CN107879937A - 一种绿原酸新晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种绿原酸晶体及其制备方法，属于药物化合物领域。本发明制备的绿原酸晶体，晶体的X‑射线粉末衍射中，2θ衍射角度在4.74±0.14°、8.05±0.15°、9.36±0.14°、13.32±0.12°、14.46±0.16°、15.50±0.10°、17.00±0.10°、18.19±0.11°、19.70±0.10°、20.40±0.15°、20.79±0.10°、21.47±0.12°、22.64±0.09°、24.65±0.05°、25.20±0.10°、26.00±0.10°、27.00±0.10°、28.15±0.05°、29.91±0.11°、31.00±0.10°、32.43±0.09°、37.25±0.07°、39.41±0.10°、43.26±0.07°、43.96±0.06°有特征峰。本发明提供的绿原酸晶体具有较好的稳定性和更好的生物利用度。

Description

一种绿原酸新晶体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化合物领域，具体涉及一种绿原酸的新晶体及其制备。
背景技术
绿原酸(chlorogenic acid)，又名3-O-咖啡酰奎宁酸(3-O-caffeoylquinnicacid)，是广泛存在于植物中的一种多酚类化合物，其中在忍冬类、杜仲、咖啡等植物中的含量较高。绿原酸具有较强的抗变态反应、抗菌消炎、保肝利胆、及抗癌抗HIV等作用，由于其疗效显著、毒副作用小而引起广泛研究。
对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶体则通常会表现出不同的生物利用度、稳定性等。因此，对于药物而言，研制出生物利用度和稳定性更好的晶体具有非常重要的意义。
在中国专利CN100494393C中记载了张洁等人发明的“高纯度绿原酸工业化生产工艺”。其中，涉及了一种工业化生产高纯度绿原酸的工艺。
在中国专利CN1568960A中记载了张洁等人发明的“高纯度绿原酸制剂”。其中，涉及了一种以高纯度绿原酸为原料制备的在药学上可应用于临床的各种剂型的药品。
中国专利CN102786418A中公开了一种绿原酸晶体，可以被有效吸收。
药物化合物通常会有多晶现象，不同的晶体对药物溶解度、生物利用度以及稳定性等都会有影响。制备具有不同晶体结构的药物化合物，寻找性能更优的晶体也是目前药物化合物的一个研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿原酸晶体，所述晶体的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度在4.74±0.14°、8.05±0.15°、9.36±0.14°、13.32±0.12°、14.46±0.16°、15.50±0.10°、17.00±0.10°、18.19±0.11°、19.70±0.10°、20.40±0.15°、20.79±0.10°、21.47±0.12°、22.64±0.09°、24.65±0.05°、25.20±0.10°、26.00±0.10°、27.00±0.10°、28.15±0.05°、29.91±0.11°、31.00±0.10°、32.43±0.09°、37.25±0.07°、39.41±0.10°、43.26±0.07°、43.96±0.06°有特征峰。
进一步地，所述晶体的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度在4.74°、8.05°、9.36°、13.32°、14.46°、15.50°、17.00°、18.19°、19.70°、20.40°、20.79°、21.47°、22.64°、24.65°、25.20°、26.00°、27.00°、28.15°、29.91°、31.00°、32.43°、37.25°、39.41°、43.26°、43.96°有特征峰。
进一步地，所述晶体的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
衍射角2θ° 相对强度％ 衍射角2θ° 相对强度％
4.74 30.6 24.65 100
8.05 18.0 25.20 50.7
9.36 20.6 26.00 36.0
13.32 4.3 27.00 10.5
14.46 7.7 28.15 4.7
15.50 92.8 29.91 16.7
17.00 74.8 31.00 10.0
18.19 42.8 32.43 4.5
19.70 31.4 37.25 4.7
20.40 31.6 39.41 7.0
20.79 23.0 43.26 5.1
21.47 8.9 43.96 4.1
22.64 13.1
进一步地，所述绿原酸晶体DSC在207.61℃有吸热峰。
进一步地，所述绿原酸晶体TGA从60℃到213.78℃失重3.1776％；和/或，从213.78℃到350℃失重33.0849％。
