JP5823985B2 - 赤血球を治療するためのアルギニン含有組成物および方法 - Google Patents
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Description
用語「含む(comprise)」およびそれらのバリエーションは、これらの用語が明細書および請求項で現れた場合、限定的な意味を有しない。
スラリーとして、すべて300mMでD‐リボース、イノシン、ピルビン酸ナトリウム、および無機リン酸塩を含む貯蔵および/または若返らせる組成物を、調製した。RBCを貯蔵しおよび/または若返らせるために使用する場合、溶液を形成するためにスラリーを30倍希釈して、10mMの最終濃度にした。組成物は、貯蔵されたRBCで2,3‐DPGレベルを回復しおよびベースライン値からATP含量を増加する有意な結果を示した。研究において、RBCを採取しおよび標準血液バンク業務に従って、4℃で平均21日間貯蔵した。さまざまなRBC貯蔵および/または若返らせる組成物を、21日齢貯蔵RBCに添加しおよび2,3‐DPG濃度について試験する前に、37℃で1‐4時間保持した。2,3‐DPGレベルを、Roche Diagnostics Crop.(Cat.#10148334001)製の2,3‐ジホスホグリセラート(DPG)診断キットを使用してすべての例について測定した。採取時RBCの通常の2,3‐DPG濃度は、4.0μmol/mlである。貯蔵後、平均2,3‐DPG濃度は、0.17μmol/mlに低下する(表1)。RBC貯蔵および/または若返らせる組成物の添加で、通常の採取後レベルの50%超に濃度が回復した。1.0μmol/mlへの増加を、有意な改善とみなす。この一連の実験は、RBC貯蔵および/または若返らせる組成物によりATP含量および2,3‐DPGレベルが増加したことを示した。血液バンク業務で採用のための本溶液の実用性は、しかしながら、イノシンの低い溶解性同様に輸血前に血液の加温(例えば、1時間)を必要とするため、制限されるかもしれない。
追加的な実験上のプロトコールを、イノシン以外のヌクレオシドが、2,3‐DPGおよびATPレベルの回復をうまく助けられ、および強力に分解産物の形成、ヒポキサンチンおよび尿酸を低減できるかを決定するために設計した。グアニンのN9窒素とリボースのC1炭素により結合したグアニンからなるプリンヌクレオシドであるグアノシンを、試験ヌクレオシドとして選択した。表3は、グアノシン、ピルビン酸ナトリウム、無機リン酸塩、およびD‐リボースをそれぞれ最終濃度10mMで含む貯蔵および/または若返らせる組成物を使用して得られたデータを示す。
表4は、無機リン酸塩およびD‐リボースをそれぞれ10mMで、および示した濃度でグアノシンを含む貯蔵および/または若返らせる組成物を使用して得られたデータを示す。本溶液は、ピルビン酸ナトリウムを含まなかった。37℃で60分間のインキュベーションで、若返りを観察した。
表5は、L‐アルギニン、イノシン、D‐リボース、ピルビン酸ナトリウム、および無機リン酸塩をそれぞれ10mMの最終濃度で含む貯蔵および/または若返らせる組成物を使用して得られたデータを示す。37℃で10分および60分後、若返りを観察した。
D‐リボース、ピルビン酸ナトリウム、および無機リン酸塩をそれぞれ10mMで含む貯蔵および/または若返らせる組成物において、イノシンをさまざまな濃度のイノシンモノホスフェートに置換した場合、37℃で60分間のインキュベーションで、若返りを観察しなかった。
D‐リボース、ピルビン酸ナトリウム、および無機リン酸塩をそれぞれ10mMで含む貯蔵および/または若返らせる組成物について、イノシンをさまざまな濃度のリボース‐5‐ホスフェートに置換した場合、37℃で60分間のインキュベーションで、若返りを確認しなかった。
イノシン、D‐リボース、ピルビン酸ナトリウム、および無機リン酸塩をそれぞれ10mMで含む貯蔵および/または若返らせる組成物について、4℃で10分間のインキュベーションで、若返りを観察しなかった。
酸素解離曲線(ODC)は、さまざまな酸素分圧でヘモグロビンのパーセント飽和の測定を提供する。ODCは、酸素で赤血球が50%飽和になる圧力測定であるP50値を提供する。
D‐リボース、イノシン、L‐アルギニン、ピルビン酸ナトリウム、および無機リン酸塩の30倍濃縮ストック溶液を、溶液Aを作るために、シトレートホスフェートデキストロース抗凝固剤溶液(AS1、Fenwall Inc.,Lake Zurich,IL)で調製し、そしてそれを10mM D‐リボース、10mM イノシン、10mM L‐アルギニン、10mM ピルビン酸ナトリウム、および10mM 無機リン酸塩の最終血液濃度を提供するために、処方した。シトレートホスフェートデキストロース抗凝固剤溶液は、報告によれは、70ml溶液あたりクエン酸三ナトリウム1.8g、デキストロース1.78g、クエン酸209mg、およびリン酸二水素ナトリウム155mgを含む。溶液AのpHを、HClを使用して6.25に調整した。
添加剤として、AS3またはAS5のいずれかを含む古くなった濃縮RBC(45‐47日)を、米国赤十字社(Chicago,IL)から得た。
貯蔵実験を、本明細書中の以下で記載したように、AS3およびAS5添加溶液を、AS1添加溶液の代わりに使用したことを除いて、実施例9に記載したように行った。
Claims (34)
- D‐リボース、イノシンおよびL‐アルギニンおよび/またはD‐アルギニンを含む、血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物。
- ピルビン酸ナトリウムをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 無機リン酸塩をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が、水性溶液である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、以下:
75〜1500mM D‐リボース;
75〜1500mM L‐アルギニン;および
75〜1500mM イノシン
を含み、ここで前記組成物が、水性溶液である、請求項1に記載の組成物。 - L‐アルギニンとイノシンのモル比が、0.5:1〜1.5:1である、請求項5に記載の組成物。
- L‐アルギニンとイノシンの前記モル比が、0.8:1〜1.2:1である、請求項5または6に記載の組成物。
- L‐アルギニンとイノシンの前記モル比が、1:1である、請求項5〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- ピルビン酸ナトリウムをさらに含む、請求項5〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ピルビン酸ナトリウムの濃度が、75〜1500mMである、請求項9に記載の組成物。
