JP5916383B2 - 赤血球病原体の不活化のための改善されたクエンチング方法 - Google Patents
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Description
この出願は、2008年4月9日に出願された表題「Quenching Methods For Red Blood Cell Pathogen Inactivation」の米国仮出願第61/043,666号、および2008年8月7日に出願された表題「Quenching Methods For Red Blood Cell Pathogen Inactivation」の米国仮出願第61/087,034号の優先権の利益を主張する。これらの出願の両方の内容は、あたかもそれらが以下に完全に示されているように参考として本明細書に援用される。
本発明の分野は、存在し得る病原体汚染物質を不活化するための血液製剤の処理に用いられる反応性求電子性化合物をクエンチング(quenching)する改善された方法に関する。特に、チオールなどの求核性化合物を上昇された濃度で用いて、赤血球組成物中の反応性求電子性化合物をクエンチングし、その後、濃度を下げて、赤血球(RBC)脱水を低減させる。
血液製剤および他の生物学的材料による疾患の感染は、依然として深刻な健康上の問題である。血液ドナーのスクリーニングおよび血液試験は、相当進歩しているが、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)などのウイルスは、ウイルスまたはウイルス抗体のレベルが低いため、試験の際、血液製剤中での検出から逃れ得る。ウイルスの有害性(hazard)に加え、現在、輸血における使用が意図される血液中の非ウイルス微生物(例えば、細菌または原虫など)の存在についてスクリーニングするための適格な認可試験はない。また、これまで未知の病原体が、輸血用血液中に蔓延(prevalent)した状態となり、疾患の感染の脅威を提示し得るというリスクも存在する(これは、実際、輸血によるHIV感染のリスクの認識以前に起こった)。
本発明は、さらに以下を提供する。
(項目1)
赤血球組成物を処理する方法であって、
(a)
(i)反応性求電子性基であるかまたは反応性求電子性基を形成する官能基を含む有効量の病原体不活化化合物と、
(ii)前記病原体不活化化合物の前記反応性求電子性基と反応可能なチオール基を含む有効量のクエンチャーと、
(iii)赤血球含有組成物とを混合するステップ、および
(b)元の濃度のクエンチャーで前記混合物を保管することから生じる赤血球脱水のレベルと比べて、前記混合物を保管することから生じる赤血球脱水のレベルを低減させる量へと、前記混合物中の前記クエンチャーの濃度を十分に減少させるステップを含む方法。
(項目2)
ステップ(a)が、好適な塩基を前記赤血球含有組成物と混合することをさらに含み、前記塩基が、前記塩基無しの前記混合物に比べて、前記混合物中における前記病原体不活化化合物と赤血球との望ましくない反応のレベルを低減するのに十分な量である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記病原体不活化化合物と赤血球との前記望ましくない反応が、前記病原体不活化化合物による前記赤血球の表面の修飾である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記塩基および前記クエンチャーが、前記病原体不活化化合物と前記赤血球組成物とを混合する前、混合と同時に、または混合後約30分以内に、前記赤血球組成物と混合される、項目2または3に記載の方法。
(項目5)
前記塩基および前記クエンチャーが、前記塩基または前記クエンチャーのいずれかを前記赤血球組成物と混合する前に一緒に混合される、項目2〜4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記塩基がNaOHである、項目2〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記塩基が塩基性緩衝液である、項目2〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記塩基が、約0.5〜1.5当量の塩基を含み、ここで、当量とは、前記混合物中のクエンチャーのモル量と等価なモル量を意味する、項目2〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記塩基が、約0.75〜1.25当量の塩基を含み、ここで、当量とは、前記混合物中のステップ(a)におけるクエンチャーのモル量と等価なモル量を意味する、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記塩基が、約1当量の塩基を含み、ここで、当量とは、前記混合物中のステップ(a)におけるクエンチャーのモル量と等価なモル量を意味する、項目8に記載の方法。
(項目11)
ステップ(a)の結果として生じる混合物が、37℃で約6.0〜7.5のpHを示す、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
ステップ(a)の結果として生じる混合物が、37℃で約6.5〜7.1のpHを示す、項目11に記載の方法。
(項目13)
ステップ(a)の結果として生じる混合物が、37℃で約6.8のpHを示す、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記クエンチャーが、システインまたはシステインの誘導体を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記クエンチャーが、グルタチオンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目14に記載の方法。
(項目16)
ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーの濃度が2mMを超える、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーが、約5mM〜約30mMの濃度である、項目16に記載の方法。
(項目18)
ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーが、約15mM〜約25mMの濃度である、項目16に記載の方法。
(項目19)
ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーが、約20mMの濃度である、項目16に記載の方法。
(項目20)
ステップ(b)におけるクエンチャーの濃度を減少させることが、前記混合物を遠心分離し、その後前記混合物の上清を除去することを含む、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
ステップ(b)におけるクエンチャーの濃度を減少させることが、サイズ排除分離を含む、項目1〜19のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
ステップ(b)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーが、約10mM未満の濃度である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
ステップ(b)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーが、約8mM未満の濃度である、項目22に記載の方法。
(項目24)
