ES2636563T3 - Método de reducción de la deshidratación en una composición de glóbulos rojos - Google Patents

Método de reducción de la deshidratación en una composición de glóbulos rojos Download PDF

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Abstract

Un metodo de reduccion de la deshidratacion en una composicion de globulos rojos, en el que la composicion es una mezcla que comprende un desactivador capaz de reaccionar con un compuesto inactivador de patogenos, de aproximadamente 0,5 a 1,5 equivalentes de base, en donde un equivalente significa una cantidad molar que es equivalente a la cantidad molar del desactivador en la mezcla, globulos rojos y una solucion de tratamiento o solucion de diluyentes; en el que el compuesto inactivador de patogenos es N-(acridin-9-il)-2-[bis(2-cloroetil)amino]etilester de ß-alanina y el desactivador es un peptido de 3 a 6 aminoacidos, en donde al menos uno de los aminoacidos es cisteina, N-acetil10 cisteina o S-acetil-cisteina; comprendiendo el metodo el reemplazo de la solucion en la mezcla con una solucion de aditivos final, de modo que los globulos rojos tengan un volumen de celulas empaquetadas superior al 50 % y de modo que la concentracion del desactivador en la mezcla se reduce hasta una cantidad que reduce el nivel de deshidratacion de los globulos rojos producida como consecuencia del almacenamiento de la mezcla con respecto al nivel de deshidratacion de los globulos rojos producida como consecuencia del almacenamiento de la mezcla a la concentracion original de desactivador.

Description

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se neutraliza con aproximadamente 1 equivalente de base, o no se neutraliza con base. En algunas otras realizaciones, el desactivador es glutatión y se proporciona en forma de sal clorhidrato de glutatión y se neutraliza con aproximadamente 1 equivalente de base.
5 En algunas realizaciones de cada uno de los métodos descritos en el presente documento, la concentración inicial del desactivador en la mezcla que comprende la composición de glóbulos rojos, el desactivador, el compuesto inactivador de patógenos y cualquier base añadida se eleva durante un período de inactivación y después se reduce hasta una concentración reducida después del período de inactivación. En algunas realizaciones, la concentración inicial del desactivador es adecuada para reducir lo suficiente las reacciones secundarias no deseadas del
10 compuesto inactivador de patógenos (por ejemplo, la unión del compuesto inactivador de patógenos a la superficie de los GR), luego se reduce hasta una concentración reducida para reducir lo suficiente afectar negativamente a la vitalidad (por ejemplo, la fragilidad osmótica y la deshidratación) y/o la vida útil durante el almacenamiento celular.
La presente divulgación engloba cualquier número de métodos usados para reducir la concentración de desactivador
15 después del período de inactivación de patógenos. En algunas realizaciones, la concentración de desactivador (por ejemplo, de glutatión) se reduce mediante la centrifugación de la mezcla que comprende la composición de glóbulos rojos, el desactivador y el compuesto inactivador de patógenos, seguida de la eliminación del sobrenadante de la mezcla, después, la adición de nueva solución, tal como una solución de aditivos (por ejemplo, cualquier solución de aditivos descrita en la Tabla 2 y/o una solución de aditivos que comprende cloruro sódico, adenina, glucosa, fosfato,
20 guanosina, citrato y/o manitol), para la resuspensión de las células (por ejemplo, mediante el lavado de las células). El proceso de centrifugación, la eliminación del sobrenadante y la adición de nueva solución (por ejemplo, cualquier solución de aditivos descrita en la Tabla 2 y/o una solución de aditivos que comprenda cloruro sódico, adenina, glucosa, fosfato, guanosina, citrato y/o manitol), en algunas realizaciones, se puede repetir durante 1, 2, 3, 4, 5 o más veces más. En algunas realizaciones, el método usado para reducir la concentración del desactivador está
25 automatizado. En algunas realizaciones, la nueva solución no comprende el desactivador o comprende una concentración inferior del desactivador. En algunas realizaciones, la concentración de desactivador (por ejemplo, de glutatión) se reduce mediante la interrupción química del desactivador. En algunas realizaciones, la concentración de desactivador (por ejemplo, de glutatión) se reduce mediante adsorción en un proceso de extracción discontinuo o de flujo, o por exclusión por tamaño en un proceso de flujo usando membranas (por ejemplo, membranas de fibra
30 hueca o membranas de diálisis) o perlas de exclusión por tamaño. En algunas realizaciones, el desactivador no se reduce ni/o no se pone en contacto con un dispositivo de adsorción de compuestos (CAD).
