PMN还可以具有不同的胞内颗粒池，它们含有抗微生物肽，如α-防御素和/或凯萨林菌素(cathelicidin)；髓过氧化物酶；水解酶，如溶菌酶、唾液酸酶和/或胶原酶；蛋白酶，如组织蛋白酶G(cathepsin G)；天青杀素(azurocidin)和/或弹性酶(elastase)；阳离子磷脂酶；和/或金属螯合剂，如乳铁蛋白(lactoferrin)。这些颗粒可以在与微生物接触后释放。
PMN还能够使组织带上中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellulartrap，NET)的特征。NET可以由与来自胞内颗粒和胞质溶胶的毒性分子混合的细胞核内容物(DNA和染色质)组成。入侵微生物可以被封锁在这些NET中并被有效地破坏。
在肠炎症期间，定居型单核细胞有助于通过产生巨噬细胞衍生趋化因子来募集中性粒细胞。存在于血液中的中性粒细胞感觉化学引诱物梯度并穿过血管内皮到达肠固有层。以此方式，中性粒细胞在几分钟内被募集到感染部位或炎症刺激部位。反应通常到24-48小时时达到峰值。在某些生理或病理条件下，中性粒细胞可以越过上皮到肠腔中。
在炎症部位，中性粒细胞可以选择性释放单核细胞化学引诱物，如CAP18、组织蛋白酶G和/或天青杀素。因此，在PMN到达粘膜之后不久，巨噬细胞就被募集用于在接下来几天发生的第二波炎症反应。
因此，方法可以任选地包括分析目标中的中性粒细胞。任选地，可以分析目标中活性氧物种和/或产生活性氧物种的中性粒细胞的存在情况。任选地，可以分析目标中NET和/或产生NET的中性粒细胞的存在情况。任选地，可以分析目标中单核细胞化学引诱物和/或产生单核细胞化学引诱物的中性粒细胞的存在情况。
根据各个实施例，微生物(例如细菌)和/或动物(例如人)的粘膜分析物可以例如使用基于敞开式质谱的技术来表征，如解吸电喷雾电离(“DESI”)技术和快速蒸发电离质谱(“REIMS”)技术。
如通过图4所说明，这些分析物(例如，粘膜的膜脂和炎症标志物，以及完整细菌细胞的复合脂类和信号传导分子)能够用来鉴别多种临床病症。
因此，各个实施例是针对用于研究各种临床病症的实时定点护理(point ofcare，“POC”)诊断方法的开发。具体来说，各个实施例是针对基于质谱(massspectrometry，“MS”)的实时定点护理(“POC”)技术。
举例来说，能够通过例如分析微生物，例如鉴别微生物来鉴别感染，如咽炎、支气管炎和/或本文中所提到的任何微生物的感染等。
还能够分析、例如检测微生物组的改变，例如通过鉴别微生物来进行，并且举例来说，确定妊娠患者的微生物组的改变能够用来鉴别那些在妊娠期间具有增加的早产风险的患者。
此外，从粘膜取得的各种分析物、例如生物标志物的概况分析能够用来鉴别各种免疫病症(例如，哮喘、过敏)以及鉴别癌症和癌前状态。
如通过图5进一步说明，使用拭子从各种粘膜取得的分析物的代谢组学概况分析能够用来鉴别多种临床病症。举例来说，可以例如通过鉴别炎症介质(类花生酸)来鉴别过敏，炎症介质如前列腺素(PGD2)、白细胞三烯、组胺等。炎症(如咽炎、咽痛等)可以例如通过鉴别微生物的、例如细菌的次级代谢物、来自细菌的脂类等来鉴别，细菌例如链球菌属、葡萄球菌属、嗜血杆菌属等。还可以例如通过鉴别健康的粘膜(例如，包含稳定的乳酸杆菌环境，包括例如卷曲乳酸杆菌(L.crispatus)主导、惰性乳酸杆菌(L.iners)主导和/或格氏乳酸杆菌(L.gasseri)混合等)或不健康的粘膜(例如，包含病原体的过度生长，所述病原体包括例如大肠杆菌、阴道阿托波菌(Atopobium vaginae)、消化链球菌属和/或拟杆菌属等)来鉴别早产。
根据各个实施例，粘膜诊断能够实现在临床护理点对患者进行非侵袭性直接粘膜取样。
根据各个实施例，可以使用例如“标准医用拭子”从粘膜获得分析物，标准医用拭子也就是能够用于临床微生物学(例如，用于获取微生物培养物)、基因和药物测试等中的标准粘膜收集或取样装置。“标准医用拭子”可以包含例如棉花垫，即标准粘膜样品收集装置。如下文将更详细地讨论，医用拭子可以经过润湿或以其它方式功能化。
关于临床分析，可以在感染区域内或感染区域中擦拭拭子，例如用于取富含微生物的体液样品，如脓液和/或粘膜本身。关于常规微生物分析，然后可以将拭子放置到可含有缓冲溶液或运输培养基(transport media)的无菌管中进行储存，然后将管送到实验室进行分析，如对微生物内容物的显微镜检查和/或基于培养的表征。举例来说，接收到管的实验室可将涂片内容物擦拭到培养基上，如琼脂板上。然后可以孵育培养基，使所存在的生物体生长。然后可以在显微镜下进行微生物鉴别。还可以鉴别样品中所存在的任何生物体，例如通过序列分析，例如细菌的16S基因测序，和/或通过使用基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)质谱，然后比较质谱与商业数据库。
图6说明微生物鉴别工作流程并示出了使用拭子对分析物进行取样601，然后将拭子运输602到专业实验室中进行微生物培养603和进一步分析。如图6中所示，这类基于培养的分析可以包含使用显微镜成像604和/或基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)质谱(“MS”)605，接着进行统计分析606等。16s rRNA测序607是一种不依赖于培养的分析方法。
虽然容易操作，但是目前出于诊断目的的医用拭子分析是依赖于培养的，而且涉及相对费时和相对高成本的工作流程。因此，病原体相关疾病的诊断和恰当的治疗就会被极大地推迟。此外，约95％的细菌不能被培养以供分析。因此，常规方法受到以下的限制：其定性性质、获得结果所需的时间以及不能评定宿主对特定微生物群的存在或不存在的反应。
细菌16S rRNA基因测序或通过基质辅助激光解吸电离(MALDI)质谱(MS)分析样品也是费时和高成本的。
下文更详细地描述的各个实施例提供了一种用于研究来自粘膜的临床样品的快速且直接的方式，例如通过鉴别粘膜样品中特定临床病症的微生物和/或生物标志物特征，从而允许较快地诊断和治疗患者。
各个实施例是针对使用敞开式质谱法实时快速且直接地分析存在于拭子上的分析物。可以采用基于敞开式电离质谱的技术直接分析样品表面。可以按样品的天然状态来分析样品，事先只需要略微的或不需要样品制备。
各个实施例允许从包括完整细菌在内的各种生物材料快速采集详细的质谱代谢指纹，而不需要萃取或大量样品制备方案。
具体来说，已发现解吸电喷雾电离(“DESI”)是一种对存在于拭子上的分析物进行实时快速和直接分析的特别有用并且方便的方法。解吸电喷雾电离(“DESI”)允许直接且快速地分析表面，事先不需要样品制备。现在将参看图7更详细地描述所述技术。
如图7中所示，解吸电喷雾电离(“DESI”)技术是一种敞开式电离方法，它包括将(一级)带电液滴喷雾701引导到表面702上和/或直接引导到样品表面704上，其中在表面702上存在分析物703。通过喷雾器700以气动方式将电喷雾薄雾引导到样品处，其中后续飞溅的(二级)液滴705运载经过解吸电离的分析物(例如，经过解吸的脂类离子)。喷雾器700可以配有溶剂706、气体707(如氮气)和来自高电压(high voltage，“HV”)源708的电压。电离后，离子例如通过转移毛细管710前进穿过空气进入到质谱仪和/或离子迁移谱仪或质量分析器(未示出)的大气压接口709中。
解吸电喷雾电离(“DESI”)技术允许在大气压下敞开式电离痕量样品，很少需要样品制备。解吸电喷雾电离(“DESI”)技术允许例如按生物化合物的天然状态对其进行直接分析，而不需要提前进行任何样品制备，所述生物化合物例如脂类、代谢物和肽。
本文所述的实施例涉及使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱直接分析医用拭子。根据各个实施例，在相对较短的时间内对拭子表面上的例如细菌和/或生物标志物的特定微生物进行化学特征鉴别是可能的。
各个特定实施例涉及快速诊断例如与早产相关的感染和/或生态失调(并且这些结果可以任选地与标准微生物测试进行比较)。
其它实施例涉及使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱对医用拭子进行实时快速分析以揭示致病性和/或炎症性代谢组学标志物。
此外，公开了与解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱一起使用的各种化学改性拭子。发现这些拭子相比于常规(未改性)拭子来说展现出了改良的灵敏度。
还发现了，通过在使用解吸电喷雾电离(“DESI”)技术分析拭子的同时使拭子旋转或连续旋转，能够获得显著提高的信号强度。
医用拭子的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析是相对简单的，例如相比于基于液体萃取的质谱技术来说，包括高效液相色谱(“high performance liquidchromatography，HPLC”) 质谱，因为在分析前不需要样品制备步骤并且电离直接从(可旋转)医用拭子发生。医用拭子的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析还是相对于所谓的“触控喷雾”(“TS”)质谱的改良，后者因为拭子的强烈蒸发和干燥而在再现性和对喷雾形成的控制以及喷雾稳定性方面受到限制。
图8A-C说明根据各个实施例的用于拭子分析的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱法装备。如图8A中所示，解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾器800和质谱入口毛细管801可以定位成邻近于医用拭子802。喷雾器800可以配有气体供应器803、电源/溶剂供应器804，并且可以设置在可移动的喷雾器台805上。拭子802可以设置在可移动的拭子台806上。
如图8B中所示，可以使拭子802旋转以便获取拭子802上的分析物的不同部分。图8B中的箭头示出了根据一个实施例的拭子的运动方向。
初始实验优化了拭子-入口几何结构、尖端-样品角度和距离以及旋转速度，并且提供解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析的高重复性。发现这种装备的最佳参数包括拭子-毛细管距离约1-2mm，喷雾器-拭子距离约1-2mm，喷雾器电压约4.3kV，溶剂流速约10μL/min，并且喷雾器气压约7巴。
图8C说明根据各个实施例的多种拭子位置和几何结构。
各个实施例涉及施加解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱以直接分析标准医用拭子，从而允许快速评定粘膜表面化学的扰动。因此，各个实施例涉及非侵袭性定点护理诊断技术的开发，例如针对疾病检测，如感染、生态失调、癌症和/或炎症性疾病和/或本文其它地方所提到的任何其它疾病的检测。
以提取与患者护理有关的化学信息为目的，在非侵袭性程序中通过解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析医用拭子。在这种情况下，解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱代表了一种通过解吸和分析来自标准医用棉花拭子表面的分子，对不同的粘膜模型或膜(例如，鼻膜、阴道膜、口腔膜)进行代谢组学概况分析的快速且直接的方法。
因为每种临床应用的拭子设计可能不同，每种类型的应用要选择恰当的形状和材料，所以测试了不同形状的市售拭子。
进行了一项研究，其中用医用人造丝拭子从患者中取阴道粘膜(n＝25妊娠，n＝25非妊娠)、鼻粘膜(n＝20)和口腔粘膜(n＝15)的样品。使用按Transwab(RTM)Amies(英国威尔特郡(Wiltshire,UK)的MWE medical wire)出售的医用棉花拭子取粘膜样品，然后把样品转移到无缓冲液或储存介质溶液的无菌管中并储存在冷冻器中-80℃下。
图9突出显示了用医用棉花拭子900从泌尿生殖道、口腔和鼻腔收集的分析粘膜的取样点。如通过图9所说明，通过解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱直接分析医用拭子900的表面，事先不需要样品制备程序。
解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱实验使用Xevo G2-S Q-TOF(RTM)质谱仪(英国曼彻斯特(Manchester,UK)的沃特世(Waters)(RTM))进行。解吸电喷雾电离(“DESI”)源包含与气体902连接着的电子喷雾发射器901、溶剂903和电源904以及旋转速度可调节的自动可旋转拭子夹持装置905。
关于解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析，将医用拭子900正交安置在入口毛细管906的前方，入口毛细管906连接到质谱仪和/或离子迁移谱仪大气压接口907上。使用流速约10μL/min的混合甲醇:水溶液(95:5)喷雾溶剂解吸样品材料。还向喷雾器900提供约7巴的氮气和约3.4kV的电压。
通过用有机溶剂的带电液滴温和地解吸分子，从旋转着的拭子的表面吸收粘膜，随后将解吸下来的离子(例如，脂类)转移到质谱仪和/或离子迁移谱仪中。
按负离子模式记录全扫描质谱(m/z 150-1000)。然后把质谱数据导入到统计分析工具箱中并加以处理。关于特定分子离子模式的数据分析和提取，应用无监督主成分分析(“PCA”)以及递归最大边缘准则(“RMMC”)方法来改良有监督特征提取和类别信息，用留一法交叉验证(cross validation，“CV”)确定数据集内的分类准确度。
图10A和图10B示出了拭子的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析和多变量统计分析的结果，多变量统计分析包括主成分分析(PCA)和递归最大边缘准则(RMMC)，它们被用于鉴别不同粘膜模型的脂类模式特征。
图10A示出了使用Xevo G2-S Q-Tof(RTM)质谱仪从阴道粘膜、口腔粘膜和鼻粘膜记录的平均负离子模式解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱。
图10B示出了用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱从阴道粘膜(n＝68)、口腔粘膜(n＝15)和鼻粘膜(n＝20)采集的主成分分析(“PCA”)和最大边缘准则(“MMC”)得分图。
如图10A中所示，在不同的粘膜模型之间观察到了独特的脂类模式。阴道粘膜和口腔粘膜的谱图特征主要是甘油磷脂，例如质荷比(“m/z”)为760.4的[PS(34:1)-H]-、m/z为788.5的[PS(36:2)-H]-和m/z为863.4的[PI(36:1)-H]-。
如图10A中所示，鼻粘膜的特征主要是氯化加合物[PC(36:2)+Cl]-m/z 820.5、[PC(34:1)+Cl]-m/z 794.5和[PI(36:2)-H]-m/z 826.4，在m/z 700-900的范围内。
阴道粘膜的特征性特征是在m/z 465.3处的去质子化胆固醇硫酸盐，观察到它一直都是所述谱图中最主要的峰。通过串联质谱实验确认此峰的化学赋值。这种化合物是具有调节功能的细胞膜的重要组分，调节功能包括稳定作用，例如保护红细胞不渗透溶解和调节精子获能。