- 無機リン酸塩をさらに含む、請求項5〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記無機リン酸塩の濃度が、75〜1500mMである、請求項11に記載の組成物。
- 300mM L‐アルギニン;
300mM イノシン;
300mM D‐リボース;
300mM ピルビン酸ナトリウム;および
300mM 無機リン酸塩
を含む血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物であって、ここで前記組成物が、水性溶液である、組成物。 - 赤血球と請求項1〜13のいずれか一項に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物とを接触させることを含む、血液貯蔵方法。
- 貯蔵された赤血球と請求項1〜13のいずれか一項に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物とを接触させることを含む、血液を若返らせるためのインビトロ方法。
- 血液を若返らせるためのインビトロ方法であって、前記方法が、以下:
2,3‐ジホスホグリセラート値が、新たに採取した血液よりも低い値を有する貯蔵された赤血球を提供し;
前記2,3‐ジホスホグリセラート値を増加するために効果的な条件下、貯蔵された赤血球と請求項1〜13のいずれか一項に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物を混合する
ことを含む、インビトロ方法。 - 血液を若返らせるためのインビトロ方法であって、前記方法が、以下:
アデノシントリホスフェート値が、新たに採取した血液よりも低い値を有する貯蔵された赤血球を提供し;
前記アデノシントリホスフェート値を増加するために効果的な条件下、貯蔵された赤血球と請求項1〜13のいずれか一項に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物を混合する
ことを含む、インビトロ方法。 - 血液を若返らせるためのインビトロ方法であって、前記方法が、以下:
還元型グルタチオン値が、新たに採取した血液よりも低い値を有する貯蔵された赤血球を提供し;
前記還元型グルタチオン値を増加するために効果的な条件下、貯蔵された赤血球と請求項1〜13のいずれか一項に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物を混合する
ことを含む、インビトロ方法。 - 血液を若返らせるためのインビトロ方法であって、前記方法が、以下:
酸素解離P50値が、新たに採取した血液よりも低い値を有する貯蔵された赤血球を提供し;
前記酸素解離P50値を増加するために効果的な条件下、貯蔵された赤血球と請求項1〜13のいずれか一項に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物を混合する
ことを含む、インビトロ方法。 - 前記効果的な条件が、前記細胞を、4℃〜37℃の温度で前記血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物中でインキュベートすることを含む、請求項16〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記温度が室温である、請求項20に記載の方法。
- 前記効果的な条件が、前記細胞を、少なくとも10分間、前記血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物中でインキュベートすることを含む、請求項16〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記時間が10分〜48時間である、請求項22に記載の方法。
- 前記時間が10分〜4時間である、請求項23に記載の方法。
- 前記時間が30分〜2時間である、請求項24に記載の方法。
- 前記赤血球が濃縮赤血球または全血である、請求項14〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 塩化ナトリウム、デキストロース、アデニン、マンニトール、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸の一またはそれ以上をさらに含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物。
- 前記組成物が、L‐アルギニン、イノシン、D‐リボース、ピルビン酸ナトリウム、無機リン酸塩、塩化ナトリウム、デキストロース、アデニン、およびマンニトールを含む添加溶液である、請求項27に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物。
- 前記組成物が、L‐アルギニン、イノシン、D‐リボース、ピルビン酸ナトリウム、無機リン酸塩、塩化ナトリウム、デキストロース、アデニン、クエン酸ナトリウム、およびクエン酸を含む添加溶液である、請求項27に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物。
- 赤血球および抗凝固剤を含む組成物と、請求項28に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物とを接触させることを含み、ここで前記抗凝固剤が、ACD、CPD、CPDA‐1、およびそれらの組合せからなる群から選択される、血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための方法。
- 赤血球および抗凝固剤を含む組成物と、請求項29に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物とを接触させることを含み、ここで前記抗凝固剤が、CP2Dである、血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための方法。
- 赤血球と請求項1〜13のいずれか一項に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物とを接触させることを含む、貯蔵された赤血球の抗酸化防御を改善するための方法。
- 赤血球および抗凝固剤を含む組成物と、請求項28に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物を接触させることを含み、ここで前記抗凝固剤が、ACD、CPD,CPDA‐1、およびそれらの組合せからなる群から選択される、貯蔵された赤血球の抗酸化防御を改善するための方法。
- 赤血球および抗凝固剤を含む組成物と、請求項29に記載の血液を貯蔵するためのおよび/または若返らせるための組成物とを接触させることを含み、ここで前記抗凝固剤が、CP2Dである、貯蔵された赤血球の抗酸化防御を改善するための方法。
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