一种所述绿原酸晶体的制备方法：包括如下步骤：取纯度95％以上的绿原酸，甲醇溶解，50～60℃真空结晶，即得。
优选地，所述方法包括如下步骤：取纯度在98％以上的绿原酸，加甲醇制成绿原酸饱和溶液，过滤，滤液经50～60℃真空浓缩结晶，即得该晶体绿原酸晶体。
优选地，所述过滤温度为50～60℃。
优选地，所述方法包括如下步骤：取纯度在95％以上的绿原酸，加甲醇制成绿原酸饱和溶液，一次过滤，滤液经50～60℃真空浓缩至原溶液体积的1/5，冷却结晶，二次过滤，滤渣经60℃鼓风干燥，即得该晶体绿原酸晶体。
优选地，所述一次过滤温度为50～60℃；所述冷却的温度为5℃-25℃，所述二次过滤温度为5～25℃。
优选地，所述甲醇溶解的温度为50～60℃；和/或，所述过滤所用滤器为孔径0.22～200μm的滤芯或滤膜。
所述绿原酸晶体在制备抗菌消炎、保肝利胆、抗肿瘤、抗艾滋病毒的药物组合物或保健品中的用途。
一种药物组合物，由有效剂量的本发明绿原酸晶体加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。
进一步地，所述制剂是片剂、颗粒剂、针剂、冻干粉针剂、散剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、口服溶液。
本发明的优点在于：
(1)本发明提供的绿原酸晶体，产品稳定性良好，在阴凉暗贮存36个月内各质量指标无明显变化，符合原料药相关要求。
(2)本发明提供的结晶工艺，能够将不同纯度的绿原酸原料制备得到相同的绿原酸晶体。
(3)本发明制备晶体过程中，将第一次过滤液冷却到5℃-25℃后，再经二次滤过，可以有效提高绿原酸产品纯度，将纯度在95％以上且低于98％的绿原酸原料，纯化至纯度98％以上。
与现有技术相比，本发明绿原酸晶体物质作为活性成分具有较高生物利用度，在相同给药剂量的情况下可以发挥更好的药效，在相同药效的情况下，使用的绿原酸的量更少，成本更低，同时，本发明晶体的稳定性更好，更易于储藏，应用前景优良。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1实施例1制备的绿原酸晶体的X-射线粉末衍射图。
图2实施例1制备的绿原酸晶体的TGA/DSC图。
图3血药浓度与给药时间曲线图。
具体实施方式
实施例1.本发明绿原酸晶体的制备方法
本实施例中采用绿原酸原料为公告号为103951562B的专利申请中的绿原酸晶型，晶胞参数为α＝β＝γ＝90.00°，Z＝8，晶胞体积为该晶型的X-射线粉末衍射图如专利中的图1或2所示。
(1)配液：取纯度98.2％的绿原酸50g，加甲醇配制成饱和绿原酸溶液，溶解温度为50℃-60℃；
(2)过滤：将配制好的绿原酸溶液过滤，过滤滤液温度50℃-60℃，收集滤液；
(3)结晶干燥：取滤液于50℃-60℃，真空回收甲醇至干后，即得本发明绿原酸晶体，收率为99.4％，纯度为98.4％。
本实施例样品采用X射线衍射仪(DX-2700，上海精密仪器仪表有限公司)，热重及同步热分析仪(LF/1100/155，梅特勒-托利多)进行分析，结果XRD和TGA、DSC如表1、图1和图2所示。其DSC在207.61℃有吸热峰，其TGA从60℃到213.78℃失重3.1776％；从213.78℃到350℃失重33.0849％。
表1. 2θ衍射角度特征峰的相对强度值
衍射角2θ 相对强度％ 衍射角2θ 相对强度％
4.74 30.6 24.65 100
8.05 18.0 25.20 50.7
9.36 20.6 26.00 36.0
13.32 4.3 27.00 10.5
14.46 7.7 28.15 4.7
15.50 92.8 29.91 16.7
17.00 74.8 31.00 10.0
18.19 42.8 32.43 4.5
19.70 31.4 37.25 4.7
20.40 31.6 39.41 7.0
20.79 23.0 43.26 5.1
21.47 8.9 43.96 4.1
22.64 13.1
实施例2本发明晶体的制备方法
本实施例中采用绿原酸原料为公告号为103951562B的专利申请中的绿原酸晶型，晶胞参数为α＝β＝γ＝90.00°，Z＝8，晶胞体积为该晶型的X-射线粉末衍射图如专利中的图1或2所示。
(1)溶解：取纯度在95.6％的绿原酸50g，加甲醇配制成饱和绿原酸溶液，溶解温度为50℃-60℃；
(2)过滤：将配制好的绿原酸溶液，用孔径为0.22μm-200μm滤膜或滤芯过滤，过滤温度50℃-60℃，收集滤液；
(3)浓缩结晶：取滤液于50℃-60℃，真空回收甲醇，并浓缩至原溶液体积的1/5，冷却至5℃-25℃结晶；
(4)过滤：将结晶液用孔径为0.22μm-200μm滤膜过滤，过滤温度5℃-25℃，收集滤渣；
(5)鼓风干燥：取滤渣于鼓风干燥机中60℃温度鼓风干燥8小时，即得本发明绿原酸晶体，收率为82.8％，纯度为98.6％。
将实施例1制备的晶体和实施例2制备的晶体进行检测，其粉末X衍射图中的衍射峰所在2θ角度相同，TGA/DSC数据一致，证明实施例1、2所得晶体相同。