含有通过三个粘膜模型的分析获得的谱图的多变量模型的留一患者法交叉验证(Leave-one-patient-out cross validation)得到了高分类准确度。这证明，不同粘膜的基于MS的图谱分析允许在细菌多样性的基础上对患者进行分层。
类似地，图11示出了按负离子模式在质量范围m/z 150-1000内从医用棉花拭子上的阴道粘膜、口腔粘膜和鼻粘膜获得的傅里叶变换质谱法(“Fourier transform massspectrometry，FTMS”)质谱数据。同样在每个粘膜模型中观察到了不同的代谢特征。
在粘膜中发现的总共300到1000个不含同位素和加合物的光谱特征尝试通过准确质量、同位素簇分布以及串联质谱实验进行鉴别，加合物包括小的人初级代谢物，如胆固醇硫酸盐；细菌次级代谢物，包括乳酸盐以及甘油磷脂。
图12更详细地示出了与妊娠阴道粘膜相关的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱，这是使用医用棉花拭子按负离子模式获得的。发现泌尿生殖器粘膜产生了m/z为465.41的胆固醇硫酸盐[M-H]-作为最丰富的脂类物种以及不同的甘油磷脂物种，如m/z为788.50的甘油磷酸乙醇胺(PE)[PE(40:7)-H]-、m/z为760.50的甘油磷酸丝氨酸(PS)[PS(34:1)-H]-和m/z为863.58的甘油磷酸肌醇(PI)[PI(36:1)-H]-。如图12中所示，通过串联质谱实验确认胆固醇硫酸盐峰的化学赋值。
图11的质谱数据进一步使用中位数标准化、背景减除、Savitzky-Golay峰检测、峰对齐以及对数变换处理。在数据处理之后，向数据集应用多变量统计分析，基于其代谢概况表征独特的粘膜模型。使用多变量统计分析工具分析数据集，包括主成分分析(PCA)和最大边缘准则(MMC)。
如图11中所示，PCA得分图以及MMC得分图揭示了不同粘膜类型在前两个成分内的分离，通过留一法交叉验证获得了在92-100％之间的预测准确度。
应了解，根据各个实施例的分析得到了各个样品类型的特征概况，它们显然能够例如通过使用PCA、MMC和/或留一法交叉验证分析进行区分。这些结果证明了解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱例如相比于16S rRNA测序作为快速细菌鉴别方法来表征人粘膜模型的用途，例如基于其由特征性细菌排泄的代谢特征。
涵盖其它实施例，其中可以测量人粘膜中的化学生物标志物，它们是例如生态失调病(dysbiotic disease)、炎症、癌症和/或传染病情况下的可靠预测因子。
妊娠包括循环激素(例如，雌激素和孕酮)含量以及其次级代谢物的重大改变。此外，妊娠与阴道微生物多样性下降和稳定性增加有关。如下文所描述的，能够使用根据各个实施例的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱容易地确定正常妊娠状态和非妊娠状态的阴道粘膜化学特征的差异。
更详细地评估临床上的一组妊娠(n＝22，孕龄在26周与40周之间)和非妊娠粘膜(n＝22)，以便揭示由妊娠期间阴道微生物组改变引起的代谢特征差异。按负离子模式在质量范围m/z150-1000内从两组采集解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱谱图。在阴道粘膜中检测到多种不同代谢物。
图13A示出了按负离子模式在质量范围m/z 150-1000内从妊娠组和非妊娠组采集的平均解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱。图13A中所示的平均谱图的比较显示了非妊娠粘膜代谢概况与妊娠粘膜代谢概况之间的光谱差异，尤其是在m/z 550-900范围内的脂类质量方面。
包含无监督PCA和RMMC分析的进一步数据分析揭示了两组之间的明显分离，且使用留一法交叉验证确定了高(>80％)分类准确度。
图13B和图13C示出了使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱得到的妊娠(n＝22)和非妊娠(n＝22)阴道粘膜的多变量统计分析结果。
图13B示出了使用RMMC的主成分分析和判别分析，图13C示出了留一法交叉验证分析。
图13D示出了盒形图，它指示非妊娠与妊娠阴道粘膜之间所选择的脂类峰的丰度方面的显著差异，主要是在m/z 550-1000的范围内，通过Kruskal-Wallis ANOVA获得，p<0.005。
如图13E中所示，使用RMMC，两组在RMMC空间方面分离良好，并且根据通过留一患者法交叉验证获得的独特代谢特征，分类准确度高(>80％)。
临床研究显示，例如细菌的阴道微生物的多样性与特定的阴道粘膜代谢物相关。举例来说，在健康妊娠期间，阴道粘膜主要由乳酸杆菌属物种定殖。然而，重要的是，在妊娠期间向阴道生态失调偏移可能会触发引起早产。
使用本文中所公开的基于解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱的技术能够评估自发性早产的雌性，例如女性，并将其与对照进行比较以便鉴别能够用来预测早产的生物标志物。此外，可以使用本文中所公开的基于解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱的技术分析妊娠雌性的阴道粘膜，以分析，例如诊断或预测，(自发性)早产的风险。
阴道粘膜的质谱概况分析能够基于阴道粘膜中微生物(例如细菌)的多样性较早鉴别在妊娠期间具有感染风险的雌性，例如女性。此外，这能够实现靶向治疗反应策略。
涵盖了各个实施例，这些实施例包括：(i)鉴别与特定微生物(例如细菌)群落有关的阴道粘膜代谢物生物标志物，任选地如使用测序微生物组分析确定；(ii)健康妊娠期间的阴道粘膜的概况分析，其中可以详细表征在健康妊娠期间排泄的微生物(例如细菌)特异性代谢物和特征；以及(iii)从阴道粘膜鉴别不良妊娠结果(例如，早产)的诊断性和预后性代谢特征。
图14A示出了根据一个实施例的拭子上的细菌(肺炎克雷伯氏菌)样品的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析。图14A中示出的数据显示，根据各个实施例，能够使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱检测拭子上的细菌样品。图14B示出了直接从琼脂板测量的相应细菌样品的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)飞行时间(time of flight，“TOF”)质谱法数据的比较。两种电离技术均检测到了用星号突出显示的峰。
进一步测试所培养的六个物种的解吸电喷雾电离(“DESI”)拭子分析进行微生物检测，这六个物种包括白色念珠菌、蒙氏假单胞菌、表皮葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌以及乳酸杆菌属。这些物种全是重要的细菌和真菌物种，它们从妊娠患者的阴道粘膜中分离出来并通过序列分析，如16S rRNA基因测序进行鉴别。
将拭子快速地浸渍到来自每个物种的经过稀释的生物质于10μL甲醇中的溶液中，接着对拭子表面进行解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析。
图15A-C示出了使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱对拭子进行的微生物分析。
图15A示出了所分析的不同微生物物种的平均解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱，这些物种包括白色念珠菌、蒙氏假单胞菌、表皮葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯氏菌以及乳酸杆菌属。
图15B和图15C示出了PCA图，显示了阴道粘膜(妊娠和非妊娠组)之间和微生物物种在前两个成分内的分离。另外，能观察到不同细菌与真菌物种之间的分离。
在如图15A中所示的质谱中观察到了独特的光谱特征，产生了在不同微生物类别之间分离的能力，以及PCA得分图(图15B和图15C)中在前两个成分内的阴道粘膜分离的能力。
这种结果显示了使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱表征医用拭子上的来自动物(例如人)粘膜的特定微生物(例如细菌)群落的微生物(例如细菌)特异性和宿主反应代谢物生物标志物和特征的潜能。
应了解，各个实施例提供了一种新的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱法装备，用于从医用拭子的表面进行粘膜代谢组概况的非侵袭性和快速分析。这种安排已成功地显示能够区分动物(例如人)粘膜模型并能够实现微生物鉴别。所述方法能够容易地区分不同的粘膜部位、由如妊娠等生理事件诱导的生化变化，并且允许快速鉴别完整的细菌和真菌物种。
因为解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析只对样品表面材料的大部分造成极小的样品破坏，所以根据各个实施例，能任选地在解吸电喷雾电离(“DESI”)分析之后将医用拭子直接送到例如微生物实验室进行进一步评定，如培养、微生物鉴别/确认和/或下一代测序分析。因为根据各个实施例所得的解吸电喷雾电离质谱谱图概况含有描述粘膜生物化学以及微生物-宿主相互作用的信息，所有根据各个实施例的方法适用于广泛范围的临床应用。
各个实施例提供了一种新的定点护理粘膜筛选诊断方法，它使用标准棉花医用拭子作为用于粘膜摄取的取样探针和用于解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析的电离探针。在数据采集之后，所获得的谱图可以与在数据库中收集到的谱图进行比较，为患者提供快速诊断，例如在几秒之内。
各个实施例涉及对来自标准医用拭子表面的特定粘液模型(鼻、阴道、咽部、支气管、食道)施加解吸电喷雾电离(“DESI”)技术进行直接代谢组学概况分析。各个实施例涉及疾病的快速定点护理诊断方法，疾病任选地选自本文中所提到的任何疾病，例如炎症和病原体相关疾病，如免疫病症；微生物菌群生态失调(它可以例如指示妊娠期间的早产风险)；微生物感染，例如细菌感染；或检测癌症或癌前状态。相继进行动物(例如人)粘膜的代谢组学概况分析和详细的统计分析能够按一种有益于定点护理诊断方法的快速稳健的方式鉴别疾病特异性代谢概况和/或分类单元特异性微生物，例如细菌标志物。
如图16中所示，根据各个实施例，取样161到拭子上的样品的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析160可以经历统计分析162以便提供诊断163(或预后)。
样品可以另外地或可替代地通过快速蒸发电离质谱(“REIMS”)质谱进行分析164。
涵盖这样的实施例，其中可以对同一个拭子(或另一个拭子)施加多种不同的分析技术以便额外进行依赖于培养165的分析，如DNA萃取和PCR分析，例如产生互补16S rRNA微生物组数据。
如图16中所示，可以使用额外分析中的任一个或多个或全部来验证基于解吸电喷雾电离(“DESI”)的诊断163。
图17A说明在拭子经历解吸电喷雾电离(“DESI”)分析的同时使拭子连续旋转能够怎样得到增强的信号强度。
拭子的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析
本文所描述的各个实施例还涉及拭子的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析方法，其中拭子上的样品经历快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析。然而，这种途径对拭子具有破坏性，并且在双极模式中，电极的触点闭合受到限制。
当通过快速蒸发电离质谱分析拭子时，拭子可以在经历快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析之前浸渍、浸泡或以其它方式浸没在流体(如水)中。
如图17B中还说明了，在快速蒸发电离质谱之前将拭子浸泡在流体中还显示可增强信号强度。
现在将参看图18更详细地描述快速蒸发电离质谱(“REIMS”)技术。
图18说明了一种快速蒸发电离质谱(“REIMS”)方法，其中可以使双极钳1与患者3的体内组织2接触。在图18中所示的实例中，可在患者脑部的外科手术过程中使双极钳1与患者3的脑组织2接触。然而，根据各个实施例，并且如图17B中所示，可以使双极钳1与提供于医用拭子上的样品接触。
可以从RF电压发生器4向双极钳1施加RF电压，从而对组织2或样品进行局部焦耳或透热加热。其结果是，产生了气溶胶或外科羽流5。然后可以捕捉或以其它方式抽吸气溶胶或外科羽流5通过双极钳1的灌口。因此，双极钳1的灌口再次被用作抽吸口。气溶胶或外科羽流5然后可以从双极钳1的灌口(抽吸口)传到管子6(例如直径1/8"或3.2mm的特氟龙(Teflon)(RTM)管子)中。管子6被安排成用于将气溶胶或外科羽流5转移到质谱仪8和/或离子迁移率分析器的大气压接口7中。
根据各个实施例，可以在大气压接口7处，将包含有机溶剂(如异丙醇)的基质添加到气溶胶或外科羽流5中。气溶胶3和有机溶剂的混合物然后可以被安排成撞击质谱仪和/或离子迁移谱仪8的真空腔室内的碰撞表面。根据一个实施例，可以加热碰撞表面。气溶胶在撞击碰撞表面后引起电离，从而产生分析物离子。产生分析物离子的电离效率可通过添加有机溶剂来提高。然而，有机溶剂的添加并非必不可少的。
通过使气溶胶、烟雾或蒸气5撞击碰撞表面产生的分析物离子然后通过质谱仪(和/或离子迁移率分析器)的后续阶段并在质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器中经历分析，如质量分析和/或离子迁移率分析。质量分析器或过滤器可以包含例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器。
改性拭子
各个其它实施例是针对一种经过改性的、化学官能化的和/或固相微萃取(“SPME”)拭子途径。
如上文所讨论，发现与根据各个实施例的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱一起使用的各个化学改性拭子与常规(未改性)拭子相比展现灵敏度改良和/或背景减弱。如下文更详细地描述的改性拭子与常规(未改性)拭子相比在特定质荷比范围内展现改良的信噪比。
如图19中所示，标准棉花拭子可市面上购得并且是相对非侵袭性的。然而，拭子包含具有吸收性质的纤维材料，拭子相对较差地释放分子，提供非选择性萃取并且能够导致观察到相对较高的背景信号。
相比之下，根据各个实施例的经过涂布或化学改性的拭子能够有利地提供固体表面，能够实现选择性萃取并展现改良的灵敏度。
根据各个实施例，(标准)医用拭子可以用一种或多种吸附剂润湿或以其它方式官能化以便：(i)提高在一个或多个特定质荷比范围内观察到的分析物离子的强度或信号；和/或(ii)降低在一个或多个特定质荷比范围内由于不合需要的背景离子所导致的强度或信号。