En algunas realizaciones de cada uno de los métodos y de las composiciones que se describen en el presente documento, la concentración inicial del desactivador (por ejemplo, de glutatión) en la mezcla que comprende la 35 composición de glóbulos rojos, el desactivador, el compuesto inactivador de patógenos y cualquier base añadida es superior a aproximadamente 2 mM, superior a aproximadamente 4 mM, superior a aproximadamente 6 mM, superior a aproximadamente 8 mM, superior a aproximadamente 10 mM, superior a aproximadamente 15 mM o superior a aproximadamente 20 mM. En algunas realizaciones, la concentración de desactivador inicial en la mezcla está en el intervalo de aproximadamente 2 mM a 100 mM, de aproximadamente 2 mM a 40 mM, de aproximadamente 4 mM a
40 40 mM, de aproximadamente 5 mM a 40 mM, de aproximadamente 5 mM a 30 mM o de aproximadamente 10 mM a 30 mM, o hasta 2mM, 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM, 50 mM o 100 mM. En algunas realizaciones, la concentración de desactivador inicial en la mezcla es de aproximadamente 20 mM.
En algunas realizaciones de cada uno de los métodos y de las composiciones que se describen en el presente
45 documento, la concentración inicial de desactivador (por ejemplo, de glutatión) en la mezcla de glóbulos rojos, desactivador y compuesto inactivador de patógenos es superior a aproximadamente 2 mM, superior a aproximadamente 4 mM, superior a aproximadamente 6 mM, superior a aproximadamente 8 mM o superior a aproximadamente 10 mM, y el pH de la mezcla es superior a aproximadamente 5,5, superior a aproximadamente 5,7, superior a aproximadamente 6,0, superior a aproximadamente 6,3, superior a aproximadamente 6,5, superior a
50 aproximadamente 6,7, superior a aproximadamente 7,0 o superior a aproximadamente 7,2.En algunas realizaciones de cada uno de los métodos y de las composiciones que se describen en el presente documento, la concentración inicial del desactivador en la mezcla está en el intervalo de aproximadamente 2 mM a 40 mM, de aproximadamente 4 mM a 40 mM, de aproximadamente 5 mM a 40 mM, de aproximadamente 5 MM a 30 mM o de aproximadamente 10 mM a 30 mM, o de aproximadamente 20 mM, y el pH de la mezcla está en el intervalo de aproximadamente 6,0 a
55 8,5, de aproximadamente 6,0 a 7,5, de aproximadamente 6,5 a 7,1, de aproximadamente 6,5 a 7,0 o de aproximadamente 6,6 a 6,8, o de aproximadamente 6,6, 6,7, 6,8 o 6,9. En algunas realizaciones, la concentración inicial de desactivador en la mezcla es superior a aproximadamente 2 mM, superior a aproximadamente 4 mM, superior a aproximadamente 6 mM, superior a aproximadamente 8 mM o superior a aproximadamente 10 mM, y el pH de la mezcla está en el intervalo de aproximadamente 6,0 a 8,5, de aproximadamente 6,0 a 7,5, de
60 aproximadamente 6,5 a 7,1, de aproximadamente 6,5 a 7,0 o de aproximadamente 6,6 a 6,8, o de aproximadamente 6,6, 6,7, 6,8 o 6,9. En algunas realizaciones, la concentración de desactivador (por ejemplo, de glutatión) en la mezcla está en el intervalo de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 30 mM, y el pH de la mezcla está en el intervalo de aproximadamente 6,0 a 7,5. En algunas realizaciones, la concentración de desactivador (por ejemplo, de glutatión) en la mezcla está en el intervalo de aproximadamente 20 mM, y el pH de la mezcla está en el intervalo
65 de aproximadamente 6,5 a 7,0 (o 7,1).