实施例3本发明晶体绿原酸冻干粉针剂的制备方法
工艺路线：溶解——活性炭吸附——过滤——灌装——冷冻干燥——加塞扎盖
(1)溶解：将上述实施例1制备的绿原酸晶体与赋形剂甘露醇、抗氧剂亚硫酸氢钠在40℃-50℃注射用水中溶解；
(2)按配方量加入针用活性炭在40℃-50℃搅拌吸附10-60分钟；
(3)分别用0.45μm和0.22μm过滤器过滤溶液；
(4)按工艺配方量将溶液灌装到西林瓶；
(5)冷冻干燥：-45℃冻60～240分钟，一次干燥：真空压力2～5mba,35℃干燥60～240分钟，-25℃干燥60～240分钟，-20℃干燥120～360分钟，-10℃干燥240～480分钟，-5℃干燥60～180分钟，0℃干燥60～180分钟。二次干燥：30℃干燥60～420小时，压塞。
(6)扎盖，制备成每支含绿原酸30mg或60mg的冻干粉针剂。
实施例4本发明晶体绿原酸颗粒剂的制备方法
1.处方：
2.制法：
本实施例采用湿法制粒制备本晶体绿原酸颗粒剂。
(1)按处方量取聚维酮K30加入到10倍体积85％乙醇中搅拌溶解制成粘合剂乙醇溶液；
(2)取处方量的本晶体绿原酸、甘露醇和乳糖混合均匀后，加入聚维酮K30粘合剂乙醇溶液，充分搅拌均匀后制成软材；
(3)将制备好的软材按常规的湿法制粒的操作规程，过筛、干燥和整粒后得到大小均一的本晶体绿原酸颗粒剂，分装成每袋颗粒剂含绿原酸200mg。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。
试验例1本发明晶体绿原酸小鼠吸收特征及血药浓度特征
(1)受试动物：昆明小鼠，72只，体重25～30g，雌雄不分。由四川大学实验动物中心提供。
(2)给药途径和方式：实施例1制备的绿原酸晶体，单剂量灌胃(剂量：100mg/kg)。
(3)血样采集：小鼠按常规条件饲养，自由饮水。随机分组，每组6只。给药前禁食12小时，再分别按剂量100mg/kg灌胃给药，给药后5、10、15、20、40、50、60、90、120、180、240和360分钟时间点，分别从眼球后静脉血取样1.0ml，室温静置30分钟后，离心(3000rpm，15min)，分取血清(约0.1ml)冻藏(-20℃)，待测。
(4)溶液制备
对照品溶液的制备：取绿原酸对照品，精密称定，用甲醇-0.2％磷酸(20:80)溶液溶解并制成每1ml约含8mg的溶液，作为绿原酸对照品储备液。冰箱冷藏(储备液稳定期为1个月)，临用前稀释。
内标对照品溶液的制备：取葛根素对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并制成每1ml约含84μg的溶液，作为内标溶液，冰箱冷藏。
供试品溶液的制备：取血清100μl，加入甲醇-0.2％磷酸(80:20)溶液、内标溶液和甲醇各100μl，漩涡振荡3min，静置，离心(12000rpm)10min，取出上清液，作为血清供试品溶液。
(5)血清中绿原酸含量测定
采用十八烷基硅烷键合硅胶柱(150mm×4.6mm，5μm)及保护柱；以流动相A(甲醇)与流动相B(0.2％磷酸)，进行梯度洗脱；检测波长为325nm；流速为1ml/min；柱温40℃。
精密量取血清供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
(6)计算方法
采用内标法，以随行标准曲线计算血清中绿原酸的含量，如表2和图3所示。
(7)试验结果
表2本晶体绿原酸样品血药浓度(μg/ml)
(8)数据分析
由表2的数据分析，灌胃给药20min，血药浓度达最大值为59μg/ml。
(9)结论
实验结果显示，通过灌胃给药方式，本晶体绿原酸能够达到较高血药浓度，比现有技术(如CN102786417A和CN102786418A)的效果好。
试验例2本发明绿原酸晶体的稳定性考察
取实施例1制备的绿原酸晶体，铝塑真空包装，于18±2℃，相对湿度60±10％的条件下，于0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月和36月末取样检测，具体检测方法如下，结果见表3。
比旋度：参照《中国药典》2015年版四部通则0621旋光度测定法：取本品，精密称定，加水溶解并制成每1ml约含10mg的溶液测定。
干燥失重：参照《中国药典》2015年版四部通则0831干燥失重测定法：取本品0.5g，精密称定，于105℃干燥至恒重。