根据各个实施例，标准棉花医用拭子可以涂布有ODS/C18(十八烷基)、聚二甲基硅氧烷(“PDMS”)、Oasis(RTM)MAX(混合模式阳离子交换)、Oasis(RTM)亲水性-亲脂性平衡的(HLB)和/或Oasis(RTM)MCX(混合模式阳离子交换)。举例来说，根据一个实施例，可以提供拭子单层或多层吸附剂材料，如C18(十八烷基)、C18(十八烷基)封端(EC)、亲水性亲脂性平衡的(HLB)颗粒和/或二乙烯基苯(“DVB”)。这些不同的吸附剂材料可以用于增强从粘膜基质中萃取某些化合物的效率。
图20说明了根据各个实施例，使用改性拭子提供的改良灵敏度。使用标准棉花拭子(图20A)、用ODS/C18改性的拭子(图20B)和用Oasis(RTM)HLB改性的拭子(图20C)进行拭子上的鼻液的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析。具体来说，在约m/z 730-890的质荷比范围内观察到了改良的脂类信号。
图21示出了一系列经过不同涂布的材料，包含不同形式、形状和吸附剂材料。
生物相容性和官能化聚对苯二甲酸丁二酯(polybutylene terephthalate，“PBT”)塑料拭子和纤维可以通过例如使用过氧乙酰硝酸酯(peroxyacetyl nitrate，“PAN”)作为吸附剂材料的粘合剂浸渍涂布材料表面来制备。使用浸渍涂布技术，能够实现涂层厚度为约5-10μm的单层涂层。
测试用C18(十八烷基)、C18(十八烷基)封端(EC)、二乙烯基苯(DVB)弱阴离子交换(WAX)和亲水性-亲脂性平衡的(HLB)涂层官能化的拭子的唾液解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱代谢概况分析并与标准医用棉花解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析途径进行比较。
如图22中所示，官能化之后，拭子可能需要在使用之前洗涤210和/或调节211。洗涤210和/或调节211步骤去除任何从制造工艺中留下来的污染物，这些污染物可能干扰解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析。举例来说，洗涤210可以包括在第一溶剂中浸泡以去除任何从制造工艺中留下来的污染物，而调节211可以包括在第二溶剂中浸泡以去除任何剩余污染物，包括任何不合需要的第一溶剂残余物。用于这些步骤的合适溶剂包括甲醇、乙腈(acetonitrile，ACN)、异丙醇、水以及其混合物。
在拭子接触样品或身体表面212之后，可以洗涤214拭子以去除可能干扰分析的未结合的材料，留下与拭子结合的感兴趣的分析物。举例来说，如果感兴趣的分析物是脂类，那么能够通过洗涤214去除未结合的盐或极性分子。然后通过解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱或其变化形式分析215拭子，如使用解吸电流动聚焦电离(“DEFFI”)离子源。
设计了一种经过优化的工作流程，其中拭子在MeOH/ACN/(CH3)2CHOH(50:25:25)中洗涤210约1小时，在MeOH:H2O(50:50)中调节211约1分钟，在分析物(例如，唾液)溶液中浸渍约2分钟和30分钟以便取分析物的样品212，干燥213约5分钟，并且通过在水中浸渍约1秒漂洗214，然后用MeOH:H2O(95:5)进行解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析215。这种工作流程显示增强了粘膜分析期间的萃取效率和样品净化。
图23A-E示出了使用标准医用拭子(图23A)和涂了三层的拭子(图23B-E)获得的按负(左)和正(右)离子模式获得的唾液谱图的比较，涂了三层的拭子涂布有四种不同的吸附剂(C18(十八烷基)、C18(十八烷基)封端(EC)、亲水性-亲脂性平衡的(HLB)以及二乙烯基苯(DVB)弱阴离子交换(WAX))。
图23A示出了使用标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液谱图，图23B示出了使用涂布有三层C18(十八烷基)吸附剂的标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液谱图，图23C示出了使用涂布有三层C18(十八烷基)封端(EC)吸附剂的标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液谱图，图23D示出了使用涂布有三层亲水性-亲脂性平衡的(HLB)吸附剂的标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液谱图，图23E示出了使用涂布有三层二乙烯基苯(DVB)弱阴离子交换(WAX)吸附剂的标准医用拭子按负离子模式(左)和正离子模式(右)获得的唾液谱图。
使用C18(十八烷基)拭子采用负离子模式(m/z 700-900)和使用亲水性-亲脂性平衡的(HLB)和二乙烯基苯(DVB)弱阴离子交换(WAX)拭子采用正离子模式(m/z 600-720)，经过涂布的拭子从唾液基质(绿色突出显示)产生了更干净的背景谱图和增强的脂类灵敏度；医用棉花拭子却显示高背景峰，尤其是在正离子模式(突出显示的峰)中。
总的来说，发现官能化拭子改良了疏水性分析物的灵敏度，因为唾液基质中非极性分析物的选择性萃取效率相比于标准棉花拭子改良了。
本文所描述的各个实施例提供了一种经过优化的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱方法，用于对医用拭子上的粘膜样品进行代谢概况分析。
各个实施例有助于区分不同粘膜模型。各个实施例允许由拭子获得细菌代谢概况。
此外，根据各个实施例的官能化拭子改良了例如疏水性分析物的灵敏度。
根据各个实施例，可以使用快速蒸发电离质谱(“REIMS”)作为互补分析技术进行粘膜概况分析。
应了解，下一代测序技术，如16S RNA测序，能够鉴别和表征定殖于人粘膜中的细菌。然而，细菌鉴别的临床实施因为这种途径的成本和时间约束而受到限制。然而，粘膜拭子的解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析满足常规诊断程序的所有准则设定。使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱快速且直接地鉴别由特定微生物(例如细菌)排泄到动物(例如人)粘膜中的代谢物特征能够产生客观的生化信息，这些信息能够鉴别微生物，例如细菌，并且增强了当前在疾病分析(例如诊断)情形下的临床决策制定(例如，目标抗生素治疗)，疾病例如本文其它地方所提到的任何疾病，例如感染、生态失调、癌症和/或炎症性疾病。
改性拭子表面化学
各个实施例提供了一种用于各个实施例的方法中的医用拭子，其中拭子已经过化学改性以增强对分析物的选择性。
医用拭子正常包含头部和轴，头部通常称为签子(bud)，轴可以连接到头上或与头成一个整体。轴可以由塑料、木材、卷纸或金属丝形成。头部通常是亲水性的。头部可以由棉花、人造丝、塑料纤维或泡沫形成。用于轴和头的合适塑料包括聚氨基甲酸酯和聚酯，如聚对苯二甲酸乙二酯(polyethylene terephthalate，PET)和聚对苯二甲酸丁二酯(PBT)。
本文中所提到的棉花、人造丝、塑料纤维或泡沫拭子是指用于制造拭子头的材料。
原则上，任何已知的医用拭子或医用取样装置都可以在使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱或其变化形式分析之前进行化学改性(官能化)以改良其对感兴趣的特定分析物的选择性。拭子可以是一次性的(即打算只用一次)。用于化学改性/官能化的拭子包括棉花、人造丝、聚酯和泡沫拭子，尤其是棉花或聚酯拭子。
拭子的化学改性包括在拭子表面引入合适的官能化化学试剂。官能化化学试剂可以通过化学手段连接到拭子上，例如通过共价键，或通过物理手段，例如通过物理包埋(physical entrapment)或通过使用合适的粘合材料。在各个实施例中，化学改性包括在拭子表面上形成涂层。
表面官能化性质将取决于感兴趣的分析物的类型。在官能化之后，拭子表面可以是亲水性的或疏水性的。它还可以包含离子基。举例来说，疏水性或亲脂性表面有利于分析脂类，而带电或亲水性表面会有利于分析蛋白质或某些药物代谢物。
化学改性应该优先结合感兴趣的分析物，但是不应该将分析物结合得太紧，以致于之后不能取下分析物通过质谱进行分析。
在从患者中取出样品之后，可以使用官能化拭子分析样品，如尿液。针对这类体外使用在拭子中所用的表面官能化不必是生物相容性的。或者，可以直接用官能化拭子从患者收集样品，例如通过擦拭粘膜。打算在体内使用或与患者直接接触的拭子应该是生物相容性的。
可以通过吸附或吸收并且通过以下方法将表面官能化引入到拭子中，这些方法包括(但不限于)：溶液相方法、气相方法、化学气相沉积、分子气相沉积、原子层沉积、浸涂、电化学涂布或喷涂。
可以通过使官能化分子中的官能团与拭子材料中的官能团反应形成共价键，使官能化分子直接化学连接到拭子上。官能化分子与拭子的共价连接能够包括(但不限于)：如醇、醛、胺、羧酸或烯烃基团等拭子官能团反应形成硅烷基醚、醚、硫醚、氨基甲酸酯、碳酸酯、碳-碳键、碳-氮键、脲或酯。举例来说，如棉花或人造丝拭子等纤维素拭子将包含多个羟基，这些羟基可以与官能化分子中如羧酸等官能团反应，使官能化试剂与拭子表面通过酯键形成共价连接。
使纤维素表面官能化的方法是本领域中已知的并且包括US2009/0126891中所公开的那些，其内容以引用的方式并入本文中。
或者，拭子的化学改性可以包括拭子对合适的官能化试剂的物理包埋。当官能化试剂是如官能化二氧化硅颗粒或离子交换树脂颗粒等固体颗粒时，这种方法可能是适用的。
另一个替代方案是用粘合剂或其它结合剂材料的薄层将官能化颗粒连接到拭子表面上。可以潜在地使用任何已知的医疗级粘合剂，包括氰基丙烯酸酯、环氧粘合剂以及丙烯酸酯粘合剂。合适的这类粘合剂包括可从美国康涅狄格州汉高公司(HenkelCorporation,Connecticut,USA)购得的Loctite(RTM)医疗级粘合剂。可以潜在地使用任何惰性生物相容性颗粒，包括二氧化硅颗粒；混合的二氧化硅颗粒-有机颗粒；或碳颗粒。合适的颗粒直径通常是约1到约60微米，并且直径可以是约2到约10微米，并且直径可以是约2到约5微米。
有利的拭子表面官能化包括例如通过物理包埋或通过使用合适的粘合剂或结合剂材料使固相萃取材料连接到拭子表面上。如本文所用，术语“固相萃取材料”是指适用作气相或液相色谱中的固定相的固体材料。这类材料通常采用微粒形式，并且通常是基于二氧化硅或聚合物树脂。用于脂类分析的固相萃取材料可以是反相固定相。
众所周知，官能化二氧化硅和混合的二氧化硅颗粒/有机颗粒可用作液相色谱中的固定相。使二氧化硅表面官能化以使其对感兴趣的分析物更具选择性的方法是本领域中已知的。合适的改性包括US 2012/0141789和US 2008/0073512中所公开的那些，其公开内容以引用的方式并入本文中。
用于色谱固定相的表面改性剂通常包括赋予固定相某些色谱官能团的有机官能团。固定相颗粒表面上的官能团可以通过与合适的改性剂反应来衍生。二氧化硅颗粒具有硅烷醇基团，而二氧化硅/有机混合颗粒可具有有机基团和硅烷醇基团，它们可以被衍生。
用于色谱固定相的合适的表面改性剂包括具有式Za(R')bSi-R2的那些，其中Z＝Cl、Br、I、C1-C5烷氧基、二烷基氨基或三氟甲烷磺酸酯基；a和b各自是0到3的整数，条件是a+b＝3；R1是C1-C6直链烷基、环烷基或支链烷基，并且R2是官能化基团。
R'可以选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基以及环己基组成的群组。
官能化基团R2可以包括烷基、烯基、炔基、芳基、氰基、氨基、二醇、硝基、酯、阳离子或阴离子交换基团、含有嵌入极性官能团或手性部分的烷基或芳基。合适的R2官能化基团的实例包括手性部分；C1-C30烷基，包括C1-C20，如辛基(C8)、十八烷基(C18)和三十烷基(C30)；烷芳基，例如C1-C4-苯基；氰基烷基，例如氰基丙基；二醇基，例如丙基二醇；氨基，例如氨丙基；以及含有嵌入极性官能团和手性部分的烷基或芳基，嵌入极性官能团例如氨基甲酸酯官能团，如第5,374,755号美国专利中所公开的。这类基团包括具有以下通式的那些：
Figure BDA0002043703400000761
其中l、m、o、r和s是0或1，n是0、1、2或3，p是0、1、2、3或4，并且q是0到19的整数；R3选自由氢、烷基、氰基和苯基组成的群组；并且Z、R′、a和b如上文所定义。氨基甲酸酯官能团可以具有以下所示的通式结构：
Figure BDA0002043703400000771
其中R5可以是例如氰基烷基、叔丁基、丁基、辛基、十二烷基、十四烷基、十八烷基或苯甲基。有利地，R5是辛基、十二烷基或十八烷基。
R2可以是C1-C30烷基，并且可以是C1-C20烷基。
特别有利的表面改性剂选自由辛基三氯硅烷、十八烷基三氯硅烷、辛基二甲基氯硅烷和十八烷基二甲基氯硅烷组成的群组，并且尤其可以是辛基三氯硅烷或十八烷基三氯硅烷。
微粒固相萃取材料可从美国沃特世公司(Waters Corporation,USA)购得。特别合适的这类材料是用十八烷基(C18)或聚二甲基硅氧烷(PDMS)基官能化的二氧化硅颗粒。
或者，可以例如通过物理包埋或通过使用合适的粘合剂或结合剂，将微粒聚合物树脂连接到拭子表面上，使拭子官能化。合适的这类树脂在本领域中已知作为固定相用于色谱中。这些固定相包括反相固定相、离子交换固定相和混合模式的固定相，包括离子交换-反相固定相。
反相色谱固定相可能尤其适合用于制备用于脂类分析的拭子。合适的反相固定相包括聚二乙烯基苯(DVB)和N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物，如可从沃特世公司购得的Oasis(RTM)HLB。
还可以使用基于改性N乙烯基吡咯烷酮/二乙烯基苯共聚物的混合模式离子交换/反相吸附剂。一些苯环被磺化或羧化了的这类共聚物能够提供阳离子交换功能。通过咪唑鎓、-CH2-哌嗪基或季铵基(如-CH2N+(CH3)2(C4H9))与一些苯环连接来进行改性的这类共聚物能够提供阴离子交换功能。合适的这类吸附剂可按商品名称Oasis(RTM)MCX、Oasis(RTM)WCX、Oasis(RTM)MAX和Oasis(RTM)WAX从沃特世公司购得。
用于连接到拭子上的固体颗粒还可以用聚合物涂层官能化。聚合物涂层在文献中已知并且一般可以通过以下提供：使物理吸附的单体聚合或缩聚到颗粒表面上而不用将聚合物层化学键结到载体上(I型)；使物理吸附的单体聚合或缩聚到表面上并将聚合物层化学键结到载体上(II型)；使物理吸附的预聚物固定到载体上(III型)；以及使预合成的聚合物化学吸附到载体表面上(IV型)：参见例如汉森(Hanson)等人,《色谱杂志(J.Chromat.)》A656(1993)369-380，其本文以引用的方式并入本文中。
可以潜在地使用任何用于制作固相萃取材料的聚合物在拭子表面上形成聚合物涂层。合适的涂层聚合物包括聚二乙烯基苯(DVB)、N-乙烯基吡咯烷酮与二乙烯基苯的共聚物以及聚二甲基硅氧烷。
用聚合物涂布颗粒可以与如上所述的其它表面改性一起使用。具体来说，可以将SPEM颗粒嵌入于聚合物涂层中，使得涂层充当结合剂以将颗粒诱捕到拭子表面上或附近。