ステップ(b)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーが、約6mM未満の濃度である、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記官能基が、マスタード、マスタード中間体、およびマスタード同等物からなる群から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記官能基が、アジリジニウムイオンであるかまたはアジリジニウムイオンを形成可能である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記反応性求電子性基が、核酸と反応可能である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記病原体不活化化合物が、核酸結合リガンドをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記核酸結合リガンドが、インターカレーターである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記インターカレーターが、アクリジンである、項目28に記載の方法。
(項目31)
前記病原体不活化化合物が、前記官能基と前記核酸結合リガンドとを連結する易壊性リンカーを含む、項目28〜30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記病原体不活化化合物が、β−アラニン、N−(アクリジン−9−イル)、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルエステルである、項目31に記載の方法。
(項目33)
ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記病原体不活化化合物の濃度が、約0.1μM〜約5mMである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記病原体不活化化合物の濃度が、前記赤血球組成物中における、もし存在するとすれば少なくとも1logの病原体を不活化するのに十分である、項目33に記載の方法。
(項目35)
ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記病原体不活化化合物の濃度が、前記赤血球組成物中における、もし存在するとすれば少なくとも3logの病原体を不活化するのに十分である、項目33に記載の方法。
(項目36)
ステップ(a)とステップ(b)との間の時間が、約1〜48時間である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
ステップ(a)とステップ(b)との間の時間が、約10〜30時間である、項目36に記載の方法。
(項目38)
ステップ(a)とステップ(b)との間の時間が、約15〜25時間である、項目36に記載の方法。
(項目39)
前記処理が、前記赤血球組成物中における、もし存在するとすれば少なくとも1logの病原体汚染物質を不活化する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記処理が、前記赤血球組成物中における、もし存在するとすれば少なくとも3logの病原体汚染物質を不活化する、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記混合物中の前記病原体不活化化合物の濃度を減少させるステップをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記混合物中の前記クエンチャーの濃度を減少させる前記ステップ、および前記混合物中の前記病原体不活化化合物の濃度を減少させる前記ステップが、同時に生じる、項目41に記載の方法。
(項目43)
ステップ(a)の20時間後に、結果として生じる混合物の赤血球が、同一条件下の同一方法に由来するが塩基を使用しない赤血球のABC値と比較して、65%未満の抗体結合能(ABC)を示す、項目2〜42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、約50,000未満の平均抗体結合能(ABC)を示す、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、約40,000未満の平均抗体結合能(ABC)を示す、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、約25,000〜70,000の平均抗体結合能(ABC)を示す、項目1〜43のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、約35,000〜45,000の平均抗体結合能(ABC)を示す、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(b)後に1%未満の溶血を示す、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(b)の4℃で42日後の時点で1%未満の溶血を示す、項目48に記載の方法。
(項目50)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(b)後に50%を超える赤血球沈殿容積を示す、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(b)の4℃で42日後の時点で50%を超える赤血球沈殿容積を示す、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(b)の4℃で42日後に、140を超えるメジアン血球脆弱性値を示す、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
個体に赤血球を注入する方法であって、項目1〜52のいずれか一項に記載の方法よって生成された赤血球組成物を個体に注入するステップを含む方法。
(項目54)
赤血球組成物の脱水を低減する方法であって、前記組成物が、病原体不活化化合物と反応可能であるクエンチャーと赤血球とを含む混合物であり、前記方法は、元の濃度のクエンチャーで前記混合物を保管することから生じる赤血球脱水のレベルと比べて、前記混合物を保管することから生じる赤血球脱水のレベルを低減させる量へと、前記混合物中の前記クエンチャー濃度を十分に減少させるステップを含む方法。
(項目55)
前記クエンチャーが、システインまたはシステインの誘導体を含む、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記クエンチャーが、グルタチオンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目55に記載の方法。
(項目57)
前記クエンチャーの濃度が、約10mM未満に減少される、項目54〜56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記クエンチャーの濃度が、約8mM未満に減少される、項目57に記載の方法。
(項目59)
前記クエンチャーの濃度が、約6mM未満に減少される、項目57に記載の方法。
(項目60)
前記クエンチャーの濃度を減少させた後の前記混合物の赤血球が、1%未満の溶血を示す、項目54〜59のいずれか一項に記載の方法。
(項目61)
前記クエンチャーの濃度を減少させた後の前記混合物の赤血球が、4℃で42日の時点で1%未満の溶血を示す、項目60に記載の方法。
(項目62)
前記クエンチャーの濃度を減少させた後の前記混合物の赤血球が、50%を超える赤血球沈殿容積を示す、項目54〜61のいずれか一項に記載の方法。
(項目63)
前記クエンチャーの濃度を減少させた後の前記混合物の赤血球が、4℃で42日の時点で50%を超える赤血球沈殿容積を示す、項目62に記載の方法。
(項目64)
前記クエンチャーの濃度を減少させた後の前記混合物の赤血球が、4℃で42日後で140を超えるメジアン血球脆弱性値を示す、項目54〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
項目1〜64のいずれか一項に記載の方法によって生成される赤血球含有組成物。
(項目66)
項目1〜64のいずれか一項に記載の方法によって調製可能である赤血球含有組成物。
