CN107847395A - 厌氧血液储存容器 - Google Patents

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Abstract

提供用于血液厌氧储存的血液储存容器,具有增强的保藏储存的血液的密封方法和材料。

Description

厌氧血液储存容器
相关申请的交叉引用
本申请涉及2015年4月23日提交的美国临时专利申请No.62/151,957和2015年4月23日提交的美国临时专利申请No.62/151,839,其各自全部并入本文。
技术领域
本公开涉及用于全血和血液组分的改善保藏的改善的厌氧储存包(ASB)和方法。更具体地,本公开涉及用于氧气以及氧气和二氧化碳贫乏的血液和血液组分的厌氧储存的改善的装置和方法,其在使用前提供延长的保质期,改善收集中心的可用性,以及减少氧气进入。本公开的方法、装置和试剂盒提供用于输血和改善的患者的安全性和结果的改善质量的血液和血液组分。
背景技术
液体血液和血液组分的供应目前受到常规血液储存实践中使用的储存系统的限制。使用现有系统,储存的血液在冷冻之上的温度(即4℃)下作为包装的血细胞制剂在约42天的冷冻储存期间后过期。例如,在2007年,全球共收集和储存超过4500万个红细胞单位(RBC)(美国1560万个)。在冷冻储存期间,RBC被统称为“储存病变”的复杂生物变化逐渐损坏。在目前的6周限期内输血时,储存的RBC质量较低以及具有潜在的毒性,这可以呈现为输血治疗的副作用。观察到的储存损伤之间的变化是与储存的红细胞相关的生物化学和物理参数的改变。这些改变的实例包括体外测量的参数,例如降低的代谢物水平(三磷酸腺苷(ATP)和2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG))、增加的无细胞铁浓度、溶血、增加的微粒水平、降低的表面积、棘球蛋白、磷脂酰丝氨酸暴露和降低的变形性。过期血液不能使用,必须丢弃,因为它可能会伤害最终的受体。这些原因和其他原因限制了输血所需的高质量血液量。
当常规储存时,储存的血液经历与各种储存损伤相关的稳定的恶化,其中包括溶血、血红蛋白降解和降低的ATP和2,3-DPG浓度。当输入患者时,存储期间稳定恶化的效果表现为例如24小时体内恢复的减少。由于存储血液输血的这些和其他医疗后遗症,已经开发了各种方法来最小化储存对血液的影响并改善医疗结果。例如参见,Zimringet al.,“Established and theoretical factors to consider in assessing the red cellstorage lesion”in Blood,125:2185-90(2015)。
已经开发了一些旨在最小化存储损伤并改善输血结果的方法。一种方法是存储期间包括的添加剂解决方案的发展。这种方法的例子包括Hamasaki等人的美国专利No.4,769,318和Sasakawa等人的美国专利No.4,880,786,其涉及用于血液保存和活化的添加剂溶液。例如,Rejuvesol(来自Citra Lab LLC,Braintree,MA)在输血前或冷冻前(即,在-80℃用甘油)冷藏后(即4℃),加入血液中进行延长储存。Hess等人的美国专利No.6,447,987涉及人类红细胞冷藏储存的添加剂解决方案。另一种方法是冻结血液并防止储存损伤的发展。冷冻血液的储存是本领域已知的,但这种冷冻血液具有局限性。Serebrennikov的美国专利No.6,413,713涉及在低于0℃的温度下储存血液的方法。参见Chaplin et al.,“BloodCells for Transfusion,”Blood,59:1118-20(1982)和Valeri et al.,“The survival,function,and hemolysis of human RBCs stored at 4 degrees C in additivesolution(AS-1,AS-3,or AS-5)for 42 days and then biochemically modified,frozen,thawed,washed,and stored at 4 degrees C in sodium chloride and glucosesolution for 24 hours,”Transfusion,40:1341-5(2000)。另一种方法涉及Sato等人的美国专利No.4,837,047提供的血液储存的容器。
已经证明在改善血液质量和延长其效用方面成功的一种方法是通过在无氧条件下氧气和储存的消耗。Bitensky等人的美国专利No.5,624,794、Bitensky等人的美国专利No.6,162,396和Bitensky的美国专利No.5,476,764涉及在贫氧条件下储存红细胞。Bitensky等人的美国专利No.5,789,151涉及血液储存添加剂解决方案。在贫氧条件下储存血液的好处是改善了ATP和2,3-DPG的水平,降低了溶血。与常规条件下储存的血液相比,在贫氧条件下储存血液也可能导致微粒水平降低,变形能力下降,脂质和蛋白质氧化降低,输血后存活时间更长。
Bitensky等人的美国专利No.6,162,396(‘396专利)公开了含有不透氧外层的血液储存包,可透氧的红血细胞(RBC)兼容内层,其具有置于内外层之间的氧气洗涤器。血液储存装置还包括用于常规无菌连接的至少两个端口,用于将全血或RBC引入装置。‘396专利通常公开了不透气的外层,但不提供关于特定类型的材料或合适的施工方法的指导。同样,′396专利一般公开了内血液相容性层,但不提供有关适当材料和施工方法的指导。同样,′396专利并没有提供有关管道材料和方法的指导,以获得内部血液和内容物,同时保持氧气环境的减少。
在开发用于采血和血库手术的ASB的研究过程中,有人认为需要进一步考虑。首先,在准备不透水的外层时,观察到并非所有在“396”专利中确定为适合的材料都可用于可行的设备。具体地,观察到当折皱、起皱或折叠时,某些铝箔层叠膜变得损害。更有问题的是,当在这种包装中引入血液时,体积的增加直接导致形成这样的完整性折中折痕。为了避免这种并发症,需要具有足够灵活性的适当材料。或者,需要具有提供血液适应的合适的膨胀特征的ASB。
同样在开发过程中,观察到包装完整性需要在各个端口处保持,以防止在使用之前以及在储存期间进入氧气。在接缝和接头处观察到另一个氧气进入源,其中较宽的密封件用于减少氧气泄漏并防止外部和内部包装失效。进一步观察到,用于血液储存操作的标准PVC管道对氧气具有显著的渗透性,并且与通过外部不透氧屏障产生氧气不渗透性密封的方法不相容。更进一步地,常规采血试剂盒需要长度大于或等于200mm的转移管道以及长度大于或等于800mm的收集管道,这也是氧气渗入的潜在来源。参见ISO 3826-1:2013。因此,用于血液厌氧储存的采集试剂盒必须考虑到这种氧气来源,这可以减少放置在ASB中的吸氧剂的容量,并显著降低所得包装的保质期。
因此,需要改善的厌氧血液储存包,从而延长保存期限,包括这种包装的采血套件。还需要改善的厌氧储存包,其可以通过与采血试剂盒相关的管道来提供氧气的进入。最后,需要确定可以适应常规处理血液储存包的适当材料,其不损害氧屏障的完整性。
最后,将氧气指示器整合到改善的厌氧血液储存包中提供了额外的质量控制水平,其帮助用户了解可能的氧气进入量,这些氧气进入量足够大以损害储存包维持贫血在贫氧状况的能力。
发明概述
本公开提供并包括用于储存贫氧血液的血液储存装置,包括:基本上不渗透氧气的外部容器;可折叠血液容器;和至少一个入口/出口,穿过外部容器,并且和可折叠容器流体交流和基本上不渗透氧气。
本公开提供并包括用于储存贫氧血液的血液储存装置,包括:基本上不渗透氧气的外部容器;可折叠血液容器;和至少一个入口/出口,穿过外部容器,并且和可折叠容器流体交流和基本上不渗透氧气;和安装在外部容器内的氧吸附剂。
本公开提供并包括用于储存贫氧血液的血液储存装置,包括多层膜,其组合:基本上不渗透氧气的外部容器;可折叠血液容器;和至少一个入口/出口,穿过外部容器并且和可折叠容器流体交流和基本上不渗透氧气;和安装在多层膜内的氧吸附剂。
本公开提供并包括用于储存贫氧血液的血液储存装置,包括:基本上不渗透氧气的血液相容性外部容器;可折叠血液容器;和至少一个入口/出口,穿过外部容器并且和可折叠容器流体交流和基本上不渗透氧气,其中氧饱和度水平小于20%的贫氧血液保持贫氧状态至少64天。
本公开提供并包括一种储存缺氧血液的方法,包括将缺氧血液放入本文所述的血液储存装置中。
本公开提供并包括一种在储存期间进一步降低血液氧饱和度的方法,包括:将具有小于20%的氧饱和度水平的贫氧血液转移至血液储存装置;和将所述贫氧血液储存时间段,其中所述时间段至少为1周。
附图简述
这里仅通过示例的方式参照附图来描述本公开的某些方面。现在具体参考附图,应该强调,所示的细节是作为示例的,并且是为了说明性地讨论本公开的方面的目的。在这方面,使用附图进行的描述对于本领域技术人员而言是显而易见的,可以如何实施本公开的方面。
图1A至1C描述根据本公开的改善的厌氧储存包的示例性实施方案。
图2A和2B描述根据本公开的包括分别具有两个或三个隔间和厌氧储存包的血液消耗装置的氧气降低一次性储存系统的示例性实施方案。
图3A至3C描述入口/出口屏障横穿管305的示例性实施方案。
图3D描述具有3个入口/出口端口以保持屏障横穿管305的歧管301的示例性实施方案。
图4A描述使用间隙209将屏障横穿管305结合到膜208上并产生结合物302的结合层。
图4B描述使用膜208结合多层屏障横穿管305的结合层。
图5A描述根据本公开的方面具有结合以产生结合物302的屏障横穿管305的血液储存装置。
图5B描述具有使用膜208结合歧管301的结合层302的血液储存装置。
图6A至6F根据本公开的方面描述管道管理特征。
图7描述集成把手214根据本公开的方面。
图8描述根据本公开的方面引入膨胀特征217的外部容器201。
图9描述根据本公开的方面的铝模具70。
图10呈现在常规储存包中发生的氧气吸附的图。
图11呈现根据实施例9的吸附剂试验数据的呈现图。
图12呈现根据实施例10的暖手器试验数据的呈现图。
图13呈现在没有外部容器201的常规储存包中储存期间在非贫血中发生的氧气吸附的呈现图。
图14呈现具有吸附剂(填充的符号)或没有吸附剂的厌氧储存容器中发生的氧气吸附的呈现图。
图15呈现根据基本上不渗透氧气的现有技术在具有三个入口/出口的厌氧储存容器中氧分压的呈现图。
图16呈现在具有屏障横穿管305的三个入口/出口30的厌氧储存容器中氧分压的呈现图。
相应的附图标记在几个视图中指示相应的部分。本文阐述的实施例说明了本发明的几个实施方案,但不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
发明详述
除非另有定义,本文所用的技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本领域技术人员将认识到可以在本公开的实践中使用许多方法。实际上,本公开并不限于所描述的方法和材料。本文引用的任何参考文献通过引用整体并入。为本公开的目的,以下定义如下。
如本文使用的,术语“包”是指由挠性材料制成的可折叠容器,包括袋、管和角撑包。如本文使用的,并且包括在本公开中,术语包括具有一个、两个、三个或更多个折叠的折叠包,并且密封或粘合在一个、两个、三个或更多个侧面上。包可以使用本领域已知的各种技术来制备,包括粘合一种或多种材料的片材。将材料粘合成包的方法是本领域已知的。本公开中还包括和提供的是通过注塑和吹塑制备的容器。制备吹塑和注塑的容器的方法是本领域已知的。吹塑或注塑容器的优选类型是挠性容器,其可以减小尺寸以便有效地包装和运输,同时能够膨胀以适应用于还原氧气的血液或血液组分。它们也可以被设计成符合血液的体积直到它们被完全展开。如本公开所用,包是一种可折叠容器的形式,这两个术语在本公开中可互换使用。
如本文使用的,术语“可折叠容器”包括包装、容器、外壳、信封、袋、口袋和其他能够容纳和保留液体或液体的装置。在某些方面中,可折叠容器可以通过常规方法制造,例如注射成型或嵌入成型。在其他方面中,可折叠容器可以使用本领域已知的方法结合在一起的聚合物材料制备,以制备能够保持体积的容器。这种可折叠容器是本领域公知的。例如参见,授权给Waage的美国专利3,942,529;授权给Rinfret的美国专利4,131,200;以及授权给Gajewski等人的美国专利5,382,526。根据本公开的可折叠容器的合适的粘合方法,包括热焊接、超声波焊接、射频(RF)焊接和溶剂焊接。在某些方面中,可以使用多种粘合方法来准备根据本公开的可折叠容器。根据本公开的可折叠容器包括具有一个或多个褶皱、折叠、隔膜、气泡和角撑板的外壳。制备可折叠容器的方法是本领域已知的。例如参见,授权给Grob的美国专利3,361,041;授权给Martensson的美国专利4,731,978;授权给Richter等人的美国专利4,998,990;以及授权给Ferrell的美国专利4,262,581。本公开中还包括并提供具有挠性和挠性部分组合的容器,其中,挠性部件允许通过例如褶皱、折叠或角撑板以及包装形状中的其它类似几何特征来扩大体积,而柔性部件可以为容器提供刚性和几何定义。具有挠性和挠性部分的可折叠容器的制备方法和设计是本领域已知的,例如Randall的美国专利6,164,821中描述和LaFleur的美国专利5,328,268中描述。其他由Yeager的美国专利6,076,664中描述和David在美国专利申请公开号为No.2204/0248005A1中描述,在本领域中也称为“立起袋”。
如本文使用的,术语“进入的氧气”是指在氧化血液储存期间进入血液储存装置的氧气。进入的氧气还包括在储存期间进入血液储存装置的氧气。如果没有最小化或优选地消除这种进入的氧气,则可以在储存期间使血液储存装置不起作用。在方面中,进入的氧气可以导致吸附剂(氧气或二氧化碳)的气体结合容量的消耗使装置不足,并且不能将血液储存装置维持在厌氧状态,并且进一步不能维持氧气减少储存的血液。进入的氧气包括通过设备的基本上不可渗透的屏障进入设备的氧气,并且认识到典型设备中的绝对完整性是不可能的或者是成本禁止的。更通常地,进入的氧气可以通过外部容器201、入口/出口30、管道304和管道205的密封件或焊缝进入设备。更具体地,已经发现,采血装置(例如收集和转运管)中使用的标准管道是进入的氧气的重要来源,其使得本领域已知的厌氧血液储存装置不足。如下面的例子所示,管道是进入的氧气的主要来源。更进一步地,虽然本设计消除了在以前的厌氧储存包中观察到的大多数进入的氧气,但是应当理解,绝对消除进入的氧气可能是不可能的。进入的氧气的问题表现在未使用的血液储存装置的保质期显著降低,以及不能将血液维持在适当的氧气状态。此外,即使并入本公开的血液储存装置20的要素,也优选包含不仅能够吸收贫氧血液中存在的残留氧的氧吸附剂207,而且还含有该量的进入的氧气仍然进入系统。
如本文使用的术语“血液”是指全血、白细胞减少的红细胞、血小板减少的红细胞、白细胞和血小板减少的红细胞。术语“血液”还包括红细胞、血小板减少包装的红细胞、白细胞减少包装的红细胞(LRpRBC)、白细胞和血小板减少包装的红细胞。血液的温度可以根据收集过程的阶段而变化,从正常体温37℃开始,收集时间和点,但一旦血液离开病人的身体,然后在未经处理的约6小时内再进入室温后迅速下降至约30℃,最终在约4℃至6℃之间冷藏。
如本文使用的术语“全血”是指含有红细胞(RBC)、白细胞(WBC)、悬浮在血浆中的血小板、包括电解质、激素、维生素、抗体等的血细胞悬浮液。在全血中,白细胞通常存在于4.5至11.0×109个细胞/L之间,海平面的正常RBC范围男性为4.6-6.2×1012/L,女性为4.2-5.4×1012/L。正常血细胞比容或细胞体积百分比,男性约40-54%,女性约38-47%。男性和女性的血小板计数通常为150-450×109/L。全血从献血者收集,通常与抗凝剂结合。全血收集时最初约为37℃,收集期间及收集后不久冷却至约30℃,但经约6小时缓慢冷却至环境温度。全血可以按照本公开的方法进行处理,开始于30-37℃或室温(通常约25℃)。如本文使用的,血液的“单位”约为450-500毫升,包括抗凝血剂。
如本文使用的“红细胞”(RBC)包括全血、白细胞减少的红细胞、血小板减少的红细胞、白细胞和血小板减少的红细胞中存在的RBC。人体红细胞在体内处于动态状态。红细胞含有血红蛋白,含铁的蛋白质在整个身体内携带氧气,并赋予红血的颜色。由红细胞组成的血容量百分比称为血细胞比容。如本文使用的,除非另有限制,红细胞还包括包装的红细胞(pRBC)。使用本领域通常已知的离心技术从全血制备包装的红细胞。除本文另有规定外,pRBC的血细胞比容约为70%。
如本文使用的,术语“约”指±10%。
术语“包括”、“具有”,它们的类似意思是“包括但不限于”。
术语“组成”是指“包括但不限于”。
术语“基本上由...组成”是指组合物、方法或结构可以包括另外的成分、步骤和/或部分,但是只有当附加成分、步骤和/或部分不会实质上改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征。
如本文使用的,单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数参考,除非上下文另有明确规定。例如,术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物,包括其混合物。
在整个本申请中,本公开的各个方面可以以范围形式呈现。应当理解,范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁,并且不应被解释为对本公开的范围的挠性限制。因此,范围的描述应被认为具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如“1至6”范围的描述应被视为具体披露“1至3”、“1至4”、“1至5”、“2至4”、“2至6”、“3至6”等,以及该范围内的个别数字,例如1、2、3、4、5和6。这适用于广泛的范围。
无论何时在这里指出数值范围,都意味着在指定范围内包括任何引用的数字(分数或整数)。短语“第一指示号码和第二指示号码之间的范围/范围”和“从第一指示号码到第二指示号码的范围/范围”在本文中可互换使用,并且意在包括第一和第二指示号码以及它们之间的所有分数和整数。
如本文使用的术语“方法”是指完成任务的方式、手段、技术和程序,包括但不限于以已知方式或已知方式开发的方式、手段、技术和程序、化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者的手段、技术和程序。
参照图1A,提供描述本公开的示例性例子。血液储存装置20包括基本上不渗透氧气的外部容器201,可折叠血液容器202包括穿过所述外部容器201的至少一个入口/出口30,包括密封适配器301和结合物302、以及安装在所述外部容器201内的氧吸附剂207,其中所述密封适配器301和所述结合物302基本上不渗透氧气,并且所述入口/出口30和所述可折叠容器202流体交流。
如本文使用的外部容器201由作为基本上不渗透氧气的膜材料208制备,并且任选地不可渗透二氧化碳。在某些方面中,外部容器201由柔性膜材料208制备。如图1C中本公开的非限制性方面所示,外部容器201可以由一片或多片膜材料208制备。在其他方面中,如下所述,外部容器201可以准备为管并在端部密封以产生外部容器。本公开还提供一种外部容器201,其包括单张膜材料208,折叠和密封以制备外部容器201。在进一步方面中,外部容器201可以包括两片连接在一起的膜材料208。在甚至其他方面中,外部容器201可以由两种不同的膜材料208制备,每种膜材料208都是基本上不渗透氧气,并且任选地不可渗透二氧化碳。如下所述,另外的膜材料片208可以连接在一起以制备具有膨胀特征217的外部容器201,以适应将贫血血液转移到血液储存装置20时发生的可折叠血液容器202的体积增加。本公开提供血液储存装置20与悬挂特征203。本公开还提供和包括吹塑成型的外部容器201,其包括作为基本上不渗透氧气的合适的膜材料208,并且可选地不可渗透二氧化碳。
本公开提供并包括,外部容器201基本上不渗透氧气。如本文使用的,作为基本上不渗透氧气的外部容器201对于氧气是足够不渗透的,以在3个月内允许容器内不超过10cc的氧气,更优选6个月以上氧气不超过5cc。如本文使用的,术语“基本上不渗透氧气”(SIO)是指提供屏障从屏障的一侧向另一侧通过的材料和组合物,足以防止氧分压的显著增加。在某些方面中,适用于制备外部容器201的基本上不渗透膜的特征在于Barrer值小于1.0Barrer。在其他方面中,适用于制备外部容器201的基本上不渗透膜的特征在于Barrer值在0.001和0.2Barrer之间。在某些方面中,适用于制备外部容器和本公开其他元素的膜是以Barrer值小于0.02Barrer为特征的材料。在某些方面中,适用于制备外部容器和本公开其他元素的膜是以Barrer值小于0.002Barrer为特征的材料。
本公开还提供并包括一个外部容器101,其是具有对每天每平方米小于约0.5cc氧的氧的渗透性的基本上不渗透氧气。在某些方面中,适用于制备外部容器和本公开其他元素的膜是以Barrer值小于1.0Barrer为特征的材料。在某些方面中,适用于制备外部容器和本公开其他要素的膜是以Barrer值小于0.2Barrer为特征的材料。
值得注意的是,很少的材料提供完全不渗透性,并且即使在接合、焊接、折叠或以其他方式组装外部容器201时材料的高不渗透性也可能受损。如下所述,血液储存装置20还可以将包括密封适配器301和结合物302的一个或多个入口/出口30结合到外部容器201。在其他方面中,入口/出口30可包括一个单独的基本上不渗透氧气的单管,其中包含管道304、结合物302和管道205。在其他方面中,单管替代管道304和管道205,并被连接到外部容器201。外部容器201也必须设计成适应内部可折叠血液容器202的体积变化。在根据本公开的方面中,根据图3C,通过将歧管作为密封适配器301或入口/出口30包含在金刚石楔形中,可以保持不透水屏障的完整性。因此,特别注意纳入具体的设计元素和制造方法,以确保不渗透屏障的完整性。