还可以通过形成化学改性剂的溶液或分散液并且将拭子浸渍到溶液或分散液中来制备官能化拭子。然后使拭子干燥并且根据需要重复浸渍步骤。这类浸渍可实现在拭子表面上形成单层化学改性剂。通过这种方法形成的层的厚度可以是在5-10微米的范围内。
用作固相微萃取(SPME)介质的纤维是本领域中已知的。这类纤维正常包含具有薄聚合物涂层的熔融二氧化硅纤维或金属丝。举例来说，已提出用涂布有C18的熔融二氧化硅纤维来取尿液中的药物的样品(肯尼迪(Kennedy)等人,《分析化学(AnalyticalChemistry)》,第82卷,第17期,2010年9月1日)。用于各个实施例中的拭子可进一步包含这类纤维。
在各个实施例中，拭子不包括任何基于熔融二氧化硅的纤维或任何金属纤维/金属丝。
拭子灭菌
如果官能化拭子是用来分析从患者中取出的样品，那么拭子不一定需要在使用前灭菌。举例来说，用于分析尿液样品的拭子可以不需要在使用前灭菌。然而，任何打算与患者接触的拭子将需要在使用前灭菌。可以潜在地使用本领域中已知用于对医用拭子进行灭菌的任何标准技术对各个实施例的官能化拭子进行灭菌。合适的灭菌方法包括(但不限于)高压灭菌法、加热、γ辐射以及环氧乙烷灭菌。
同一个拭子的多个分析
如上文所讨论，使用解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析提供于医用拭子上的样品的特定好处就是可以对同一个样品、即同一个拭子进行多个不同分析。
同一个样品的或对同一个样品进行多个不同分析能够按一种特别方便有效的方式获得关于同一个样品的多组不同信息。这是尤其可能的，因为解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱是一种相对非破坏性的分析技术，并且还因为各种商业分析技术经过了优化来使用提供在医用拭子上的样品，商业分析技术例如培养技术和核酸测序技术，例如16S rRNA测序技术。
因此，在采集单个样品到拭子上之后，可以使用多种不同分析技术分析拭子上的样品多次，其中所述技术中的至少一种(例如，所用的第一技术)包含解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱。
根据各个其它实施例，可以对拭子上的样品(同一个拭子上的同一个样品)进行数据定向分析。举例来说，取决于第一(例如，解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱)分析的结果和/或在使用第一(例如，解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱)分析检测感兴趣的离子的情况下，可以选择、改变和/或优化并进行进一步分析。
在这些实施例中，分析技术中的一种或多种可以包含培养分析方法，例如其中使拭子与固体或液体培养基接触，例如擦拭在所述培养基上或浸渍到其中，孵育培养基，然后例如在显微镜下检查培养基以鉴别所存在的任何微生物。
分析技术中的一种或多种可以包含基因测序方法来鉴别微生物，如16S rRNA测序方法。
分析技术中的一种或多种可以包含基质辅助激光解吸电离(“MALDI”)方法来鉴别微生物。
分析技术中的一种或多种可以包含快速蒸发电离质谱(“REIMS”)方法来鉴别微生物。
如上文关于图16所示出和所描述的，可以使用额外分析中的任一种或多种或全部来验证和/或补充基于解吸电喷雾电离(“DESI”)的鉴别或诊断。
使用敞开式电离质谱，例如DESI和/或REIMS技术来分析包含粪便或体液标本的拭 子
根据各个实施例的粪便或体液标本分析可以提供关于疾病和/或微生物组的信息，任选地是粘膜微生物组和/或GI腔的微生物组。因此，任选地，方法可以包括分析包含粪便和/或体液标本的拭子。举例来说，可以分析粪便和/或体液标本中细胞、化合物和/或微生物的存在情况。
方法可以任选地分析各种病况之间的代谢差异，病况可以任选地选自本文其它地方所列的病况中的任一种，例如肠易激综合征、结肠直肠癌和/或发炎性肠病。通过鉴别分类学特异性生物标志物，方法可以任选地分析，例如诊断微生物感染和/或混合微生物群落。
细胞可以是例如哺乳动物细胞、白血细胞、红血细胞、胎儿细胞和/或癌细胞。
任选地，可以分析粪便和/或体液标本中微生物的存在情况和/或分析微生物组。微生物和/或微生物组的分析详情提供在本文其它地方中。
任选地，可以分析粪便和/或体液标本中化合物的存在情况。化合物可以例如包含以下或由以下组成：生物分子、有机化合物和/或无机化合物。它可以任选地选自本文其它地方所列的化合物中的任一个。任选地，它可以是胆汁、血红蛋白或其中任何一个的衍生物。
任选地，可以分析粪便和/或除了血液之外的体液标本中血液的存在情况。举例来说，在尿液中存在血液可以指示感染或其它疾病。举例来说，在粪便标本中存在血液可以任选地用来分析胃肠道和/或肛门中的出血。任选地，出血可以指示例如选自以下的疾病：肛裂、憩室病、息肉、炎症性疾病、血管发育不良和/或本文其它地方所提到的任何疾病。
任选地，可以分析粪便和/或体液标本中胆汁或其衍生物的存在，例如用于分析肝病和/或肾病和/或本文其它地方所提到的任何疾病。
粪便标本的分析可以任选地包括使用基于钳的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)，其中可以在钳之间取得粪便标本的样品，然后可以将探针拉倒一起。
图24示出了在使用快速蒸发电离质谱(“REIMS”)技术分析粪便样品时观察到的谱图。
含加热的转移毛细管的解吸电喷雾电离(“DESI”)喷雾器
图25A示出了一个实施例并且包含一种解吸电喷雾电离(DESI)喷雾器300，其中溶剂毛细管302可被安排成将溶剂的带电液滴304引导到拭子表面310。样品311可以位于拭子表面310上，拭子表面310可以包含分析物颗粒。可以通过使用接触毛细管302的高电压电源306实现溶剂液滴的带电。高电压电源306可以包含电极307，电极307可以接触毛细管302的任何部分，使得当溶剂液滴离开毛细管302的出口端303时使溶剂液滴带电是可操作的。毛细管的出口端303可以朝向拭子表面310。
鞘气308(例如，氮气)可被安排成包围毛细管302，以便当溶剂从毛细管302中出现时使其雾化并朝着拭子表面310引导带电溶剂液滴304。可以通过管312引导鞘气，管312可与溶剂毛细管302同轴，具有在远离拭子表面310的一端处的入口314和在面向拭子表面310的一端处的出口316。
鞘气管312的出口316可与毛细管的出口端303同心，这能够方便在溶剂从毛细管302中出现时雾化溶剂。从溶剂毛细管302的出口端303出现的溶剂可以通过鞘气308雾化。连接件318可以将管312连接到适合用作鞘气的气体源。鞘气308可以包含氮气或标准医用空气，并且鞘气源可以是氮气源或标准医用空气源。
当溶剂液滴304接触拭子时，拭子上的分析物颗粒能够解吸并且带电液滴和分析物混合物320可被转移到转移毛细管或转移装置330中，转移毛细管或转移装置330可通向离子分析器、质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器和/或质谱仪340。带电液滴和分析物混合物可以通过转移毛细管或转移装置330的入口332转移。这可以通过将转移毛细管或转移装置330的相对端333放置到低压区352中来实现，低压区352例如质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器和/或质谱仪340的真空台。
带电液滴和分析物混合物(包括例如分析物离子)可以通过离子光学件352转移到离子分析器和/或离子迁移率分析器和/或质谱仪340的分析区中。离子光学件352可以包含离子导向器，例如StepWave(RTM)离子导向器。
分析物离子可以通过向离子光学件352施加电压而被导向到分析区中。然后可以通过质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器和/或质谱仪340分析分析物离子。
根据一个实施例，离子分析器和/或质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器和/或质谱仪340可以包含离子迁移谱仪。根据另一个实施例，离子分析器和/或质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器和/或质谱仪340可以包含离子迁移谱仪与质谱仪的组合。
作为分析结果，可获得关于样品311的化学信息。
可以提供一个或多个加热器以加热图25A中所示的设备的各个部件。举例来说，可以提供加热器来加热溶剂毛细管302、鞘气管312、拭子表面310以及转移或入口毛细管330中的一个或多个。
一个或多个加热器可以包含金属丝加热器(例如，钨线圈)和/或可被配置成用于将各个部件加热到至少50℃、100℃、200℃、300℃、400℃、500℃、600℃、700℃或800℃。然而，可以使用任何类型的具有加热各个部件的功能的加热器，例如鼓风机或感应加热器。
图25A示出了第一加热器342，它可以被安排和调整成适于加热转移或入口毛细管330，使得溶剂和分析物混合物320可在向前传到例如质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器和/或质谱仪340之前被加热。
第一加热器342可以沿着溶剂毛细管330位于任何地方，例如与离子分析器、质量分析器或过滤器和/或离子迁移率分析器和/或质谱仪的入口341相邻或在入口341处。或者，第一加热器342可以定位成与溶剂毛细管或转移装置330的入口332相邻或在入口332处。第一加热器342可以包含金属丝加热器(例如，钨线圈)和/或可被配置成用于将入口毛细管加热到至少50℃、100℃、200℃、300℃、400℃、500℃、600℃、700℃或800℃。
第二加热器344可被安排和调整成适于加热鞘气管312，使得溶剂和/或鞘气可被加热。
第二加热器344可以位于管312上最接近拭子表面310的那端，使得溶剂和/或鞘气可在被引导到拭子表面310之前被加热。第二加热器344可以包含金属丝加热器(例如，钨线圈)和/或可被配置成用于将管312和/或溶剂和/或鞘气加热到至少50℃、100℃、200℃、300℃、400℃、500℃、600℃、700℃或800℃。
第三加热器346可被安排和调整成适于加热溶剂毛细管302，使得溶剂可被加热。
第三加热器346可以沿着溶剂毛细管302位于任何地方，例如最接近位于远离拭子表面310的那端305，使得溶剂可在它被鞘气管312围绕之前被加热。第三加热器346可以包含金属丝加热器(例如，钨线圈)和/或可被配置成用于将溶剂毛细管302和/或溶剂加热到至少50℃、100℃、200℃、300℃、400℃、500℃、600℃、700℃或800℃。
第四加热器348可被安排和调整成适于加热拭子表面310，使得样品311和/或拭子表面310可被加热。第四加热器348可位于拭子表面310中被安排和调整成适于固定或容纳样品311的部分的下方。第四加热器348可以包含金属丝加热器(例如，钨线圈)和/或可被配置成用于将样品311和/或拭子表面310和/或溶剂加热到至少50℃、100℃、200℃、300℃、400℃、500℃、600℃、700℃或800℃。
可以加热拭子本身以便加热位于拭子上的样品311。举例来说，第四加热器348可以是位于拭子内的金属丝加热器，并且可被安排和调整成适于加热拭子上被配置成用于固定和/或保留用于分析的生物样品的那端。
在Xevo G2-XS(RTM)四极杆飞行时间质谱仪和Synapt G2-Si(RTM)四极杆-离子迁移率-飞行时间质谱仪上测试加热离子入口转移毛细管(例如如图25A中所示的转移毛细管或转移装置330)的影响。
使用镍金属丝加热器在100到490℃的范围内加热离子转移毛细管或转移装置330。使用猪肝切片并比较所选脂肪酸和磷脂的强度。发现入口毛细管加热在使用Xevo(RTM)质谱仪时对脂肪酸强度具有一定影响，但使用Synapt(RTM)质谱仪时没有影响。然而，所监测到的磷脂的强度提高了几乎两个数量级。
图25B-E示出了入口毛细管加热对绝对强度的影响。图25B和图25D涉及WatersSynapt G2-Si(RTM)质谱仪，图25C和图25E涉及Waters Xevo G2-XS(RTM)质谱仪。示出了猪肝切片中所选择的脂肪酸(FA)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl ethanolamines，PE)和最丰富的磷脂酰肌醇(PI)的平均强度。
从图25B-E明显看出，提高离子转移毛细管或转移装置330的温度能够使所观察到的磷脂强度提高几乎两个数量级。
活检样品的敞开式电离分析
多个其它实施例涉及使用敞开式电离质谱，并且尤其是快速蒸发电离质谱(“REIMS”)和解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱来分析活检样品。
活检样品是通常从活体受试者中取出并用于确定疾病的存在情况或程度的细胞或组织样品。
能够使用以下来提供活检样品：例如(i)细针抽吸活检，其中使用连接到注射器上的细针抽吸少量组织；(ii)空芯针活检，其中使用空心针抽取组织圆筒(或芯)；以及(iii)外科(或切开)活检，其中例如使用解剖刀用外科手术切割组织。活检可以任选地是切取的、切除的或是从手术切除取回的。活检标本包含细胞并且可以任选地是组织标本，例如包含以下或由以下组成：病变组织和/或非病变组织。
图26说明一种典型的空芯针活检，其中使用包含空心针的活检针240抽取组织圆筒(或芯)241，例如包括肿瘤242或医学上感兴趣的其它区域。
活检样品的常规组织病理学分析涉及将样品送到专业实验室，在专业实验室中制备用于检查的样品，并在显微镜下检查。因此，常规活检分析涉及费时和高成本的工作流程。
根据各个实施例，使用敞开式电离质谱，并且尤其是快速蒸发电离质谱(“REIMS”)和/或解吸电喷雾电离质谱(“DESI-MS”)分析活检样品。
申请人发现，活检样品的敞开式电离质谱，并且尤其是快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析和解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析能够产生病理上相关的信息。此外，敞开式电离质谱，并且尤其是快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析和解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析能够按一种特别方便和有效的方式提供快速、实时、定点护理信息。
活检样品的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析和解吸电喷雾电离(“DESI”)质谱分析的特别有用的特征是使用这些技术相对简便地采集空间分辨数据。
具体来说，可以使用来自活检样品的空间分辨信息确定活检样品中病变组织的存在、位置和/或程度或大小，病变组织例如肿瘤和/或坏死组织。
就此而言，申请人发现，根据各个实施例的方法在与例如肿瘤磁共振成像(“magnetic resonance imaging，MRI”)进行比较时，能够提供更准确的数据。在一个特定实施例中，这可以用于例如在操作之前准确地确定肿瘤位置(例如，接近静脉或其它情况)是否使得肿瘤不可操作。在另一个实施例中，这可以用来确定有多少病变组织需要被去除或能够被安全地去除，病变组织例如坏死组织或癌组织。