(項目67)
(a)病原体不活化化合物の求電子性基と共有結合で反応する赤血球と、
(b)前記病原体不活化化合物と反応可能なチオール基を含むクエンチャーとを含む、組成物であって、
4℃で42日間の保管後にヒトへと注入するのに好適である組成物。
(項目68)
もし存在するとすれば少なくとも1logの病原体が不活化される、項目67に記載の組成物。
(項目69)
もし存在するとすれば少なくとも3logの病原体が不活化される、項目68に記載の組成物。
(項目70)
前記求電子性基が、マスタード、マスタード中間体、およびマスタード同等物からなる群から選択される、項目67〜69のいずれか一項に記載の組成物。
(項目71)
前記求電子性基が、アジリジニウムイオンであるかまたはアジリジニウムイオンを形成可能である、項目67〜69のいずれか一項に記載の組成物。
(項目72)
前記求電子性基が、核酸と反応可能である、項目67〜71のいずれか一項に記載の組成物。
(項目73)
前記求電子性基が、前記赤血球の細胞表面と共有結合で反応する、項目67〜72のいずれか一項に記載の組成物。
(項目74)
前記病原体不活化化合物が、核酸結合リガンドをさらに含む、項目67〜73のいずれか一項に記載の組成物。
(項目75)
前記核酸結合リガンドが、インターカレーターである、項目74に記載の組成物。
(項目76)
前記インターカレーターが、アクリジンである、項目75に記載の組成物。
(項目77)
前記病原体不活化化合物が、前記求電子性基と前記核酸結合リガンドとを連結する易壊性リンカーを含む、項目67〜76のいずれか一項に記載の組成物。
(項目78)
前記病原体不活化化合物が、β−アラニン、N−(アクリジン−9−イル)、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルエステルである、項目77に記載の組成物。
(項目79)
前記クエンチャーが、システインまたはシステインの誘導体を含む、項目67〜78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
前記クエンチャーが、グルタチオンまたはその薬学的に許容され得る塩である、項目79に記載の組成物。
(項目81)
前記クエンチャーが、保管中の赤血球脱水を回避するのに十分に低い濃度である、項目67〜80のいずれか一項に記載の組成物。
(項目82)
前記クエンチャーが、約10mM未満の濃度である、項目81に記載の組成物。
(項目83)
前記クエンチャーが、約8mM未満の濃度である、項目81に記載の組成物。
(項目84)
前記クエンチャーが、約6mM未満の濃度である、項目81に記載の組成物。
(項目85)
前記赤血球が、55%を超える赤血球沈殿容積を示す、項目67〜84のいずれか一項に記載の組成物。
(項目86)
前記赤血球が、60%を超える赤血球沈殿容積を示す、項目85に記載の組成物。
(項目87)
前記赤血球が、約50,000未満の平均抗体結合能(ABC)を示す、項目67〜84のいずれか一項に記載の組成物。
(項目88)
前記赤血球が、約40,000未満の平均抗体結合能(ABC)を示す、項目87に記載の組成物。
(項目89)
前記赤血球が、約25,000〜70,000の平均抗体結合能(ABC)を示す、項目67〜84のいずれか一項に記載の組成物。
(項目90)
前記赤血球が、約35,000〜45,000の平均抗体結合能(ABC)を示す、項目89に記載の組成物。
(項目91)
項目67〜90のいずれか一項に記載の赤血球組成物を個体に注入することを含む、赤血球注入の方法。
(項目92)
前記混合物の保管が、4℃で10日間を超える前記混合物の保管である、項目1〜52または54〜64のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記混合物の保管が、4℃で42日間を超える前記混合物の保管である、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記塩基および前記クエンチャーの混合が、前記クエンチャーの塩形態をもたらす、項目5に記載の方法。
(項目95)
前記塩基がグルタチオンであり、前記塩形態がグルタチオンカリウムまたはグルタチオンナトリウムである、項目94に記載の方法。
(項目96)
ステップ(a)後およびステップ(b)前のクロライド濃度が、約100mM未満である、項目1〜52および項目92〜95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
ステップ(a)後およびステップ(b)前のクロライド濃度が、約75mM未満である、項目96に記載の方法。
(項目98)
ステップ(b)後のクロライド濃度が、約100mMを超える、項目1〜52および項目92〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
ステップ(b)後のクロライド濃度が、約125mMを超える、項目98に記載の方法。
(項目100)
ステップ(a)の前記赤血球含有組成物が、約70〜90%の赤血球沈殿容積を示す、項目1〜52および項目92〜99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
ステップ(a)の前記赤血球含有組成物が、約75〜85%の赤血球沈殿容積を示す、項目100に記載の方法。
(項目102)
ステップ(a)の前記赤血球含有組成物が、約50〜70%の赤血球沈殿容積を示す、項目1〜51および項目92〜99のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
ステップ(a)の前記赤血球含有組成物が、約55〜75%の赤血球沈殿容積を示す、項目102に記載の方法。
(項目104)
ステップ(a)の前記赤血球含有組成物が、約30〜50%の赤血球沈殿容積を示す、項目1〜51および項目92〜99のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
ステップ(a)の前記赤血球含有組成物が、約35〜45%の赤血球沈殿容積を示す、項目104に記載の方法。
(項目106)
ステップ(a)の前記赤血球が、白血球除去されている、項目1〜52および項目92〜105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
ステップ(a)の前記赤血球が、白血球除去されていない、項目1〜52および項目92〜105のいずれか一項に記載の方法。
(項目108)
前記クエンチャーの濃度を減少させることが、添加剤溶液の添加を含む、項目1〜52、項目54〜65、および項目92〜107のいずれか一項に記載の方法。
(項目109)
前記添加剤溶液が、塩化ナトリウム、アデニン、グルコース、およびマンニトールを含む、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記添加剤溶液が、ホスフェートをさらに含む、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記添加剤溶液が、シトレートをさらに含む、項目109または110に記載の方法。
(項目112)
塩化ナトリウム、アデニン、グルコース、およびマンニトールをさらに含む、項目67〜90のいずれか一項に記載の組成物。
(項目113)
ホスフェートをさらに含む、項目112に記載の組成物。
(項目114)
シトレートをさらに含む、項目112または113に記載の組成物。
(項目115)
クロライドが、約100mMを超える濃度で存在する、項目67〜90および112〜114のいずれか一項に記載の組成物。
(項目116)
クロライドが、約125mMを超える濃度で存在する、項目115に記載の組成物。