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aproximadamente 200 mM, o aproximadamente 150 mM, o aproximadamente 100 mM, aproximadamente 75 mM, o aproximadamente 50 mM, o aproximadamente 25 mM, o de aproximadamente 25 a aproximadamente 250 mM, o de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 mM, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mM, o de aproximadamente 60 a aproximadamente 70 mM, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 mM, o de
5 aproximadamente 125 mM a aproximadamente 175 mM, o aproximadamente 150 mM.
En algunas realizaciones, la solución de aditivos a la que se hace referencia en el presente documento (por ejemplo, la solución de aditivos administrada antes y/o después de la disminución de la concentración de desactivador) y/o la composición final de GR después del intercambio (por ejemplo, antes de la transfusión) comprende dextrosa de 10 10 mM a aproximadamente 150 mM (o aproximadamente 50 mM a aproximadamente 90 mM), adenina de 0,5 mM a aproximadamente 5 mM (o de aproximadamente 0,75 mM a aproximadamente 3 mM), manitol de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 150 mM (o de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 100 mM), citrato de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 75 mM (o aproximadamente 15 mM a aproximadamente 50 mM) (por ejemplo, citrato de sodio), fosfato de aproximadamente 3 mM a aproximadamente 75 mM (o de aproximadamente
15 5 mM a aproximadamente 25 mM) (por ejemplo, Na2HPO4 y/o NaH2PO4) y cloruro de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 mM o (de aproximadamente 100 a aproximadamente 175 mM).
Tabla 2: Soluciones de aditivos ilustrativas
AS-1
AS-3 SAG-M Eritrosol AS-5 PAGGS-M MAP
Dextrosa (mM)
111,0 55,5 45,4 81,1 45,4 47,5 36,4
Adenina (mM)
2,0 2,2 1,3 1,6 2,2 1,4 1
Guanosina (mM)
1,44
Manitol (mM)
41,2 28,8 42,5 28,8 55 80
Citrato de sodio dihidratado (mM)
20 26,6 5,1
Na2HPO4 (mM)
17 8
NaH2PO4 (mM)
20 4,7 8 6
NaCl (mM)
154,0 70 150 150 72 85
Ácido cítrico (mM)
2 1
Osmolalidad (mOsm)
276 359 175 351 296
20 Métodos de inactivación usando glóbulos rojos diluidos
Las composiciones de glóbulos rojos descritas en el presente documento se pueden diluir antes de la inactivación. Someter los glóbulos rojos a un diluyente puede reducir la concentración de especies disueltas (por ejemplo, sales tales como Cl) hasta un nivel que sea adecuado para la inactivación con los métodos descritos en el presente 25 documento. Los ejemplos de soluciones de diluyentes se describen en el presente documento y se muestran en la Tabla 3. En algunas realizaciones, los glóbulos rojos no empaquetados (por ejemplo, glóbulos rojos que tienen un hematocrito en el intervalo del aproximadamente 50 al 70 %, o del aproximadamente 55 al 65 %, o del aproximadamente 60 % y que comprenden opcionalmente SAG-M u Optisol) se someten a una solución de diluyentes (por ejemplo, cualquier solución descrita en el presente documento o en la Tabla 3) antes de un método 30 de inactivación descrito en el presente documento (por ejemplo, un método en el que la composición comprende GSH aproximadamente 20 mM con aproximadamente 1 equivalente de base y S-303 aproximadamente 0,2 mM) seguido por la reducción de la concentración de desactivador como se describe en el presente documento (por ejemplo, hasta menos