来自活检样品的空间分辨信息可以另外地或可替代地用于确定肿瘤的侵袭性和/或肿瘤将对特定治疗起反应的可能性或反应所能达到的程度。举例来说，通过分析与肿瘤相邻的活检样品部分，例如通过鉴别相关生物标志物，能够确定关于身体对肿瘤的自然反应的信息。此信息能够直接与肿瘤的侵袭性和/或肿瘤将对特定治疗起反应的可能性或反应所能达到的程度关联起来。
分析可以任选地用于鉴别疾病边缘。可以任选地例如通过分析目标区域中特定细胞类型的浓度来分析疾病边缘，特定细胞类型例如病变细胞类型、癌细胞类型和/或坏死细胞类型。
根据各个其它实施例，可以例如在患者处于麻醉中和/或在手术期间的同时实时使用由活检样品的分析获得的信息来确定作用过程。
活检分析器
根据一个实施例，可以将活检针插入到患者中，然后可以将所得活检样品(例如，活检芯)插入到质谱仪和/或离子迁移谱仪的专用通道中。
活检样品可以与活检针本身(即用于萃取样品的活检针)一起或与某个用于固定和/或支撑活检样品的其它装置一起插入到质谱仪和/或离子迁移谱仪的通道中。
质谱仪和/或离子迁移谱仪然后可以分析样品。质谱仪和/或离子迁移谱仪可以例如对活检针或样品进行纵向分析，即，沿着活检针或样品的长度进行分析。
根据各个实施例，可以提供活检样品的一维(例如，纵向)质谱图像或离子图像。
在这些实施例中，快速蒸发电离质谱(“REIMS”)和解吸电喷雾电离质谱(“DESI-MS”)均特别适合于分析活检样品，因为能够容易地用它们提供空间分辨质谱数据，即提供活检样品或芯的一维(纵向)质谱图像或离子图像。
在各个实施例中，可以实时进行和/或在护理点(point of care，“POC”)进行质谱分析，例如包括诊断。这代表了一种用于分析活检样品的快速且方便的方法。
如果从活检针的质量分析中产生了任何问题，那么可以紧接着进行第二活检，从而有利地挽救了患者，使其不必在日后经历第二活检程序。
这些实施例尤其是与例如肝脏和肾脏活检相关的。在这些情况下，当前的医疗实践是通过颈部插入导管并使用勒除器(有希望)捕捉一块肝脏或肾脏。因此，各个实施例代表了一种针对肝脏和肾脏活检的改良方法。
活检针
根据各个实施例，可以提供一种活检针，它被安排成用于同时收集活检样品的两个(或更多个)独立样品或部分(例如，两个(或更多个)活检芯或圆筒)。活检针可被配置成使得当它被插入到组织中时，产生两个(或更多个)独立的组织样品或部分(例如，两个(或更多个)活检芯或圆筒)。
活检针可以包括例如包含第一中空管或圆筒和第二中空管或圆筒的针。第一和第二中空管或圆筒可以是连在一起的，例如沿着第一和/或第二中空管或圆筒的轴长的一部分、大部分或整体。
由活检针产生的两个独立的组织样品或部分(例如，两个活检芯或圆筒)可以包含邻近的组织部分。举例来说，可以产生这样两个活检芯或圆筒，其中第一活检芯或圆筒包含最初与第二活检芯或圆筒的组织相邻和/或相连接的组织，即沿着第一和/或第二活检芯或圆筒的轴长的一部分、大部分或整体。
根据一个实施例，两个样品中的一个可以被送去进行常规组织病理学分析，并且第二个样品可以(例如，基本上紧接着)经历敞开式电离质谱，并且尤其是快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析和/或解吸电喷雾电离(“DESI”)分析。
有利的是，敞开式电离质谱，并且尤其是快速蒸发电离质谱(“REIMS”)和/或解吸电喷雾电离(“DESI”)分析能够提供相对于由组织病理学提供的信息的额外信息。具体来说，快速蒸发电离质谱(“REIMS”)能够潜在地鉴别根本疾病，而组织病理学只能够提供与细胞化学相关的信息。
根据一个实施例的示范性应用是非酒精性脂肪肝病(“non-alcoholic fattyliver disease，NAFLD”)的诊断。
快速蒸发电离质谱(“REIMS”)活检
根据各个实施例，可以提供这样的活检针，它包含被配置成用于从目标产生气溶胶、烟雾或蒸气的装置。所述装置可以包含敞开式离子或电离源或形成其一部分，或所述装置可以通过敞开式离子或电离源或其它电离源产生气溶胶、烟雾或蒸气用于后续电离。
根据一个特定实施例，可以提供这样的活检针，它包含一个或多个电极，并且尤其是一个或多个快速蒸发电离质谱(“REIMS”)电极。
根据另一个实施例，可以提供这样的活检针，它包含激光电离离子源，例如如上文所描述的。根据另一个实施例，可以提供这样的活检针，它包含超声消融离子源，例如如上文所描述的。
可以在将活检针插入到患者中的同时激活装置或电极，以例如由活检针提供与组织样品相关的质谱数据。
使用包括敞开式离子源，如快速蒸发电离质谱(“REIMS”)电极的针取活检的患者将需要麻醉剂，但是各个实施例具有多个应用，包括疾病的实时诊断和分析，所述疾病如本文其它地方所提到的任何疾病，例如肝炎、肝硬化和癌组织。
根据另一个实施例，可以在含有活检样品(芯)的活检针已从患者中取出之后激活装置或电极。
根据各个实施例，活检针可以包含被安排成用于同时收集活检样品的两个(或更多个)独立样品或部分(例如，两个(或更多个)活检芯或圆筒)的活检针，例如如上文所述。在这些实施例中，装置或电极可以被配置成用于由活检样品中的一个或两个(例如，选择性)产生气溶胶、烟雾或蒸气。在装置或电极被配置成用于仅由活检样品中的一个产生气溶胶、烟雾或蒸气的情况下，另一份活检样品可被送去进行常规组织病理学分析，例如如上文所述。
图27示出了一个实施例，其中提供活检针250与电极251，电极251可以是在针250的远端。在图26中所说明的实施例中，活检针已被插入到患者的内部器官253内所存在的肿瘤252中。
电极251连接到RF电压发生器(未示出)上。当向电极251施加RF电压时，电极251充当电外科工具并有效地切割肿瘤252。这引起了手术烟雾或气溶胶的产生。
手术烟雾或气溶胶例如通过一个或多个穿孔或抽吸口(未示出)被抽吸到管子254中，并且沿着管子254的长度通过大气压入口256传到质谱仪和/或离子迁移谱仪255的真空腔室。可以使用文丘里泵帮助抽吸手术烟雾或气溶胶，例如由标准医用空气或氮气驱动该泵。
然后可以例如通过撞击可被加热的碰撞表面来电离手术烟雾或气溶胶。
然后可以分析所得分析物离子，例如质量分析和/或经历离子迁移率分析或分离，并且可以向用户提供与组织或肿瘤252相关的实时信息。
质谱仪和/或离子迁移谱仪255可以包括经过修改的大气压接口256，它包括可沿着并靠近StepWave(RTM)离子导向器的大开口的中心轴安置的碰撞表面。正如本领域的普通技术人员将了解，StepWave(RTM)离子导向器包含两个连在一起的离子隧道离子导向器。每个离子导向器包含多个环或其它电极，其中离子穿过由环或其它电极所提供的中心孔口。向电极施加瞬变DC电压或电势。StepWave(RTM)离子导向器是基于堆叠环离子导向技术并被设计成用于使从离子源到质量分析器或过滤器的离子传输最大化。所述装置允许主动去除中性污染物，借此增强整体信噪比。所述设计能够有效捕捉进入第一下部平台的扩散离子云，然后将离子云聚焦到上部离子导向器中以便转移到质量分析器或过滤器中。
可位于质谱仪和/或离子迁移谱仪255的真空腔室内的碰撞表面有助于使大气压接口256的自由射流区中形成的分子簇有效地碎片化，因为进入真空腔室的气体发生绝热膨胀，引起温度下降。超分子簇的表面诱导解离提高了信号强度并且也缓解了与离子光学件污染相关的问题。
活检针可用于任何身体部分或器官中，如肺、肝脏和乳腺。
活检针可以包含单极装置，并且可在患者下面放置充当返回电极的相对较大的垫子，使得电流从电极251流过患者到达返回电极。或者，活检针可以包含双极装置，例如包含两个电极，使得电流不会流过患者的身体。可以使用双极活检针，例如在电流流过周围组织是不合需要的情况下。
虽然单极或双极电极安排是特别有利的，但也涵盖其它实施例，其中活检针可以包含多相或3相装置并且可以包含例如三个或更多个独立电极。
可以在手术烟雾或气溶胶撞击碰撞表面之前添加基质或使基质与手术烟雾或气溶胶混合。基质可以包含用于手术烟雾或气溶胶的溶剂，并且可以包含有机溶剂和/或挥发性化合物。基质可以包含极性分子、水、一种或多种醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。使用异丙醇特别有利。
所添加的基质可以另外地或可替代地包含锁定质量、锁定迁移率或校准化合物。
添加基质的特别有利之处在于，分析物溶解在了基质中，消除了分析物分子之间的分子间键结。因而，当所溶解的分析物与碰撞表面碰撞时，所溶解的分析物将碎片化成液滴并且任何指定液滴所含有的分析物分子可能比不存在基质时要少。这又导致当每个液滴中的基质蒸发时，离子的产生更高效。
根据各个实施例，由活检针250内的活检样品的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析获得的数据可用于确保活检针已恰当地取得了感兴趣的组织的一部分的样品，例如肿瘤252的一部分，从而确保例如针已被插入到患者体内恰当的深度中，然后从患者中取出活检针250。
另外地或可替代地，由活检针250内的活检样品的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析获得的数据可用于进行例如组织或肿瘤252的诊断或表征。
由活检针250内的活检样品的REI快速蒸发电离质谱(“REIMS”)分析获得的数据可用于自身，或可用于补充(例如，剩余)活检样品(芯)的后续分析(例如，组织病理学分析)。
使用活检数据来改良使用敞开式电离外科工具在后续外科手术期间获得的外科 数据的后续实时分析
根据各个实施例，可以使用活检数据的手术前表征来改良外科库，然后可以接着由敞开式电离外科工具询问或使用外科库，例如在后续外科手术过程期间。
举例来说，在活检分析的结果的基础上，可以按一种改良的或最佳的方式获得和/或分析在外科手术期间获得的后续质谱数据。
举例来说，如果活检揭示患者患有肝硬化，那么可以对一部分肝脏进行后续外科手术，其中优化样品肝脏组织的质谱分析以区分健康的肝脏组织和硬化的肝脏组织。在经过必要的修正后，这适用于任何其它合适的疾病，例如本文其它地方所提到的其它疾病，尤其是癌症、坏死等。
可以想到，可以提供预先存在的外科质谱(和/或离子迁移率)数据库，如专用的外科质谱(和/或离子迁移率)数据库，并且在进行外科手术之前，可以将恰当的外科数据库预加载到例如与敞开式电离外科工具连接的质谱仪(和/或离子迁移率分析器)中。然后可以使用根据各个实施例的活检数据改良或优化数据库。
敞开式电离外科工具的优化后的操作参数可以取决于如活检数据等预先采集的 数据进行编程或设定
根据各个实施例，敞开式电离外科或诊断工具的一个或多个操作参数可被安排成在外科或诊断程序期间变化或以其它方式优化。这可以在如活检数据等预先采集的数据的基础上进行。
举例来说，根据一个实施例，耗散到周围组织中的能量可被安排成在外科或诊断装置接近活的器官时减少。
根据各个实施例，敞开式电离外科工具的一个或多个操作参数可在如活检数据等预先采集的数据的基础上设定。
举例来说，敞开式电离外科工具的一个或多个操作参数可在活检期间鉴别的癌组织的类型或级别的基础上或在活检期间鉴别的病变组织的性质的基础上设定。
在这些实施例中，癌性生物组织或肿瘤可以包含例如：(i)I级、II级、III级或IV级癌组织；(ii)转移性癌组织；(iii)混合级癌组织；或(iv)亚级癌组织。
可以取决于所操作的组织的类型使用不同操作参数，如取决于操作的是健康组织、明显病变(例如，癌性)组织还是在疾病(例如，癌症)边缘的组织。
根据各个实施例，活检数据可以包括空间信息，并且因此可以确定随器官内的深度而变的组织变化。因此，例如随着外科工具更深入地移到器官中，可以使用预先采集的活检数据设定敞开式电离外科工具的各个操作参数。
此外，例如随着敞开式电离外科工具更深入地移到器官中，可以改变各个电离参数。
举例来说，在敞开式电离外科工具最初切入器官中时，可以针对在最初切入器官中时所遇到的外科条件(例如，初始失血量、组织组成等)优化一个或多个电离参数(例如，添加到由组织释放的气溶胶、烟雾或蒸气中的基质的组成、电离碰撞表面的温度、施加给电离碰撞表面的电压等)。随着敞开式电离外科工具更深入地移到器官中，外科工具的最佳电离参数可以改变，反映了例如不同的血液程度和不同的组织组成。因此，一个或多个电离参数(例如，添加到由组织释放的气溶胶、烟雾或蒸气中的基质的组成、电离碰撞表面的温度、施加给电离碰撞表面的电压等)可被安排成也发生改变以匹配改变的外科条件。
涵盖了许多不同的实施例，其中如敞开式电离离子源(例如，快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源)等外科装置的各个操作参数可以在如活检数据等预先采集的数据的基础上变化。
分析样品谱图
可以根据各个实施例使用的分析技术的列表在下表中给出：
Figure BDA0002043703400000881
Figure BDA0002043703400000891
上述分析方法也能够组合使用，如PCA-LDA、PCA-MMC、PLS-LDA等。
分析样品谱图能够包含针对维数约简的无监督分析、随后针对分类的有监督分析。
现将通过举例更详细地描述多种不同分析技术。
多变量分析-开发分类模型
现将通过举例来描述使用多个参考样品谱图的多变量分析构建分类模型的方法。
图28示出了使用多变量分析构建分类模型的方法1500。在这个实例中，所述方法包含获得参考样品谱图的多组强度值的步骤1502。方法接着包含无监督主成分分析(PCA)步骤1504，随后是有监督线性判别分析(LDA)步骤1506。这种方法在本文中可被称为PCA-LDA。可使用其它多变量分析方法，如PCA-MMC。然后在步骤1508中将PCA-LDA 模型输出到例如存储器中。
像这样的多变量分析能够提供一种分类模型，它能够使用一个或多个从样品(如气溶胶、烟雾或蒸气样品、生物样品等)获得的样品谱图对样品进行分类。现将参照简单实例更详细地描述多变量分析。
图29示出了由两个类别的已知参考样品获得的一组参考样品谱图。所述类别可以是本文所述的目标类别中的任一个或多个。然而，为简单起见，在这个实例中，将这两个类别称作左侧类别和右侧类别。
参考样品谱图中的每一个已作预处理，以便得到一组三个针对所述参考样品谱图中的相应质荷比的参考峰强度值。虽然仅示出了三个参考峰强度值，但应了解可以针对每一个参考样品谱图中的质荷比的相应数量得到更多参考峰强度值(例如约100个参考峰强度值)。在其它实施例中，参考峰强度值可对应于：质量；质荷比；离子迁移率(漂移时间)；和/或操作参数。
图30示出了具有由强度轴定义的三个维度的多变量空间。维度或强度轴各自对应于特定质荷比的峰强度。同样应了解，多变量空间中可存在更多维度或强度轴(例如约100个维度或强度轴)。多变量空间包含多个参考点，其中每个参考点对应于一个参考样品谱图，即，每个参考样品谱图的峰强度值提供多变量空间中的参考点的坐标。
这组参考样品谱图可以用参考矩阵D表示，它具有与相应参考样品谱图相关的行、与相应质荷比相关的列，并且矩阵元素是相应参考样品谱图的相应质荷比的峰强度值。
在许多情况下，多变量空间和矩阵D中的大量维度会使得参考样品谱图难以分类。因此可对矩阵D进行PCA以便计算PCA模型，PCA模型定义了具有减少的数量的一个或多个由主成分轴定义的维度的PCA空间。可将主成分选为包含或“解释”矩阵D的最大方差且累积地解释矩阵D的方差阈值量的那些成分。
图31示出了在PCA模型中，累积方差可如何随着主成分的数量n而增加。可以根据需要来选择方差的阈值量。