在本公开的一方面中,歧管是密封适配器301。在其他方面中,入口/出口30可由多个入口/出口组成。在方面中,入口/出口30包含两个屏障横穿管305和歧管301。在方面中,入口/出口30包含三个屏障横穿管305和歧管301。在图3D中提供了具有三个屏障横穿管305的歧管密封适配器301的三个入口/出口30的示例。本公开进一步提供并包括,屏障横管305具有不同的直径和功能。在本公开的一个方面中,屏障横穿管305是双层管,例如如图3C所示。在另一方面中,屏障横穿管305是三层管,例如如图3A和3B所示。在方面中,入口/出口30具有能够进行输血的管(例如,用于从内部可折叠血液容器202流血的出口),并且利用营养物来加速血液储存装置20的内部可折叠血液容器202(例如,穗端口)。还提供和包括的是使用这种穗端口将氧气引入内部可折叠血液容器202以在输血之前再次充血。
本公开还提供并包括一种外部容器201,其为具有低于每平方米每天约0.5cc氧的渗透性的基本上不渗透氧气。在某些方面中,适用于制备外部容器和本公开其他元素的膜是以Barrer值小于1.0Barrer为特征的材料。在某些方面中,适用于制备外部容器和本公开其他要素的膜是以Barrer值小于0.2Barrer为特征的材料。在某些方面中,适用于制备外部容器和本公开其他元素的膜是以Barrer值小于0.02Barrer为特征的材料。在某些方面中,适用于制备外部容器和本公开其他元素的膜是以Barrer值小于0.002Barrer为特征的材料。
制备外部容器201的材料和方法在本领域中是已知的。例如参考,授权给Gawryl等人的美国专利7,041,800,授权给Gustafsson等人的美国专利6,007,529,以及McDorman的公开号为2013/0327677的美国专利申请,其全部内容通过引用并入本文。不渗透材料通常用于本领域,并且可以使用任何合适的材料。在模制聚合物的情况下,常规添加添加剂以增强氧(和CO2)屏障性能。例如参见,授权给Sato等人的美国专利4,837,047,例如,授权给Smith等人的美国专利7,431,995描述了由乙烯/乙烯醇共聚物和改性乙烯乙酸乙烯酯共聚物层组成的氧气和二氧化碳不渗透容器,对氧气和二氧化碳进入物是不可渗透的。在另一方面中,外部容器201对于氧气和二氧化碳是不渗透的。
在某些方面中,基本上不渗透氧气的膜可以是层叠膜。在方面中,基本上不渗透氧气的层叠膜是层压箔膜。膜材料可以是聚合物或箔材料或作为箔和聚合物的组合的多层构造。在方面中,层叠膜可以是与铝层压的聚酯膜。作为基本上不渗透氧气的合适的铝层叠膜(也称为层压箔)的实例是本领域已知的。Sugisawa的美国专利4,798,728公开了尼龙、聚乙烯、聚酯、聚丙烯和偏二氯乙烯的铝层压箔。其它层压膜在本领域中是已知的。例如,Chow等人的美国专利7,713,614公开了包含作为基本不渗透氧气的乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)树脂的多层容器。适用于外部容器201的附加材料包括有机硅氧化物涂覆的聚酯、有机硅氧化物涂覆的聚丙烯和有机硅氧化物涂覆的尼龙膜。合适的有机硅氧化物涂膜包括但不限于有机硅氧化物涂层膜(可从加拿大安大略省的卡尔普拉特金属化产品有限公司获得)。在方面中,外部容器201可以是通过热封密封三个或四个侧面构成的屏障包。该包由多层结构构成,包括提供增强O2和CO2屏障性能的材料。
下表1显示了在23℃和0%R.H.使用25.4μm(1mil)厚样品测试的各种散装聚合物材料的Barrier中的氧气传输速率:
表1:各种散装聚合物材料的氧气传输速率(OTR),Barrer
虽然作为整洁的膜,EVOH具有优异的屏障性能,但它暴露于水蒸汽时迅速失去这些性能,特别是暴露在R.H>70%。类似地,尼龙-6具有良好的屏障性能,其在高湿度条件下易于降解。本领域众所周知的是,创建多层层压和/或涂层结构以增强与上述散装材料相比的屏障性能。这样的技术和组合物包括使用设置在诸如PA、PET、PE、PP或PVC之类的其它聚合物层之间的EVOH层,以向EVOH层提供湿气保护和其它期望的性质,由此产生具有优异屏障性能的多层结构。这样的组合物是本领域公知的和市售的,例如美国的Kurary公司(Pasadena,TX)的EVALTM系列EVOH膜。
制备本领域已知的增强多层结构的另一种方法是通过涂覆或金属化聚合物基底。这种增强型屏障膜的例子如下表2所示。由于这些是复合结构,所以OTR不依赖于体膜特性或厚度。作为基本上不渗透氧气的也称为层压箔的合适的铝层叠膜的实例可从ProtectivePackaging Corp(Carrollton,TX)获得。
表2:增强的屏障膜
增强的屏障膜(23℃,0%R.H.) OTR(Barrer)
金属化OPET(取向的聚酯) 0.022-0.24
PVOH-涂覆的OPP(ExxonMobil AOH) 0.04
金属化双向拉伸尼龙-6 0.11
PVDC(聚偏二氯乙烯)-涂覆的OPET 0.7-1.1
高屏障PVDC-涂覆的OPP 0.7-1.3
PVDC-涂覆的双向拉伸尼龙-6 0.7-1.1
金属化OPP 2.7-22.5
可密封PVDC-涂覆的OPP 3.2-7.6
(来源:Polyprint.com)
制造本领域已知的增强多层结构的另一种方法是通过用硅石或氧化铝的屏障涂层涂覆聚合物基材,随后再附加涂层或聚合物层压体以保护硅石或氧化铝涂层。在方面中,硅石可以是氧化硅(SiOx)。这种增强型屏障膜的实例如下表3所示。
表3:增强型屏障膜
优选的结构包括PET基聚合物外层,具有良好的固有氧屏障性能作为散装材料,涂覆有氧化铝中间层,以在PET上提供增强的氧屏障性能,并在硅石中间层上提供更好的光学透明度,随后由聚乙烯内层构成外部容器201的热封性。氧化铝或硅石层的相对厚度主要决定在外部容器201的制造中使用的膜的最终结构的氧屏障性能。
在另一方面中,优选的结构包括PET基聚合物外层,具有良好的固有氧屏障性能作为散装材料,涂覆有氧化铝中间层,以在PET上提供增强的氧屏障性能,并且具有更好的光学透明度硅石中间层,其后为PVC内层,用于粘接其他PVC组分,具有良好的血液相容性。在某些方面中,PVC可以用DEHP增塑,以便当血液与表面接触时提供增强的血液相容性。
其他制造商制造类似的氧气透过率的类似产品,例如RenolitSolmed膜(American Renolit Corp.,City of Commerce,CA)和Celplast膜(CelplastMetallized Products,Toronto,Ontario,Canada)。
适用于制备SIO材料的另一种方法包括通过温和化学还原石墨烯氧化物层压体与氢碘酸和抗坏血酸制成的多层石墨膜。参见Su等人,“基于氧化还原石墨烯的不透水屏障膜和保护涂层”,Nature Communications 5,文章编号:4843(2014),其全部内容通过引用并入本文。纳米粒子增强氧屏障性能在本领域也是已知的,例如由Tera-Barrier提供的多层屏障叠层膜(Tera-Screen barriers membrane Pte,Ltd,The Aries,Singapore),以及由Rick Lingle在2014年8月12日出版的“Packaging Digest Magazine”描述的。
在根据本公开的方面中,外部容器201可以由气体不可渗透的塑料制备。在方面中,不透气塑料可以是层压板。在某些方面中,层压板可以是透明屏障膜,例如尼龙聚合物或乙烯醋酸乙烯酯(EVA)。在方面中,层压板可以是聚酯膜。在方面中,层压板可以是在某些方面中,层压体可以是金属化膜。在方面中,金属化膜可以涂覆铝。在另一方面中,涂层可以是氧化铝。在另一方面中,涂层可以是氧化硅。在另一方面中,涂层可以是层压在低密度聚乙烯(LDPE)层之间的乙烯/乙烯醇共聚物(EVOH)。
本公开的外部容器201可以由一种或多种由不透气材料制备的部件形成,该材料包括塑料或其它耐用轻质材料。在某些方面中,外壳可以由多于一种材料形成。在方面中,外部容器201可以由材料形成并且涂覆有不透气材料以制备不透气体的外壳。在方面中,刚性或挠性外部容器201可以由可以注射成型或吹塑成型的塑料制备。在根据本公开的方面,塑料可选自:聚苯乙烯、聚氯乙烯或尼龙。在方面中,外部容器201材料可选自下列:聚酯(PES)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚乙烯(PE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、高冲击强度聚苯乙烯(HIPS)、聚酰胺(PA)(例如尼龙)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)、聚丙烯腈(PAN)、聚碳酸酯(PC)、聚碳酸酯/丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(PC/ABS)、聚氨酯(PU)、三聚氰胺甲醛(MF)、塑料材料、酚醛树脂(PF)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酰亚胺(PEI)(Ultem)、聚乳酸(PLA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚四氟乙烯(PTFE)、脲醛树脂乙烯-乙烯基乙酸酯(EVA)。在某些方面中,乙烯/乙烯醇共聚物(EVOH)可用于多层层压板的一部分。在某些方面中,外部容器201包含聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。在某些方面中,外部容器201包含尼龙-6。在某些方面中,外部容器201可以是聚乙烯。在某些方面中,聚乙烯外部容器201可以包括一个或多个焊接在一起的聚乙烯组分。
本公开提供并包括,从膜或膜制备外部容器201和内部可折叠血液容器202。如本文使用的,膜通常是指用于制备内部可折叠血液容器202的材料,膜用于指用于制备外部容器201的材料。膜包括片材形式的一层或多层材料,其允许或防止一种或多种物质从片材的一侧通过到片材的另一侧。如本文使用的,膜也可制备成适合于将血液储存装置20、血液收集试剂盒的组分连接在一起的组合,或将血液收集装置、添加剂溶液包、白细胞减少过滤器和耗尽装置的元件连接在一起,包括在2015年3月15日提交的美国临时申请No.62/131,130中提供的耗尽装置。如所使用的那样,可以理解,根据应用,本公开的膜可以形成为片材或管。同样如前所述,制备外部容器201的膜是基本上不渗透氧气,而内部可折叠血液容器202是透氧的。
本公开提供并包括使用热封、吹塑和注射成型技术制备外部容器201。使用热封、吹塑、真空成型和注射成型制备外部容器201的合适材料包括PET、标准和多层聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、ABS和本领域技术人员已知的其它聚合物。制备吹塑和注射成型的外部容器的方法201是本领域已知的,例如,由位于两层聚丙烯(PP)之间的乙基乙烯基醇(EVOH或EVA)的屏障层组成的多层结构,并由Kortec(Kortec,Inc.,Rowley,MA)提供,并且在授权给Slat的美国专利5,906,285中描述。加强氧气和二氧化碳的添加剂在模制之前或在其制备期间或在安装期间聚合物的屏蔽性能是本领域已知的。一个例子是多层聚合物共注射导致多层PET。这样的树脂通常在PET的两面作为内层结合在预成型体阶段,使得PET成为液体接触层以及外部层。如下所述,合适的吹塑或注射成型的外部容器201是不透氧的。在某些方面中,合适的热密封、真空成型、吹塑或注射成型外部容器201基本上是不可渗透氧气和二氧化碳的。
本公开提供并包括两种类型的材料,用于制备渗透性或基本上不渗透膜。在方面中,具体但不一定是专门的,根据本公开的渗透膜提供物质通过材料、氧。在某些方面中,选择膜以允许氧气和二氧化碳通过,同时防止水、蛋白质、盐(例如血浆成分)和细胞(例如红细胞、白细胞和血小板)通过。通过材料的速率取决于一个或多个性质,包括粒度、材料相(液体与气体)、亲水性、疏水性或溶解度。通过材料的通过速率或通量还取决于驱动力的存在或不存在,例如压力(或分压)的差异、温度差异或膜的一侧之间的浓度差异及其他。通过膜的通量被称为膜渗透通量。物质通过膜的渗透通量与膜的厚度成反比。
用于气体的膜渗透通量定义为每单位时间内每单位面积流过膜的体积。所用SI单位为m3/m2·s。对于气体和蒸气,体积很大程度上取决于压力和温度。因此,通常以标准温度和压力(STP)给出气体的渗透通量,其定义为0℃和1个大气压(1.0013巴)(例如,273°K和760托)。如上所述,通过速率取决于膜的两侧之间的驱动力或差异,并且该依赖性被并入渗透性系数P或简单的渗透性。
渗透性(P)定义为每单位膜厚度的单位驱动力的渗透性通量。渗透性系数P的SI单位在表4中提供。气体分离的通用单位,如本公开所示,是Barrer,也列于表4中。术语“cm3气体(STP)/cm2s”是指在0℃和1个大气压的标准条件下,扩散物质的体积跨膜通量,术语cm是指膜厚度,cm-Hg是指用于扩散物质的跨膜分压驱动力。渗透性必须通过实验确定。
表4:渗透性单位
适用于本公开方法和装置的膜包括致密膜、多孔膜、不对称膜和复合膜。在某些方面中,合适的膜可以是多层膜。在其他方面中,合适的膜由无机材料制备。密集膜是由不具有孔隙或空隙的固体材料制成的膜。材料通过溶液和扩散过程渗透致密膜。致密膜的实例包括标准血液包装材料如PVC、PVC-DEHP、PVC-柠檬酸酯、PVC-DINCH、聚烯烃如PE、LDPE、UHMWPE、PP和OPP、聚氨酯和有机硅膜(聚二甲基硅氧烷或PDMS)。本公开中还包括并提供的是具有基于尺寸排除分离的特定尺寸范围的孔的多孔膜。适用于本公开的多孔膜的实例包括PVDF和聚砜膜。适用于本公开的复合膜的实例是具有1.0μm或0.22μm孔径的EMDMillipore的GVHP疏水性PVDF。
本公开包括并提供的是由多种材料制成的复合膜,通常为层压材料,其中将致密材料施加到多孔支撑层。适用于本公开的复合膜的实例是具有1.0μm或0.22μm孔径的EMDMillipore的GVSP超疏水PVDF。
表5:含氟聚合物的渗透性(200μm厚;23℃):
有机硅 PTFE PFA FEP ETFE CTFE ECTFE PVDF PVF THV
水蒸汽 36000 5 8 1 2 1 2 2 7 1.73
氧气 500 1500 n/a 2900 350 60 100 20 12 696
氮气 280 500 n/a 1200 120 10 40 30 1 217
CO2 2700 15000 7000 4700 1300 150 400 100 60 2060
本公开提供并包括由膜206制备的内部可折叠血液容器202,其主要特征在于它们的渗透性与氧气。除非另有说明,“基本上不渗透膜”是指基本上不渗透氧气的膜。然而,在某些装置和方法中,膜的进一步特征可以是二氧化碳的渗透性或不渗透性。对于某些应用,膜材料基本上不渗透氧气,为血液、血液组分或由多个组分组成的采血套件引入氧气提供了屏障。这些基本上不渗透膜通常用于准备本公开的外部容器。合适的基本上不渗透膜也可用于为设备和套件的连接部件准备管道。基本上不渗透膜可以包括单层或者具有两层或更多层的层压片或管。
本公开提供并包括,内部可折叠血液容器202具有至少3Barrer的渗透性。在某些方面中,可折叠血液容器202是基本上可渗透氧气,具有3至350Barrer之间的渗透性。在某些方面中,内部可折叠血液容器202是基本上可渗透氧气,具有3至11Barrer之间的渗透性。在某些方面中,内部可折叠血液容器202是基本上可渗透氧气,具有介于11和350Barrer之间的渗透性。在某些方面中,内部可折叠血液容器202是基本上可渗透氧气,具有介于11和99Barrer之间的渗透性。在某些方面中,内部可折叠血液容器202是基本上可渗透氧气,具有介于99和250Barrer之间的渗透性。
使用具有介于3和350Barrer之间的渗透性的内部可折叠血液容器202的应用包括其中转移到和包含在内部的血液容器内的那些可以有适当降低的氧含量,并且期望保存在储存期间防止氧气进入。在某些方面中,内部可折叠血液容器202具有3至11Barrer之间的渗透性。在某些方面中,内部可折叠血液容器202具有介于11和350Barrer之间的渗透性。在某些方面中,内部可折叠血液容器202是基本上可渗透氧气,具有介于11和99Barrer之间的渗透性。在某些方面中,内部可折叠血液容器202具有介于99和250Barrer之间的渗透性。在方面中,内部可折叠血液容器202不具有超过350Barrer的渗透性。在另一方面中,内部可折叠血液容器202不具有350至500Barrer的渗透性。
本公开提供并包括具有3至11Barrer的氧气渗透性的膜206的内部可折叠血液容器202。在某些方面中,内部可折叠血液容器可渗透氧气,具有3至11Barrer的渗透性,例如由PVC-DEHP、PVC-柠檬酸酯或PVC-DINCH制成的内部可折叠血液容器。在某些方面中,内部可折叠血液容器是透氧的,具有4.3Barrer的渗透性,例如由PVC-DEHP制成的内部可折叠血液容器。
在某些方面中,使用具有3至11Barrer之间的渗透性的透氧内部可折叠血液容器202包括其中通过入口管205将氧气进入血液的那些可以通过气体转移通过内部可折叠血液容器202并被氧吸附剂207吸附。在某些方面中,使用具有介于11和99Barrer之间的渗透性的透氧性内部可折叠血液容器202包括那些通过入口管205使氧气进入血液的那些可以通过气体转移通过内部可折叠血液容器202并被氧吸附剂207吸附除去。
本公开还提供并包括具有作为基本上可渗透氧气的膜206的内部可折叠血液容器202。作为基本上可渗透氧气的膜206通常用于本公开用于制备内部可折叠血液容器202。基本渗透膜206可以包括单层或者可以包括具有两层或更多层的层压结构。
在方面中,具有大于11Barrer的氧的渗透性的氧气渗透膜206用于制备可折叠血液容器202。在另一方面中,使用具有超过99Barrer的氧的渗透性的氧气渗透膜206用于制备可折叠血液容器202。在一方面中,氧气渗透膜206具有大于200Barrer的渗透性。在某些方面中,适用于制备可折叠血液容器202的氧气渗透膜206的特征在于Barrer值大于3。在其他方面中,适用于制备可折叠血液容器202的氧气渗透膜206的特征在于Barrer值大于11。在某些其他方面中,适合用于制备的氧气渗透膜206可折叠血液容器202的特征在于Barrer值大于99。适用于制备可折叠血液容器202的氧气渗透膜206的实例包括PPAR平板膜(Membrana division of Celgard,LLC,Charlotte,NC)、来自Sterlitech(Kent,WA)的PP平板膜、PP疏水过滤膜(Pall Corp.,Port Washington,NY)、来自Innovia(InnoviaFilms,Inc.,Atlanta,GA)的PropafilmTM RGP,RF and RGN系列双轴取向的聚丙烯(BOPP)膜、来自Polymer Sciences(Polymer Sciences,Inc.,Monticello,JN)的P-DermTM PS-1033和PS-1045有机硅片、来自Wacker(Wacker有机硅公司,Adrian MI)的有机硅片、例如来自Millipore(EMD Millipore,Bedford,MA)的GVHP和GVSP系列的PVDF微孔膜、来自Pacific Films(Pacific Films,Inc.,San Diego,CA)的聚砜微孔膜或来自Membrana的膜。
在方面中,作为基本上可渗透氧气的膜206可以是由非多孔材料制备的致密膜。能够具有高氧气渗透性率的合适材料的实例包括有机硅、聚烯烃、环氧树脂和聚酯。在另一方面中,作为基本上可渗透氧气的膜可以是由有机聚合物制备的多孔膜。作为基本上可渗透氧气的膜206可以从选自下列的材料制备:疏水性PVDF、聚四氟乙烯(PTFE)、聚酰胺(尼龙)、纤维素酯、聚砜、聚醚砜、疏水性聚丙烯、聚丙烯腈。
本公开提供并包括,制备作为基本上可渗透氧气的膜206,不仅通过选择材料,而且通过选择和控制厚度。如上所述,渗透性与膜的厚度成比例。因此,改善的渗透性可以通过减小膜的厚度来实现。在某些方面中,最小厚度由其强度和抗穿刺和撕裂力决定。
本公开还提供并包括作为基本上可渗透氧气的膜206,其使用吹塑和注射成型技术制备。使用吹塑和注射成型制备内部可折叠血液容器202的合适材料包括有机硅材料如蓝星4350、50硬度计、Silbione级液体有机硅橡胶和Shin-Etsu KEG-2000-40A/B液体有机硅。有机硅硬度计的选择是精心选择的可折叠性和渗透性,其次是一个很好控制的壁厚。较薄的材料会具有更高的渗透性。制备吹塑和注塑的方法可折叠血液容器202在本领域中是已知的,例如,授权给Okudaira等人的美国专利4,398,642;授权给Sato等人的美国专利7,666,486;授权给Sano等人的美国专利8,864,735;和公开号为No.2002/0146266的Oda等人的美国专利申请。在方面中,可以使用用于制造可折叠水容器的LDPE制备吹塑可折叠血液容器202。如下所述,合适的吹塑或注塑可折叠血液容器202具有至少3Barrer的渗透性。
使用渗透性为3至350Barrer的透氧性内部可折叠血液容器202的应用包括其中转入并包含在内部的血液容器具有降低的氧含量的那些,其中储存期间需要进一步的氧还原。
本公开提供并包括,作为基本上可渗透氧气的膜206,并且可以进一步渗透水蒸汽。本领域技术人员将认识到,对氧的渗透性通常但不总是伴随着渗透性与水蒸汽以及其它气体的渗透性。此外,本领域技术人员将认识到,随着对氧气的渗透性的增加,在不多的情况下,渗透性与水蒸汽也可能增加。根据本公开,可以基于其对于氧气或氧气和二氧化碳的选择性渗透性来选择膜206,同时最小化对水的渗透性。选择用于可折叠血液容器202的膜206以最小化水蒸汽渗透性并防止水在储存期间从等离子体或添加剂溶液逸出。为了适当地保存储存容器中的血液长达64天,不允许血液从其含量血浆中损失大量的水分。因此,可以从膜206制备可折叠血液容器202,其考虑到材料的水分蒸发转移速率(MVTR)来选择。在根本本公开的方面中,当在23℃和100%RH下测试时,作为基本上可渗透氧气的膜206已经测量到30g/m2/24小时或更少的MVTR。超过30℃的MVTR不超过上述30g/m2/24小时。