de aproximadamente 10 mM o menos de aproximadamente 5 mM). En algunas de estas realizaciones, la disminución de la concentración del desactivador comprende la retirada de la solución de 35 tratamiento (por ejemplo, una solución de tratamiento diluida), seguida de la adición de una solución de aditivos final (por ejemplo, SAG-M, AS-5 o cualquier solución descrita anteriormente o en la Tabla 2) para proporcionar, por ejemplo, una composición de glóbulos rojos que tenga un hematocrito en el intervalo del aproximadamente 50 al 70 %, o del aproximadamente 55 al 65 %, o del aproximadamente 60 %. En algunas realizaciones, la concentración de ion cloruro en la composición de glóbulos rojos está diluida a menos o más de aproximadamente 150 mM, o 40 aproximadamente 120 mM, o aproximadamente 100 mM, o aproximadamente 90 mM, aproximadamente 80 mM, o aproximadamente 70 mM, o aproximadamente 60 mM, o aproximadamente 50 mM, aproximadamente 40 mM, o aproximadamente 30 mM, o aproximadamente 20 mM, aproximadamente 10 mM, o entre aproximadamente 25 y 250 mM, o aproximadamente 40 y 100 mM, o aproximadamente 50 y 75 mM, o aproximadamente 60 y 70 mM, o aproximadamente 65 mM antes de la inactivación. En algunas realizaciones, la cantidad (en volumen) de solución de
45 diluyentes añadida a la solución de GR es entre aproximadamente 0,2 y 2 veces, o aproximadamente 0,3 y 1,5 veces, o aproximadamente 0,4 y 1 vez, o aproximadamente 0,5 y 0,75 veces la cantidad de solución de GR. En algunas de estas realizaciones, la composición de glóbulos rojos se diluye con una solución de diluyentes (por ejemplo, cualquier solución descrita en el presente documento o en la Tabla 3) hasta un nivel de hematocrito en el intervalo del aproximadamente 30 al 50 %, o del aproximadamente 35 al 45 % o del aproximadamente 40 %.
50 En algunas realizaciones, la solución de diluyentes a la que se hace referencia en el presente documento comprende uno o más de los siguientes componentes: dextrosa, adenina, manitol, citrato (por ejemplo, citrato de sodio), ácido cítrico, fosfato (por ejemplo Na2HPO4 y/o NaH2PO4) y cloruro (por ejemplo, cloruro sódico). En algunas realizaciones, la concentración de dextrosa de la solución de diluyentes y/o la concentración final de dextrosa en la
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de ensayo hasta 20 horas a temperatura ambiente (TA). Tras la incubación con TA, se centrifugaron las unidades y se intercambió el sobrenadante con 100 ml de SAG-M que se añadió antes del almacenamiento a 4 ºC. Las unidades de GR de control se prepararon en SAG-M y se almacenaron a 4 ºC. Todas las unidades se evaluaron durante aproximadamente 6 semanas de almacenamiento a 4 ºC por muestreo en diversos puntos de tiempo. Para 5 los estudios de inactivación de patógenos de los GR, se dividieron las unidades de GR con SAG-M por la mitad, y las unidades de GR se inocularon con patógenos antes de la adición de la solución de tratamiento y del GSH. Tras la adición de la solución de tratamiento y el GSH, se retiró una muestra de control (de 5 ml a 7 ml) de la unidad para determinar el título de patógenos de entrada, y se trató la unidad restante con S-303. Las unidades tratadas se muestrearon para determinar el título residual de patógeno viable tras una incubación estática de 3 horas a
10 temperatura ambiente.