可以使用非线性迭代偏最小二乘法(non-linear iterative partial leastsquares，NIPALS)算法或奇异值分解法，从矩阵D计算PCA模型，其详情已为技术人员所知，因此在本文中不再详细描述。可以使用PCA模型的其他计算方法。
所得PCA模型可由PCA得分矩阵S和PCA载荷矩阵L定义。PCA还会产生误差矩阵E，误差矩阵E含有不能通过PCA模型解释的方差。D、S、L和E之间的关系可为：
D＝SLT+E (1)
图32示出了图29和图30的参考样品谱图的所得PCA空间。在这个实例中，PCA模型具有两个主成分PC0和PC1，因此PCA空间具有由两个主成分轴定义的两个维度。然而，根据需要，PCA模型中可包括更小或更大数量的主成分。通常期望主成分数量比多变量空间中的维度数量少至少一个。
PCA空间包含多个变换参考点或PCA得分，其中每个变换参考点或PCA得分对应于图29的参考样品谱图并且因此对应于图30的参考点。
如图32中所示，PCA空间维度的减少使得将参考样品谱图分成两类变得更容易。在这个阶段，还可以鉴别任何离群值并且从分类模型中去除离群值。
然后可以在PCA空间中进一步进行有监督多变量分析，如多类别LDA或最大边缘准则(MMC)，以便定义类别并且任选地进一步减少维度。
如技术人员将了解，多类别LDA试图使类别之间的方差与类别内的方差的比率最大化(即，以便使可能最紧凑的类别之间的可能距离最大)。LDA详情已为技术人员所知，因此本文中将不再详细描述。
所得PCA-LDA模型可通过变换矩阵U来定义，变换矩阵U可以通过求解广义特征值问题从PCA得分矩阵S和其中所含的每一个变换谱图的类别赋值来推导。
然后可以通过以下得到得分S从原始PCA空间向新的LDA空间的变换：
Z＝SU (2)
其中矩阵Z含有变换成LDA空间的得分。
图33示出了具有单维度或单轴的PCA-LDA空间，其中LDA是在图32的PCA空间中进行的。如图33中所示，LDA空间包含多个其它变换参考点或PCA-LDA得分，其中每个其它变换参考点对应于图32的变换参考点或PCA得分。
在这个实例中，PCA-LDA空间维度的进一步减少使得将参考样品谱图分成两类变得甚至更加容易。PCA-LDA模型中的每个类别可通过其在PCA-LDA空间中变换的类别平均值和协方差矩阵或一个或多个超平面(包括点、线、平面或更高阶超平面)或超曲面或沃罗诺伊单元来定义。
可将PCA载荷矩阵L、LDA矩阵U和变换后的类别平均值和协方差矩阵或超平面或超曲面或沃罗诺伊单元输出到数据库中，供随后用于对气溶胶、烟雾或蒸气样品进行分类。
LDA空间中类别g的变换后的协方差矩阵V'g可以通过以下给出：
V'g＝UT Vg U (3)
其中Vg是PCA空间中的类别协方差矩阵。
类别g的变换后的类别平均位置zg可通过以下给出：
sgU＝zg (4)
其中sg是PCA空间中的类别平均位置。
多变量分析-使用分类模型
现将通过举例来描述使用分类模型对样品(如气溶胶、烟雾或蒸气样品)进行分类的方法。
图34示出了一种使用分类模型的方法2100。在这个实例中，所述方法包含获得样品谱图的一组强度值的步骤2102。所述方法接着包含将样品谱图的这组强度值投影到PCA-LDA模型空间中的步骤2104。可以使用其它分类模型空间，如PCA-MMC。然后在步骤2106基于投影位置对样品谱图进行分类，然后在步骤2108输出所述分类。
现将参考上文所描述的简单PCA-LDA模型来更详细地描述样品(例如，气溶胶、烟雾或蒸气样品)的分类。
图35示出了从未知的气溶胶、烟雾或蒸气样品获得的样品谱图。所述样品谱图已作预处理，以便得到一组三个针对相应质荷比的样品峰强度值。如上文所提到的，虽然仅示出了三个样品峰强度值，但应了解可以在样品谱图的更多相应质荷比处得到更多样品峰强度值(例如约100个样品峰强度值)。此外，如上文所提到的，在其它实施例中，样品峰强度值可以对应于：质量；质荷比；离子迁移率(漂移时间)；和/或操作参数。
样品谱图可以由样品向量dX表示，其中向量元素是相应质荷比的峰强度值。能够如下获得样品谱图的变换PCA向量sX：
dXL＝sX (5)
接着能够如下获得样品谱图的变换PCA-LDA向量zX：
sXU＝zX (6)
图36再次示出了图33的PCA-LDA空间。然而，图36的PCA-LDA空间进一步包含从图35的样品谱图的峰强度值导出的对应于变换PCA-LDA向量zX的投影样品点。
在这个实例中，投影样品点在类别之间的超平面的一侧，这侧指的是右侧类别，因此可以将样品(气溶胶、烟雾或蒸气)归类为属于右侧类别。
或者，可以在LDA空间中使用距类别中心的马氏距离(Mahalanobis distance)，其中点zx距离类别g的中心的马氏距离可以通过下式的平方根得到：
(zx-zg)T(V'g)-1(zx-zg) (8)
并且可以将数据向量dx指配给此距离最小的类别。
另外，通过将每个类别当成多变量高斯(multivariate Gaussian)，可计算出数据向量成为每个类别的成员的概率。
基于库的分析-开发分类库
现将通过举例来描述一种使用多个输入参考样品谱图来构建分类库的方法。
图37示出了一种构建分类库的方法2400。在这个实例中，所述方法包含获得多个输入参考样品谱图的步骤2402和根据每个样品类别的多个输入参考样品谱图推导出元数据的步骤2404。方法接着包含将每个样品类别的元数据作为独立的库条目存储的步骤2404。接着在步骤2406将分类库输出到例如电子存储器。
像这样的分类库能够使用一个或多个由样品(例如，气溶胶、烟雾或蒸气样品)获得的样品谱图对样品进行分类。现在将参考实例更详细地描述基于库的分析。
在这个实例中，根据代表一种类别的多个经过预处理的参考样品谱图来创建分类库的每个条目。在这个实例中，根据以下程序对一种类别的参考样品谱图进行预处理：
首先，进行重组(re-binning)处理。在这个实施例中，将数据重新取样到横坐标如下的对数网格上：
Figure BDA0002043703400000931
其中Nchan是选定值，
Figure BDA0002043703400000935
表示小于x的最近的整数。在一个实例中，Nchan是212或4096。
然后进行背景减除处理。在这个实施例中，然后建构具有k个结点的三次样条，使得每一对结点之间数据的p％位于曲线下方。接着从数据中减去这个曲线。在一个实例中，k是32。在一个实例中，p是5。
然后从每个强度中减去对应于强度所减数据的q％分位数的常数值。保留正值和负值。在一个实例中，q是45。
然后进行标准化处理。在这个实施例中，数据经过标准化后具有平均值
Figure BDA0002043703400000932
在一个实例中，
Figure BDA0002043703400000933
库中的条目于是由谱图中的每个Nchan点的呈以下形式的元数据组成：中位数谱图值μi和偏差值Di。
通过下式给出第i个通道的似然：
Figure BDA0002043703400000934
其中1/2≤C<∞并且其中Γ(C)是伽玛函数(gamma function)。
以上等式是广义柯西分布(generalised Cauchy distribution)，当C＝1时，它简化成标准柯西分布，随着C→∞，变成高斯(正态)分布。参数Di控制分布宽度(在高斯极限中，Di＝σi只是标准偏差)，而全局值C控制尾部大小。
在一个实例中，C是3/2，这介于柯西与高斯之间，所以似然变成了：
Figure BDA0002043703400000941
关于每个库条目，参数μi设定成输入参考样品谱图的第i个通道中的值列表的中位数，而偏差Di取为这些值的四分位距除以√2。这种选择能够确保第i个通道的似然与输入数据具有相同的四分位距，其中分位数用于在某种程度上防止离群数据。
基于库的分析-使用分类库
现将通过举例来描述使用分类库对样品(例如，气溶胶、烟雾或蒸气样品)进行分类的方法。
图38示出了一种使用分类库的方法2500。在这个实例中，方法包含获得一组多个样品谱图的步骤2502。方法然后包含使用分类库中的类别条目的元数据计算每个样品类别的这组多个样品谱图的概率或分类得分的步骤2504。然后在步骤2506对样品谱图进行分类，然后在步骤2508输出分类。
现将参考上文所描述的分类库来更详细地描述样品(例如，气溶胶、烟雾或蒸气样品)的分类。
在这个实例中，未知的样品谱图y是一组多个样品谱图的中位数谱图。获取中位数谱图y可以防止各通道出现离群数据。
然后通过以下给出输入数据既定的库条目s的似然LS：
Figure BDA0002043703400000942
其中μi和Di分别是通道i的库中位值和偏差值。为了数值安全，似然Ls可以按log似然来计算。
然后针对所有候选类别′s′对似然Ls进行标准化以得到概率，假定这些类别的先验概率是均一的。通过以下给出类别
Figure BDA0002043703400000943
的所得概率：
Figure BDA0002043703400000944
指数(1/F)可以软化原本可能过于确定的概率。在一个实例中，F＝100。这些概率可以用百分比表示，例如在用户界面中。
或者，RMS分类得分Rs可以使用来自库的相同中位数样品值和推导值计算：
Figure BDA0002043703400000951
得分Rs同样针对所有候选类别′s′进行标准化。
然后可以将样品(例如，气溶胶、烟雾或蒸气样品)归类为属于具有最高概率和/或最高RMS分类得分的类别。
分析方法，例如药物治疗、手术和诊断方法以及非医疗方法
涵盖各种不同实施例。根据一些实施例，可以对体内、离体或体外组织进行以上所公开的方法。组织可以包含人或非人动物组织。涵盖这样的实施例，其中目标可以包含生物组织、细菌或真菌菌落或更一般地说，有机目标，如塑料。
涵盖以下各个实施例，其中通过敞开式电离离子源产生的分析物离子随后经历：(i)通过质量分析器或过滤器进行质量分析，质量分析器或过滤器例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器；(ii)离子迁移率分析(IMS)和/或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱(FAIMS)分析；和/或(iii)以下组合：首先(或反之亦然)进行离子迁移率分析(IMS)和/或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱(FAIMS)分析，其次(或反之亦然)接着通过质量分析器或过滤器进行质量分析，质量分析器或过滤器例如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器。各个实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析器以及离子迁移谱方法和/或质量分析方法。离子迁移率分析可以在质荷比分析之前进行，或反之亦然。
本申请中不时地提及质量分析、质量分析器、进行质量分析、质谱数据、质谱仪以及其它相关术语，参见用于测定分析物离子的质量或质荷比的设备和方法。应了解，同样可以想到，本发明可以延伸到离子迁移率分析、离子迁移率分析器、进行离子迁移率分析、离子迁移率数据、离子迁移谱仪、离子迁移率分离器以及其它相关术语，参见用于测定分析物离子的离子迁移率、差分离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的设备和方法。另外还应了解，涵盖这样的实施例，其中分析物离子可以经历离子迁移率分析与质量分析的组合，即测定(a)分析物离子的离子迁移率、差分离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面以及(b)分析物离子的质荷比。因此，涵盖混合型离子迁移率-质谱(IMS-MS)和质谱-离子迁移率(MS-IMS)实施例，其中测定例如通过敞开式电离离子源产生的分析物离子的离子迁移率和质荷比。离子迁移率分析可以在质荷比分析之前进行，或反之亦然。另外应了解，涵盖这样的实施例，其中在提到质谱数据和包含质谱数据的数据库时还应理解成涵盖离子迁移率数据和差分离子迁移率数据等，以及包含离子迁移率数据和差分离子迁移率数据的数据库等(单独或与质谱数据组合)。
涵盖各种外科、治疗、药物治疗和诊断方法。
然而，还涵盖其它涉及不是对体内组织进行的非外科和非治疗性质谱方法的实施例。涵盖其它相关实施例，它们按一种体外方式进行，以使得它们是在人体或动物体的外部进行的。
涵盖其它实施例，其中所述方法是对非活着的人或动物进行的，例如作为尸检程序的一部分。
根据一些实施例，以上所公开的方法可以对“目标”进行，目标可以任选地是受试者或从受试者获得的标本，例如拭子上的生物材料或活检标本。
根据各个实施例，目标可以包含生物物质或有机物质(包括塑料)。根据各个实施例，目标可以包含一个或多个细菌菌落和/或一个或多个真菌菌落。
“受试者”可以是人或非人动物。受试者可以是活的或死的。如果所述方法对活体受试者进行，那么可以将它称为体内方法。如果所述方法对标本进行，那么可以将它称为体外或离体方法。
任选地，非人动物可以是哺乳动物，任选地选自例如任何牲畜、家畜或实验室动物，如小鼠、豚鼠、仓鼠、大鼠、山羊、猪、猫、狗、羊、兔、牛、马和/或猴。任选地，它可以是昆虫、鸟或鱼，例如苍蝇或蠕虫。
所述方法可以任选地对体内目标，即对活体受试者进行。举例来说，可以通过使用热消融方法进行这种方法。
替代地或另外，它可以任选地对死掉的受试者进行，例如作为尸检或尸体处理(necropathy)的一部分。
替代地或另外，它可以任选地对离体或体外目标，例如对标本进行。标本可以任选地是所提供的标本，即事先从受试者获得或取出的标本。任选地，所述方法可以包含从受试者获得标本的步骤。术语“组织”在本文中可与“生物组织”互换地使用并且在本文中用于表示细胞结构，它可以任选地是例如结构、器官、或器官结构的一部分。组织可以是体内的、离体的或体外的。
可以任选地进行分析的组织的实例是肾上腺组织、阑尾组织、膀胱组织、骨骼、肠组织、脑组织、乳腺组织、支气管、耳组织、食管组织、眼组织、子宫内膜样组织、胆囊组织、生殖器组织、心脏组织、下丘脑组织、肾脏组织、大肠组织、肠道组织、喉组织、肝脏组织、肺脏组织、淋巴结、口腔组织、鼻组织、胰腺组织、甲状旁腺组织、垂体腺组织、前列腺组织、直肠组织、唾液腺组织、骨骼肌组织、皮肤组织、小肠组织、脊髓、脾脏组织、胃组织、胸腺组织、气管组织、甲状腺组织、输尿管组织、尿道组织、软组织和结缔组织、腹膜组织、血管组织和/或脂肪组织；(ii)I级、II级、III级或IV级癌组织；(iii)转移性癌组织；(iv)混合级癌组织；(v)亚级癌组织；(vi)健康或正常组织；或(vii)癌变或异常组织。
分析可以任选地涉及疾病或病况，如这部分和/或本文其它地方所列的任何疾病或病况。术语“疾病”和“病况”在本文中可互换地使用。
疾病可以是皮肤病况，它可以任选地选自例如痤疮、秃发、疖、鲍文病(Bowen'sDisease)、大疱性类天疱疮(Bullous pemphigoid，BP)、痈、蜂窝组织炎、冻疮、囊肿、达里埃氏病(Darier's disease)、皮炎、皮肌炎、湿疹、红斑、疹、毛囊炎、冻伤、疱疹、鱼鳞癣、脓疱病、擦烂、角化病、扁平苔癣、线性IgA疾病、黑素瘤、痣、甲癣、乳头状瘤、瘀斑、痒疹、牛皮癣、红斑痤疮、疥疮、硬皮病、皮脂囊肿、带状疱疹/水痘、毛细血管扩张症、荨麻疹(Urticaria/Hives)、疣和/或干皮病。
