CN104003884A - 绿原酸的iv型晶体、其的制备方法以及其在药物组合物或保健品中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及绿原酸的IV型晶体、其的制备方法以及其在药物组合物或保健品中的用途。本发明还涉及包含所述晶体的药物组合物或保健品，以及所述晶体在制备抗氧化、清除自由基、提高中枢兴奋、扩张心血管、保肝利胆、抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗菌消炎或抗过敏的药物组合物或保健品中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及绿原酸的IV型晶体和其的制备方法，还涉及包含其的药物组合物或保健品，以及其在制备抗氧化、清除自由基、提高中枢兴奋、扩张心血管、保肝利胆、抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗菌消炎或抗过敏的药物组合物或保健品中的用途。
背景技术
绿原酸(化学名：3-O-咖啡酰奎尼酸，英文名：Chlorogenic acid)的结构式如下：
在中国专利CN1181042C中记载了韩鲁加等人发明的“金银花中绿原酸的提取纯化方法”。其中，涉及了一种中草药功能性成分的提取纯化方法。
在中国专利CN1168698C中记载了刘斌发明的“大孔树脂吸附提取高含量绿原酸的工艺方法”。其中，涉及了一种由金银花粉碎、绿原酸水提取液提取及大孔树脂吸附高含量绿原酸的分离工艺。
在中国专利CN1435406A中记载了刘世名等人发明的“一种制备绿原酸的方法”。其中，涉及了一种制备绿原酸的方法，其属于一种植物药用成分的提取方法。
在中国专利CN1568960A中记载了张洁等发明的“高纯度绿原酸制剂”[4]。其中，涉及了一种以高纯度绿原酸为原料制备的在药学上可应用于临床的各种剂型的药品。
在中国专利CN1616402A中记载了汤华钊发明的“一种绿原酸提取分离的方法”。其中，涉及了一种绿原酸提取分离的方法，特别是从杜仲树叶、元宝枫树叶中提取、分离、纯化绿原酸的方法。
在中国专利CN100494393C中记载了张洁、张亮等人发明的“高纯度绿原酸工业化生产工艺”。其中，涉及了一种高纯度绿原酸工业化生产的工艺。
在中国专利CN101133015A中记载了福田昌弘等人发明的“绿原酸类组合物的制造方法”。其中，涉及了一种以高收率得到以高浓度含有绿原酸类，且咖啡因减少的绿原酸类组合物的方法。
在中国专利CN101293832A中记载了赵昱等人发明的“绿原酸及其衍生物的合成方法”。其中，涉及了一种绿原酸及其衍生物的合成方法。
在中国专利CN101302156A中记载了曹坳程等人发明的“一种紫茎泽兰中绿原酸的提取工艺”。其中，涉及了一种紫茎泽兰中绿原酸的提取工艺。
在中国专利CN101314568A中记载了卢定强等发明的“一种吸附分离高纯度绿原酸的新方法”。其中，涉及了一种吸附分离高纯度绿原酸的新方法。
在中国专利CN101367729A中记载了卢定强、王俊等发明的“一种络合萃取提纯绿原酸的方法”。其中，涉及了一种利用络合萃取技术提纯绿原酸的方法。
在中国专利CN101503356A中记载了卢定强、赵辉等人发明的“一种制备高纯度绿原酸的新方法”。其中，涉及了一种制备高纯度绿原酸的新方法。
在中国专利CN101704748A中记载了刘东锋等人发明的“一种绿原酸的提取方法”。其中，涉及了一种成本低，产量大，周期短，易于实现工业化的分离提纯绿原酸的方法。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的研究目的是：从绿原酸的晶型固体物质的存在状态进行研究，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物活性成分的原料层面上寻找和发现绿原酸固体物质的晶型种类与状态特征，并将晶型研究与药效学研究结合，为寻找、发现、开发具有最佳功效的绿原酸的药用晶型固体物质提供基础科学研究数据；同时，也为从绿原酸固体晶型原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
用于解决问题的方案
本申请提供一种绿原酸的IV型晶体，其特征在于，当使用粉末X射线衍射法采用CuKα辐射实验条件分析时，衍射峰的2θ(°)和衍射峰的相对强度峰高(高度％)和峰面积(面积％)具有如下所示的数值：
根据本申请所述的绿原酸的IV型晶体，其特征在于当使用红外光谱分析时，所述晶体在3619、3469、3349、2952、2634、1726、1686、1639、1612、1601、1528、1516、1442、1381、1322、1304、1288、1251、1220、1201、1188、1158、1134、1113、1085、1037、999、969、938、908、864、852、818、768、739、714、675、603、564、513、487、457、423、406cm-1处具有红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
根据本申请所述的绿原酸的IV型晶体，其特征在于使用差示扫描量热法分析时，在升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，在210℃±3℃处具有1个吸热峰。
本申请还提供一种根据本申请所述的绿原酸的IV型晶体的制备方法，其特征在于，使用绿原酸原料，采用物理力学晶格破坏法制备得到绿原酸的IV型晶体。
根据本申请所述的方法，其特征在于，所述的物理力学晶格破坏法为球磨法，其中球磨法中的球料比为1:10～30:1，优选为6:1～10:1；球磨机转速为100～800r/min，优选为300～400r/min；研磨时间为3～24小时，优选为8～18小时，更优选为10～15小时。
本申请还提供一种绿原酸的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的根据本申请所述的绿原酸IV型晶体。