本発明の赤血球組成物には、これらに限定されないが、赤血球を含む任意の血液製剤(例えば、ヒト血液)が含まれ、該血液製剤は、例えば注入用などの、ヒト、哺乳動物、および/または脊椎動物に使用するに好適な赤血球を提供するか、または提供するように処理される。赤血球組成物には、例えば、全血、および濃縮赤血球(packed red blood cell)(pRBC;例えば、ヘマトクリットを増大させたおよび/または添加剤溶液を含有しない赤血球)などの赤血球濃縮物が含まれる。該赤血球組成物は、それらのヘマトクリットまたは赤血球沈殿容積(PCV)、該組成物中の赤血球濃度の尺度により記述され得る。赤血球組成物は、約1〜100%、より好ましくは約10〜90%、また約35〜80%、または約40〜70%の範囲内にあるヘマトクリットを示していてもよい。かかる赤血球組成物は、病原体不活化化合物およびクエンチャーなどの化学薬品を含んでいてもよい。また、かかる赤血球組成物は、塩または緩衝化された溶液を含む赤血球添加剤溶液(例えば、SAG−M、AS−5、または表2、3、もしくは4の任意の溶液などの本明細書に記載の任意の溶液)などの、緩衝液および他の溶液を含んでいてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の赤血球組成物は、本明細書に記載の処理方法での使用前に、約70〜90%、または約75〜85%、または約80%の範囲内にあるヘマトクリットを示す濃縮赤血球である。一部の実施形態では、該赤血球組成物は、本明細書に記載の処理方法での使用前および/または使用中に、約50〜70%、または約55〜65%、または約60%の範囲内にあるヘマトクリットを示す非濃縮赤血球である。一部の実施形態では、該赤血球組成物は、本明細書に記載の処理方法での使用前および/または使用中に、希釈剤溶液で希釈され、約30〜50%、または約35〜45%、または約40%の範囲内にあるヘマトクリットを示す。一部の実施形態では、本明細書中に記載の赤血球組成物は、本明細書中に記載の処理方法での使用前に、白血球除去されている。一部の実施形態では、該赤血球組成物は、白血球除去されていない。生きているヒト、哺乳動物、または脊椎動物に接触するかまたは導入されることになり、かかる接触が、病原体の汚染により疾患を伝染するリスクをもたらす任意の赤血球組成物は、本明細書に記載されているように処理され得る。
存在する場合、本発明の方法において不活化される病原体汚染物質としては、ヒト、他の哺乳動物または脊椎動物において疾患を引き起こし得る任意の核酸含有因子が挙げられる。病原性因子は、単細胞性または多細胞性であり得る。病原体の例は、ヒト、他の哺乳動物または脊椎動物において疾患を引き起こす細菌、ウイルス、原虫、真菌、酵母、かび、およびマイコプラズマである。病原体の一般的な物質は、DNAまたはRNAであり得、該一般的な物質は、単鎖または二本鎖核酸として存在し得る。表1に、ウイルスの例を挙げるが、本発明をなんら限定することを意図しない。
赤血球組成物中の病原体の不活化は、赤血球組成物中の病原体を病原体不活化化合物と接触させることにより行なわれる。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該病原体不活化化合物(例えば、本明細書に記載のS−303)は、有効量(例えば、該赤血球組成物中における、もし存在するとすれば、例えば少なくとも1log、2log、または3logの病原体を不活化するのに十分な量などの、病原体を不活化するために有効な量)で存在し得る。本発明の方法により使用され得る病原体不活化化合物には、求電子性基などの反応基であるか、または求電子性基などの反応基を形成可能であり、例えばインサイチュで求電子性基などの反応基を形成した官能基を含む化合物が含まれる。一部の場合において、本発明の病原体不活化化合物は、反応性とするための光活性化を必要としない。例えば、該官能基は、マスタード基、マスタード基中間体、マスタード基同等物、エポキシド、ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド合成物(synthon)であり得る。かかる官能基は、インサイチュで、反応性基、例えば、求電子性アジリジン、アジリジニウム、チイランまたはチイラニウム(thiiranium)イオンなどを形成することができるものである。マスタード基は、モノ−またはビス−(ハロエチル)アミン基またはモノ(ハロエチル)スルフィド基であり得る。マスタード同等物は、マスタードと同様の機構によって、例えば、アジリジニウムおよびアジリジン基またはチイランおよびチイラニウム基などの反応性中間体を形成することにより反応する基である。例としては、アジリジン誘導体、モノまたはビス(メシルエチル)アミン基、モノ−(メシルエチル)スルフィド基、モノまたはビス(トシルエチル)アミン基およびモノ−(トシルエチル)スルフィド基が挙げられる。ホルムアルデヒドシンソンは、ホルムアルデヒドに分解される任意の化合物であり、ヒドロキシメチルグリシンなどのヒドロキシルアミンが挙げられる。病原体不活化化合物の反応性基は、病原体の核酸と(例えば、核酸上の求核性基と)反応することができるものである。反応性基はまた、クエンチャーの求核性基と反応することができるものである。病原体不活化化合物はまた、該化合物を核酸に標的化する成分、例えばアンカー部分などを含み得る。アンカー部分は、核酸生体高分子(例えば、DNAまたはRNAなど)に非共有結合することができる部分を含み、また、核酸結合リガンド、核酸結合基、または核酸結合部分ともいう。かかる化合物の例は、米国特許第5,691,132号、同第6,410,219号、同第6,136,586号、同第6,617,157号、および同第6,709,810号(各々は、引用により本明細書に組み込まれる)に記載されている。本発明の方法によってクエンチングされ得る病原体不活化化合物の別の類型は、米国特許第6,514,987号(引用により本明細書に組み込まれる)に記載されているような、加水分解性リンカーによって核酸結合基に連結された上記の反応性基を含むものである。病原体不活化化合物のアンカー部分は、核酸に対する親和性を有する。この親和性は、核酸と非共有結合的に結合するいくつかの様式(限定されないが、インターカレーション、副溝結合、主溝結合、静電結合(すなわち、リン酸主鎖結合)が挙げられる)いずれかによるものであり得る。該親和性は、結合の混在様式(例えば、インターカレーションおよび副溝結合)にもよる可能性がある。該結合は、配列特異的であってもよく(つまり、他の核酸配列より1つまたは複数の特定の核酸配列に対して結合親和性が増大している)、または非配列特異的であってもよい。かかる核酸結合部分の詳細な例は、上記の特許を見るとよい。
本発明の方法で使用するためのクエンチャーは、病原体を不活化する(例えば、望まれない免疫応答に結びつき得る、該病原体不活化化合物のRBC表面への結合)ために使用される反応性求電子種の望ましくない副反応を低減することを目的としている。本明細書に記載の実施形態のいずれかでは、該クエンチャー(例えば、本明細書に記載のグルタチオン)は、有効量(例えば、本明細書に記載の量などの、望ましくない副反応を低減するのに有効な量)で存在し得る。好適なクエンチャーは、病原体不活化化合物の該求電子性基と反応することができる求核性基を含むものである。非限定的な例は、米国特許第6,709,810号(引用によりその全体が本明細書に組み込まれる)に詳細に記載されている。一部の実施形態において、クエンチャーは、赤血球組成物における望ましくない副作用を有意に低減させることができると同時に、病原体不活化化合物が、赤血球組成物を汚染状態であり得る病原体を充分に不活化するのを可能にする。一部の実施形態において、改善された本発明の方法は、細胞の浸透圧脆弱性を顕著に改変せずに(例えば、低下させずに)かつ脱水を顕著に改変せずに(例えば、増大させずに)、望ましくない副作用(例えば、病原体不活化化合物の結合)の最適な低減と充分な病原体の不活化を同時にもたらす条件下で、有効量の病原体不活化化合物との組み合わせでの有効量のクエンチャーを提供する。種々の望ましくない副作用(例えば、タンパク質および/または赤血球成分と病原体不活化化合物との反応)が低減され得る。一部の実施形態では、クエンチャーは、赤血球の修飾、例えば、赤血球へのIgGの結合または赤血球への病原体不活化化合物の結合の最適な低減を提供する。本発明の方法は、エキソビボ赤血球の処理組成物を伴うが、一部のクエンチャーは、個体内への導入時に該組成物中に残留し得る。一部の実施形態において、したがって、本発明のクエンチャーは、注入に適したものである。好適なクエンチャーとしては、限定されないが、チオール基を含む化合物、例えば、アミノ酸であるシステインまたは適当なシステイン誘導体(例えば、N−アセチルシステインなど)を含むクエンチャーなどが挙げられる。かかるクエンチャーの例としては、システイン、および少なくとも1個のシステインを含むペプチド、例えばグルタチオンなどが挙げられる。一部の実施形態では、適当なクエンチャーは、さらなる化学薬品または添加酵素の使用を伴って、または該使用なしでインサイチュでチオール基を形成し得るシステイン誘導体、例えば、S−アセチルシステインまたは他の適当なシステインのチオール由来プロドラッグ、またはS−アセチルシステインもしくは他の適当なシステインのチオール由来プロドラッグを含むペプチドなどを含むものである。好適なシステイン誘導体は、病原体不活化化合物の該求電子性基と反応することができるシステイニルチオールを含むもの、または該システイニルチオールをインサイチュで形成することができるもののいずれかである。