温度和条件低于通常用于标准MVTR测试的材料使用的材料的MVTR,例如在ASTMF-1249中,特别是用于冷藏血液和血液组分的温度和条件,实际的MVTR远远低于在较高温度下进行的标准化测试报告的值。大多数材料的MVTR强烈依赖于使用或测试的温度。例如,当在38℃和90%R.H.下测试时,RHX重型屏障涂膜(PVDC涂覆的BOPP,InnoviaFilms,Inc.,Atlanta,GA)的MVTR为2.9g/m2/24小时。当在23℃和85%R.H.下测试时,MVTR为0.3g/m2/24小时。
大多数材料的OTR(氧气透过率)不依赖于R.H.条件。例如,当在23℃和85%RH下测试时,或在25℃和0%RH/ASTM F-1927下测试时,RHX重型屏障涂膜(PVDC涂覆的BOPP,Innovia Films,Inc.,Atlanta,GA)的OTR为2.1 Barrer。
在23℃和100%RH每ASTM F-1249的标准测试条件下,报告的MVTR为8.06g/m2/24小时的Renolit ES-3000(PVC-DEHP)的示例性可折叠血液容器膜的水分损失性能是业内众所周知的并用于冷藏血液的储存,并且根据ISO 3826-1:2013所规定的塑料血液储存容器常规提供少于2%的重量损失。用于血液和血液组分处理和储存的其他示例性膜包括Renolit ES-4000(PVC-柠檬酸酯),其在23℃和100%R.H.每ASTM F-1249下报告的MVTR为26.4g/m2/24小时,Renolit 3406(PVC-DINCH)在23℃和100%R.H.下报告的标准MVTR为5.5g/m2/24h,Renolit 8300(聚烯烃-弹性体共混物)在23℃和100%R.H.下报告的MVTR为3.5g/m2/24小时。
外部容器201除了内部可折叠血液容器202的氧气屏障保护外,还提供进一步的防潮屏障保护。由于外部容器201的额外保护,相对于示范性Renolit ES-3000 PVC-DEHP材料具有较高MVTR的材料适用于制造可折叠内血容器202,同时为更高的OTR提供脱氧储存的血液。
在根据本公开的方面中,可折叠血液容器202由MVTR为30至0.001g/m2/天的膜材料206制备。在某些方面,MVTR为0.1至10g/m2/天。在甚至其他方面中,MVTR介于1至8g/m2/天之间。
在根据本公开的方面中,MVTR以23℃和100%R.H.g/m2/天测量,并且可折叠血液容器202由膜材料206制备,膜材料206是具有约3g/m2/天。在其他方面中,PVC可能含有DEHP,MVTR约为8g/m2/天。在其他方面中,PVC可能含有DINCH,MVTR约为5g/m2/天。在其他方面中,PVC可能含有柠檬酸酯,MVTR约为10g/m2/天。膜材料206也可以由箔膜例如铝箔膜制备,其允许非常少的水分损失,并且可以提供低至0.001g/m2/天的MVTR。
聚乙烯膜具有良好的水分屏障性能,但氧气屏障性能相对较差是众所周知的。据报道,LDPE的MVTR为17g/m2/天,而OTR为2500cc/m2/天,而据报道,尼龙的MVTR为260g/m2/天,OTR为95cc/m2/天。聚乙烯的屏障性能与聚合物密度成正比,因此低密度PE材料具有比高密度PE材料更低的屏障性能。诸如76微米厚的聚乙烯的膜,其提供6g/m2/天的MVTR可提供氧气的透气性,而不会影响水分含量。MVTR为52或97g/m2/天的膜可以为血液制品提供良好的水分屏障。聚乙烯和其他具有良好水分屏障特性的聚烯烃材料适用于制备内部可折叠血液容器202中的渗透膜206。
表6:对于各种聚合物在30℃下外推到水蒸汽活性为0时的水蒸汽渗透性和水蒸汽/N2选择性
如本文使用的,内部可折叠血液容器202是透氧的。在某些方面中,内部可折叠血液容器202对氧气和二氧化碳是可渗透的。在其他方面中,内部可折叠血液容器202是氧气渗透的,并且不渗透二氧化碳。
内部可折叠血液容器202的渗透性仅需要足以提供从可能从例如管205泄漏到存储的血液中的储存血液转移氧。在其他方面中,当与足够量的吸附剂207组合时,内部可折叠血液容器202的渗透性可充分渗透以提供储存血液的额外脱氧。在某些方面中,外部容器201和可折叠血液容器202可以是包括具有基本上不可渗透层和最内层血液相容性层的多层的单个集成装置20。单个集成装置20还可以包括吸附剂207,该吸附剂207包括在基本上不可渗透层和最内部血液相容性层之间的层。
在本公开血液储存装置20的发展过程中,有人认为,通过对入口/出口30、管道304、管道205及其组合的适当选择和设计,有效和持续地去除进入的氧气的必要性明显减少。在其中进入的氧气已经基本上减少或消除的装置中提供了具有介于3和11Barrer之间的渗透性的内部可折叠血液容器202的选择。不受理论的限制,相信进入的氧气主要通过可形成间隙209的管道205或其结合物302进入系统,并被输送到可折叠血液容器202。为了维持血液的氧化状态,需要通过通过透氧的可折叠血液容器202,通过顶部空间扩散并结合氧吸附剂207来除去血液。因此,用于制备可折叠血液容器202的材料应当被选择为尽可能透水。相比之下,当进入的氧气可以被大大消除时,适合于可折叠血液容器202的材料的选择可以包括如本文提供的更少的渗透性材料。
如果本文使用的,内部可折叠血液容器的透氧性明显低于氧气,则可折叠血液容器202的渗透性为3至11Barrer。
本公开提供并包括一种对氧相对可渗透的可折叠血液容器202,并且是由聚氯乙烯(PVC)制备的膜206。在根据本公开的方面中,可折叠血液容器202可以由厚度为25μm至450μm,优选为50μm至400μm,更优选为150μm至400μm的PVC膜206制备。在某些方面中,可折叠血液容器202可以从厚度为25μm至250μm的PVC膜206制备。在其他方面中,可折叠血液容器202可以由厚度为350μm至450μm的PVC膜206制备。在某些方面中,可折叠血液容器202由厚度为381μm的PVC膜206制备。
在可折叠血液容器的制造中使用PVC是本领域公知的。在各种PVC制剂中使用各种增塑剂也是本领域已知的,并且包括使用邻苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)用于长期储存红细胞。除了增加PVC的柔韧性之外,DEHP还增加了PVC对氧的渗透性。因此,本公开提供并包括,可折叠血液容器202,其包含掺杂有DEHP的PVC以增加渗透性。PVC-DEHP的可折叠血液容器的典型制造利用一对薄膜的射频(RF)焊接方便地制造包结构,其中这些单独的膜具有350μm至400μm的厚度。示范性PVC-DEHP膜是Renolit ES-3000膜(American Renolit Corp.,City of Commerce,CA)。
由于这种膜的氧气渗透性相对较低,对于血小板储存需要较高的氧气渗透性,其他用于PVC的增塑剂已被用于制造可折叠血液容器,包括使用柠檬酸酯等(例如参考文献“The Role of Poly(Vinyl Chloride)in Healthcare”by Colin R.Blass,copyright2001 Rapra Technology,Ltd.,ISBN:1-85957-258-8)。PVC-柠檬酸酯膜的合适实例是Renolit ES-4000膜(American Renolit Corp.,City of Commerce,CA)。PVC的可塑性和PVC的渗透性也可以通过含有DINCH,双(7-甲基辛基)环己烷-1,2-二羧酸酯(还可识别为E.C.编号为431-890-2,作为DINCH从BASF获得)增加。本公开的可折叠血液容器202可以由掺入DINCH的PVC组成,以增加氧气渗透性。在可折叠血液容器202中使用柠檬酸酯或DINCH的优点之一是,即使DEHP改善了红细胞的储存性,DEHP的安全性已经引起了一些关注。不受理论的限制,认为红细胞的脱氧可以从血液储存系统中去除DEHP,同时不损害由DEHP提供的红细胞的质量和储存能力。
本公开提供适用于可渗透氧气的可折叠血液容器202的PVC材料。使用厚度为25μm~450μm,优选为50μm~400μm,更优选为150μm~400μm的例如Renolit ES-4000的PVC-柠檬酸酯膜,适用于提供可折叠血液容器具有对于PVC膜具有相对较高的氧气渗透性的所需特性,具有至少3 Barrer的氧气渗透性,并且具有良好的RF焊接和接合特性以及高拉伸强度。在本公开的某些方面中,提供了从PVC膜206制备的可折叠血液容器202,其对于厚度为25μm至450μm的氧相对可渗透,适于持续减少所含血液的氧气,其中存储时间为42天,或最多64天。在本公开的某些方面中,提供从PVC膜206制备的可折叠血液容器202,该PVC膜206对于厚度为350μm至400μn的氧相对可渗透,适合于维持降低的氧水平,其中所含的血液在储存期间为42天,或最多为64天。
本公开提供并包括作为基本上可渗透氧气的可折叠血液容器202,并且是由有机硅制备的膜206。在根据本公开的方面中,可折叠血液容器202可以从厚度在20μm和500μm之间的有机硅膜206制备。在其他方面中,可折叠血液容器202的厚度可以在30μm和400μm之间。在其他方面中,可折叠血液容器202的厚度可以在30μm和200μm之间。在另一方面中,可折叠血液容器202的厚度在50μm至150μm之间。在某些方面中,本公开提供了一种由有机硅膜206制备的可折叠血液容器202,该有机硅膜是厚度为50μm至150μm的基本上可渗透氧气,适合于在储存期间内持续减少其中所含血液的氧气,其中储存的血液的储存期为42天,或最多64天。
在根据本公开的方面中,可折叠血液容器202可以从厚度在20μm到400μm之间的有机硅膜206制备。在其他方面中,可折叠血液容器202的厚度可以在20μm至200μm之间。在其他方面中,可折叠血液容器202的厚度可以在40μm和300μm之间。在另一方面中,可折叠血液容器202的厚度在40μm和400μm之间。在一方面中,可折叠血液容器202在300μm和450μm之间。在进一步方面中,可折叠血液容器202的厚度可以在350μm和450μm之间。本公开提供并包括厚度为450μm的可折叠血液容器202。在另一方面中,可折叠血液容器202为425μm厚。在另一方面中,可折叠血液容器202为400μm厚。另外方面中,可折叠血液容器202为350μm厚。在本公开的某些方面中,提供从有机硅膜206制备的可折叠血液容器202,该有机硅膜206是厚度为350μm至500μm的基本上可渗透氧气,适用于在42天或多达64天的储存期内维持其中所含血液的氧含量降低。
合适的有机硅膜206包括市售膜。有机硅膜的非限制性实例可从Wacker有机硅获得,例如品牌医疗级有机硅板膜(Wacker有机硅,Adrian,MI)、Polymer SciencesPS-1033和PS-1044P-有机硅弹性体膜(Polymer Sciences,Inc.,Monticello,IN)。在方面中,有机硅膜可以是Polymer Sciences PS-1033或6000有机硅。有机硅膜可以从各种液体有机硅橡胶(LSR)材料制备,可从多个有机硅供应商获得,如Wacker有机硅(Adrian,MI)、美国Shin-Etsu有机硅(Akron,OH)、NuSil科技(Carpenteria,CA)、Blue Star有机硅(East Brunswick,NJ)等等。
在根据本本公开的方面中,可折叠血液容器202可以通过各种成型方法如压缩成型、注射成型和嵌入成型,以及使用有机硅粘合剂粘合有机硅片由有机硅制造。在根据本公开的一个方面中,一对有机硅片通过有机硅入口管道在周边粘合在一起,使用有机硅胶粘在接缝中。在根据本公开的又一个方面中,有机硅液体橡胶注塑成型,形成三面形状,然后使用有机硅胶粘剂在有机硅入口管周围的剩余第四面上与封闭件接合。在根据本公开的又一个方面中,有机硅液体橡胶被注塑成型,以形成三面形状,然后将其插入成型在剩余的第四侧上的封闭形状上,该第四侧将入口管道结合到封闭件形状。在根据本公开的又一个方面中,有机硅液体橡胶在合适的溶剂如二甲苯、己烷或四氢呋喃中稀释,并在表面上浸涂以形成三面形状,然后将其嵌入模制在剩余的第四侧上的封闭形状,其将入口管道结合成封闭形状。
混合的膜内部包
本公开提供并包括由多于一种类型的膜206制备的可折叠血液容器202。在方面中,可折叠血液容器202包括第一膜206和适当粘合以制备容器的第二不同膜206。在另一方面中,可折叠血液容器202包括与第二膜206组合的膜206,第二膜206的渗透性小于第一膜206的渗透性约30%。在方面中,第二膜206可以包括连接到氧气渗透膜206的刚性结构。在根据本公开的方面中,第二膜206被热密封、层压或骨头粘合到膜206上。
本公开提供并包括,可折叠血液容器202,其为基本上可渗透氧气,并且是由聚四氟乙烯或聚偏二氟乙烯制备的微孔膜206,也称为聚偏二氟乙烯(PVDF)。在某些方面中,PVDF膜是基本上可渗透氧气的疏水性微孔膜。
在根据本公开的方面中,微孔PVDF膜206包括范围在0.01μm和2.0μm之间的孔。在其他方面中,微孔PVDF膜206包括范围在0.01μm和1.0μm之间的孔。在某些方面中,微孔PVDF膜206的孔径在0.03μm至1.0μm之间。在其他方面中,微孔PVDF膜206的孔径直径在0.03μm和0.45μm之间。
在根据本公开的方面中,用于制备可折叠血液容器202的PVDF膜206的空隙率在20%和80%之间。在另一方面中,用于制备可折叠血液容器202的PVDF膜206的空隙率在35%至50%之间。
在某些方面中,具有大于约1.0μm的微孔的PVDF膜206的渗透性可允许流体渗透膜,同时影响流体容纳以及氧气和二氧化碳渗透性。为了在高孔径下克服这种渗透性,可以使用所谓的“超疏水”膜,其中接触角大于150°。如本文使用的,并且在本领域中已知的接触角量化固体表面的润湿性,理论上由杨氏方程描述。在根据本公开的某些方面中,不推荐使用非疏水性PVDF材料,因为即使在上述范围内,材料的表面张力较低,并允许流体渗透通孔。
在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由直径为0.1至0.8μm的孔径的PVDF渗透膜206制备。在其他方面中,多孔PVDF膜的微孔直径可以为0.22~0.8μm。在方面中,多孔PVDF膜的微孔为0.2~1.0μm。在另一方面中,多孔PVDF膜的微孔可以大于0.1且小于1.0μm。在进一步方面中,多孔PVDF膜的微孔范围为0.05~1.0μm。在某些方面中,多孔PVDF膜的微孔可能大于0.3或0.4μm。在其他方面中,多孔PVDF膜的微孔可能大于0.5或0.6μm。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于1.0μm的PVDF膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于0.8μm的PVDF膜206。在根据本公开的某些方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于0.65μm的PVDF膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于0.45μm的PVDF膜206。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.1μm的PVDF膜206。在另一方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.22μm的PVDF膜206。在另一方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.20μm的PVDF膜206。在根据本公开的进一步方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.45μm的PVDF膜206。在甚至进一步方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.65μm的PVDF膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.8μm的PVDF膜206。
在根据本公开的方面中,PVDF膜的厚度可能小于250μm。在某些方面中,膜的厚度大于10μm。在某些方面中,PVDF膜的厚度可以在10到250μm之间。在其他方面中,PVDF膜可以在10至125μm厚或25至150μm厚。在方面中,PVDF膜可以在50至125μm厚、75至125μm厚、50至150μm厚、75至150μm厚、100至125μm厚、150至250μm厚或在25至150μm厚。在方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为20μm厚。在另一方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为30μm厚。在又一方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为50μm厚。在进一步方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为76μm厚。在方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为120μm厚。
在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由100至125μm厚的PVDF渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.1μm至0.8μm、厚度为100至125μm的PVDF渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.1μm至0.8μm、厚度为50μm至150μm的PVDF渗透膜206制备。
用于制备根据本公开的可氧化的内部可折叠血液容器的合适的PVDF膜的实例包括VVSP 115μm厚/0.1μm孔;GVSP 115μm厚/0.22μm孔;HVSP 115μm厚/0.45μm孔;DVSP 115μm厚/0.65μm孔;BVSP 115μm厚/1.0μm孔;VVHP 107μm厚/0.1μm孔;GVHP 125μm厚/0.22μm孔;HVHP 115μm厚/0.45μm孔;或DVHP 115μm厚/0.65μm孔。
合适PVDF膜206包括市售的膜。PVDF膜206的非限制性实例可从MilliporeCorporation,Bedford,MA获得。在方面中,PVDF膜206可以从Millipore Corporation,Bedford,MA获得。这样的PVDF膜206的例子是VVSP、GVSP、HVSP、DVSP、BVSP、VVHP、GVHP、HVHP或DVHP。
本公开提供并包括,可折叠血液容器202,其是基本上可渗透氧气,并且是由聚砜制备的微孔膜206。在某些方面中,聚砜膜206是基本上可渗透氧气的疏水性微孔膜206。
在根据本公开的方面中,微孔聚砜膜206包括范围在0.01μm和2.0μm之间的孔。在其他方面中,微孔聚砜膜206包括范围在0.01μm和1.0μm之间的孔。在某些方面中,微孔聚砜膜206的孔径直径在0.03μm至1.0μm之间。在其他方面中,微孔聚砜膜206的孔径直径在0.03μm和0.45μm之间。
在根本本公开的方面中,用于制备可折叠血液容器202的聚砜膜206的空隙率为20-80%。在另一方面中,用于制备可折叠血液容器202的聚砜膜206的空隙率为35-50%。
在某些方面中,具有大于约0.2μm的微孔的渗透性聚砜膜可允许流体渗透膜,从而损害流体容纳和氧气和二氧化碳渗透性。为了在高孔径下克服这种渗透性,可以使用所谓的“超疏水”膜,其中接触角大于150°。如本文使用的,并且在本领域中已知的接触角量化固体表面的润湿性,理论上由杨氏方程描述。在根据本公开的某些方面中,不推荐使用非疏水性聚砜材料,因为材料的表面张力较低,并且允许流体甚至在上述范围内渗透通过孔。
在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.03μm至0.8μm的聚醚渗透膜206制备。在其他方面中,多孔聚砜膜的微孔直径可以为0.22μm~0.8μm。在方面中,多孔聚砜膜的微孔直径为0.2μm~1.0μm。在另一方面中,多孔聚砜膜的微孔直径可以大于0.1μm且小于1.0μm。在进一步方面中,多孔聚砜膜的微孔直径为0.05~1.0μm。在某些方面中,多孔聚砜膜的微孔直径可能大于0.3μm或0.4μm。在其他方面中,多孔聚砜膜的微孔直径可以大于0.5μm或0.6μm。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于1.0μm的聚砜膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于0.8μm的聚砜膜206。在根据本公开的某些方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸小于0.65μm的聚砜膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于0.45μm的聚砜膜206。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.1μm的聚砜膜206。在另一方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.22μm的聚砜膜206。在另一方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.20μm的聚砜膜206。在根据本公开的进一步方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.45μm的聚砜膜206。在甚至进一步方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.65μm的聚砜膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.8μm的聚砜膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.03μm的聚砜膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.05μm的聚砜膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为1.2μm的聚砜膜206。