本申请还提供一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据本申请所述的绿原酸的IV型晶体，和药学上可接受的载体。
本申请还提供一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据本申请所述的绿原酸的混合晶型固体物质，和药学上可接受的载体。
根据本申请所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述绿原酸的IV型晶体的每日用剂量为2～1000mg，优选10～800mg。
根据本申请所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述的药物组合物或保健品是片剂、胶囊、丸剂、针剂、颗粒剂、缓释制剂或控释制剂。
本申请还提供根据本申请所述的绿原酸的IV型晶体在制备抗氧化、清除自由基、提高中枢兴奋、扩张心血管、保肝利胆、抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗菌消炎或抗过敏的药物组合物或保健品中的用途。
发明的效果
本发明开发出一种绿原酸的IV型晶体，并且发现当将该绿原酸的IV型晶体作为活性成分应用于药物组合物或保健品中时，可以充分保证其在生物体内的吸收特征、有效生物利用度、有效血药浓度、稳定持续的作用时间，从而发挥优良的预防、治疗和保健的作用。
附图说明
图1是实施例1中绿原酸IV型晶体样品1的粉末X射线衍射图谱。
图2是实施例1中绿原酸IV型晶体样品1的红外吸收光谱图。
图3是实施例1中绿原酸IV型晶体样品1的DSC图谱。
具体实施方式
本发明的绿原酸IV型晶体，当使用粉末X射线衍射法采用CuKα辐射实验条件分析时，衍射峰的2θ(°)和衍射峰的相对强度峰高(高度％)和峰面积(面积％)具有如下所示的数值：
当使用红外光谱分析时，所述绿原酸IV型晶体在3619、3469、3349、2952、2634、1726、1686、1639、1612、1601、1528、1516、1442、1381、1322、1304、1288、1251、1220、1201、1188、1158、1134、1113、1085、1037、999、969、938、908、864、852、818、768、739、714、675、603、564、513、487、457、423、406cm-1处具有红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
并且，所述绿原酸IV型晶体当使用差示扫描量热法分析时，在升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，在210℃±3℃处具有1个吸热峰。
本发明还提供所述绿原酸的IV型晶体的制备方法，其特征在于，使用绿原酸原料，采用物理力学晶格破坏法制备得到绿原酸的IV型晶体。优选地，所述物理力学晶格破坏法为球磨法，其中球磨法中的球料比为1:10～30:1，优选为3:1～10:1；球磨机转速为100～800r/min，优选为300～600r/min；研磨时间为3～24小时，优选为6～18小时，更优选为10～15小时。
本发明还提供一种绿原酸的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的本发明所述的绿原酸IV型晶体。
本发明还提供一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据本发明所述的绿原酸的IV型晶体或者根据本发明所述的混合晶型固体物质，和药学上可接受的载体。
在本发明所述的药物组合物或保健品中，所述绿原酸的IV型晶体的每日用剂量为2～1000mg，优选为10～800mg。
本发明所述的药物组合物或保健品优选是片剂、胶囊、丸剂、针剂、颗粒剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明还提供了根据本发明所述的绿原酸的IV型晶体在制备抗氧化、清除自由基、提高中枢兴奋、扩张心血管、保肝利胆、抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗菌消炎或抗过敏的药物组合物或保健品中的用途。
实施例
实施例1
绿原酸IV型晶体样品的制备方法1：
将5.0g绿原酸原料置于球磨机中，球料比为6:1，设置球磨机转速为400r/min，每研磨15min暂停2min，研磨12小时后获得绿原酸IV型晶体样品1，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。
绿原酸IV型晶体样品的制备方法2：
将5.0g绿原酸原料置于球磨机中，球料比为10:1，设置球磨机转速为400r/min，每研磨15min暂停2min，研磨6小时后获得绿原酸IV型晶体样品2，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。
绿原酸IV型晶体样品的制备方法3：
将5.0g绿原酸原料置于球磨机中，球料比为6:1，设置球磨机转速为600r/min，每研磨10min暂停2min，研磨8小时后获得绿原酸IV型晶体样品3，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。
绿原酸IV型晶体样品的制备方法4：
将5.0g绿原酸原料置于球磨机中，球料比为8:1，设置球磨机转速为600r/min，每研磨10min暂停2min，研磨6小时后获得绿原酸IV型晶体样品4，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。
绿原酸IV型晶体样品的制备方法5：
将5.0g绿原酸原料置于球磨机中，球料比为3:1，设置球磨机转速为300r/min，每研磨15min暂停2min，研磨15小时后获得绿原酸IV型晶体样品7，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。
绿原酸IV型晶体样品的制备方法6：
将5.0g绿原酸原料置于球磨机中，球料比为3:1，设置球磨机转速为600r/min，每研磨15min暂停2min，研磨12小时后获得绿原酸IV型晶体样品8，其粉末X射线衍射图谱与图1一致。