本発明の方法には、赤血球組成物を病原体不活化化合物およびクエンチャーと混合する際、結果として生じる組成物のpHが、適切な病原体不活化および望ましくない副反応(赤血球の修飾など)の低減を提供するのに好適な範囲内にあり、処理された血液製剤の活性度(例えば、浸透圧脆弱性および脱水)および/または寿命に対する影響が限定的であるかまたは影響がない条件下で、該組成物を該病原体不活化化合物およびクエンチャーと組み合わせることを伴う。さらに、本発明は、病原体不活化の期間後に該赤血球組成物中のクエンチャー濃度を減少させて、保管中の赤血球の活性度および寿命を維持することを支援することを記述する。本明細書に記載のような添加剤溶液も保管中の赤血球に使用することができ、病原体不活化中に使用される処理溶液および/または希釈剤溶液を置換するために使用され得る。
一部の実施形態では、濃縮赤血球(pRBC)(例えば、添加剤溶液を欠如しており、および/または約70〜90%もしくは約75〜85%の範囲内にあるか、もしくは約80%のヘマトクリットを示す赤血球)を、本明細書に記載の不活化法(例えば、該組成物が、約1当量の塩基および約0.2mMのS−303を有する約20mMのGSHを含む方法)に供し、その後、添加剤溶液(例えば、SAG−M、AS−5、または本明細書もしくは表2に記載の任意の溶液)中に供される(ある場合、保存される)。添加剤溶液の例は、表2に示されており、本明細書に記載されている。これらの実施形態の一部では、該添加剤溶液(例えば、本明細書または表2に記載の任意の溶液)は、該病原体不活化化合物(例えば、S−303)および/またはクエンチャー(例えば、GSH)を添加した約5分〜20時間後に、クエンチャー、病原体不活化化合物、および任意の添加塩基を含む該赤血球組成物に添加される。一部の実施形態では、添加剤溶液は、該病原体不活化化合物(例えば、S−303)および/またはクエンチャー(例えば、GSH)を添加した約5分〜10時間、または約5分〜5時間、または約5分〜60分、または約5分〜30分、または約10分〜20分、または約15分後に、該RBC組成物に添加される。一部の実施形態では、該クエンチャーの濃度は、該添加剤溶液(例えば、SAG−M、AS−5、または本明細書もしくは表2に記載の任意の溶液)を添加した後で、本明細書に記載のように減少される。例えば、pRBCは、本明細書に記載の不活化法で処理され(例えば、該組成物が、約20mMのGSH、約1当量の塩基、および約0.2mMのS−303を含む処理)、その後、該病原体不活化化合物および/または該クエンチャーを添加した後の特定の時間(約5分〜5時間、または約10分〜20分、または約15分など)に、添加剤溶液(例えば、SAG−M、AS−5、または本明細書もしくは表2に記載の任意の溶液)で処理され、その後、該クエンチャー濃度が、本明細書に記載のように(例えば、約10mM未満に、または約5mM未満に)減少される。これらの実施形態の一部では、該クエンチャー濃度を減少させることには、処理溶液および/または添加剤溶液を除去し、その後最終添加剤溶液(例えば、SAG−M、AS−5、または本明細書もしくは表2に記載の任意の溶液)を添加して、例えば約50〜70%または約55〜65%の範囲内にあるかまたは約60%のヘマトクリットを示す赤血球組成物を提供することが含まれる。一部の実施形態では、不活化前および/または不活化中の該赤血球組成物の塩化物イオンの濃度は、約150mM、または約120mM、または約100mM、または約90mM、または約80mM、または約70mM、または約60mM、または約50mM、約40mM、約30mM、または約20mM、約10mMを超えるかまたは未満であり、または約25〜250mM、または約40〜100mM、または約50〜75mM、または約60〜70mM、または約65mMである。
本明細書に記載の赤血球組成物は、不活化前に希釈することができる。該赤血球を希釈剤に供することにより、本明細書に記載の方法による不活化に好適なレベルにまで、溶解されている種(例えば、Cl−などの塩)の濃度を減少させることができる。希釈剤溶液の例は、本明細書に記載されており、表3に示されている。一部の実施形態では、非濃縮赤血球(例えば、約50〜70%、約55〜65%、または約60%の範囲内にあるヘマトクリットを示し、随意にSAG−MまたはOptisolを含む赤血球)を、本明細書に記載の不活化法(例えば、該組成物が、約1当量の塩基および約0.2mMのS−303を有する約20mMのGSHを含む方法)の前に、希釈剤溶液(例えば、本明細書または表3に記載の任意の溶液)に供し、その後該クエンチャー濃度を本明細書に記載のように(例えば、約10mM未満に、または約5mM未満に)減少させる。これらの実施形態の一部では、該クエンチャー濃度を減少させることには、処理溶液(例えば、希釈処理溶液)を除去し、その後最終添加剤溶液(例えば、SAG−M、AS−5、または上述のもしくは表2に記載の任意の溶液)を添加して、例えば約50〜70%または約55〜65%の範囲内にあるかまたは約60%のヘマトクリットを示す赤血球組成物を提供することが含まれる。一部の実施形態では、不活化前の該赤血球組成物の塩化物イオンの濃度は、約150mM、または約120mM、または約100mM、または約90mM、約80mM、または約70mM、または約60mM、または約50mM、約40mM、約30mM、または約20mM、約10mMを超えてまたは未満に、または約25〜250mM、または約40〜100mM、または約50〜75mM、または約60〜70mM、または約65mMに希釈される。一部の実施形態では、該RBC溶液に添加される希釈剤溶液の量(容積による)は、RBC溶液の量の約0.2〜2倍、または約0.3〜1.5倍、または約0.4〜1倍、または約0.5〜0.75倍である。これらの実施形態の一部では、該赤血球組成物は、希釈剤溶液(例えば、本明細書または表3に記載の任意の溶液)で、約30〜50%、または約35〜45%の範囲内にあるかまたは約40%のヘマトクリットレベルに希釈される。