在根据本公开的方面中,聚砜膜的厚度可以小于250μm。在某些方面中,膜的厚度大于10μm。在某些方面中,聚砜膜的厚度可以在10至250μm之间。在其他方面中,聚砜膜可以为10至125μm厚或25至150μm厚。在方面中,聚砜膜的厚度可以为50~125μm、75~125μm、50~150μm、75~150μm、100~125μm、150~250μm、25~150μm。在方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为20μm厚。在另一方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为30μm厚。在又一方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为50μm厚。在进一步方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为76μm厚。在方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为120μm厚。
在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由100-125μm厚的聚砜渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.1μm至0.8μm、厚度为100至125μm的聚醚渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.1μm至0.8μm、厚度为50至150μm聚醚渗透膜206制备。
根据本公开的可用于制备可渗透氧的内部可折叠血液容器的合适的聚砜膜206的实例包括:SS003AH 10-250μm厚/0.03μm孔、SS005AH 10-250μm厚/0.05μm孔、SS010AH 10-250μm厚/0.1μm孔、SS020AH 10-250μm厚/0.2μm孔、SS045AH 10-250μm厚/0.45μm孔、SS065AH 10-250μm厚/0.65μm孔、SS080AH 10-250μm厚/0.8μm孔、SSl20AH10-250μm厚/1.2μm孔。
合适聚砜膜206包括市售膜。聚砜膜206的非限制性实例可从Pacific膜获得。在方面中,聚砜膜可以是SS120AH、SS080AH、SS065AH、SS045AH、SS020AH、SS010AH、SS005AH或SS003AH。
本公开提供并包括,可折叠血液容器202,其是基本上可渗透氧气,并且是由聚烯烃制备的微孔膜206。本公开还提供并包括一种由聚烯烃膜制备的不渗透氧的可折叠血液容器202。在某些方面中,聚烯烃膜是基本上可渗透氧气的疏水性微孔膜。适用于制备可折叠血液容器202的透氧性聚烯烃膜206的实例包括:PP平板膜(Membrana division of Celgard,LLC,Charlotte,NC)、来自Sterlitech(Kent,WA)的PP平片膜、PP疏水过滤膜(Pall Corp.,Port Washington,NY)、PropafilmTM RGP、来自Innovia(Innovia Films,Inc.,Atlanta,GA)的RF和RGN系列双轴取向的聚丙烯(BOPP)膜。在某些方面中,聚烯烃膜是基本上可渗透氧气的双轴取向的聚丙烯(BOPP)膜。合适的聚烯烃膜的实例包括PropafilmTMRGP、来自Innovia(Innovia Films,Inc.,Atlanta,GA)的RF和RGN系列双轴取向的聚丙烯(BOPP)共挤膜,其具有140至450Barrer的氧气渗透性。
在根据本公开的方面中,微孔聚烯烃膜206包括范围在0.01μm和2.0μm之间的孔。在其他方面中,微孔聚烯烃膜206包括范围在0.01μm和1.0μm之间的孔。在某些方面中,微孔聚烯烃膜206的孔径直径为0.03μm至1.0μm。在其他方面中,微孔聚烯烃膜206的孔径直径为0.1μm至0.45μm。
在根据本公开的某些方面中,不推荐使用非疏水性聚烯烃材料,因为即使在上述范围内,材料的表面张力较低,并允许流体渗透通孔。
在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.1μm至0.45μm的聚烯烃渗透膜206制备。在其他方面中,多孔聚烯烃膜的微孔直径可以为0.1~0.2μm。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于1.0μm的聚烯烃膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于0.5μm的聚烯烃膜206。在根据本公开的某些方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于0.2μm的聚烯烃膜206。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.1μm的聚烯烃膜206。在另一方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.2μm的聚烯烃膜206。在根据本公开的进一步方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.45μm的聚烯烃膜206。
在根据本公开的方面中,聚烯烃膜的厚度可以小于250μm。在某些方面中,膜厚度大于50μm。在某些方面中,聚烯烃厚度可以在50至250μm之间。在其他方面中,聚烯烃厚度可以在75~110μm之间或140~180μm之间。
在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由厚度在50和250μm之间的聚烯烃渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.1μm至0.45μm、厚度为75μm至200μm的聚烯烃渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.1μm至0.2μm、厚度为75μm至200μm的聚烯烃渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.2μm至0.45μm、厚度为140μm至200μm的聚烯烃渗透膜206制备。
根据本公开可制备可透氧的内部可折叠血液容器的合适的聚烯烃膜的实例包括授权给Zomorodi等人的美国专利4,440,815中描述的、MembranaPP平板膜(Membrana division of Celgard,LLC,Charlotte,NC)、来自Sterlitech(Kent,WA)的PP平板膜、PP疏水过滤膜(Pall Corp.,Port Washington,NY)、PropafilmTM RGP、来自Innovia(Innovia Films,Inc.,Atlanta,GA)的RF和RGN系列双轴取向的聚丙烯(BOPP)膜。
在某些方面中,合作膜206可以是基本上可渗透氧气的多层膜。在某些方面中,多层膜是基本上可渗透氧气的疏水性微孔膜。合适的多层膜206包括选自下列的具有两种或更多种材料的多层膜:疏水性PVDF、PTFE、尼龙、纤维素酯、聚砜,聚醚砜、疏水性聚丙烯、聚丙烯腈。
本公开提供并包括作为基本上可渗透氧气的可折叠血液容器202,并且是由挤压、编织、无纺单层或多层膜制成的微孔膜206。在某些方面中,多层膜是基本上可渗透氧气的疏水性微孔膜。
在根据本公开的方面中,微孔多层膜包括范围在0.01μm和2.0μm之间的孔。在其他方面中,微孔多层膜206包括范围在0.01μm和1.0μm之间的孔。在某些方面中,微孔多层膜206的孔径为0.03μm至1.0μm。在其他方面中,微孔多层膜206的孔径为0.03μm至0.45μm。
在根据本公开的方面中,用于制备可折叠血液容器202的多层膜206的空隙率为20%-80%。在另一方面中,用于制备可折叠血液容器202的多层膜206的空隙率为35-50%。
在某些方面中,具有微孔大于约1.0μm的多层膜的渗透性可能允许流体渗透通过膜,从而损害流体容纳物和氧气和二氧化碳渗透性。为了克服高孔径的这种渗透性,可以使用所谓的“超疏水”膜,其中接触角大于150°。如本文使用的,并且在本领域中已知的接触角量化固体表面的润湿性,理论上由杨氏方程描述。在根据本公开的某些方面中,不推荐使用非疏水性多层材料,因为即使在上述范围内,材料的表面张力较低,并允许流体渗透通孔。
在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径直径为0.1μm至0.8μm的多层渗透膜206制备。在其他方面中,多孔多层膜的微孔直径可以为0.22μm~0.8μm。在方面中,多孔多层膜的微孔为0.2μm~1.0μm。在另一方面中,多孔多层膜的微孔可以大于0.1μm且小于1.0μm。在进一步方面中,多孔多层膜的微孔范围为0.05~1.0μm。在某些方面中,多孔多层膜的微孔可能大于0.3或0.4μm。在其他方面中,多孔多层膜的微孔可能大于0.5或0.6μm。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸小于1.0μm的多层膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸小于0.8μm的多层膜206。在根据本公开的某些方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸小于0.65μm的多层膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸小于0.45μm的多层膜206。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸为0.1μm的多层膜206。在另一方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸为0.22μm的多层膜206。在另一方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包含微孔尺寸为0.20μm的多层膜206。在根据本公开的进一步方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸为0.45μm的多层膜206。在甚至进一步方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸为0.65μm的多层膜206。在根据本公开的又一个方面中,血液储存装置20包括内部可折叠血液容器202,其包括微孔尺寸为0.8μm的多层膜206。
在根据本公开的方面中,多层膜206厚度可以小于250μm。在某些方面中,膜的厚度大于10μm。在一些方面中,多层膜206厚度可以为10至250μm。在其他方面中,多层膜厚度可以为10至125μm或25至150μm。在方面中,多层膜206的厚度可以为50至125μm、75至125μm、50至150μm、75至150μm、100至125μm、150至250μm、25至150μm、100至125μm、150至250μm、25至150μm厚。在另一方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为30μm。在又一方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为50μm。在进一步方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为76μm。在方面中,内部可折叠血液容器202的膜206为120μm厚。
在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由厚度为100至125μm的多层渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径为0.1μm至0.8μm、厚度为100μm至125μm的多层渗透膜206制备。在根据本公开的某些方面中,可折叠血液容器202由孔径为0.1μm至0.8μm、厚度为50μm至150μm的多孔渗透膜206制成。
本公开提供并包括具有抗撕裂性的可折叠血液容器202。如本文使用的“抗撕裂性”或“撕裂强度”以kN/m为单位。在根据本公开的方面中,可折叠血液容器202应由也可耐撕裂的透氧材料制成。抗撕裂性的测量是本领域已知的,例如,ASTM D-412,它也可用于测量拉伸强度、模量和伸长率。在某些方面中,可折叠血液容器202应由能够形成泪液(例如泪液起始)的透氧材料制备。测量撕裂起始和撕裂扩展的方法在本领域中是已知的,例如ASTMD-624。其他方法包括根据DIN 53 504-S1测量拉伸强度和断裂伸长率。
根据本公开的方面中,可折叠血液容器202应根据ASTM D-1004的测试方法由具有至少10N/mm的撕裂强度的透氧材料制备。在方面中,撕裂强度至少为25N/mm。在某些方面中,撕裂强度至少为50N/mm。在某些方面中,撕裂强度至少为100N/mm。血液储存装置20进一步提供并包括由具有10至100N/mm的撕裂强度的材料制备的可折叠血液容器202。在本公开方面,为折叠血液容器202提供减小的撕裂强度。其中,外部容器201具有至少50N/mm的撕裂强度。通常,可折叠血液容器202的撕裂强度随着渗透性的增加而降低。本领域技术人员应当理解,选择材料是为了维持血液储存装置20的整体完整性,以便血液储存装置20在加工过程中误把手并含有潜在的生物危害性血液物质(例如掉落或压碎)。
本公开包括并提供具有内部可折叠血液容器202的血液储存装置20,并且还包括确保外部容器201和内部可折叠血液容器202分离的一个或多个隔离物213。隔离物213规定了在血液储存装置20中的顶部空间的维护,以确保氧气有效地扩散到吸附剂207。隔离物213可以从选自下列的一种或多种材料制备:网眼、模制垫、编织垫、无纺布垫、线纱和绞合垫。在某些方面中,隔离物213可以直接集成到可折叠血液容器202中,作为在外部容器201和内部可折叠血液容器202之间保持间隔的肋、凹坑或其它凸起特征。本说明书还包括并提供将隔离物213集成到外部容器201中作为肋、凹坑或能够保持外部容器201和内部可折叠血液容器102之间的间隔的其它合适的凸起特征。在某些方面中,隔离物213的存在从制造技术的观点和内膜和外膜的分层的角度提供了组合的一致性,允许可重复的氧水平维持。在其他方面中,隔离物213的存在有助于在储存期限期间进一步减少氧气。通过设置隔离物213,可以防止内部膜206通过机械或物理手段层压或“粘附到”外部容器201的膜或材料。不受理论的限制,认为如果发生粘附或层压,则组件的氧气保存或进一步的氧还原可能受到影响,因为氧气遇到额外的扩散障碍。
在某些方面中,隔离物213还可以提供围绕可折叠血液容器202的保护性周围层,从而增加对可折叠血液容器的爆裂性破坏的抵抗力,例如当不经意地掉落或经受处理中的其他创伤力时。在方面中,提供保护层的隔离物213包括开放细胞网状聚氨酯泡沫作为隔离物213材料。该隔离物213材料可以具有约10个孔/英寸(ppi)至约100ppi。在方面中,隔离物213具有45ppi,高度为3.2mm(0.125in)。
除了孔之外,提供保护层的隔离物213的高度约为3.2mm(0.125in)至约12.8(0.5in)。在另一方面中,隔离物213的高度约为6.4mm(0.25英寸)。在另一方面中,隔离物213的高度约为1.5mm(0.064in)至约12.8mm(0.50in)。在另一方面中,隔离物213的高度约为1.2mm(0.05in)至约10mm(0.4in)。在另一方面中,隔离物213的高度约为1.2mm(0.05in)至约12.8mm(0.5in)。
本公开提供和包括用于存储贫氧血液的血液储存装置20,其包含位于所述外部容器201内的外部容器201、可折叠血液容器202、至少一个入口/出口30和氧吸附剂207。在某些方面中,氧吸附剂207位于外部容器201和可折叠血液容器202之间。在其他方面中,氧吸附剂位于可折叠血液容器202内,并包含在第二血液相容性容器中。在甚至其他方面中,氧吸附剂207位于多层膜中,其中外层是外部容器201,最内层是可折叠血液容器202。
本公开提供并包括,吸附剂207能够结合和从环境中除去氧气。除非另有说明,术语“吸附剂”是指氧吸附剂和清除剂。如本文使用的“氧清除剂”或“氧吸附剂”是在使用条件下不可逆地结合或与O2结合的材料。术语“氧吸附剂”可以在本文中与“氧清除剂”互换使用。在根据本公开的某些方面中,材料可能不可逆地结合或与氧结合。在其他方面中,氧可能与吸附剂材料结合并且释放速度非常慢,koff。在方面中,氧气可以与材料的某些成分发生化学反应,并转化成另一种化合物。任何材料作为除氧剂,其结合氧的脱离率远小于血液的停留时间。
如本文使用的,吸附剂的数量被提供为在标准温度和压力下(例如0℃(273.15开尔文)、1.01×105pa(100kPa,1bar,0.986atm,760mmHg))以体积测量(例如,立方厘米(cc)或毫升(ml))的具有一定的结合容量的氧气。在其他方面中,氧吸附剂和清除剂能够进一步从环境中结合和除去二氧化碳。在某些方面中,吸附剂103可以是无毒无机和/或有机盐和亚铁或对氧气、二氧化碳具有高反应性的其他材料或氧气和二氧化碳的混合物。在某些方面中,氧吸附剂或清除剂与二氧化碳吸附剂相结合。在其他方面中,氧吸附剂的二氧化碳结合能力是否存在是不必要的。
合适的氧吸附剂或清除剂是本领域已知的。根据本公开适用的氧吸附剂,最小氧气吸附速度为0.8ml/min。具有合适吸附曲线的吸附剂在60分钟内结合至少45ml的O2、在120分钟内结合70ml的O2、在180分钟内结合80ml的O2。合适的吸附剂可能具有较高的容量和结合率。
除氧剂或吸附剂的非限制性实例包括铁粉和有机化合物。O2吸附剂的实例包括钴、铁和Schiff碱的螯合物。O2吸附剂的附加非限制性实例可以在授权给Bulow等人的美国专利7,347,887、授权给Ramprasad等人的美国专利5,208,335、授权给Sievers等人的美国专利4,654,053、授权给Nawata等人的美国专利4,366,179中找到,其各自的全部内容通过引用并入本文。氧吸附剂材料可以形成或并入纤维、微纤维、微球、微粒和泡沫中。
在某些方面中,合适吸附剂包括从Multisorb Technologies(Buffalo,NY)、吸附剂Systems/Impak Corporation(Los Angeles,CA)、Dessicare、Inc(Reno,NV)或Mitsubishi Gas Chemical America MGC)(纽约,NY)获得。示范性氧吸附剂包括铁基除氧剂,如Multisorb Technologiespackets、吸附剂Systems P/N SF100PK100100cc氧气吸收器、Mitsubishi Gas Chemical America(MGC)SS-200氧气吸收器。MGC还提供适合本公开的方法和装置的吸附剂。这种合适的氧吸附剂包括MGCSS-200氧气吸收剂。
在根据本公开的方面中,吸附剂可以是具有聚合物主链和多个侧基的可氧化有机聚合物。具有聚合物主链的吸附剂的实例包括饱和烃(<0.01%碳-碳双键)。在某些方面中,骨架可以含有乙烯或苯乙烯的单体。在方面中,聚合物主链可以是烯属的。在另一方面中,可氧化有机化合物可以是乙烯/乙烯基环己烯共聚物(EVCH)。取代部分和催化剂的其它实例在Yang等人的公开号为2003/0183801的美国专利中提供,其全部内容通过引用并入本文。在另外的方面,可氧化的有机聚合物还可以包含取代的烃部分。除氧聚合物的实例包括由Ching等人的国际专利公开号为WO 99/48963所述的那些,其全部内容通过引用并入本文。除氧材料可以包括授权给Ebner等人的美国专利7,754,798、授权给Ebner等人的美国专利7,452,601或授权给Ebner等人的美国专利6,387,461中所提供的那些材料,其全部内容通过引用并入本文。
本公开的吸附剂可以是免费的或包含在可渗透的外壳、容器、信封等中。在某些方面中,吸附剂在一个或多个小袋中提供,由具有高孔隙率的材料制成并且基本上不耐气体输送。这种材料的实例包括纺丝聚酯膜、穿孔金属箔、纺丝聚乙烯膜穿孔箔、聚合物、纸及其组合。
本公开还包括,并规定,作为一个或多个外层容器201基本上不渗透氧气的层叠层。可以使用本领域已知的方法将诸如上述那些的吸附剂层压到用于制备外部容器的片材上,包括软接触层压、热层压或溶剂层压。
本公开还包括并提供了多孔微玻璃纤维孔内形成的或附着在其他惰性材料中的吸附剂。过渡金属络合物在多孔材料的孔内的封装可以通过使用船上合成瓶来实现,其中最终分子通过较小的前体反应在孔内制备。这种包封吸附剂的实例是本领域已知的,例如,如Kuraokaet等人,“用于氧分离的酞菁钴/多孔玻璃复合膜的船上合成”所述,“膜科学杂志”286(1-2):12-14(2006),其全部内容通过引用并入本文。在某些方面中,多孔玻璃纤维可根据授予Beaver等人的美国专利4,748,121的规定制造,其全部内容通过引用并入本文。在另一方面中,吸附剂可以使用造纸/非织造湿法成网设备形成多孔板产品。具有O2清除剂的片剂可以如授予Inoue的美国专利4,769,175中所述,其全部内容通过引用并入本文,其可以形成并用有机硅膜包封。