Se evaluaron los índices metabólicos y físicos in vitro en diversos puntos de tiempo durante el almacenamiento con ensayos in vitro. Se midió el pH extracelular a 37 ºC en un analizador de gases de sangre Siemens Diagnostics. Se midió el ATP total usando un ensayo enzimático basado en luciferasa. Los sobrenadantes exentos de células se 15 prepararon para evaluar el potasio extracelular (K+), la glucosa y el lactato. El potasio extracelular se determinó midiendo el contenido de K+ de sobrenadante exento de células usando un analizador de Na/K EasyLyte® . Se evaluaron la glucosa extracelular y el lactato en un analizador NexCT™. La concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC) y el hematocrito centrifugado se midieron manualmente. Las medidas de la fragilidad osmótica se realizaron mediante métodos convencionales (Beutler et al., y Lew et al., 2003). La fragilidad corpuscular media
20 (MCF) se definió como la concentración de NaCl a la que se hemolizó el 50 % de los glóbulos rojos.
Para los estudios de inactivación bacteriana, se inocularon GR con aproximadamente 6,5 log ufc/ml de E. coli, S. marcescens, S. aureus, Y. enterocolitica o P. aeruginosa. Para los estudios de inactivación vírica, se inocularon GR con aproximadamente 4,1 log ufp/ml a 6,4 log ufp/ml, dependiendo del virus. Se añadió GSH disuelto en solución
25 salina a la unidad hasta una concentración final de 20 mM. Se determinaron los títulos bacterianos mediante la enumeración de unidades formadoras de colonias (ufc) en placas de agar, y los títulos víricos se determinaron mediante la enumeración de unidades formadoras de placas (ufp) en estirpes celulares apropiadas. Las muestras sin tratar se diluyeron en serie antes de la enumeración. Las muestras tratadas no se diluyeron antes de la enumeración de los títulos.
30 Los resultados mostrados en las Tablas 11 y 12 que se presentan a continuación demuestran la función metabólica de los GR y los parámetros fisiológicos aceptables en el transcurso del almacenamiento y una inactivación aceptable de los patógenos.
35 Tabla 11: Hidratación y parámetros metabólicos para la inactivación de los patógenos de las unidades de GR diluidas
Días después de la donación
Tratamiento MCF (mOsm) Hct (%) MCHC (g/dl) pH de la sangre ATP (µmol/gHb) Glucosa (mM) Lactato (mM)
1
Sin tratamiento ND 54 ± 2 32 ± 0 6,982 ± 0,015 4,50 ± 0,87 34,2 ± 1,3 3,6 ± 0,2
1,8
Sin tratamiento 153 ± 3 54 ± 3 33 ± 1 6,944 ± 0,015 4,39 ± 0,41 33,1 ± 1,9 4,8 ± 0,1
Tratadas
152 ± 2 57 ± 1 32 ± 1 6,837 ± 0,016 7,05 ± 0,91 29,4 ± 1,1 3,9 ± 0,2
7-8
Sin tratamiento 154 ± 2 54 ± 3 32 ± 1 6,823 ± 0,021 4,87 ± 0,45 30,4 ± 1,0 10,3 ± 0,6
Tratadas
150 ± 2 56 ± 1 32 ± 1 6,701 ± 0,024 6,23 ± 0,69 26,3 ± 1,1 7,9 ± 0,5
21-23
Sin tratamiento 153 ± 3 545± 3 31 ± 1 6,623 ± 0,022 4,30 ± 0,83 24,5 ± 1,8 18,5 ± 1,4
Tratadas
148 ± 2 56 ± 1 32 ± 1 6,526 ± 0,028 4,53 ± 0,99 22,2 ± 0,6 14,1 ± 1,3
35
Sin tratamiento 155 ± 2 54 ± 3 32 ± 1 6,532 ± 0,014 3,31 ± 0,28 21,6 ± 1,3 25,2 ± 0,7
Tratadas
152 ± 2 55 ± 1 33 ± 1 6,429 ± 0,016 3,90 ± 0,49 19,7 ± 0,6 18,9 ± 1,1
n = 4
Tabla 12: Datos de inactivación de patógenos para las muestras de unidades de GR diluidas
Bacterias
Destrucción logarítmica media (n = 4)
S. marcescens
4,20
E. coli
= 6,69
S. aureus
4,15
38
imagen35

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