一部の実施形態では、濃縮赤血球(pRBC)(例えば、約70〜90%または約75〜85%の範囲内にあるかまたは約80%のヘマトクリットを示す赤血球)を、本明細書に記載の不活化法(例えば、該組成物が、約1当量の塩基および約0.2mMのS−303を有する約20mMのGSHを含む方法)の前に、処理溶液に供する。処理溶液の例は、表4に示されている。一部の実施形態では、該処理溶液(例えば、表4に記載の任意の溶液)は、該クエンチャー、病原体不活化化合物、および任意の添加塩基を添加する前に、該pRBCに添加される。これらの実施形態の一部では、該pRBC組成物は、非濃縮赤血球(例えば、50〜70%または約55〜65%の範囲内にあるかまたは約60%のヘマトクリットを示す赤血球)をもたらす処理溶液で処理される。一部の実施形態では、(a)処理溶液がpRBCに添加され、(b)本明細書に記載の不活化法(例えば、該組成物が約1当量の塩基および約0.2mMのS−303を有する約20mMのGSHを含む方法)が実施され、および(c)該クエンチャーの濃度が、本明細書に記載のように(例えば、約10mM未満または約5mM未満に)減少される。これらの実施形態の一部では、ステップ(c)は、該処理溶液の除去および最終添加剤溶液(例えば、SAG−M、AS−5、または表2、3、もしくは4の任意の溶液などの本明細書に記載の任意の溶液)の添加を含み、例えば、約50〜70%または約55〜65%の範囲内にあるかまたは約60%のヘマトクリットを示す赤血球組成物をもたらす。これらの実施形態の一部では、不活化前および/または不活化中の該赤血球組成物の塩化物イオンの濃度は、約150mM、または約120mM、または約100mM、または約90mM、約80mM、または約70mM、または約60mM、または約50mM、約40mM、約30mM、または約20mM、約10mMを超えるかまたは未満、または約25〜250mM、または約40〜100mM、または約50〜75mM、または約60〜70mM、または約65mMである。
上記で考察したようにlog不活化を比較することに加えて、該改善されたクエンチング法の有効性は、その内容の全体が本明細書に参考として援用される米国特許公開第2006/0115466号明細書に記載のような、いくつかの他の方法により評価され得る。例えば、該クエンチング法は、該赤血球組成物の修飾を該赤血球の機能、形態、および水和状態の観点で、および該処理された赤血球と抗体などの免疫系との反応性の観点から評価することにより、評価され得る。該処理された赤血球組成物が、注入などのヒト使用を目的とする場合、該クエンチング法は、赤血球機能を(例えば脱水により)実質的に損傷するべきでない。赤血球機能に対する有害効果の実質的な欠如は、赤血球機能検査の技術分野で公知の方法により測定され得る。特に、脱水レベルは、例えば、ヘマトクリット(赤血球沈殿容積、PCV)、浸透圧脆弱性、平均ヘモグロビン濃度(MCHC)、溶血パーセント、およびエクタサイトメトリー(ektacytometry)により測定することができる。ATP(アデノシン5’−3リン酸)、総2,3−DPG(2,3−ジホスホグリセロール)、または細胞外カリウムなどの、他の機能指標のレベルを測定し、未処理対照と比較することができる。加えて、細胞内および細胞外pH、ヘモグロビン、グルコース消費、および乳酸(lactate)産生を測定してもよい。本発明の改善された方法は、米国特許公開第2006/0115466号明細書にある以前に記載された処理条件(例えば、本明細書に記載のインキュベーション後にクエンチャー濃度を低減させずに該S−303/赤血球混合物と組み合わせて完全にクエンチングされた(2塩基当量の)20mMグルタチオン)と比較することができる。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の処理方法の各々に起因する赤血球組成物も提供する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の処理方法の各々により調製可能な赤血球組成物も提供する。一実施態様において、本発明は、a)病原体不活化化合物の求電子性基と共有結合で反応した赤血球、およびb)該病原体不活化化合物と反応可能であるチオール基を含むクエンチャーを含む組成物を提供し、該組成物は、4℃で28日または42日間保管した後でヒトに注入するのに好適である。
改善されたクエンチング法に加えて、本発明は、赤血球組成物処理用の使い捨てのキットを供給し、該処理は、手作業で実施してもよく、または自動で実施してもよい。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の方法の各々で使用される病原体不活化化合物、クエンチャー、および/または塩基を含むキットを提供する。一部の実施形態では、該キットは、本明細書に記載のクエンチャー濃度を減少させた後で使用するための新鮮な溶液(細胞再懸濁用の緩衝液など)を提供する。
本発明は、以下の非限定的な例によりさらに説明される。
例、物質、および方法
これらの研究に使用した細菌株およびウイルス株は、カリフォルニア州保健局またはアメリカ培養細胞系統保存機関のいずれかから取得した臨床分離株であった。
血液は、採血の当日または採血後3日までのいずれかで、450mLまたは500mL単位の全血として、Cerusに採取した。ほとんどの場合、RBCユニットに処理する前に、該全血を白血球フィルタリング(leukofilter)した。ユニットによっては白血球フィルタリングがうまくいかない場合があり(例えば、鎌状形質を有するドナーに由来する血液)、これらのユニットは、白血球フィルタリングせずに、白血球の内部で生存することが知られていない生物のPI実験用に使用した。
PI工程には、RBCユニットに試験される生物培養物を接種することが伴う。RBCユニット中の生物の典型的な標的インプット力価は、1mLのRBC当たりおよそ106cfuまたはpfuだった。ほとんどの場合、生物容積(任意の培地を含む)は、RBCユニット容積のおよそ1%であり、典型的には10%を超えなかった。より低く、より生理学的に関連性のある不活化を評価するために、細菌のレベルの、10〜105cfu/単位のインプットを使用した。低レベルインプット研究の場合、2RBCユニットをプールし、スパイクし、その後本明細書に記載のように処理した試験ユニットと、クエンチャー(例えば、GSH)のみが添加された対照ユニット(病原体不活性化剤、例えばS−303非含有)とに分割し、試験ユニットと同じ温度状態下で保存した。
ヒトRBCユニットを、製造業者の説明書に従って、AS−3(Nutricel社製)などの添加剤溶液中に調製した。RBCユニットを種々の濃度のGSHで処理して、2mM〜30mMの範囲の終濃度を達成した。一部の場合では、GSHは、重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのいずれかによる1または2塩基当量で、処理前にpHが調整されていた。GSHで処理した後、RBCを、RBC中0.2mMのS−303濃度を達成するように0.9%塩化ナトリウムで溶解したS−303で処理したか、または0.9%塩化ナトリウムで擬似投与した。処理後、ユニットを20〜25℃で20時間インキュベートした。インキュベーション後、いくつかのユニットを、21℃で6分間4100×gで遠心分離し、上清を圧出し、100mLの新鮮な添加剤溶液をRBCに添加した。すべてのユニットは、保管のために4℃に置かれていた。未処理対照は、添加剤溶液中で調製した後4℃に置かれていた。
RBC表面に結合されたアクリジンのレベルを、アロフィコシアニン(APC)に結合したマウス抗アクリジンモノクローナル抗体、およびFACS−Caliberフローサイトメーター(BD Biosciences社製)を使用して、高感度蛍光活性化免疫フローサイトメトリーアッセイ(IFC)で検出した。手短に言えば、RBCを0.9%生理食塩水で3回洗浄し、フローインキュベーション緩衝液(HBSS、1%BSA、0.1%NaN3、1mM EDTA、3%BSA)中4%のヘマトクリットに再懸濁した。次に、APCに結合したマウスモノクローナル抗アクリジン抗体を添加し、4℃で30分間インキュベートし、細胞を、フロー洗浄緩衝液(HBSS、1%BSA、0.1%NaN3、1mM EDTA)で洗浄し、同じ緩衝液に再懸濁し、計30,000事象を、FACS−Caliberを用いて適切なゲーティングで評価した。ヒトRBCの細胞表面に結合されたS−303分子数の定量化(ABC)は、Quantum Simply Cellularビーズキット(Bang Laboratories社製、フィッシャー、米国インディアナ州)を使用して実施した。
RBCユニットを、S−303(0.2mM)、およびGSHクエンチングを増強するためにNaOH(様々な塩基当量(b.e.))でpH調整したGSH(20mM)で処理した。試験した投与溶液のpHは、0b.e.、1b.e.、および2b.e.の場合、それぞれ2.9、4.5、および8.9だった。処理後、RBCを4℃で保管し、細胞外pH、グルコース、乳酸塩、カリウム、総ATP、および溶血について定期的にアッセイした。RBCの物理的パラメーター(MCV、MCH、MCHC、HDWなど)は、光学フローサイトメトリーで測定し、浸透圧脆弱性測定は、Lewら、(2003年)により改変されたBeutlerら、(1982年)のように実施した。