本公开提供并包括适当量的吸附剂207、其足以吸收并保留制造后存在的残留氧气、在装置20的储存期间和使用前进入的氧气、在装置20的填充期间引入的氧气、在贫血血液中含有的残余氧、以及在血液储存期限期间进入的氧气。以前的贫血血液储存装置,如Bitensky所描述的那样,不能识别和解决氧气进入问题,特别是通过转运管道和收集管道。传统的入口和出口不能提供足够的氧气屏障。此外,虽然本公开规定了某些元素最小化,甚至在很大程度上消除了氧气进入,绝对不渗透性是不可行的。因此,本公开的血液储存装置20具有吸收剂207,其具有足够的容量和适当的结合动力学,以确保维持不利的环境。另外,在某些方面中,可以进一步提供吸附剂207以进一步降低贫氧血液中的氧含量。最后,吸附剂207的量也必须提供血液储存装置20的可靠和可重现的保质期。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20具有氧气结合能力至少为20cc氧气量的氧吸附剂207。在方面中,吸附剂207在血液储存装置20中的氧气结合能力为至少30cc氧气量。在方面中,吸附剂207在血液储存装置20中的氧气结合能力为至少50cc氧气量。在方面中,吸附剂207在血液储存装置20中的氧气结合能力为至少100cc氧气量。在另一方面中,吸附剂207的氧气结合能力至少为25或30cc氧气量。在又一方面中,吸附剂207的氧气结合能力至少为30或45cc氧气量。
在根据本公开的方面中,吸附剂207的氧容量至少为20cc。在方面中,吸附剂207的氧容量至少为20cc但小于100cc。在方面中,吸附剂207的氧容量至少为20cc但小于75cc。在方面中,吸附剂207的氧容量至少为30cc但小于50cc。在方面中,吸附剂207的氧容量至少为20cc但小于250cc。在某些方面中,吸附剂207的氧气容量在50至200cc之间。在其他方面中,吸附剂207的氧气容量在100至200cc之间。在其他方面中,吸附剂207的氧容量在20至50cc之间。
在根据本公开的其他方面中,吸附剂207的氧容量可能只有6cc。在某些方面中,吸附剂207的氧容量为6cc至20cc。在其他方面中,吸附剂207的氧容量约为6cc。在方面中,吸附剂207的氧容量为6cc至10cc。在另一方面中,吸附剂207的氧容量为10cc。本公开提供并包括氧吸附剂207,具有合适的容量和合适的氧结合速率,以维持贫氧状态的氧化血液并确保血液储存装置20的适当保质期。在根据本公开的方面中,吸附剂207具有至少11cc/周/克的最小的氧吸收率。在另一方面中,吸附剂207的氧吸收速率至少为11cc/周/克,并可在2周内结合至少22cc的氧气。在方面中,吸附剂207的氧吸收速率至少为11cc/周/克,并且可以在4周内结合至少54cc的氧气。在又一方面中,吸附剂207的氧吸收速率至少为11cc/周/克,并且可以在9周内结合至少99cc的氧气。
如本文使用的“二氧化碳清除剂”是在使用条件下与二氧化碳结合或结合的材料。术语“二氧化碳吸附剂”可以在这里与“二氧化碳清除剂”互换使用。在某些方面中,二氧化碳吸附剂可能是非反应性的,或与氧气最低反应性。在其他方面中,氧吸附剂可能表现出二氧化碳清除的次要功能。二氧化碳清除剂包括金属氧化物和金属氢氧化物。金属氧化物与水反应产生金属氢氧化物。金属氢氧化物与二氧化碳反应形成水和金属碳酸盐。在根据本公开的某些方面中,材料可能不可逆地与CO2结合。在根据本公开的方面中,材料可能以比血红蛋白更高的亲合力结合CO2。在其他方面中,吸附剂材料可以以高亲和力结合CO2,使得存在于血液或RBC细胞质中的碳酸被吸附剂释放和吸收。在其他方面中,CO2与吸附剂材料结合,其释放速度非常慢,koff。在方面中,二氧化碳可以与材料的某些组分发生化学反应并转化成另一种化合物。
二氧化碳清除剂是本领域已知的。在根据本公开的某些方面中,二氧化碳清除剂可以是氧化钙。氧化钙与水的反应产生可与二氧化碳反应形成碳酸钙和水的氢氧化钙。在根据本公开的某些方面中,产生氢氧化钙的水是通过血液中的水蒸气通过内部透氧容器的扩散获得的。在另一方面中,水可以通过作为基本不渗透氧气的外部容器由环境提供。在又一方面中,水可能包含在耗氧装置的外部容器中。
二氧化碳清除剂的非限制性实例包括由Multisorb Technologies(Buffalo,NY)提供的以及来自Grace的的除氧剂和二氧化碳清除剂。氧清除剂可能表现出二氧化碳清除的二级功能。
在根本本公开的方面中,可将O2耗尽介质和二氧化碳耗尽介质混合至所需比例以达到预期效果。在另一方面中,吸附剂化学可能对O2和CO2都有亲和力。
本公开还包括并提供包装在小袋中的吸附剂。如本文使用的,“小包”是包围氧气吸附剂、二氧化碳吸附剂或氧气和二氧化碳吸附剂的组合的任何外壳。本公开的香囊包含氧气和二氧化碳可透过的外包装材料。在某些方面中,外包裹材料可以是两种或更多种材料的组合,至少一种材料是可透过氧气和二氧化碳的。合适的外包装材料具有已知的生物相容性特征,或符合ISO 10993。
香囊被密封,使得吸附剂内容物完全包含在外包装材料中,并且不允许吸附剂泄漏、浸出、迁移或以其它方式退出其外包装包装。香囊可以采取任何形状,虽然通常采取矩形或正方形。在方面中,小袋约为50×60毫米。在方面中,氧吸附剂207在STP中每袋密封20cc氧气。在方面中,氧吸附剂207在STP处结合10cc氧气。在方面中,氧吸附剂207在STP处结合25cc氧气。在方面中,氧吸附剂207在STP处结合10至50cc氧气。在方面中,氧吸附剂207在STP处结合10至75cc氧气。在方面中,氧吸附剂207在STP处结合10至20cc氧气。在根据本公开的某些方面中,一个小袋在STP处具有50cc O2的总吸氧容量。在根据本公开的某些其他方面中,小袋在STP处具有至少100cc O2的总氧吸收容量。
在根据本公开的方面中,可以在一个或多个小袋中提供氧吸附剂207。在另一方面中,氧吸附剂207在一个更大的小包中提供。在其他方面中,氧吸附剂207分布在内部可折叠容器202和外部容器201之间的顶部空间内的两个小袋中。在甚至其他方面中,氧吸附剂207分布在内部可折叠容器202和外部容器201之间的顶部空间内的四个小袋中。在根据本公开的方面中,血液储存装置20可包括2至20个吸附剂包装。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括一个或多个小袋中含有0.5至150克的吸附剂207。合适的吸附剂在上文162至[00162]中描述。在方面中,血液储存装置20包括一个或多个小袋中含有0.5至5克的吸附剂207。在其他方面中,血液储存装置20包括一个或多个小袋中含8至24克的吸附剂207。在另一方面中,血液储存装置20包括8、16或24克吸附剂207。在方面中,血液储存装置20包括8克SS-200吸附剂207,或其等效物包含在一个小袋中。在另一方面中,血液储存装置20包括16克SS-200吸附剂207,或其等同物包含在两个香囊中。在另一方面中,血液储存装置20包括24克SS-200吸附剂207,或其等同物包含在三个小袋中。在进一步方面中,血液储存装置20包括一个Dessicare包装或其等同物中包含14克的吸附剂207。在方面中,血液储存装置20包括约1克吸附剂207。在又一方面中,血液储存装置20包括约2克吸附剂103。在方面中,血液储存装置20包括一个或多个小袋中约3或4克的吸附剂207。在方面中,血液储存装置20包括一个或多个小袋中约含有0.75或1.0克的吸附剂207。小袋可以是方形、矩形、圆形或椭圆形。
在根据本公开的方面中,血液储存装置20包括氧气指示器215,其可以用作对存储设备已经被破坏的用户的早期警告。在根据本公开的方面中,外屏障包102或入口/出口30的妥协导致外包顶部空间内的氧气。这种不希望的氧气进入可以在使用之前(例如,在储存期间)或者在装置20充满贫氧血液之后发生。根据本公开的氧气指示器215包括通常由纸或片形式的化学构成并封装在透氧薄膜包中的装置。如本文使用的,氧气指示器215足够敏感,以检测超过1Torr的氧气压力的氧含量。在氧气的存在下,指示剂会改变颜色(例如,从粉红色变为紫色)。这可以提醒装置20的使用者,不透氧保护可能会受到损害,并适当地采取额外的预防措施。在方面中,受损设备20中的血液在储存期间或储存结束时可被视为常规血液。如本文所提供的,在包装制造期间,氧气指示器215通常集成到血液储存包中。在某些方面中,将氧气指示器215层叠到诸如3M 1524A的转移带上,并分配到面向内部包的外包装侧。示范性氧气指示器215包括但不限于the Dry Pak Wondersensor(Dry PakIndustries,Inc.,Encino,CA)。
本公开提供并包括,管道205将血液储存装置10和血液收集套件的其他部件连接在一起。管道205在血液收集试剂盒中提供了许多功能,包括但不限于防止血液收集试剂盒的污染,并且当需要连接到外部无菌管道时提供无菌转移和无菌对接。在实施例8的发展过程中,在血液储存装置使用之前和期间,进入的氧气的主要来源是管道205。因此,本公开的装置和方法克服了现有技术的限制,并将氧气在存储环境中的影响降至最低。
在根据本公开的方面中,管道205由基本上不渗透氧气的材料制成,并且可选地不渗透二氧化碳。在许多方面,管道205由不具有孔或空隙的致密材料制备。在其他方面中,管道205被准备为如图3所示的屏障横穿管305,其具有至少一个氧气阻隔层307和至少一个血液相容性层306。在某些方面中,氧气阻隔层307和血液相容性层306是同一层。本公开中还提供并包括在内的血液相容性层306、中间氧气阻隔层307和外层308的屏障横穿管305。在某些方面中,外层308为氧气阻隔层307提供保护,并防止在氧气屏障中形成孔洞、裂缝或其他破裂现象。在某些方面中,外层308也规定了结合物302的形成。本公开提供了具有血液相容性层306和外层308的双层的屏障横穿管305。在某些方面中,氧气阻隔层307和外层308是相同的层。在某些方面中,外层308适合作为密封适配器301。除了渗透性之外,管道205应该适用于无菌焊接,其提供连接管的两个相对的端部,同时保持无菌流体通路。在某些方面中,管道205由适用于无菌焊接的屏障横穿管305组成。在进一步方面中,管道205应耐扭结、扭曲和倒塌。如上所述,本领域普通技术人员将理解,管道壁的厚度与管道的渗透性成正比。因此,尽管当提供足够的厚度时,许多材料可能是合适的,但是这样的材料可能不合适,因为它们将缺乏柔性,或者简单地过于庞大或难以用于采血套或与其他管道对接。
如本文使用的,基本上不渗透氧气的管道205是Barrer值小于1Barrer的材料,优选小于0.2Barrer的材料。在其他方面中,基本上不渗透氧气的管道205是Barrer值小于0.01Barrer的材料。在其他方面中,基本上不渗透氧气的管道205是Barrer值小于0.002Barrer的材料。在其他方面中,基本上不渗透氧气的管道205的氧气透过率小于100cc/mil·100in2·day·atm。在其他方面中,基本上不渗透氧气的管道205的氧气透过率小于80cc/mil·100in2·day·atm。在其他方面中,基本上不渗透氧气的管道205的氧气透过率小于35cc/mil·100in2·day·atm。适用于管道的示例包括PVC管道,例如RenolitMedituub 3467(American Renolit Corp.,City 0f Commerce,CA)和QosinaT4306(Qosina Corp.,Edgewood,NY)。在根据本公开的一些方面中,管道205具有0.002至1Barrer的氧气渗透性。在根据本公开的方面中,管道205具有0.002至0.20Barrer的氧气渗透性。在根据本公开的一些方面中,管道205具有0.01至0.10Barrer的氧气渗透性。
在根据本公开的方面中,管道205可由选自下列的材料制造:乙烯-醋酸乙烯(EVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚丙烯(PP)、聚氨酯(PU)、聚酯(PES)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乙烯(PE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、低密度聚乙烯(LDPE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、高冲击强度聚苯乙烯(HIPS)、聚酰胺(PA)(例如尼龙)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)、聚碳酸酯(PC)、聚碳酸酯/丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(PC/ABS)、聚氨酯(PU)、三聚氰胺甲醛(MF)、塑料材料、酚醛树脂(PF)、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酰亚胺(PEI)(Ultem)、聚乳酸(PLA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚四氟乙烯(PTFE)、脲醛树脂、乙烯/乙烯醇共聚物(EVOH)和聚酰胺。在方面中,管道205由聚乙烯制造。在方面中,管道205由聚氯乙烯制造。
本公开还提供和包括具有管道205的血液储存装置20,该管道205是具有至少一层的屏障横穿管305,其选自下列:乙烯-醋酸乙烯(EVA)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚丙烯(PP)、双轴取向的聚丙烯(BOPP)、双轴取向的尼龙、乙基乙烯基醇(EVOH)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚氨酯(PU)、聚乙烯(PE)、聚偏二氯乙烯(PVDC)和聚酰胺。在方面中,用于管道205的屏障横穿管305包括包含PET的氧气阻隔层307。在另一方面中,用于管道205的屏障横穿管305包括包含EVA的氧气阻隔层307。在另一方面中,用于管道205的屏障横穿管305包括包含EVOH的氧气阻隔层307。在某些方面中,管道205包括包含PVC的血液相容性内层306。在某些方面中,用于管道205的屏障横穿管305包含聚乙烯(PE)的外层308、PVC(聚氯乙烯)的内层306和EVA(乙基-乙酸乙烯酯)的氧气阻隔层307(Pexco,Inc.Athol,MA)。在某些方面中,用于管道205的屏障横穿管305包含聚乙烯(PE)的外层308、PVC(聚氯乙烯)的内层306、EVA的氧气阻隔层307(乙基-乙酸乙烯酯),其中PE外层308的厚度为150μm,EVA氧气阻隔层307的厚度为10μm,PVC内层306的厚度为350μm,从而提供易于与当前无菌管道连接装置一起使用的多层管道。添加剂在模制之前或在其制备期间或在安装期间可增强聚合物的氧气和二氧化碳屏障性能是本领域已知的。目前采血袋采用管道中的PVC,相当于本公开的管道205。这种PVC管道不适用于一些方面中,作为管道205的本公开的血液储存装置将是进入的氧气的重要来源。在环境条件下,这种PVC管道通常允许在1米长的管道上每天大约进入1cc的氧气;因此本发明的采血系统和试剂盒将需要具有氧吸附剂的氧屏障外包装,以保护和维持采血套件的内部空间和体积不受不希望的氧气进入。由于在收集和处理之后,采血套件中的大多数PVC管道被丢弃,并且储氧储存装置20在储存之前仅具有150mm长度的暴露的入口管道,所以通过暴露的PVC管道剩余的150mm长度的氧气进入速率在环境条件下限制为约0.16cc/天,或超过42天后在环境条件下约为7cc氧气以及约64天后约为10cc。在4℃的冷藏温度下用于长期血液储存的氧气进入的实际量远低于在环境条件下测量的氧气进入量。
本公开包括并规定了具有基本上不渗透氧气的单一管道设计的血液储存装置10,其将管道205、结合物302和管道304组合并结合到单个结构中。这种设计的优点在于它减少了单个部件的数量,并消除了潜在的氧气进入源。此外,包括多层不透氧管的单一管道设计的结合提供了简单的血液储存装置20的制备,其能够储存贫氧血液并直接连接到一个或多个包括不可渗透管道的入口或出口。通过基本上消除潜在的氧源,适当地将贫氧血液直接储存在血液相容性外部容器201中,同时消除可折叠血液容器202和氧吸附剂207。本公开还提供了一种包括多层容器的血液储存装置,该多层容器将外部容器201、氧吸附剂207和可折叠血液容器202组合为通过不透氧键与一个或多个管道205结合的单个多层装置。
在根据本公开的方面中,外部容器201包括一个或多个入口/出口30。在某些方面中,一个或多个入口/出口30还包括穗端口303。在某些方面中,外部容器201包括与所述可折叠血液容器202流体连通的第二入口/出口30。在甚至其他方面中,外部容器201包括与所述可折叠血液容器202流体连通的第三入口/出口30。每个入口/出口30还可以包括穗端口303。
值得注意的是,少数材料提供完全不渗透性,并且即使在连接、焊接、折叠或以其它方式组装外部容器201时材料的高不透性也可能受损。如下所述,血液储存装置20可以进一步包括可选的穗端口303和入口/出口30,并且还必须设计成适应内部可折叠血液容器202的体积变化。因此,特别注意结合具体的设计元素和制造方法,以确保不透水屏障的完整性和材料性能完整性的最大化。
用于采血套件和系统的穗端口303是本领域公知的,包括诸如Vitalmed#20391(Vitalmed,Inc.,Lakeville,MA)和Qosina#65842(Qosina Corp.,Edgewood,NY)。这些端口通常由PVC模制而成,并且具有在使用前提供无菌屏障的可拆卸盖,并且还提供一定程度的氧气不渗透性的内容。在某些方面中,穗端口303由外部容器膜的密封易碎部分覆盖,从而提供无菌屏障并且还提供额外的氧不渗透性。改善氧不渗透性是期望的,因为它增加具有血液储存装置20的试剂盒和系统的保存期限。
如将理解的,常规的端口、入口和出口是不期望的氧气进入的潜在来源,其取决于材料的选择和用于将端口、入口或出口连接到外部容器201的方法。粘合材料以制备结合物302的方法是本领域公知的。如本文所提供的,入口/出口30包括使用向外部容器201产生氧气不渗透性密封的结合物302连接到外部容器201的密封适配器301。在本公开的一方面中,歧管是一个密封适配器301。如本文使用的,基本上不渗透氧气的结合物302的Barrer值小于1Barrer,优选小于0.10Barrer,更优选小于0.01Barrer。
如本公开提供,基本上不渗透氧气的结合物302可以是溶剂密封、热密封、粘合剂粘合、超声波焊接或射频焊接。在方面中,结合物302是通过加热并维持在约260°F的恒定热密封模具实现的。在方面中,将膜放置在加热模具之间并夹在一起约3至7秒钟以实现热焊缝。在某些方面中,约5秒钟内就会产生热封。在某些方面中,密封模具具有从其中加工的槽形部分,以适应中间部件。在一些方面中,密封适配器301包括中间部件,其可以是如下所述的一段长度的屏障横穿管道,或者是加工的、挤出的、模制的或层压的聚合物楔子的小块。在根据本公开的方面中,槽的尺寸比组件的特征小约5%,从而在密封期间提供压缩和材料流动。
在某些方面中,不透氧键由热封在外部容器201的接缝中的一部分屏障横穿管(例如密封适配器301)组成。在某些方面中,屏障横穿管由EVA(乙基乙酸乙烯酯)的外层和PVC(聚氯乙烯)的内层组成(Pexco,Inc.,Athol,MA)。在某些方面中,屏障横穿管由聚乙烯的外层、PVC(聚氯乙烯)的内层、EVA(乙基-乙酸乙烯酯)的中间层组成(ExtrusionAlternatives,Inc.,Portsmouth,NH)。在某些方面中,PVC管道的附加部分使用例如环己酮溶剂键合到多层管中。
在某些方面中,入口/出口30由密封适配器301组成,密封适配器301是加工的、挤出的、制的或层压的聚合物楔形或块状的小型装置。模制装置可以由聚烯烃制备,例如聚乙烯、2517树脂。在其它方面,加工的、挤出的、模制的或层压的聚合物装置可以由聚醚嵌段酰胺(例如)制备。在又一方面中,加工的、挤出的、模制的或层压的聚合物可以是乙烯-醋酸乙烯(例如EVA)。在某些方面中,加工的、挤出的、模制的或层压的聚合物装置可以是小的金刚石、椭圆形或其它适当形状的聚合物块,其中心穿过孔,使得成形装置被热密封到外部容器的接缝中以提供不透氧的结合物302,同时中心通孔提供与内容物的流体连通性。在方面中,将PVC管道的一部分粘合到钻石密封适配器301的中心孔中,使用能够与聚乙烯键合的不透氧粘合剂,例如Loctite 4310,Masterbond X17或3M Scotchweld4693,从而提供通过不透氧的外部容器到其中的内容物的流体连通性。在其他方面中,屏障横穿管道可以使用本领域已知的方法粘合到钻石密封适配器301的中心孔。在其他方面中,屏障横穿管道可以使用本领域已知的方法插入模制成菱形密封适配器301。在其他方面中,屏障横穿管道可用于代替标准PVC静脉管道,以提供增强的氧屏障性能。
本公开提供和包括定位特征以对准外部容器201、可折叠血液容器202和入口/出口30,并确保不透氧屏障的完整性。未对准可能导致在存储期间和使用前损坏屏障和氧气进入。根据本公开,定位特征可以选自下列:几何切口、触觉表面标记、模切基准、隔离物、互锁切口、管道配件和印刷标记。
本公开提供和包括膨胀特征217以适应血液的体积并避免折痕和褶皱。在厌氧储存包的开发过程中,可以观察到,在填充某些厌氧储存包时产生的褶皱和褶皱,例如箔包衣,导致不透水屏障的破坏。这种褶皱和褶皱导致不可接受的氧进入水平,并导致储存期间存储的血液中氧饱和度的不可接受的增加。膨胀特征也提供存储装置20、外壳201和可折叠血液容器202的无限制填充。