疾病可以是肝病，它可以任选地选自例如肝炎、脂肪肝病、酒精性肝炎、肝硬化和/或硬变。肺病况可以任选地选自例如哮喘、肺膨胀不全、支气管炎、慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺气肿、肺癌、肺炎、肺水肿、气胸和/或肺栓塞。
甲状腺是正常产生甲状腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)的内分泌腺。疾病可以是甲状腺病况，它可以任选地是例如甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症。
疾病可以是癌症或肿瘤；这些术语在本文中可互换地使用。癌症或肿瘤可以任选地选自例如癌瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤和神经胶质瘤。
更具体地说，它可以任选地选自例如急性成淋巴细胞性白血病(AcuteLymphoblastic Leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)、肾上腺皮质癌、腺瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、Birch-Hirschfield病、胚细胞瘤、膀胱癌、骨癌、尤文氏肉瘤(Ewing Sarcoma)、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、脑干神经胶质瘤、脑癌、多形性成胶质细胞瘤(glioblastoma multiforme，“GBM”)、星形细胞瘤、脊髓癌、颅咽管瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、类癌瘤、子宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL)、慢性骨髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia；CML)、慢性骨髓增生性赘瘤、结肠癌、结肠直肠癌、儿童颅咽管瘤、乳腺管原位癌(Ductal Carcinoma In Situ，DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、纤维腺瘤、眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤、输卵管癌、胆囊癌、胃癌(Gastric/Stomach Cancer)、胚细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、下咽癌、卡勒病(Kahler)、卡波西肉瘤(KaposiSarcoma)、肾癌、喉癌、平滑肌瘤、嘴唇与口腔癌、肝癌、肺癌(如非小细胞或小细胞)、淋巴瘤、成淋巴细胞瘤、男性乳腺癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、黑素瘤、恶性黑瘤、成神经管细胞瘤、梅克尔细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、间皮瘤、口癌、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、蕈样真菌病、骨髓增生性病症、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、肾胚细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤、垂体肿瘤、前列腺癌、直肠癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、塞扎里综合征(Sézary Syndrome)、皮肤癌、精原细胞瘤、畸胎瘤、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、胸癌、尿道癌、阴道癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)和/或威尔姆斯肿瘤(Wilm's tumour)。在以上列表中，对“癌症”或“肿瘤”的任何提及应理解为包括提及所述类型的“癌症和/或肿瘤”。
任选地，脑癌可以是多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、复发性成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤、少突神经胶质瘤和/或弥漫性星形细胞瘤。
如果癌症是乳腺癌，那么它可以任选地选自例如乳腺管原位癌(DCIS)、小叶原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)、浸润性乳腺癌(Invasive breast cancer，NST)、浸润性小叶乳腺癌、炎性乳腺癌、与派杰氏病(Paget's disease)相关的乳腺癌以及乳腺血管肉瘤。
癌症可以由突变或其它遗传变异引起、与突变或其它遗传变异相关和/或其特征在于突变或其它遗传变异，突变或其它遗传可任选地导致分子的表达改变，例如包含以下或由以下组成的分子：脂类，如糖脂或磷脂；碳水化合物；DNA；RNA；蛋白质；多肽，如核糖体肽或非核糖体肽；寡肽；脂蛋白；脂肽；氨基酸；和/或化合物，任选地有机化合物。更具体地说，突变可任选地导致蛋白质和/或代谢物的表达改变。
癌症可任选地表达一种或多种代谢物，这一种或多种代谢物可充当所述癌症的生物标志物。举例来说，任选地，在癌症中，代谢物会累积，代谢物例如琥珀酸盐、富马酸盐、2-HG和/或本文中所提到的任何其它代谢物。
可以任选地例如基于这类改变的表达来鉴别癌症的亚型。举例来说，癌症可以任选地基于受体的表达或表达的缺失而鉴别为属于特定亚型，受体例如选自雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕酮受体(progesterone receptor，PR)和人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)。因此，举例来说，如果ER的表达缺失，那么癌症可被称作ER阴性；或者，如果癌症是ER-、PR-并且Her2-，那么癌症可被称作三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)。
突变可任选地例如是在编码异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase 1，IDH1)和/或异柠檬酸脱氢酶2(isocitrate dehydrogenase 2，IDH2)的基因中，产生能够将α-酮戊二酸转化为2-羟戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)的突变酶。这种突变可任选地存在于例如神经胶质瘤、肝内胆管癌、急性骨髓性白血病(AML)和/或软骨肉瘤中。2-HG因此可被称作癌代谢物。2-HG可以极小量存在于正常组织中，但它可以高浓度，例如每克肿瘤几微摩尔存在于突变肿瘤中。
任选地，可以通过本文中公开的方法分析癌症的类型、亚型、恶性肿瘤、分期、分级、基因型和/或表现型。
任选地，可以任选地分析本文中提到的任何组织的病变。病变是组织中的异常区域，这是例如损伤或疾病的结果。病变可以例如选自伤口、溃疡、脓肿和/或肿瘤。病变可以是例如糖尿病性病变，如糖尿病肢体或四肢，或糖尿病性溃疡。
本文其它地方讨论了可进行分析的组织的其它实例，例如受癌症、坏死、微生物等影响或在这些的附近的组织。举例来说，组织可以任选地包含粘膜或由粘膜组成，粘膜在本文其它地方加以讨论。
方法可以任选地包括分析坏死，例如分析组织以确定特定组织是坏死的还是健康的。因此，可以任选地分析健康组织与坏死组织之间的边缘。这种分析可用来辅助确定哪个组织要通过手术去除并且哪个组织足够有活力，应该被受试者保留。
“坏死”是非程序性细胞死亡，它可以与凋亡形成对照，凋亡是程序性细胞死亡的一种形式。
坏死通常包括细胞膜受损和/或胞内区室受损，如溶酶体受损。坏死通常伴随着如酶、有机化学分子等胞内分子的释放。举例来说，它可以包括溶酶体酶的释放。这类分子的释放会引起炎症和/或相邻细胞受损。
坏死可以任选地由以下引起或与以下相关：例如损伤、感染、癌症、梗塞、毒素、炎症、缺乏对受伤部位的恰当护理、冻伤、糖尿病和/或动脉硬化。任选地，坏死可以是癌性或非癌性组织的坏死。
坏死可以任选地是例如凝血性坏死、液化性坏死、干酪性坏死、脂肪坏死、类纤维蛋白坏死和/或坏疽性坏死。
任选地，方法可以包括分析组织的细胞组成。举例来说，可以分析一个或多个特定细胞类型的比例。细胞类型可以任选地选自任何已知的细胞类型，例如本文所提到的任何细胞类型。
如上文所提到的，可以进行本文所公开的方法的受试者或生物材料可被称为“目标”。目标可以包含一个或多个“目标实体”。术语“目标实体”在本文中用于指目标内需要分析的实体。因此，对“目标”的任何提及应理解为意指包含一个或多个不同目标实体的目标。因此，目标实体可以是例如细胞、微生物和/或化合物。举例来说，目标可以是拭子上的粘膜标本、粪便标本或体液，并且目标实体可以是粘膜标本、粪便标本或体液内的癌细胞和/或微生物。
术语“分析(analysis)”、“分析(analysing)”和这些术语的衍生词在本文中用于涵盖以下中的任一个：检测目标实体；鉴别目标实体；表征目标实体；确定目标实体的位置；确定状态，例如疾病状态；和/或确定两种不同疾病或组织类型之间的边缘；等。
分析可以是定性的和/或定量的。因此，任选地，分析可以包括确定目标实体的浓度、百分比、相对丰度等。举例来说，可以分析组织内的癌细胞的百分比、目标中的微生物的相对丰度和/或化合物的浓度。任选地，可以分析目标实体的增加或减少。
术语“检测(detection)”、“检测(detecting)”和这些术语的衍生词在本文中可互换地使用，意指确定存在或不存在目标实体或其生物标志物。
术语“鉴别(identify)”、“鉴别(identification)”和这些术语的衍生词在本文中可互换地使用，意指获得关于目标实体或其生物标志物的身份的信息。这可以任选地是确定身份，和/或确认身份。这可以任选地包括关于目标实体或其生物标志物的准确身份的信息。然而，它可以可替代地包括能将目标实体鉴别为属于特定分类的信息，如本文其它地方所讨论。
“鉴别”微生物意指获得至少一些关于身份的信息，这可以是例如在任何分类学水平上的。
“鉴别”细胞意指获得至少一些关于细胞类型的信息。“鉴别”病变细胞意指确定或确认细胞病变了。
“鉴别”化合物意指获得至少一些关于化合物的结构和/或功能的信息，例如，信息可以任选地将化合物鉴别为包含选自本文所公开的任何类型的化合物或由所述化合物组成，和/或将其鉴别为其特征在于本文所公开的官能团中的一个或多个。
如本文所用的术语“诊断(diagnosis)”或“诊断(diagnosing)”和这些术语的衍生词是指确定受试者是否患有疾病。任选地，方法可以包括分析目标并且在以下一个或多个的基础上做出受试者是否患有特定疾病的诊断：检测目标实体；鉴别目标实体；检测目标实体的增加；检测目标实体的减少。
增加或减少可以参考合适的参考、比较物或对照来确定。举例来说，在健康个体的组织中通常存在多少炎症细胞或炎症分子是已知的，因此可以通过比较目标与健康对照，容易地确定目标中的炎症细胞或炎症分子增加。
如本文所用的术语“监测”和这个术语的衍生词是指确定是否发生/已发生任何改变。通常，确定随着时间推移，即从先前时间点开始，是否已发生任何改变。改变可以是例如疾病的发展和/或进展，如所提到的任何疾病的发展和/或进展。任选地，方法可以包括分析目标并且在以下一个或多个的基础上监测受试者或疾病：检测目标实体；鉴别目标实体；检测目标实体的增加；检测目标实体的减少。
如本文所用的术语“预后”和这个术语的衍生词是指疾病的严重程度或与疾病相关的可能过程和临床结果的风险预测。因此，如本文所用的术语“预后方法”是指技术人员能够估计和/或确定将出现指定结果的概率的方法。预后相关的结果可以是发病率和/或死亡率。具体来说，预后可涉及“无进展生存期”(progression-free survival，PFS)，这是患有疾病的受试者无疾病进展地活着的时间长度。因此，PFS可以是例如从疗法开始到疾病进展当日的时间，或是从疗法结束到疾病进展当日的时间。任选地，预后可涉及“总生存期”，这是预计受试者能活到死为止的时间长度。
任选地，方法可以包括分析目标并且在以下一个或多个的基础上做出预后：检测目标实体；鉴别目标实体；检测目标实体的增加；检测目标实体的减少。
“进展(progressing)”或“进展(progression)”和这些术语的衍生词意指疾病变得更糟糕，即严重程度增加。举例来说，在癌症的情况下，它可以意指肿瘤负荷增加，例如肿瘤的大小和/或重量增加；癌症变成恶性或更加恶性；和/或发展出转移或转移的发生率和/或比率增加。
根据本文所述的各个实施例的方法可以任选地用于监测疾病的进展。
在疗法期间或疗法之后，可以任选地使用本文所述的各个实施例的方法来监测疾病的进展以评定疗法的有效性或监测疗法的进展。
任选地，可以连续(定期)分析目标的变化来评定疗法是否有效；疗法的有效程度；疾病是否在受试者中复发或有没有进展；和/或评定万一疾病复发或有进展时疾病可能的临床结果(预后)。
任选地，可以使用所述方法主动监测没有接受过疗法的受试者，例如用于监测疾病在未治疗过的受试者中的进展。任选地，可以连续(定期)分析目标的变化来评定疾病有没有进展，或评定疾病的进展程度，因此，例如关于治疗性干预是否是必需或可取的，能够做出更合理的决定。
为了较早地并且理想地获得疾病的临床前指示，可以任选地对健康个体进行这种监测，例如认为具有患上特定疾病的风险的个体。具体实例是用于分析宫颈的癌症或癌前生物标志物情况的宫颈涂片测试；和/或用于评定如早产等妊娠并发症的风险的阴道粘膜分析。
分析物/生物标志物
根据各个实施例的方法可以包括分析物的分析，分析物可以任选地是生物标志物。因此，任何对“分析物”的提及应该理解为涵盖分析物可以是生物标志物的实施例。生物标志物可以是例如细胞类型、疾病状态、微生物、化合物和/或生物过程的客观可定量特征。
“细胞类型的特征”意指可以任选地使用生物标志物分析细胞类型，例如检测、鉴别和/或表征细胞类型。任选地，可以使用生物标志物区分源自不同组织的细胞；区分基因型和/或表现型不同的细胞类型；区分动物细胞与微生物细胞；区分正常细胞与异常细胞；区分野生型细胞与突变细胞；和/或区分病变细胞与健康细胞。
“疾病状态的特征”意指可以任选地使用生物标志物分析目标的疾病状态。任选地，可以使用生物标志物区分健康细胞与病变细胞；和/或分析疾病的严重程度、分级和/或分期。
“微生物的特征”意指可以任选地使用生物标志物分析微生物，例如检测、鉴别和/或表征微生物。如本文其它地方所讨论的，鉴别可以是在任何水平上的，例如在分类学水平上。能够将微生物鉴别为属于特定分类学水平的生物标志物可被称为“分类学标志物”或“分类学生物标志物”。因此，分类学标志物可以具体针对界、门、纲、目、科、属、种和/或品系。
“化合物的特征”意指可以任选地使用生物标志物分析化合物，例如检测、鉴别和/或表征化合物。
“生物过程的特征”意指可以任选地使用生物标志物分析生物过程。任选地，可以使用生物标志物分析生物过程的开始、进展、速度、效率、特异性和/或结束。