实施例2
药物片剂的制备：
将上述实施例1中制备得到的绿原酸IV型晶体与乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液而制成软料，将软料过筛制粒，将湿粒烘干，过筛，再加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，制得下述各种给药剂量的药物片剂。
表2药物片剂的配方
药物胶囊的制备：
将上述实施例1中制备得到的绿原酸IV型晶体与乳糖、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液而制成软料，将软料过筛制粒，将湿粒烘干，过筛，再加入硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊制得下述各种给药剂量的药物胶囊；或者直接将绿原酸IV型晶体与表3中所示的所有辅料混合均匀，过筛后装入胶囊制得下述各种给药剂量的药物胶囊。
表3药物胶囊的配方
实施例3
保健品片剂的制备：
将上述实施例1中制备得到的绿原酸IV型晶体与乳糖、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液而制成软料，将软料过筛制粒，将湿粒烘干，过筛，再加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀，压片，制得下述各种给药剂量的保健品片剂。
表4保健品片剂的配方
保健品胶囊的制备：
将上述实施例1中制备得到的绿原酸IV型晶体与乳糖、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液而制成软料，将软料过筛制粒，将湿粒烘干，过筛，再加入硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊制得下述各种给药剂量的保健品胶囊；或者直接将绿原酸IV型晶体与表5中所示的所有辅料混合均匀，过筛后装入胶囊制得下述各种给药剂量的保健品胶囊。
表5保健品胶囊的配方
需要说明的问题：本发明涉及的绿原酸IV型晶体的药物组合物或保健品在有效成分的给药剂量上受许多因素的影响。这些因素例如有：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同；给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同。
本发明的绿原酸IV型晶体的每日合适剂量范围为0.01-300mg/kg体重，优选为10-100mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求而制定不同的剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
Claims (11)
1.一种绿原酸的IV型晶体，其特征在于，当使用粉末X射线衍射法采用CuKα辐射实验条件分析时，衍射峰的2θ(°)和衍射峰的相对强度峰高(高度％)和峰面积(面积％)具有如下所示的数值：
2.根据权利要求1所述的绿原酸的IV型晶体，其特征在于当使用红外光谱分析时，所述晶体在3619、3469、3349、2952、2634、1726、1686、1639、1612、1601、1528、1516、1442、1381、1322、1304、1288、1251、1220、1201、1188、1158、1134、1113、1085、1037、999、969、938、908、864、852、818、768、739、714、675、603、564、513、487、457、423、406cm-1处具有红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1或2所述的绿原酸的IV型晶体，其特征在于使用差示扫描量热法分析时，在升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，在210℃±3℃处具有1个吸热峰。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的绿原酸的IV型晶体的制备方法，其特征在于，使用绿原酸原料，采用物理力学晶格破坏法制备得到绿原酸的IV型晶体。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的物理力学晶格破坏法为球磨法，其中球磨法中的球料比为1:10～30:1，优选为6:1～10:1；球磨机转速为100～800r/min，优选为300～400r/min；研磨时间为3～24小时，优选为8～18小时，更优选为10～15小时。
6.一种绿原酸的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1所述的绿原酸IV型晶体。
7.一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据权利要求1-3任一项所述的绿原酸的IV型晶体，和药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物或保健品，其特征在于，含有有效剂量的根据权利要求6所述的绿原酸的混合晶型固体物质，和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述绿原酸的IV型晶体的每日用剂量为2～1000mg，优选10～800mg。
10.根据权利要求7或8所述的药物组合物或保健品，其特征在于所述的药物组合物或保健品是片剂、胶囊、丸剂、针剂、颗粒剂、缓释制剂或控释制剂。
11.根据权利要求1-3任一项所述的绿原酸的IV型晶体在制备抗氧化、清除自由基、提高中枢兴奋、扩张心血管、保肝利胆、抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗菌消炎或抗过敏的药物组合物或保健品中的用途。
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