在根据本公开的方面中,膨胀特征217选自褶皱、隔膜、气泡、一个或多个折叠、折叠袋和包装形状中的几何膨胀。在某些方面中,膨胀特征217由沿着外部容器201的一个或多个边缘的角撑板折叠构成。在方面中,约1/8至1/4英寸的折叠足以提供内容器202的膨胀,并且褶皱的褶皱在端部被密封到接缝中。在某些方面中,如图8所示,膨胀特征217包括沿着外部容器201的底部密封的屏障膜的第三面板或三倍,以提供三维包装。
在某些方面中,可折叠血液容器202还可以包括膨胀特征以便于容器的填充,尽管容器202的不透氧的完整性显然不是关心的。
本公开提供和包括用于管理管道205和与完整的采血试剂盒相关联的其它管的方法和系统。具有外部容器201、可折叠血液容器202至少一个入口/出口30的以及氧吸附剂207还可以包括管道管理组件40。管状组件40可选自下列:如图6A和6B所示的单独的夹子或带子、附接到如图6C和6D所示的所述外部容器的外表面的带子、以及钩环紧固件在某些方面中,如图6E和6F所示,管道管理组件40是所述外部容器的外表面的切除特征。在另一方面中,管道管理组件40是所述外部容器的外表面的夹子。
本公开提供和包括在外部容器201中的集成把手214,例如如图7所示。
本公开提供和包括一个或多个透明或半透明窗口212,以提供血液的目视检查。这样的窗口允许检查血液的颜色,并且还用于显现不期望的特征或污染物,例如存在于血液中的血块或细菌菌落。
除了其他因素之外,血液储存装置20的保质期和稳定性可以受到温度的显著影响。具体地,血液储存装置20或其一种或多种成分在暴露于高温时可能会降解。这种降解的装置不适合于血液的储存并且可能导致不期望的患者结果。如本领域技术人员所知,设备暴露于不期望的温度的时间也是重要的。因此,本公开提供了进一步包括临时监视器的设备。这样的显示器在本领域中是已知的,例如在美国专利Nos。7,517,146、6,042,264和5,709,472中描述。在方面中,Genesis(GenesisBPS,Ramsey,NJ)的BT-10时间条带可以并入可折叠血液容器中,以监测任何温度超过10℃的入侵时间。
本公开提供了一种用于存储贫氧血液的血液储存装置20,其在储存期限期间以低氧分压保持包括所述外部容器201和所述可折叠血液容器202之间的体积的顶部空间。在某些方面中,血液储存装置可以维持血液储存装置20的顶部空间,而不需要包括吸附剂207,但是这种配置需要更高水平的氧屏障完整性。本公开提供,血液储存装置20在2至6℃的温度下储存时,将顶部空间维持在约1mmHg或更低的氧分压下,时间为64天。在某些方面中,血液储存装置20将顶部空间维持在约1mmHg或更低的氧分压下,当在2至6℃的温度下储存时,天数为64天,而不包括吸附剂207。本公开还规定了在使用前至少6个月内,在1mmHg以下的顶部空间内维持氧分压的血液储存装置。
本公开还包括血液储存装置20,其具有一个入口/出口30,其基本上不渗透氧气,将顶部空间保持在一个氧分压1mmHg或更小,持续至少21天的时间。在某些方面中,血液储存装置20具有作为基本上不渗透氧气的入口/出口30,血液储存装置20将顶部空间维持在氧分压1mmHg以下,持续时间为至少21天而无吸附剂207。本公开还提供具有入口/出口30的血液储存装置20,其基本上不渗透氧气,血液储存装置20将顶部空间维持在氧分压1mmHg或更小,持续时间为至少28天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压1mmHg或更少,至少28天,无吸附剂207。在进一步方面中,顶部空间维持在至少28天的储存期限的氧分压1mmHg以下。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压1mmHg或更小,至少21天,无吸附剂207。在进一步方面中,顶部空间维持在氧分压1mmHg或更小,至少48天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压1mmHg或更小,至少48天,无吸附剂207。在另一方面中,顶部空间维持在氧分压1mmHg或更小,至少56天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压1mmHg或更小,至少56天,无吸附剂207。在另一方面中,顶部空间维持在氧分压1mmHg或更小,储存期限至少64天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压1mmHg或更小,储存期限至少64天,无吸附剂207。
本公开还包括血液储存装置20,其具有作为基本上不渗透氧气的入口/出口30,其将顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续至少21天的时间。在某些方面中,血液储存装置20具有作为基本上不渗透氧气的入口/出口30,血液储存装置20将顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续至少21天的时间,无吸附剂207。本公开还规定了具有基本上不渗透氧气的入口/出口30的血液储存装置20,其将顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续时间为至少28天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续时间为至少28天,无吸附剂207。在进一步方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,其储存期限至少28天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续至少21天的时间,无吸附剂207。在进一步方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续时间为至少48天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续时间为至少48天,无吸附剂207。在另一方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续时间为至少56天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,持续时间为至少56天,无吸附剂207。在另一方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,其储存期限至少64天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压3mmHg或更小,其储存期限至少64天,无吸附剂207。
本公开还包括血液储存装置20,其具有作为基本上不渗透氧气的入口/出口30,其将顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少21天的时间。在某些方面中,血液储存装置20具有作为基本上不渗透氧气的入口/出口30,血液储存装置20将顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少21天的时间,无吸附剂207。本公开还规定了具有基本上不渗透氧气的入口/出口30的血液储存装置20,其将顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少28天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少28天,无吸附剂207。在进一步方面中,顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少28天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少21天,无吸附剂207。在进一步方面中,顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少48天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少48天,无吸附剂207。在另一方面中,顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少56天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,持续至少56天,无吸附剂207。在另一方面中,维持在氧分压5mmHg或更小,其储存期限至少64天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压5mmHg或更小,其储存期限至少64天,无吸附剂207.
本公开还包括血液储存装置20,其具有作为基本上不渗透氧气的入口/出口30,其将顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少21天。在某些方面中,血液储存装置20具有作为基本上不渗透氧气的入口/出口30,血液储存装置20将顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少,无吸附剂207。本公开还规定了具有基本上不渗透氧气的入口/出口30的血液储存装置20,其将顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少28天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少28天,无吸附剂207。在进一步方面中,顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,其储存期限至少28天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少21天,无吸附剂207。在进一步方面中,顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少48天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少48天,无吸附剂207。在另一方面中,顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少56天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,持续至少56天,无吸附剂207。在另一方面中,维持在氧分压15mmHg或更小,其储存期限至少64天。在某些方面中,顶部空间维持在氧分压15mmHg或更小,其储存期限至少64天,无吸附剂207。
本公开提供和包括,包括外部容器201、可折叠血液容器202、至少一个入口/出口30和氧吸附剂207的血液储存装置20,其中存储在所述可折叠血液容器202中的血液保持氧饱和度水平(SO2)在储存期限约等于储存开始时的氧饱和度水平。在方面中,储存期限为21天,初始SO2水平为20%或更小。在另一方面中,储存期限为28天,初始SO2水平为20%或更小。在进一步方面中,储存期限为42天,初始SO2含量为20%或更小。在进一步方面中,储存期限为56天,初始SO2水平为20%或更小。在又一方面中,储存期限为64天,初始SO2水平为15%或更小。在方面中,储存期限为21天,初始SO2水平为15%或更小。在另一方面中,储存期限为28天,初始SO2水平为15%或更小,或储存期限为42天,初始SO2水平为15%或更小。在进一步方面中,储存期限为56天,初始SO2水平为15%或更小,或储存期限为64天,初始SO2水平为15%或更小。在方面中,储存期限为21天,初始SO2水平为为10%或更小,或储存期限为28天,初始SO2水平为10%或更小。在进一步方面中,储存期限为42天,初始SO2水平为10%或更小。在进一步方面中,储存期限为56天,初始SO2水平为10%或更小,或储存期限为64天,初始SO2水平为10%或更小。在方面中,储存期限为21天,初始SO2水平为约5%。在另一方面中,储存期限为28天,初始SO2水平为约5%,或储存期限为42天。在进一步方面中,储存期限为56天,初始SO2水平为约5%,或储存期限为64天。在又一方面中,储存期限为21天,初始SO2水平为约3%。在另一方面中,储存期限为28天,初始SO2水平为约3%,或储存期限为42天,初始SO2水平为约3%。在进一步方面中,储存期限为56天,初始SO2水平为约3%。在又一方面中,储存期限为64天,初始SO2水平为约3%.
本公开提供和包括一种包含外部容器201、可折叠血液容器202、至少一个入口/出口30和氧吸附剂207的血液储存装置20,其在储蓄期限小于储存开始时的氧饱和度水平期间提供氧饱和度水平(SO2),其中所述储存期限至少1周。在根据本公开的方面中,一氧化碳水平比储存开始时的氧饱和度水平减少2%。在其他方面中,根据本公开,氧饱和度水平SO2以至少0.00010%/分钟的速度下降。在某些方面中,氧饱和度水平SO2以至少0.00020%/分钟的速度下降。在其他方面中,氧饱和度水平SO2以0.0003~0.0001%/分钟的速度下降。在其他方面中,储存期限为21天或28天。在甚至其他方面中,储存期限为56天。在其他方面中,血液储存装置20在64天后氧饱和度水平降低。
本公开提供和包括一种血液储存装置20,其包括外部容器201、可折叠血液容器202、至少一个入口/出口30,其中血液和所述可折叠血液容器202中储存的血液在储存期限内提供的氧饱和度水平(SO2)比储存开始时的氧饱和度水平增加小于5%,其中所述储存期限为64天。在其他方面中,储存期限期间的氧饱和度水平(SO2)比在储蓄开始时的氧饱和度水平增加小于3%,其中中间储存期限为64天。
本公开提供并包括不同的制造可折叠血液容器的方法202。在方面中,可折叠血液容器202通过吹塑制备。在另一方面中,可折叠血液容器202通过压缩成型制备。在进一步方面中,可折叠血液容器202通过嵌件成型制备。吹塑、压缩成型或嵌入成型的方法在本领域中是已知的,例如,在公开号为No.2004/0254560A1的美国专利申请“用于含有血液制品的抗断裂吹塑冷冻包”、授权给Koike等人的美国专利No.5,368,808“吹包制造方法”、美国专利No.6,878,335“吹塑或真空成型热塑性树脂,然后使用压缩空气进行膨胀或成型;医用器材”。
在根据本公开的一些方面中,可折叠血液容器202通过热封一个或多个膜206来制备。在另一方面中,可折叠血液容器202通过粘合一个或多个膜206来制备。在其他方面中,可折叠血液容器202通过超声波焊接一个或多个膜206来制备。在其他方面中,可折叠血液容器202通过射频焊接一个或多个膜206来制备。在甚至其他方面中,可折叠血液容器202由选自热封、粘合剂、超声波焊接或射频焊接中的一种或多种方法制备。
在根据本公开的方面中,可折叠血液容器202由包括一个或多个宽度至少为1/8英寸的一个或多个密封件的一个或多个膜片206制备。
在根据本公开的方面中,可折叠血液容器202可以通过各种密封方法如热密封、热铆接和粘合从微孔膜206制造。在根本本公开的一个方面中,一对PVDF微孔膜在周边连接在一起,一段PVC入口管道在接缝中使用粘合剂如Loctite 4011与粘合底漆如Loctite 770结合。在根据本公开的又一个方面中,可折叠血液容器可以由一对微孔膜通过将一对膜的3或4个边缘热密封在一起,并与多层管道的一部分密封成接缝以提供流体连通性。
本公开提供并包括使用血液储存装置20存储缺血血液长达64周的方法,导致相对于在氧气存在下储存的血液而导致的储存损伤减少。在根据本公开的方法中,如上所述的血液储存装置20用于血液储存。在方面中,血液包含红细胞。在其他方面中,血液包含全血。在甚至其他方面中,用于储存的血液包括氧还原包装的红细胞,还包括添加剂溶液。
在根据本公开方法的方面中,将氧饱和度小于20%的缺氧血液置于血液储存装置20中并储存。在某些方面中,储存期限为1天至64天。在其他方面中,储存期限为一周。在另一方面中,储存期限为两周。在另一方面中,储存期限为四周三个月。其他方面,储存期限为8周。在甚至另外方面中,储存期限为9周。在根据本公开的方法中,血液储存装置20将贫氧血液的氧化状态保持在或小于初始饱和水平SO2
本公开还提供和包括血液储存方法,包括将氧气还原血液置于血液储存装置20中,并将氧气还原血液储存1至64天,其中血液的氧饱和度进一步降低储存期限。在方面中,储存血液的SO2在储存一周后减少至少3%。在方面中,氧气减少血液的初始氧饱和度约为20%SO2,在储存期间减少。在其他方面中,初始SO2约为15%并在储存期间减少。在又一方面中,初始SO2约为10%并在储存期间减少。在根据本公开的方面中,储存的血液在一周后具有小于20%的氧饱和度水平。在另一方面中,储存的血液在两周后具有小于10%的氧饱和度水平。在又一方面中,储存的血液在三周后的氧饱和度水平小于5%。
实施例
实施例1:包含PVC的内部可折叠血液容器
可折叠血液容器202(血包)具有两个配置为穗端口的入口/出口30、一个配置为I.V.的入口/出口30,入口管由一对PVC片材(RenolitSolmed ES-3000,Renolit America)通过焊接边缘与射频焊接(RF welding)制成。血液包装通过用压缩空气吹入3psig并浸没在水中进行泄漏测试,并在使用前观察气泡。或者,通过用压缩空气吹入来检查血液包,并用压力衰减器监测负压变化(Sprint MT,Zaxis)。然后,经泄漏检验的血液包装物被放置在由具有可热密封的PE内层的RollPrintZ膜#37-1275和氧化铝屏障中间层以及PET外层(Rollprint Packaging Products,Inc)制造的外部容器201中,Addison,IL),如实施例2所述。
实施例2:外部容器201
外部容器201是基本上不渗透氧气(屏障包),是通过用定制的热封机将管道的不透氧部分热封成一个边缘而制成的,并且使用传统的热封方法和设备密封其余的边缘。定制热封机由一对12英寸长的1英寸方形铝棒组成,在每个条的一侧上加工有1/2英寸宽×1/4英寸的高密封表面。每个密封条配有一对3/8英寸直径5英寸长的200瓦加热器盒(4total,McMaster Carr#3618K315,McMaster Carr,Inc.,Robbinsville,NJ),并通过雅典娜控制器温度控制器保持在260°F,并将K型热电偶(McMaster Carr#9251T93,McMaster Carr,Inc.,Robbinsville,NJ)插入一个铝条的一端钻出的小孔。在7/32英寸球形立铣刀的两个铝质密封条中的每一个中,横向槽被加工成约0.208英寸的深度,以在定位包括一部分不透氧管道的密封适配器时提供约0.010英寸的压缩封印。这些杆在富兰克林热压机上以彼此相对的方式螺栓连接,使得当压力机操作时,横向槽和一对密封表面彼此对准接触,以沿着12英寸长度提供1/2英寸宽的铝封条。
为了准备外部容器201,将约11×12英寸的屏障膜片沿着12英寸尺寸折叠成一半,其中内侧的聚乙烯层和约1/4英寸的角撑板折叠结合到折叠边缘。角撑板折叠在每一端用小夹具保持就位,然后将薄膜放入定制热封机中,对准密封模具中的一个短边。具有聚乙烯外层308、PVC内层306和EVA307的中间结合层(Extrusion Alternatives,Inc.,Portsmouth,NH)的一块不透氧的多层管道(密封适配器301)0.156I.D.以0.218O.D.将大约1/2英寸长的放置在直径约0.156的实心铝心轴上约1英寸长,然后放置在膜之间并且位于密封模具70的横向槽703或704中。压力机被激活,并以80磅/平方英寸表压(psig)设定为约5秒,以在模具的长度上形成连续的焊接密封,并将结合物302与多层管道(密封适配器301)的短片密封在适当位置。密封适配器301和结合物302的组合短管层管道围绕管道的外径提供氧气不渗透性密封,同时还提供通过密封件的流体连通性。当可折叠血液容器202填充有流体时,折叠边缘用于扩展屏障包。
一段标准I.V.管道(PVC管道0.118英寸ID×0.161英寸OD(Pexco,Inc.,Athol,MA))约12英寸长(管道205)使用环己酮与多层管道进行溶剂粘合,从封套外部封闭约1/2英寸。内部血包的入口管道(管道304)被修剪为约2英寸长,内部血包置于屏障包内。入口管道304被溶剂粘合到多层管道中,从而通过屏障包的氧气不渗透性密封将内部血液包入口管的流体连通性提供给屏障包外的12英寸长的管道205。
屏障膜的剩余短边用脉冲热封机密封(Accu-Seal model 530,Accu-Seal,Inc.,San Marcos,CA),留下屏障包的最后剩下的长边缘封闭,以放置配置为塑料网的吸附剂207、塑料网隔离物213和氧传感器215。氧传感器215(Mocon#050-979,Mocon,Inc.,Minneapolis,MN)固定在屏障包的内部。将一对塑料网隔离物213(McMaster Carr#9314T29,NJ McMaster Carr,Inc.,Robbinsville,NJ)切割成约5×7英寸,在将塑料网隔离物213放置在血液包202和屏障包201之间之前,将氧吸附剂207(SS-200type,MitsubishiGas Chemical America,New York,NY)的小袋固定在一片塑料网213的中心附近,并用脉冲热封机密封屏障包的最后长边(McMaster Carr#2054T35,McMaster Carr,Inc.,Robbinsville,NJ)。注意通过在氮气手套箱中进行组装来最小化组装时间以减少暴露于大气氧气。
实施例3:常规储存包允许血液再氧化
在常规PVC血液储存包中储存期间血液再氧化的程度和速率通过将150ml初始SO2约60%的填充红细胞(pRBC)转移到常规PVC血液输送包来确定。含有pRBC的包装在环境大气条件下放置在4℃,并静置,不混合。样品被去除,平均SO2在第0、7、14、21、28、52和56天确定。每个时间点采用六个独立样品。结果示于表7中,并在图10中示出。
表7:在常规PVC包装中储存期间血液再氧化
如表7和图10所示,血液在56天储存期限内饱和。SO2在14-21天持续上升,直到达到~98%,此后剩余的储存期限在SO2中没有显著(n=6;p<0.001)变化。