およそ60%のヘマトクリットを示す白血球除去されたRBCユニットを、AS−3保存培地中に調製した。RBCユニットに、およそ6log/mLの生存可能な生物を接種し、アリコートを取り出して未処理のインプット対照として機能させた。1当量のNaOH溶液中のGSHを、接種したユニットに添加して20mMの終濃度にし、十分に混合した。S−303を0.2mMの終濃度に添加し、該ユニットを再び十分に混合し、20〜25℃で3時間インキュベートした。インキュベーション後、試料を取り出してアッセイし、残留した生存可能生物を検出した。対照試料は、調製直後に力価測定し、3時間のインキュベーション期間後に再び力価測定した。少なくとも2つの複製を各生物について実施した。
実施例5に記載の方法を使用して、1当量のNaOHで中和した20mMのGSHおよび0.2mMのS−303で処理した赤血球に対する抗アクリジン抗体結合能を決定した。いくつかのRBC調製物にわたって測定した抗体結合能は、1赤血球当たりおよそ39,000だった(図7を参照)。このレベルの結合は、RBCを2当量のNaOHで中和した20mMのGSHで処理した場合は、18,407±1195のABCに匹敵し、RBCを2mMの酸性GSHで処理した場合、123,714±5123のABCに匹敵する。
添加剤溶液(80%遠心沈降ヘマトクリット(Hct))を用いずに、または添加剤溶液(60%Hct)を用いて、450〜500mLのWB採取物からRBCユニットを調製した。別様の指示がなければ、該RBCを処理前に白血球除去した。40%のHctの試験ユニットを希釈剤溶液で希釈した。RBCユニットを、約106生物/mLの高レベルインプットまたは1ユニット当たり10〜105生物の低レベルインプットのいずれかで接種した。高レベル入力の場合、S−303処理前に28mLの対照試料を取り出した。低レベルの細菌インプットの場合、試験および対照ユニットを、全RBCユニットをプールおよび分割することにより調製し、対照ユニットを、1ユニット当たり約10生物で接種した。80%および60%のHctを有する試験ユニットを、200μMのS−303および1塩基当量の水酸化ナトリウム(1b.e.)で中和した20mMのGSHで処理した。40%のHctを有する試験ユニットを、130μMのS−303および13mMのGSH(1b.e.)で処理した。対照試料またはユニットを、Hctに基づいて20mMのGSHまたは13mMのGSH(1b.e.)のいずれかで処理した。高レベルインプットを有するユニットの場合、対照試料を、試験ユニットを処理した際の生存可能な生物についてアッセイした。室温で3時間インキュベーションした後、試験ユニットおよび対照試料の両方を生存可能な生物についてアッセイし、栄養豊富なアガープレート上での増殖(細菌)、またはベロ細胞(VSV)でのプラークアッセイにより定量化した。低レベルインプットを有するユニットの場合、対照および試験ユニットを、室温で20時間インキュベートし、その後37℃で約20時間インキュベートした。その後、細菌増殖を検出するために試料を平板培養した。結果は表8に示されている。
遠心沈降ヘマトクリットにより添加剤溶液中で測定したところ40%または60%Hctの、および濃縮赤血球としては80%Hctの白血球除去全血からRBCを調製した。それぞれ20mMおよび0.2mMの終濃度のGSH(ナトリウム塩、BioMedica Foscama社製、イタリア)およびS−303で、ユニットを処理した。処理されたユニットはすべて、室温で20時間までインキュベートした。処理溶液をSAG−Mと置換し、4℃での保管用にユニットを60%Hctに調整した。対照RBCユニットをSAG−M中に調製し、4℃で保管した。ユニットはすべて、物理的パラメーターを定期的に分析した;MCHCを手作業で測定し、標準的方法で浸透圧脆弱性測定を実施した(Beutlerら、およびLewら、2003年)。メジアン血球脆弱性(MCF)は、50%のRBCが溶血したNaCl濃度として定義した。MCFの変化は、保管中の表面対容積比(S/V)およびRBC水和の示標である。およそ6週間の保管後、すべての処理されたユニットは、処理時のHctに関わらず、未処理対照と同様のMCF値を示した。RBC水和の別の示標であるMCHCは、保管終了時では、試験ユニットおよび対照ユニット間で類似していた。結果は表9に示されている。処理されたRBCの6週間までの保管は、RBC濃縮物の調製についての日常的な実施で使用される広範囲のHctにわたって、S/VおよびRBC水和を著しくは変化させなかった。
遠心沈降ヘマトクリットにより添加剤溶液中で測定したところ40%または60%Hctの、および濃縮赤血球として80%Hctの白血球除去全血からRBCを調製した。それぞれ20mMおよび0.2mMの終濃度のGSH(ナトリウム塩)およびS−303でユニットを処理した。処理されたユニットはすべて、室温で20時間までインキュベートした。処理溶液をSAG−Mと置換し、4℃での保管用にユニットを60%Hctに調整した。対照RBCユニットをSAG−M中に調製し、4℃で保管した。In vitro機能を、処理前に、および処理後に、保管の6週間まで定期的な間隔で分析した。in vitro RBC機能についてアッセイしたパラメーターには、pH、総ATP、溶血、および細胞外カリウム、グルコース、および乳酸塩が含まれていた。保管のおよそ6週間後(38日目〜44日目)では、試験ユニットはすべて、2μmol ATP/gHbを超える総ATPレベルを示し、溶血およびMCHCは、処理Hctに関わらず対照ユニットと同様であった。保管の全体にわたって、試験ユニットの細胞外グルコースは、40%および60%Hctの対照ユニットの細胞外グルコースより高かったが、80%Hctを有するユニットは、対照により類似していた。細胞外乳酸塩は、Hctに関わらず、すべての試験ユニットで対照と比較してより低かった。保管の終了時では、試験ユニットの細胞外K+は、40%および60%Hctユニットの対照よりわずかに低いが、80%Hctユニットは対照と同様であった。すべての試験ユニットのpHは、保管の全体にわたって対照と類似していた。該工程に由来するヘモグロビン収率は、処理Hctに関わらず、AABB要件を満たしていた。すべての代謝パラメーターの活性は、S−303処理後、6週間の保管の全体にわたって、広範囲のHctにわたって対照と類似していた。結果は表10に示されている。
SAG−M RBCユニットを、500mL採取物に由来する白血球除去した全血ユニットから調製した。RBC機能研究の場合、SAG−M RBCユニットをABO型によってプールし、一致する試験ユニットおよび対照ユニットに分割した。処理前に、28.8mMマンニトール、1.3mMアデニン、16.2mMリン酸ナトリウム、20mMクエン酸ナトリウムを含む150mLの希釈剤溶液、pH7.5を、試験ユニットに添加した。それぞれ20mMおよび0.2mMの終濃度のGSHナトリウム塩およびS−303で試験ユニットを処理した。試験ユニットを室温(RT)で20時間までインキュベートした。室温でインキュベーションした後、ユニットを遠心分離し、上清を100mLのSAG−Mと置換し、該SAG−Mは4℃で保管する前に添加した。対照RBCユニットをSAG−M中で調製し、4℃で保管した。ユニットはすべて、種々の時点でサンプリングすることにより、4℃でおよそ6週間の保管の全体にわたって評価した。RBC病原体不活化研究の場合は、SAG−M RBCユニットを半分に分割し、処理溶液およびGSH添加の前に、該RBCユニットを病原体で接種した。処理溶液およびGSHを添加した後、対照試料(5mL〜7mL)を該ユニットから取り出してインプット病原体力価を決定し、残りのユニットをS−303で処理した。処理されたユニットは、周囲温度で3時間静置インキュベーションした後で、残留生存可能病原体力価のためにサンプリングした。
Claims (28)