不同细胞类型、疾病状态、化合物、微生物、生物进展等可通过可充当生物标志物的一种或多种化合物的存在或不存在和/或相对丰度来表征。本文中任何对于是特定化合物或特定类别的化合物的生物标志物的提及应理解为任选地是所述化合物或所述类别的化合物的质谱数据。
举例来说，对“C24:1硫脑苷脂(C48H91NO11S)”生物标志物的提及应理解为提及对应于C24:1硫脑苷脂(C48H91NO11S)的质谱数据，这可以是例如在m/z约888.6处的信号；而对“糖基化神经酰胺”生物标志物的提及应理解为提及对应于糖基化神经酰胺的质谱数据，这可以是例如在m/z 842、844或846处的信号。
如上文所解释，生物标志物可以指示细胞类型、疾病状态、微生物、化合物和/或生物过程。因此，可以将指示癌症的生物标志物称为“癌症生物标志物”；可以将指示绿脓杆菌的生物标志物称为“绿脓杆菌生物标志物”，等等。
任选地，可以将质谱生物标志物鉴别为是特定化合物或特定类别的化合物的质谱数据。因此，可以任选地将特定m/z处的信号鉴别为指示特定化合物或特定类别的化合物的存在。这可以任选地包括MS-MS分析步骤。
任选地，质谱信号可以充当生物标志物，即使关于是哪种特定化合物或特定类别的化合物产生了那个信号，尚未做出判定。任选地，一种模式的质谱信号可以充当生物标志物，即使关于是哪些特定化合物或特定类别的化合物按那种模式产生了一个或多个信号或按一种模式产生了任何信号，尚未做出判定。
本文中公开的操作实现了一系列生物标志物的鉴别，还能够鉴别其它的生物标志物。任选地，生物标志物可以选自本文中公开的任何生物标志物。
任选地，生物标志物可以是以下生物标志物：脂类；蛋白质；碳水化合物；DNA分子；RNA分子；多肽，如核糖体肽或非核糖体肽；寡肽；脂蛋白；脂肽；氨基酸；和/或化合物，任选地有机化学分子或无机化学分子。
生物标志物可以任选地是明确存在或不存在特定化合物，这一点本身任选地可用在特定m/z处存在或不存在质谱信号来显示。
生物标志物可以任选地是特定生物分子或化合物的相对丰度，这一点本身任选地可用在特定m/z处的质谱信号的相对强度来显示。
生物标志物可以任选地是多种或多种化合物的相对丰度，这一点本身任选地可用在两个或更多个m/z处的两个或更多个质谱信号的相对强度来显示。
因此，生物标志物可以任选地是一种或多种化合物的含量增加或减少，化合物例如代谢物、脂肽和/或脂类物种，这一点本身可以任选地用在两个或更多个m/z处的两个或更多个质谱信号的强度增加和/或减小来显示。
多种化合物的存在、不存在和相对丰度可被称为分子“指纹”或“概况”。细胞的脂类全体可被称为脂类组学指纹/概况，而通过细胞产生的代谢物全体可被称为代谢体学指纹/概况。
因此，生物标志物可以是分子指纹，例如脂类指纹和/或代谢组学指纹，更具体地说例如(i)脂类组学概况；(ii)脂肪酸概况；(iii)磷脂概况；(iv)磷脂酸(phosphatidicacid，PA)概况；(v)磷脂酰乙醇胺(PE)概况；(vi)磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol，PG)概况；(vii)磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserines，PS)概况；(viii)磷脂酰肌醇(PI)概况；或(ix)甘油三酯(triglyceride，TG)概况。
脂类生物标志物可以任选地选自例如脂肪酸、甘油脂类、固醇脂类、鞘脂类、异戊烯醇脂类、糖脂类和/或磷脂。
“代谢组”意指由细胞产生的一系列代谢物。代谢组可以是细胞的全体代谢物或其特定亚组，例如由所述细胞产生的3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90或100种最丰富的代谢物的亚组。代谢组学是对代谢组的研究。代谢组学标志物是一种或多种代谢物的标志物或代谢组的标志物。
化合物的分析
根据各个实施例的方法可以任选地包括可存在于生物样品中的一种或多种化合物的分析，例如粘膜、活检、体液和/或粪便标本。因此，方法可以包括分析一种或多种化合物的存在或不存在和/或相对丰度和/或分布。
除非另外说明，否则术语“化合物”、“分子”、“物质”和“生物分子”在本文中可互换地使用。
化合物可以任选地是胞内的和/或胞外的。它可以任选地是内源性的，即由受试者或微生物产生；和/或外源性的，即被添加到受试者、组织、细胞和/或微生物中。
化合物可以任选地包含以下或由以下组成：本文中所提到的化合物或各类化合物中的任一个，例如本文中所提到的生物标志物中的任一个。任选地，它可以包含以下或由以下组成：例如脂类，如糖脂或磷脂；碳水化合物；DNA；RNA；蛋白质；多肽，如核糖体肽或非核糖体肽；寡肽；脂蛋白；脂肽；氨基酸；和/或化学分子，任选地有机化学分子。
化合物可以任选地是直链、环状或支链。
化合物可以任选地是代谢物，如初级或次级代谢物；抗生素；群体感应分子(quorum sensing molecule)；脂肪酸合酶产物；信息素；和/或生物聚合物。
化合物可以任选地特征在于以下官能团中的一个或多个：醇、酯、烷烃、烯烃、炔烃、醚、酮、醛、酸酐、胺、酰胺、腈、芳香族化合物、羧酸、卤代烷和/或羰基。任选地，它可以另外被鉴别为是伯类、仲类或叔类，例如伯醇、仲胺等。
任选地，化合物可以是治疗药物、违禁药物、掺杂剂和/或其中任何一个的代谢物或衍生物。
它可以任选地选自例如本文所提到的药物或药剂中的任一个，和/或麦司卡林(Mescaline)、苯环已哌啶(Phencyclidine，PCP)、赛洛西宾(Psilocybin)、LSD、海洛因(Heroin)、吗啡(Morphine)、可待因(Codeine)、右旋安非他明(dextroamphetamine)、安非他酮(bupropion)、卡西酮(cathinone)、赖氨酸安非他明(lisdexamfetamine)、阿洛巴比妥(Allobarbital)、苯烯比妥(Alphenal)(5-烯丙基-5-苯基巴比妥酸)、异戊巴比妥(Amobarbital)、阿普比妥(Aprobarbital)、溴烯比妥(Brallobarbital)、丁巴比妥(Butobarbital)、布他比妥(Butalbital)、环巴比妥(Cyclobarbital)、甲基苯巴比妥(Methylphenobarbital)、甲苯巴比妥(Mephobarbital)、美索比妥(Methohexital)、戊巴比妥(Pentobarbital)、苯巴比妥(Phenobarbital)、司可巴比妥(Secobarbital)、他布酮(Talbutal)、硫戊巴比妥(Thiamylal)和/或硫喷妥(Thiopental)、雷尼替丁(Ranitidine)、苯丙氨酸(phenylalanine)PKU、二甲基戊胺(dimethylamylamine)、可卡因(cocaine)、安定(diazepam)、雄二烯二酮(androstadienedione)、豆固酮(stigmastadienone)、雄酮半琥珀酸盐(androsteronehemisuccinate)、5α-雄甾-3β,17β-二醇-16-酮、雄酮葡糖苷酸、表睾酮、6-去氢胆甾烯酮、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、西他马喹(sitamaquine)、特非那定(terfenadine)、哌唑嗪(prazosin)、美沙酮(methadone)、阿米替林(amitripyline)、去甲替林(nortriptyline)、哌替啶(pethidine)、多巴(DOPA)、麻黄碱(ephedrine)、布洛芬(ibuprofen)、普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、醋氨酚(acetaminophen)、苄索氯铵(bezethonium)、西酞普兰(citalopram)、右啡烷(dextrorphan)、紫杉醇(paclitaxel)、氯胍(proguanil)、辛伐他汀(simvastatin)、舒尼替尼(sunitinib)、替米沙坦(telmisartan)、维拉帕米(verapamil)、阿米替林(amitriptyline)、帕唑帕尼(pazopanib)、他莫昔芬(tamoxifen)、伊马替尼(imatinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、伊立替康(irinotecan)、多西他赛(docetaxel)、拓扑替康(topotecan)、酰基肉碱(acylcarnitines)(C2-C18)、烟碱(nicotine)、可替宁(cotinine)、反式-3'-羟基可替宁、毒藜碱(anabasine)、安非他明(amphetamine)、安非他明类刺激剂(amphetamine-like stimulant)、甲基安非他明(methamphetamine)、MDA、MDMA、MDEA、吗啡、Δ9-THC、他克莫司(tacrolimus)、苄索铵(benzethonium)、甲丙氨酯(meprobamate)、O-去甲基-顺式-曲马多(tramadol)、肌安宁(carisoprodol)、曲马多、去甲西泮(nordiazepam)、EDDP、去氢可酮(norhydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、可待因、替马西泮(temazepam)、去甲羟考酮(noroxycodone)、阿普唑仑(alprazolam)、羟考酮(oxycodone)、丁丙诺啡(buprenorphine)、去丁丙诺啡(norbuprenorphine)、芬太尼(fentanyl)、丙氧芬(propoxyphene)、6-单乙酰吗啡、咖啡因(caffeine)、卡巴多(carbadox)、卡马西平(carbamazepine)、异羟基洋地黄毒甙元(digoxigenin)、地尔硫卓(diltiazem)、苯海拉明(diphenhydramine)、普萘洛尔、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺甲嘧啶(sulfamethazine)、磺胺噻唑(sulfathiazole)、噻苯唑(thiabendazole)、氯胺酮(ketamine)、去甲氯胺酮(norketamine)、BZE、AMP、MAMP和/或6-MAM。
虽然本发明已参考优选实施例加以描述，但是本领域的普通技术人员应了解，可以在不脱离本发明的如在所附权利要求书中阐述的范围的情况下，在形式和细节上作出各种改变。

Claims (8)

1.一种质谱仪，包括：
第一装置，包括被安排和调整成适于容纳与活检样品一起的活检针的通道；
第二装置，它被安排和调整成适于产生分析物离子，其中所述第二装置被安排和调整成适于由所述活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸汽，并且电离所述气溶胶、烟雾或蒸汽以便产生所述分析物离子，其中所述第二装置包括一个或多个被安排和调整成适于接触所述活检针内的所述活检样品以产生所述气溶胶、烟雾或蒸汽的电极，并且其中所述第二装置包括快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；和
分析器，它被安排和调整成适于分析所述分析物离子，
其中，所述质谱仪被配置为通过以下分析所述活检针内的所述活检样品：
(i)所述第二装置由所述活检针内的所述活检样品产生所述分析物离子，其中所述第二装置被安排和调整成适于在第一时间从所述活检样品上的第一位置产生第一分析物离子，并且在不同的第二时间从所述活检样品上的不同的第二位置产生第二分析物离子；和
(ii)所述分析器分析所述分析物离子。
2.根据权利要求1所述的质谱仪，其中所述活检样品包括具有纵向长度的组织样品，其中所述组织样品的组成沿着所述纵向长度变化或改变，并且其中所述纵向长度对应于组织内部深度。
3.根据权利要求2所述的质谱仪，其中所述第二装置被安排和调整成适于在所述第一时间沿着所述活检样品的所述纵向长度从所述第一位置产生所述第一分析物离子，并且在所述不同的第二时间沿着所述活检样品的所述纵向长度从所述不同的第二位置产生所述第二分析物离子。
4.根据权利要求2所述的质谱仪，其中所述第二装置被安排和调整成适于扫描所述活检样品的所述纵向长度的至少一部分，以便沿着所述活检样品的所述纵向长度从多个位置产生所述分析物离子。
5.根据权利要求1或2所述的质谱仪，其中所述分析器包括：(i)用于对所述分析物离子和/或由所述分析物离子衍生的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器或过滤器和/或离子迁移谱仪；(ii)用于确定所述分析物离子和/或由所述分析物离子衍生的离子的离子迁移率、碰撞截面或相互作用截面的离子迁移率装置；和/或(iii)一个或多个用于使所述分析物离子碎片化或反应的碎片化装置、碰撞装置或反应装置。
6.一种质谱方法，包括：
提供与活检样品一起的活检针；
将与所述活检样品一起的所述活检针插入质谱仪的通道；
所述质谱仪通过以下分析所述活检针内的所述活检样品：
(i)提供具有一个或多个电极的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源并使所述活检针内的所述活检样品与所述一个或多个电极接触以产生气溶胶、烟雾或蒸汽，其中电离所述气溶胶、烟雾或蒸汽以便产生分析物离子，其中产生分析物离子包括在第一时间从所述活检样品上的第一位置产生第一分析物离子，和在不同的第二时间从所述活检样品上的不同的第二位置产生第二分析物离子；和
(ii)分析所述分析物离子。
7.一种质谱仪，包括：
第一装置，包括被安排和调整成适于容纳与活检样品一起的活检针的通道；
第二装置，它被安排和调整成适于产生分析物离子，其中所述第二装置被安排和调整成适于由所述活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸汽，并且电离所述气溶胶、烟雾或蒸汽以便产生所述分析物离子，其中所述第二装置包括用于照射所述活检针内的所述活检样品的激光器，并且其中所述第二装置包括快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源；和
分析器，它被安排和调整成适于分析所述分析物离子；
其中所述质谱仪被配置为通过以下分析插入至所述通道的所述活检针内的所述活检样品：
(i)所述第二装置由所述活检针内的所述活检样品产生所述分析物离子，其中所述第二装置被安排和调整成适于在第一时间从所述活检样品上的第一位置产生第一分析物离子，并且在不同的第二时间从所述活检样品上的不同的第二位置产生第二分析物离子；和
(ii)所述分析器分析所述分析物离子。
8.一种质谱方法，包括：
提供与活检样品一起的活检针；
将与所述活检样品一起的所述活检针插入质谱仪的通道；
所述质谱仪通过以下分析所述活检针内的所述活检样品：
(i)提供具有用于照射所述活检针内的所述活检样品的激光器的快速蒸发电离质谱(“REIMS”)离子源并由所述活检样品产生气溶胶、烟雾或蒸汽，其中电离所述气溶胶、烟雾或蒸汽以便产生分析物离子，其中产生分析物离子包括在第一时间从所述活检样品上的第一位置产生第一分析物离子，和在不同的第二时间从所述活检样品上的不同的第二位置产生第二分析物离子；和
(ii)分析所述分析物离子。
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