实施例4:氧气进入主要通过收集和转移管道
根据计算和由RollPrint 37-1275制成的包装比较,超过42天的8.53ml氧气进入大多数通过6”长的入口管道。因此,基于8.53入血+10mL血液中的最小吸附剂容量为20cc。
实施例5:在4℃储存期间持续耗氧
氧气的耗尽显著受温度的影响。为了评估在储存期间继续从血液中消耗氧气的能力,制备常规血液储存包并填充具有不同初始氧饱和度水平的血液。填充的红细胞在PAGGSM或SAGM添加剂溶液中制备,并在约5mmHg、100%氮气加压的塑料罐内储存在厌氧剂中;另外,每个罐含有2个ZB吸附剂小袋,以帮助保持可忽略不计的氧气含量。如表8所示,在较高的氧饱和度水平下,反应速率约为饱和度较低时的反应速率的两倍。
表8:在冷藏期间耗氧的一级速率常数
在SO2的初始设定点和储存期间除去的O2的总量之间似乎也存在对数关系,如测定系数(R2)为0.98所示。从该数据推导出最佳拟合线,也允许外推对于给定的初始SO2设定点来通知的预测的O2方差(等式1)。
ΔSO2=7.195ln(SO2,i)-6.99
等式1存储期间初始SO2与总SO2损失的对数方程。
从SO2变化图(ΔSO2)和初始SO2值(SO2,i)得出最佳拟合线的方程
此外,SO2的时间依赖性损失可以通过绘制线性回归的斜率并得出最佳拟合线来预测。存储开始时的初始SO2值与厌氧储存期间SO2损失的线性速率之间存在对数关系(等式2)
k=-0.131ln(SO2,i)+0.1241
等式2存储期间初始SO2与SO2损失线性速率的对数方程。
来自SO2损失率(k)与初始SO2值(SO2,i)的关系图的最佳拟合线的推导方程
实施例6:外部容器的制备
一对氧屏障膜在四面热封在一起,以产生内径约160×240mm的袋。使用具有约3mm(1/8”)宽的密封的脉冲热封机密封袋(McMaster Carr#2054T35,McMaster Carr,Inc.,Robbinsville,NJ)。样品由以下屏障膜制备:RollprintZ film#37-1275、V film#27-1232(Rollprint Packaging Products,Inc.,Addison,IL)、Glenroy ESO 031-002(Glenroy,Inc.,Menomonee Falls,WI)。RollprintZfilm的样品也使用约9.5mm(3/8”)宽的密封件的脉冲热封机(Accu-Seal model 530,Accu-Seal,Inc.,San Marcos,CA)。
使用Oxtran 2/61氧气渗透性仪器制备每种配置的几种样品并测试氧渗透(Mocon,Inc.,Minneapolis,MN)。对于每种配置,选择两种样品用于在50%相对湿度(RH)和760mmHg压力下使用包含100%氧气的测试气体进行测试。载气在100%RH下为98%氮气/2%氢气,在23℃下进行。结果如下表9所示:
表9:从不同材料制备的外部容器201的渗透性
描述 样品#1 样品#2
Rollprint 37-1275 3-mm密封 0.0053 0.0053
Rollprint 37-1275 9.5-mm密封 0.0049 0.0051
Rollprint 27-1237 3-mm密封 0.0457 0.0564
Glenroy 031-002 3-mm密封 0.0496 0.0504
虽然所有样品的低氧入口速率小于0.1cc/包*天,但Z film比其他材料明显优于一个数量级的氧气进入速率。RollprintZ film的不同的两个密封宽度在测试条件下没有显示出显著的差异。
实施例7:血液容器与厌氧管配件
可折叠内部血包(型号KS-500,KSMfg.,Avon,MA)用于测试,并利用PVC膜(RenolitES-3000,Renolit America)。KS-500血液包含两个输液穗端口(Vitalmed#20391,Vitalmed.Inc.,Lakeville,MA)和一个PVC入口端口,适用于接受具有约4毫米(0.161英寸)O.D的标准I.V.入口管道。血袋没有任何入口管道连接到入口端口30。血包被放置在如下所述的由RollPrintZ film#37-1275(Rollprint Packaging Products,Inc.,Addison,IL)制造的外屏障包中。
对于一组样品,不透水的适配器(参考NHS#A097-000-“PE楔子”)由具有平坦锥形密封表面的固体聚乙烯加工,用于与屏障膜配合,并且在中心的通孔用于入口管道30通过。对于另一组样品,由不透水的配件(参考NHS#A121-000-“多层管”)由具有聚乙烯外层308的三层管道制成,用于与屏障膜、薄EVA中间结合层307和内部PVC层306配合,用于入口管道结合。
约150×270mm的屏障包由成对的RollprintZ薄膜制成,首先使用具有切口区域的定制热封机将不透氧配件适配器(PE楔子版或多层Tube版)热密封到在薄膜对中的一个短边缘上产生的接缝中以接受特定类型的配件适配器。然后使用传统的热封方法和设备密封屏障包的另一个短边和一个长边,留下每个包开放的一个长边。
对于PE楔子样品,将800mm长的PVC入口管道(Qosina#T4306,Qosina Corp.,Edgewood,NY)推入穿过适配器的孔并拉出以在屏障包缝内暴露约25-30毫米。对于多层屏障横穿管(管305),样品约750mm长的PVC入口管道(Qosina#T4306,Qosina Corp.,Edgewood,NY)与多层屏障横穿管305的暴露端结合,在屏障包外使用环己酮。约25-30毫米长的另一块PVC管结合在屏障包内的多层屏障横穿管305的末端。
然后将内部血包放置在屏障包内,并使用环己酮将PVC入口管道(管道304)的短部分结合到内部血盒的PVC入口端口(入口/出口30)。对于PE楔子样品,入口管(管道304)与Loctite 4310粘合剂(Henkel Corp.,Rocky Hill,CT)接合到适配器(PE楔子)的适当位置,并使用斑点灯紫外线固化(Dymax PC-3Lightwelder,Dymax Corp.,Torrington,CT)。进行除了溶剂接合之外的多层屏障横穿管样品的进一步接合。
然后将所有样品上的入口管道(管道304)从配件适应器热封约150mm,然后以50mm的间隔热封,根据ISO 3826-1使用管封口机(Genesis SE340,Genesis BPS,Ramsey,NJ)进行采血所需的12个虚拟导管样品片段。然后在脉冲热封机(Accu-Seal model 530,Accu-Seal,Inc.,San Marcos,CA)之后,在包装之间的顶部空间中挤压尽可能多的空气之后,密封屏障膜的剩余长边缘。
将几种这样的样品血液储存容器送到Mocon公司进行氧渗透测试,使用Oxtran 2/21氧气渗透仪(Mocon,Inc.,Minneapolis,MN)。要了解氧气进入的来源,一些样品经过测试准备;一些样品的入口管在配件面附近修剪,其中入口管道I.D.用金属化环氧树脂封闭;一些样品的入口管道(管道304)被修剪,并且配套面/屏障包缝区域用金属化环氧树脂掩蔽。选择每对每个配置进行测试。试验气体为50%R.H.和760mmHg压力下的100%氧气,载气在100%R.H下为98%氮气/2%氢气。测试在23℃下进行。100%O2的氧气进入测试结果(cc/package*day)见表10:
表10:密封适配器的氧气进入测试
说明 样品#1 样品#2
全袋w/PE楔子适配器 0.275* 0.880
具有入口管堵塞 0.275* 0.0378
具有掩盖设备 0.149* 0.027
全袋w/多层管适配器 0.977 0.978
具有入口管堵塞 0.0192 0.0174
具有掩盖管 0.0185 0.0150
*使用聚乙烯装配适配器的样品#1的结果表明在接近配件的点处管道堵塞,以及在测试期间由用于气体引入的铜管道引起的氧屏障袋本身的潜在泄漏。这导致结果不一致。
这些结果表明,在环境条件(21%O2,23℃)下,血液容器将在42天内引入约7.7-8.6cc的氧气,在64天内将引入11.8-13.1的氧气,然而大部分氧气是由于PVC管道造成的。在用于血液储存的4℃的冷藏温度下,这些进入速率将大大降低。对于在密封附近插入入口管的空气密封包装,预计只有约0.15-0.24cc的氧气进入超过42天持续时间,约为0.23-0.36cc氧气进入超过64天。
实施例8:管道的氧气进入
PVC入口管道(Qosina#T4306,Qosina Corp.,Edgewood,NY)的几个样品被修剪为长度约150毫米(6英寸)或长约200毫米(8英寸),并在一端密封。另外,较长的200毫米样品从密封端再次密封约50毫米(2英寸),以模拟先导样品部分。将几种这样的样品送到Mocon,Inc进行氧渗透测试,使用Oxtran 2/21氧气渗透仪(Mocon,Inc.,Minneapolis,MN)。选择每对每个配置进行测试。试验气体为50%R.H.和760mmHg压力下的100%氧气,载气在100%R.H下为98%氮气/2%氢气。试验在23℃下进行。对于100%O2的氧气进入(cc/天),测试结果列于表11中:
表11:PVC入口管道的氧气进入测试
这些结果与先前的血容器测试一致,并且在环境条件(21%O2,23℃)下,通过PVC管道的氧气在超过42天持续时间内约有8.2-8.5cc的氧气进入,在超过64天持续时间内约有12.6至13.0cc的氧气进入。在所测试的条件下,在没有导频段的较短样品和具有导频段的较长样品之间没有观察到显著差异。
实施例9:商业吸附剂的动态吸氧
在动态测试中测试三个示例性吸附剂的吸氧能力。测试室由4英寸直径4英寸长的304不锈钢快速法兰配件(McMaster Carr#4322K35)和端盖组成,其中一个端盖用于连接传感器、氮气吹扫和氧气测试气体入口。制成圆柱形聚乙烯插入件,以将室内容积减小到总体积约50cc。配备有PSt6氧气传感器和PT1000温度传感器(PreSens Precision SensingGmbH,Regensburg,Germany)的PreSensFibox 3气体分析仪用于测试。
在使用前用1%氧气/平衡氮气混合物吹扫该系统,然后用100%氮气进行两点校准。将吸附剂207试验的小袋放入氮气手套箱中的系统中,将系统密封(盖子夹紧就位),然后从手套箱中取出之前用100%氮气吹扫。具有Hamilton气密注射器的注射器泵充满>5cc100%氧气;通过激活注射泵来清洗到测试室的注射器管线,在注射器中留下5cc的氧气。注射器管路阀关闭并连接到系统。通过激活注射器泵在60分钟的时间内注入5cc氧气来启动动态测试。60分钟后,注射器泵管路阀关闭,并允许吸附剂在静态试验中继续吸收残留的氧气。
测试在环境条件(23℃)下使用单个小袋在以下市售的铁基除氧剂中进行:Mitsubishi Gas Chemical America(MGC)SS-200吸附剂(200cc容量,旨在在寒冷的环境中工作)、(300cc容量,标准档次)(Hsiao Sung Non-Oxygen ChemicalCo.,Ltd.,Taiwan)、LTECC1K500CS吸附剂系统(1000cc容量,“快速行动”-旨在在寒冷的环境中工作)(Impak Corp.,Los Angeles,CA).
图11显示,每种吸附剂在约10分钟内引入的氧气升至约0.7-0.8%。在约10-15分钟时,和吸附剂系统吸附剂能够将系统中的氧气水平从约0.75%降低到约0.3-0.5%。SS-200吸附剂不能降低氧气含量,其在60分钟内持续增加约1%的氧气。
60分钟后,当动态引入氧气终止并且系统处于静态试验时,所有吸附剂显示氧水平的持续降低。SS-200在静态条件下显示出氧气还原速率的急剧增加,而吸附剂系统吸附剂在静态条件下显示出氧气还原速率略有增加;吸附剂在静态条件下氧还原速率没有差异。值得注意的是,如制造商所声称的,吸附剂的容量似乎并不直接影响吸氧速率,这可以从300cc吸附剂的相对性能与1000cc容量吸附剂系统吸附剂对比看出。根据制造商的要求,配制成在寒冷条件下表现良好的两个吸附剂(MGC SS-200和LTECC1K500CS吸附剂系统)似乎比标准的吸附剂性能更差。试验数据不在23℃以外的温度下进行或收集。
实施例10:商业暖手器动态吸氧
使用与上述实施例9中所述相同的系统和条件,在动态试验中测试几种市售的暖手器吸收氧气的能力。暖手器是铁氧除氧器,设计用于与环境氧气反应并产生热量。铁基化学物质与实施例9中测试的用于食品保存的市售吸附剂相同,但制剂可稍微改变以改变反应的动力学。
图12示出了如上所述测试的几种市售暖手器的数据。下表显示的数据表明,氧气的引入在约10分钟内将氧气的含量提高至约0.25%至约0.75%,具体取决于手热器的类型。在约10-15分钟的数据显示,所有的暖手器能够从峰值快速降低氧气含量,配方之间有显著的差异。大多数配方在动态测试中看起来都处于稳定状态,除了Hot Hands(Hand)和Heat Works版本,它们在动态测试条件下继续将氧气水平降低到接近零。
60分钟后,当动态引入氧气终止并且系统处于静态试验时,所有吸附剂显示出氧气水平显著降低到接近零值,除了热手(手)和热作业版本,其氧气水平已经接近零。这些结果表明,用于暖手器的配方比实施例9所示的食物级氧吸附剂具有更快的氧吸收速率,并且能够在研究期间和本试验所用的条件下达到较低的氧含量。
实施例11:厌氧储存包的制造
如上述实施例1和2中所述制造几个燃料储存包,并且在氮气氛下热封最后的边缘,通过掺入SS-200吸附剂的小袋(Mitsubishi Gas Chemical America,New York,NY)、塑料隔离物和氧传感器片(Mocon,Inc.,Minneapolis,MN)进一步完成手套箱。另外,使用Renolit ES-4000 PVC-柠檬酸酯制造了几种厌氧储存包,并且还使用有机硅片(McMasterCarr#87315K61,McMaster Carr,Robbinsville,NJ)来制造内部可折叠血液容器202。顶部空间氧气水平通过外部容器膜(RollprintZ)在制造后几天测量,以验证密封件的坚固性。结果示于下表12~表14。
表12:ASB与Renolit ES-3000内部血包搭配(顶部空间氧气,Torr)
ASB# 0天 第1天 第2天 第3天 第4天 第5天
1 4.52 0.39 0.43 0.53 0.49 0.47
2 5.85 0.43 0.56 0.76 0.63 0.87
3 5.83 0.64 0.42 0.37 - -
4 2.41 0.62 0.40 0.34 0.44 0.35
5 5.36 0.63 0.43 0.37 - -
6 5.07 0.75 0.34 0.46 0.45 0.42
7 3.15 0.63 0.35 0.46 0.44 0.42
8 6.07 0.63 0.51 0.33 0.37 0.29
9 5.39 0.50 0.38 0.35 0.36 0.28
10 3.24 0.78 0.75 7.50 4.36 1.90
11 5.30 0.49 0.44 0.43 0.47 0.31
12 2.79 0.62 0.43 0.36 0.44 0.42
表13:ASB与Renolit ES-4000内部血包搭配(顶部空间氧气,Torr)
ASB# 0天 第1天 第2天 第4天
1 4.52 0.18 0.03 0.00
2 5.85 0.19 0.02 0.01
3 5.83 0.26 0.06 0.03
4 2.41 0.17 0.00 0.01
5 5.36 0.32 0.02 0.00
6 5.07 0.22 0.01 0.00
7 3.15 2.12 27.85 12.00
8 6.07 0.28 0.06 0.05
9 5.39 0.38 0.15 0.10
10 3.24 0.20 0.11 0.09
表14:ASB与有机硅内部血包搭配(顶部空间氧气,Torr)
ASB# 0天 第1天 第2天 第4天
1 7.23 0.00 0.00 0.00
2 6.90 0.00 0.00 0.00
3 8.03 0.00 0.00 0.00
4 7.92 0.00 0.00 0.00
5 7.81 0.00 0.00 0.00
6 8.03 0.00 0.00 0.00
7 4.75 0.00 0.00 0.00
8 4.76 0.00 0.00 0.00
9 3.96 0.00 0.00 0.00
10 3.94 0.00 0.00 0.00
有机硅内部血包组与两个PVC血液组相比,第0天的平均氧含量明显高于对照组,为6.33Torr对4.58Torr(ES-3000)和4.69Torr(ES-4000),p<0.05。结果还表明,吸附剂能够有效地将顶部空间氧含量降低至小于1Torr的氧气,除了ES-3000组中的样品#10和ES-4000组中的样品#7外。仔细检查这些样品上的密封件时,在最终密封缝中观察到小的褶皱。
实施例12:中间密封适配器301与多层屏障横管用于管道的溶剂粘合
含有具有流体连通性的基本上不可渗透的接头的厌氧储存容器通过首先将3个多层屏障横穿管道305成型成聚乙烯(DowlexTM2517),形成约5mm宽约57mm总长度的锥形端部的聚乙烯(“钻石楔子”,密封适配器301)(Sonicron Corp.,Westfield,MA)。多层屏障横穿管具有适用于PVC管道的溶剂粘合的聚氯乙烯(PVC)内层306、适用于PE和其他可热焊接薄膜的热粘合的聚乙烯(PE)外层308、适合实现PVC和PE层(Extrusion Alternatives,Inc.,Portsmouth,NH)之间的粘接的中间体醋酸乙烯乙酯(EVA)层307。多层屏障横穿管305适合于内径尺寸,以适应根据ISO3826-1:2013的约3.0mm约4.1mm的标准PVC血液输送管道的溶剂粘合或者血液传送装置例如PVC穗端口,例如Vitalmed#20391(Vitalmed,Inc.,Lakeville,MA)或者Qosina#65842(Qosina Corp.,Edgewood,NY)。屏障横穿管305延伸超过金刚石楔子的宽度两侧约25毫米,以方便这些连接。
具有插入成型的多层管的金刚石楔子被放置在定制的加热密封模具上的一对屏障膜(RollPrintZ,RollPrint Packaging Products Inc.,Addison,IL)之间,该模具具有适当尺寸和形状的凹槽,其适于接受金刚石楔形形状并在热封期间提供轻微的压缩,这是在一个修改的富兰克林模型2400印刷机(Franklin Mfg.Corp.,Norwood,MA)上进行的。通过连接到过程控制器(Omega model CNI-CB120-SB,Omega Engineering,Inc.,Stamford,CT)的一对内部筒式加热器(McMaster Carr#4877K143,McMaster Carr,Inc.,Robbinsville,NJ)将模具恒定地加热到约140℃。冲压机用模具中的薄膜和金刚石楔子激活,以压缩和加热组件约3-4秒,以产生包括外部容器201的一侧的完全密封的接缝。
然后将每个多层管的一端溶剂键合到过渡PVC管以连接外部容器201的挠性可折叠血液容器202,然后将每个多层管的另一端溶解键合到穗端口或标准血液输送管道的一部分。然后将吸附剂的小袋放置在隔离物料片上,然后将其放置在可折叠容器和外部容器膜之一之间,然后使用脉冲封隔器密封外部容器201的剩余三个接缝,以产生完成的厌氧血液储存容器。
实施例13:中间块嵌件用双层管模制,用于管道的RF焊接
与上述实施例12相似,具有基本上不可渗透的入口/出口30的具有流体连通性的厌氧储存容器首先通过将3个屏障横穿管道305成型为聚乙烯(DowlexTM 2517),其形状为约5mm宽、约57mm总长度的锥形端(“菱形楔子”)(Sonicron Corp.,Westfield,MA),如图3D所示。
然而,在该实施例中,实施例12的屏障横穿管被由聚氯乙烯(PVC)内层306和外部EVA层307、308(Extrusion Alternatives,Inc.,Portsmouth,NH)组成的双层屏障横穿管取代。由于已知EVA具有良好的射频(射频)和热焊接性以及对PVC和PE两者的良好粘合性,因此在该构造中消除了对可折叠血液容器的任何过渡连接管的需要。EVA外层的厚度可以根据需要变化,只需要满足最小厚度(约0.05-0.10mm),以确保在嵌入成型过程中PVC与PVC之间的粘附。双层管也具有根据实施例12的内径相似的尺寸,并且在两侧延伸超过金刚石楔子的宽度约25mm以便于连接,然而,双层管的外径适当地设定成适合用于制造可折叠血液容器的RF焊接模具。
在组装的第一步中,插入成型的金刚石楔子的一端上的管被RF焊接到PVC膜以形成如下的可折叠血液容器:将金刚石楔子中的三个管放置在每个它们的黄铜心轴支撑上,然后放置在一对可折叠血液容器202膜(Renolit ES-3000,American Renolit Corp.,CityofCommerce,CA)。然后将组件放置在具有三个槽的定制的RF密封模具70上,该槽具有合适的尺寸和形状以接受三个管。RF密封模具也可以在管之间密封PVC可折叠血液容器膜,并将可折叠血液容器202的轮廓形状的周边密封。压力机通过模具中的薄膜和管被激活,以通过RF能量(Solidyne RF Welder,S/N 3657)压缩和加热组件约4-5秒,以产生形成可折叠血液容器202的完全密封的接缝,其还在流体连接的入口管周围具有基本不可渗透的接头(金刚石楔子),准备在下一步骤中密封到外部容器201的屏障膜。
类似于实施例12,焊接到金刚石楔子的管的可折叠血液容器RF现在被放置在一对屏障膜中间(RollPrintZ.RollPrint Packaging Products Inc.,Addison,IL)。将组件放置在定制的热密封模具上,并在富兰克林压机上密封,以产生包括外部容器201的一侧的完全密封的接缝,以及流体连接的可折叠血液容器。在其余步骤中,穗端口和PVC血液入口管道(入口/出口30)如实施例12溶剂键合到金刚石楔子的双层管的暴露的剩余部分,并且在密封外部容器201的剩余三个接缝之前也类似地制备吸附剂香囊和隔离物,以产生完成的厌氧血液储存容器。
实施例14:屏障横穿管热封“三合一”用于溶剂粘合管道