- 赤血球組成物を処理する方法であって、
(a)デキストロース、アデニン、マンニトール、シトレートおよびクエン酸のうちの1つまたは複数を含む溶液中において、
(i)反応性求電子性基であるかまたは反応性求電子性基を形成する官能基を含む有効量の病原体不活化化合物と、
(ii)前記病原体不活化化合物の前記反応性求電子性基と反応可能なチオール基を含む有効量のクエンチャーと、
(iii)赤血球含有組成物と、
(iv)0.75〜1.25当量の塩基であって、ここで、当量とは、混合物中のクエンチャーのモル量と等価なモル量を意味する塩基と
を混合するステップであって、
前記ステップ(a)の結果として生じる混合物が、40mMと100mMとの間の塩化物イオンを含む、ステップ、および
(b)元の濃度のクエンチャーで前記ステップ(a)の結果として生じる混合物を保管することから生じる赤血球脱水のレベルと比べて、前記ステップ(b)の結果として生じる混合物を保管することから生じる赤血球脱水のレベルを低減させる量へと、前記ステップ(b)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーの濃度を減少させるように、前記ステップ(a)の結果として生じる混合物の前記溶液を、最終溶液で置換するステップであって、前記最終溶液は、デキストロース、塩化ナトリウム、アデニン、グアノシン、グルコース、シトレート、クエン酸、ホスフェート、およびマンニトールのうちの1つまたは複数を含む、ステップ
を含む方法。 - 前記ステップ(b)の結果として生じる混合物中のクエンチャーが、10mM未満の濃度である、請求項1に記載の方法。
- 前記クエンチャーが、システインを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記クエンチャーが、グルタチオンまたはその薬学的に許容され得る塩である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記クエンチャーが、グルタチオン一ナトリウム塩である、請求項4に記載の方法。
- 前記病原体不活化化合物が、インターカレーターである核酸結合リガンドを含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記インターカレーターが、アクリジンである、請求項6に記載の方法。
- 前記病原体不活化化合物が、β−アラニン,N−(アクリジン−9−イル)、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]エチルエステルである、請求項6または7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基がNaOHである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(a)の溶液は、ホスフェート、および/またはクロライドをさらに含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(a)の溶液は、アデニン、マンニトール、シトレート、およびホスフェートを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(iii)赤血球含有組成物が、赤血球および添加剤溶液を含む組成物である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基が、1当量の塩基を含み、ここで、当量とは、前記混合物のステップ(a)中のクエンチャーのモル量と等価なモル量を意味する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の結果として生じる混合物が、37℃で6.0〜7.5のpHを示す、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記クエンチャーが、20mMの濃度である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)とステップ(b)との間の時間が、1〜48時間である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)とステップ(b)との間の時間が、4〜30時間である、請求項16に記載の方法。
- ステップ(b)が、前記混合物を遠心分離し、その後前記混合物の上清を除去することを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)が、サイズ排除分離を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)が、圧出デバイスの使用を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記病原体不活化化合物の濃度が、0.1μM〜5mMである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(a)の結果として生じる混合物中の前記病原体不活化化合物の濃度が、前記赤血球組成物中における、少なくとも3logの病原体を不活化するのに十分である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(b)の4℃で42日後の時点で1%未満の溶血を示す、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(a)の後に、ステップ(a)の結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(a)と同一条件下の同一方法を使用するが塩基を使用しない場合の赤血球のABC値と比較して、55%未満の抗体結合能(ABC)を示す、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(b)の4℃で42日後の時点で50%を超える赤血球沈殿容積を示す、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の結果として生じる混合物の赤血球が、ステップ(b)の4℃で42日後に、140mOsmを超えるメジアン血球脆弱性値を示す、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 個体に赤血球を注入する方法において使用するための組成物であって、
(a)病原体不活化化合物の求電子性基と共有結合で反応した、赤血球;
(b)前記病原体不活化化合物と反応可能であるチオール基を含むクエンチャーであって、該クエンチャーは10mM未満の濃度で存在する、クエンチャー;および
(c)デキストロース、塩化ナトリウム、アデニン、グアノシン、グルコース、シトレート、クエン酸、ホスフェート、およびマンニトールのうちの1つまたは複数
を含み、前記赤血球が、4℃で42日後に150mOsmを超えるメジアン血球脆弱性値を示す、組成物。 - 赤血球組成物の脱水を低減する方法であって、前記組成物が、病原体不活化化合物と反応可能であるクエンチャーと0.75〜1.25当量の塩基であって、ここで、当量とは、混合物中のクエンチャーのモル量と等価なモル量を意味する塩基と赤血球と、デキストロース、アデニン、マンニトール、シトレートおよびクエン酸のうちの1つまたは複数を含む溶液とを含む混合物であり、前記混合物が、40mMと100mMとの間の塩化物イオンを含み、前記方法は、元の濃度のクエンチャーで前記混合物を保管することから生じる赤血球脱水のレベルと比べて、前記結果として生じる混合物を保管することから生じる赤血球脱水のレベルを低減させる量へと、前記結果として生じる混合物中の前記クエンチャー濃度を減少させるように、前記混合物の溶液を、デキストロース、塩化ナトリウム、アデニン、グアノシン、グルコース、シトレート、クエン酸、ホスフェート、およびマンニトールのうちの1つまたは複数を含む最終溶液で置換するステップを含む方法。
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