含量测定：参照《中国药典》2015年版四部通则0512高效液相色谱法)测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.1％甲酸溶液-乙腈(92:8)为流动相；检测波长215nm。理论板数按绿原酸峰计算应不低于3000，绿原酸峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。测定法：取本品适量，精密称定，加流动相制成每1ml约含10μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取绿原酸对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml约含10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质：色谱条件与含量测定项一致。测定法：取本品适量，精密称定，加流动相制成每1ml含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；另取咖啡酸对照品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中含2μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为滿量程的20％，再精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有咖啡酸杂质峰，按外标法计算；如有其它杂质峰，按自身对照法计算。
表3本发明实施例1制备的绿原酸晶体长期稳定性实验结果(0～36月)
由上述数据可以看出：本发明绿原酸晶体比旋度无变化；干燥失重无明显变化；有关物质含量和绿原酸含量基本无变化。上述结果表明，本发明制备的绿原酸晶体稳定性良好。
本发明提供了一种新的绿原酸晶体，与现有的绿原酸晶体相比，其具有良好的稳定性和生物利用度，应用前景优良。

Claims (10)

1.一种绿原酸晶体，其特征在于：所述晶体的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度在4.74±0.14°、8.05±0.15°、9.36±0.14°、13.32±0.12°、14.46±0.16°、15.50±0.10°、17.00±0.10°、18.19±0.11°、19.70±0.10°、20.40±0.15°、20.79±0.10°、21.47±0.12°、22.64±0.09°、24.65±0.05°、25.20±0.10°、26.00±0.10°、27.00±0.10°、28.15±0.05°、29.91±0.11°、31.00±0.10°、32.43±0.09°、37.25±0.07°、39.41±0.10°、43.26±0.07°、43.96±0.06°有特征峰。
2.根据权利要求1所述的绿原酸晶体，其特征在于：所述晶体的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度在4.74°、8.05°、9.36°、13.32°、14.46°、15.50°、17.00°、18.19°、19.70°、20.40°、20.79°、21.47°、22.64°、24.65°、25.20°、26.00°、27.00°、28.15°、29.91°、31.00°、32.43°、37.25°、39.41°、43.26°、43.96°有特征峰。
3.根据权利要求2所述的绿原酸晶体，其特征在于：所述晶体的X-射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
4.根据权利要求1所述的绿原酸晶体，其特征在于：所述晶体DSC在207.61℃有吸热峰；和/或，所述晶体TGA从60℃到213.78℃失重3.1776％；和/或，从213.78℃到350℃失重33.0849％。
5.权利要求1～4任一项所述绿原酸晶体的制备方法：其特征在于：包括如下步骤：取纯度95％以上的绿原酸，甲醇溶解，50～60℃真空结晶，即得。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：取纯度在98％以上的绿原酸，加甲醇制成绿原酸饱和溶液，过滤，滤液经50～60℃真空浓缩结晶，即得该晶体绿原酸晶体；优选地，所述过滤温度为50～60℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：取纯度在95％以上的绿原酸，加甲醇制成绿原酸饱和溶液，一次过滤，滤液经50～60℃真空浓缩至原溶液体积的1/5，冷却结晶，二次过滤，滤渣经60℃鼓风干燥，即得该晶体绿原酸晶体；
优选地，所述一次过滤温度为50～60℃；所述冷却的温度为5℃-25℃，所述二次过滤温度为5～25℃。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述甲醇溶解的温度为50～60℃；和/或，所述过滤所用滤器为孔径0.22～200μm的滤芯或滤膜。
9.权利要求1～5任一项所述绿原酸晶体在制备抗菌消炎、保肝利胆、抗肿瘤、抗艾滋病毒的药物组合物或保健品中的用途。
10.一种药物组合物，其特征在于：由有效剂量的权利要求1～5任一项所述的绿原酸晶体加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂；
优选地，所述制剂是片剂、颗粒剂、针剂、冻干粉针剂、散剂、胶囊剂、丸剂、滴丸剂、口服溶液。
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