具有流体连通性的基本上不可渗透的接头的厌氧储存容器通过在一对屏障膜(RollPrintZ,RollPrint Packaging Products Inc.,Addison,IL)之间同时热封三个单独的屏障横穿管道而制造,如图4A所示。屏障横穿管具有适用于PVC管道的溶剂粘合的聚氯乙烯(PVC)内层306、适用于PE和其他可热焊接薄膜的热粘合的聚乙烯(PE)外层308、适用于实现PVC和PE层(Extrusion Alternatives,Inc.,Portsmouth,NH)之间的粘合的中间体醋酸乙烯乙酯(EVA)层307。屏障横穿管的尺寸适合内径,以适应根据ISO 3826-1:2013规定的约3.0mm约4.1mm的标准PVC血液输送管道的溶剂粘合或者诸如PVC穗端口的输血装置,例如Vitalmed#20391(Vitalmed,Inc.,Lakeville,MA)或者Qosina#65842(QosinaCorp.,Edgewood,NY)。
屏障横穿管通过使用环己酮与短管段的PVC管道溶剂粘合,将每根管连接到可折叠血液容器上的相应端口。将心轴插入屏障横穿管中,将吸附剂小袋(Mitsubishi SS-200,Mitsubishi Gas Chemical America,Inc.,NY,NY)放置在隔离物料上,该组件被保持在定制的热密封模具上的一对屏障膜(RollPrintZ,RollPrint PackagingProducts Inc.,Addison,IL)之间。密封模具(铝模具70)具有通过减小约0.25mm的直径适当地调整尺寸的三个凹槽,并通过向角部提供0.5-0.8mm的半径适当地成形以接受管并且在热封期间提供轻微的压缩。密封过程在80-85psig的改良的富兰克林模型2400热压机(Franklin Mfg.Corp.,Norwood,MA)上进行。上模具701由固体铝块制成,其被加工成略大于可折叠血液容器的周边的互补形状。上模705的中心区域被释放以接收和嵌套可折叠血液容器202,并且模具具有如上所述的用于密封屏障横向管的凹槽。通过将上模安装到富兰克林压机的加热顶板上,通过直接传导加热到约127℃。
下模具702包括由绝热的G-10材料包围的金属插入部分。下模与上模相比形状相似,为可折叠血液容器202提供了一个嵌套以及用于上模的压配合平面705,而金属插入部分提供将屏障横向管密封到周围膜所需的凹槽,以确保基本上不可渗透的密封。下模通过连接到过程控制器(Omega model CNI-CB120-SB,Omega Engineering,Inc.,Stamford,CT)的内置墨盒加热器(McMaster-Carr P/N:3618K412)恒定加热到约132℃。因此,整个周边从顶模和下模的插入部分706加热。
印刷机用胶片、吸附剂和隔离物料片激活,将管置于所述模具中并保持约2秒停留时间,以在外部容器201上产生完全密封的接缝,具有三个屏障横穿管,其内部基本上不可渗透的密封件与流体连接到可折叠血液容器202。然后将每个屏障横穿管的剩余端部溶解键合到穗端口或标准血液管线PVC管道(入口/出口30)的一部分,以产生厌氧血液储存容器。
实施例15:挤压形状屏障横穿管热封“三合一”用于溶剂粘合管道
类似于上述实施例14,具有流体连通性的基本上不可渗透的接头的过氧储存容器通过在三个屏障横向管道之间同时热密封在一对屏障膜(RollPrintZ,RollPrint Packaging Products Inc.,Addison,IL)。在该示例中,屏障横穿管具有如图4B所示的以金刚石楔形形状挤出的外层PE而不是圆形,以便于边界密封到屏障膜;内PVC层保留适合于与其他PVC管道和配件(例如穗端口)的溶剂粘合的圆形内径。
实施例16:个别插入成型中间块
与上述实施例12和14类似,具有流体连通性的基本上不可渗透的接头的过氧储存容器通过同时热密封三个单独的金刚石楔子来制造,每个在一对屏障膜之间仅具有一个屏障横穿管插入模制在其中(RollPrintZ,RollPrint Packaging ProductsInc.,Addison,IL)。在该实施例中,屏障横穿管305具有PVC的内层306、EVA的中间层307和PE的外层308,其被嵌入模制成PE金刚石楔形形状以便于边界密封到屏障膜;内PVC层保留适合于与其他PVC管道和配件(例如穗端口)的溶剂粘合的圆形内径。或者,类似于上述实施例13,屏障横穿管305可以具有PVC的内层306和EVA的外层308。
实施例17:内部PVC储存包允许血液再氧化
如实施例1所述制造几个内部PVC储存包,并且包含单个传统入口。通过将初始SO2为35%至70%的330ml包装的pRBC转移到包装中来确定内部PVC储存包中储存期间血液再氧化的程度。含有pRBC的PVC包装在环境大气条件下放置在4℃。样品在第1和第6周从每个包中取出,并确定SO2
图13所示结果显示,所有内部PVC储存包中发生血液再氧化
实施例18:没有吸附剂的再氧化
五个厌氧储存包20如上述实施例1和2所述制造。五个包中的两个通过并入SS-200(Mitsubishi Gas Chemical America,New York,NY)吸附剂的小袋进一步完成。通过将具有约5%的初始SO2的330 mlpRBC转移到厌氧储存包20中来确定储存在厌氧储存包中的血液的再氧化程度。在第1和第6周从每个包中取出样品,测定SO2。如图14所示,含有吸附剂的厌氧储存包20与没有吸附剂的厌氧储存包20相比SO2减少,这导致在第6周再氧化至约15%。
实施例19:根据本公开(两穗端口和一条血线),具有三口入口/出口缺乏氧不渗透结的血液储存包302
五个耐氧储存包20首先通过RF焊接两个厚度约为0.017英寸的Renolit ES-3000片和三(3)个PVC管,没有不可渗透的粘合件302,以形成内部可折叠包202。
内部可折叠包与3入口/出口管热封到外部屏障包由RollPrintZ film#37-1275(Rollprint Packaging Products,Inc.,Addison,IL)制造。
顶部空间氧气水平通过外部容器201膜(RollprintZ)测量。如图15所示,本公开提供的所有含氧储存包缺少三个不透氧键302,其在测量期间存在高度可变的氧含量并且不适合于血液厌氧储存。
实施例20:具有三入口/出口的ASB 30(两个穗端口和一条血线)
三个厌氧储存包20首先通过RF焊接两个厚度约为0.017英寸的Renolit ES-3000片和长度约为0.75英寸的三(3)个PVC管来制造,以形成内可折叠包202。多层屏障横穿管道(内PVC层306、中间EVA层307和外PE层308)与内部包装的三(3)个PVC管的每个外径溶剂粘合,提供热内封(PVC)包到外(PE)屏障包。多层管道直接与内部包PVC管溶剂粘合。
内部可折叠包与三个多层屏障横穿管305热封到外部屏障包由RollPrintZ film#37-1275(Rollprint Packaging Products,Inc.,Addison,IL)制造,使用安装在富兰克林热冲压机上的铝模具70(如图9所示)和具有铝插件块的底部G-10基座,以密封三(3)端口并密封内部PVC包202到外屏障包201。
如图9所示,铝模具70具有两个(2)铝插入块,一个安装到顶部铝部分和底部G-10块。顶部铝块由富兰克林压机加热,底部块由连接到温度控制器的加热棒(直径为1/4)加热。该工具具有上半部分的对准销和下半部分的消光衬套,以提供两半之间的对准。
顶部空间氧水平通过外部容器201膜(RollprintZ)测量。如图16所示,所有的厌氧储存包20均保持在0.8mmHg以下的顶部空间可达84天。
虽然已经参考优选方面描述了本发明,但是本领域技术人员将会理解,可以进行各种改变,并且可以将等同物替代其元件以适应特定情况而不脱离本发明的范围。因此,意图是本发明不限于作为实施本发明的最佳方式所公开的特定方面,而是本发明将包括落在所附权利要求的范围和精神内的所有方面。

Claims (81)

1.一种用于储存贫氧血液的血液储存装置20,包括:
基本上不渗透氧气的外部容器201;
可折叠血液容器202;和
至少一个入口/出口30,穿过所述外部容器201,并且和所述可折叠容器202流体交流和基本上不渗透氧气。
2.权利要求1所述的血液储存装置,还包括安装于所述外部容器201内的氧吸附剂207。
3.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述至少一个入口/出口30包括密封适配器301和结合物302,其中所述密封适配器301和所述结合物302基本上不渗透氧气。
4.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202在23±2℃的温度下进行测试时,具有10g/m2/24小时或更小的水蒸气透过率(MVTR)。
5.权利要求3所述的血液储存装置,其中所述密封适配器301连接管道205和管道304。
6.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述至少一个入口/出口30包括基本上不渗透氧气的单管,包括管道304、结合物302和管道205。
7.权利要求6所述的血液储存装置,其中所述单管是具有至少一个氧气阻隔层307和至少一个血液相容性层306的屏障横穿管305。
8.权利要求6所述的血液储存装置,其中屏障横穿管305的所述至少一个氧气阻隔层选自下列:乙烯-醋酸乙烯(EVA)、乙基乙烯醇(EVOH)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚丙烯(PP)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对萘二甲酸乙二醇酯(PEN)和聚酰胺。
9.权利要求1所述的血液储存装置,还包括管道205。
10.权利要求9所述的血液储存装置,其中所述管道205包括具有至少一个氧气阻隔层307和至少一个血液相容性层306的屏障横穿管305。
11.权利要求9所述的血液储存装置,其中所述管道205包括Barrer值小于3Barrer的PVC。
12.T权利要求10所述的血液储存装置,其中所述氧气阻隔层307选自下列:乙烯-醋酸乙烯(EVA)、乙基乙烯醇(EVOH)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚丙烯(PP)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对萘二甲酸乙二醇酯(PEN)和聚酰胺。
13.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述外部容器201基本上不渗透氧气,并且所述可折叠血液容器202还包括适于将所述可折叠血液容器202对准所述外部容器201的几何形状内的定位特征。
14.权利要求3所述的血液储存装置,其中所述密封适配器301是基本上不渗透氧气的屏障横穿管道、或者机械加工、挤出、模制或层压的聚乙烯、聚醚嵌段酰胺或乙烯-醋酸乙烯楔子。
15.权利要求5所述的血液储存装置,其中所述管道205和所述管道30包括Barrer值小于1Barrer的聚氯乙烯(PVC)。
16.权利要求5所述的血液储存装置,其中所述管道304是具有选自下列的氧气阻隔层307的屏障横穿管:乙烯-醋酸乙烯(EVA)、乙基乙烯醇(EVOH)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚丙烯(PP)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对萘二甲酸乙二醇酯(PEN)和聚酰胺。
17.权利要求5所述的血液储存装置,其中所述管道205选自下列:乙烯-醋酸乙烯(EVA)、乙基乙烯醇(EVOH)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(PEVA)、聚丙烯(PP)、聚丙烯腈(PAN)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚氨酯(PU)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对萘二甲酸乙二醇酯(PEN)和聚酰胺。
18.权利要求1所述的血液储存装置,还包括隔离物213。
19.权利要求18所述的血液储存装置,其中所述隔离物213选自下列:网、模制垫、编织垫、无纺布垫、开孔泡沫、线纱和绞合垫。
20.权利要求18所述的血液储存装置,其中所述隔离物213集成到所述内部可折叠血液容器202或外部容器201中的至少一个,作为在所述外部容器201和所述内部可折叠血液容器202之间保持分离的肋、凹部或其他凸起特征。
21.权利要求5所述的血液储存装置,其中所述外部容器201和所述管道205基本上不渗透氧气,并且其中包括所述外部容器201与所述可折叠血液容器202之间的体积的顶部空间在至少64天的储存限期内维持在小于15mmHg的氧分压(PO2)。
22.权利要求21所述的血液储存装置,其中所述顶部空间在至少21天的储存限期内维持在小于15mmHg的氧分压(PO2)。
23.权利要求5所述的血液储存装置,其中所述外部容器201、所述入口/出口30和所述管道205基本上不渗透氧气,并且所述可折叠血液容器202中储存的血液在储存期限期间保持氧饱和度水平(SO2)大约等于储存开始时的氧饱和度水平。
24.权利要求21所述的血液储存装置,其中所述储存期限是64天。
25.权利要求5所述的血液储存装置,其中所述外部容器201、所述入口/出口30和所述管道205基本上不渗透氧气,并且所述可折叠血液容器202中储存的血液在储存期限期间提供氧饱和度水平(SO2)小于储存开始时的氧饱和度水平,其中所述储存期限至少为1周。
26.权利要求25所述的血液储存装置,其中在储存一周后的氧饱和度水平比储存开始时的氧饱和度水平小3%。
27.权利要求25所述的血液储存装置,其中所述氧饱和度水平以至少0.00010%SO2/分钟的速率降低。
28.权利要求5所述的血液储存装置,其中所述外部容器201、所述入口/出口30和所述管道205基本上不渗透氧气,并且所述可折叠血液容器202中储存的血液在储存期限期间提供氧饱和度水平(SO2)相对于储存开始时的氧饱和度水平增加小于5%,其中所述储存期限为64天。
29.权利要求28所述的血液储存装置,其中所述SO2增加小于5%,其中所述储存期限为64天。
30.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述氧吸附剂207具有至少20cc氧气的容量。
31.权利要求30所述的血液储存装置,其中所述氧吸附剂207具有约6cc的容量。
32.权利要求30所述的血液储存装置,其中所述氧吸附剂207具有1cc/周/克的最小氧气吸附速率。
33.权利要求3所述的血液储存装置,其中基本上不渗透氧气的所述结合物302溶剂密封、热密封、粘合剂粘合、超声波焊接或射频焊接。
34.权利要求13所述的血液储存装置,其中所述定位特征选自下列:几何切口、触觉表面标记、模切基准、隔离物、互锁切口、管道配件和印刷标记。
35.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202通过吹塑、压塑或嵌件成型制造。
36.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202通过热封、粘接、超声波焊接或射频焊接制造。
37.权利要求1所述的血液储存装置,还包括和所述可折叠血液容器202流体交流的第二入口/出口30。
38.权利要求1所述的血液储存装置,还包括集成把手214。
39.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述外部容器201包括膨胀特征215。
40.权利要求39所述的血液储存装置,其中所述膨胀特征217允许所述可折叠血液容器202的无限制填充。
41.权利要求39所述的血液储存装置,其中所述膨胀特征217选自下列:褶、隔膜、气泡、一个或多个折叠、折叠袋、三折、角撑板和包装形状中的几何膨胀。
42.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202具有3至11Barrer之间的渗透性。
43.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202对氧气具有高渗透性,渗透性在11至350Barrier之间。
44.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202具有99至350Barrer之间的氧气渗透性。
45.权利要求44所述的血液储存装置,其中所述氧吸附剂207安装在所述可折叠血液容器202外部。
46.权利要求45所述的血液储存装置,其中所述氧吸附剂207以一个或多个小袋的形成提供。
47.权利要求45所述的血液储存装置,其中所述吸附剂以氧吸收膜的形成提供。
48.权利要求47所述的血液储存装置,其中所述氧吸收膜层压到所述外部容器201。
49.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述外部容器201、所述可折叠血液容器202和所述氧吸附剂207包括多层膜。
50.权利要求49所述的血液储存装置,其中所述多层膜的所述外部容器201包含聚乙烯(PE)、PET或EVA。
51.权利要求49所述的血液储存装置,其中所述多层膜的所述可折叠血液容器202包括一个或多个基本上可渗透氧气的层。
52.权利要求1所述的血液储存装置,还包括管道管理组件40。
53.权利要求52所述的血液储存装置,其中所述管道管理组件40选自下列:附接所述外部容器的外表面的绑带、胶带和卡扣。
54.权利要求52所述的血液储存装置,其中所述管道管理组件40是所述外部容器的外表面的切口特征。
55.权利要求52所述的血液储存装置,其中所述管道管理组件40是附接所述外部容器的外表面的夹子。
56.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202包含选自下列的透明材料:聚氯乙烯(PVC)、低密度聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、有机硅、乙基乙烯基醇(EVOH)、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)和聚氨酯。
57.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202包含模糊或不透明的低密度聚乙烯、聚丙烯、聚砜、PVDF或PET。
58.权利要求57所述的血液储存装置,其中所述内部可折叠血液容器202还包括表面上的透明或半透明窗口212。
59.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述可折叠血液容器202包含选自下列的微孔膜:聚四氟乙烯、聚偏氟乙烯、聚丙烯和聚砜微孔膜。
60.权利要求59所述的血液储存装置,其中所述聚四氟乙烯、PVDF、聚丙烯或聚砜(PSU)微孔膜具有选自下列的孔径:0.03μm、0.05μm、0.1μm、0.2μm、0.23μm、0.45μm、0.5μm和1.0μm。
61.权利要求60所述的血液储存装置,其中所述聚四氟乙烯、PVDF、聚丙烯或聚砜(PSU)微孔膜通过层压、分层或粘合来增强。
62.权利要求1所述的血液储存装置,还包括时间-温度指示器。
63.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述外部容器201基本上不渗透氧气,并且包括具有至少1/16英寸的宽度的一个或多个密封。
64.一种用于储存贫氧血液的血液储存装置,包括:
基本上不渗透氧气的血液相容性外部容器;
至少一个入口/出口30,穿过所述外部容器201,并且与所述可折叠容器202流体交流和基本上不渗透氧气;
其中氧饱和度水平小于20%的贫氧血液保持在贫氧状态至少21天。
65.权利要求64所述的血液储存装置,其中基本上不渗透氧气的所述血液相容性外部容器选自下列:聚烯烃、聚偏二氯乙烯(PVDC)、取向的聚丙烯(OPP)、聚乙烯、PET、EVA和PVC。
66.权利要求64所述的血液储存装置,其中所述管道是屏障横穿管道。
67.权利要求64所述的血液储存装置,还包括内部容器,其为氧气渗透并含有氧吸附剂207。
68.权利要求64所述的血液储存装置,其中所述血液相容性内部容器包含PVC。
69.权利要求68所述的血液储存装置,其中所述血液相容性内部容器包含掺杂选自下列的渗透性增强的添加剂:PVC、DEHP、柠檬酸酯和DINCH。
70.一种储存缺氧血液的方法,包括:将缺氧血液放置到血液储存装置20中。
71.权利要求70所述的方法,其中所述缺氧血液具有小于20%的氧饱和度水平。
72.权利要求70所述的方法,其中所述血液储存装置20包括渗透性在3和350Barrer之间的的内部可折叠血液容器202。
73.一种在储存期间进一步降低血液氧饱和度的方法,包括:
将具有小于20%的氧饱和度水平的贫氧血液转移至血液储存装置20;
将所述贫氧血液储存时间段,其中所述时间段至少为1周。
74.权利要求73所述的方法,其中所述储存在约2至6℃的温度下。
75.权利要求74所述的方法,其中所述血液在一周后的氧饱和度水平小于20%,在两周后小于10%,或在三周后小于5%。
76.权利要求1所述的血液储存装置,还包括氧气指示器。
77.权利要求76所述的血液储存装置,还包括温度和时间敏感性指示器。
78.权利要求1所述的血液储存装置,其中所述至少一个入口/出口30包括歧管。
79.权利要求78所述的血液储存装置,其中所述歧管包括具有集成管道的预成型歧管。
80.权利要求1所述的血液储存装置,其中穿过所述外部容器201的所述至少一个入口/出口30包括成型管道。
81.权利要求80所述的血液储存装置,其中所述成型管道密封至所述外部容器201以制备氧气不渗透性密封302。
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