KR920005684B1 - 혈장을 함유하지 않는 수혈가능한 혈소판 저장 합성매질 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

혈장을 함유하지 않는 수혈가능한 혈소판 저장 합성매질
본 발명은 합성 혈소판 현탁매질에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 (1) 혈장 및 단백질을 함유하지 않으며, (2) 혈소판 보존기간을 연장시키고 수혈용으로 저항하는 혈소판 농축물의 질을 개선하며, (3) 덱스 트로즈와 시트르산염 이외의 다른 유기화합물을 함유하지 않는 혈소판용 합성 보존 매질에 관한 것이다.
혈액은 주요한 두 부분으로 이루어진다. 이들 부분은 혈액 표본을 취하여 응혈이 방지되는 경우에 인지할 수 있다. 표본을 수용하는 용기 바닥에 가라앉은 혈액부분을 "형성 구성물(formed elements)"이라고 한다. 형성 구성물은 적혈구 및 백혈구와 전구라고도 알려진 혈소판과 같은 미립성분으로 이루어진다. 형성 구성물은 특징적으로 정상적인 인체의 혈액체적중 40 내지 50%를 차지한다. 혈액 표본에서 가라앉지 않는 혼탁한 액체는 혈장이라고 알려진 혈액부분이다. 혈장은 주로 물이지만, 용해된 기체 및 여러가지 외부 물질뿐만 아니라 무기 및 유기물질을 함유한다. 혈액 혈장에 함유된 무기물질은 주로 전해질이다. 전해질중에서 가장 중요한 전해질이 표 1에 기재되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00001
혈장에서 발견되는 가장 중요한 유기물질은 락트산, 요소, 아미노산, 크레아티닌, 클루코오즈, 호르몬, 단백질, 알부민 및 글로불린이다.
현대의학은 생체내 혈액에 첨가하고/ 하거나 시험관내 혈액과 혼합되는 용액을 개발해왔다. 생체내 혈액에 첨가하는데 사용되는 생성물은 주로 정맥내 공급, 약제학적 비히클 및 /또는 취상의 환자에 있어서 전해질 대치용으로 사용된다. 이러한 용액은 주로 덱스트로즈 및 임의로 전해질을 함유하는 물로 이루어진다. 덱스트로즈는 전형적으로 이러한 용액중에 약 5% 농도로 존재하며, 혈구 또는 조직세포를 위해 영양분을 제공한다. 이러한 용액에 함유된 전해질은 매우 다양하다. 혈장과 가장 밀접하게 유사한 전해질을 함유하는 용액은 표 1에 기재된 다수의 전해질을 함유한다. 혈액에 있어서 생체내 첨가에 적합한 덱스트로즈 및 전해질 용액의 특정한 예는 로크-링거용액(Locke-Ringer's Solution)이다. 로크-링거용액의 구성은 표 2에 기재되어 있다.
[표 2]
Figure kpo00002
생체내 혈액 첨가에 적합한 다른 용액은 문헌에 기술되어 있다 [참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, 14th Edition(1970), pages 815-847].
시험관내 혈액에 첨가하는 용액은 주로(whole blood) 또는 적혈구, 백혈구 또는 여러가지 물질의 혼합물과 같은 분리된 혈액성분을 보존하는 것과 관련이 있다. 시험관내로 수집하여 보존할 혈액성분에 혈소판이 포함되는 경우에는 응고방지제를 첨가한다. 전혈을 수집하는데 첨가하는 가장 자주 사용되는 응고방지제는 "산-시트르산염-덱스트로즈" 또는 "ACD"로서 공지되어 있다. 이러한 응고방지제 용액은 (1) 최적의 생리학적 pH를 생성하기에 충분한 농도의 시트르산 및 시트르산나트륨, (2) 적혈구를 오랜 기간 보존하기에 충분한 농도의 덱스트로즈를 함유한다. 전혈 및 전혈의 일부분을 둘다 보존하기에 바람직한 것으로 밝혀진 용액은 "응고방지제 시트르산염-인산염-덱스트로즈 용액" 또는 "CPD"로서 공지되어 있다. 응고 방지제 시트르산염-인산염-덱스트로즈 용액의 성분은 표 3에 기재되어 있다
[표 3]
Figure kpo00003
혈액의 미립성분의 특정한 구성물은 후에 수혈용으로 사용하기 위해 분리하여 보존할 수 있다. 전통적인 방법은 백혈구 및 혈소판을 함께 수집하여 보존하는데 사용할 수 있다. 보다 현대적인 방법은 혈소판을 분리 및 저장하여 혈소판이 부족한 수혈자에게 재주사 수혈을 할 수 있게 한다. 이러한 방법으로 분리 및 저장한 후에 구성물은 급격히 열화된다. 저장중의 혈소판 양의 저하는 저장도중에 방출되는 혈장 응혈인자의 활성화에 기인하는 것으로 가정된다.
수혈에 사용하고자 하는 분리된 혈소판 또는 "혈소판 농축물"의 저장은 전형적으로 세 가지 방법중의 한가지 방법으로 수행한다. 이러한 방법에는 젤라틴에 혈소판을 현탁시킨 다음 현탁액을 냉각시키는 방법, 혈소판을 동결시키거나, 동결 및 동결건조시키는 방법 및 혈소판의 액상 저장방법이 있다. 이러한 방법은 일반적으로 문헌[참조：Williams et al., Hematology, Second Edition, McGraw-Hill Book Company(1977), Pages 1553-61]에 기술되어 있다.
가장 유망한 혈소판 저장방법에는 저장된 혈소판에 형태학적 손상을 일으키지 않는, 예를들면, 약 22℃의 온도에서 혈소판을 액상 저장하는 방법이 있다. 혈소판의 액상 저장용 용액은 일반적으로 표 1에 기재되어 있는 하나 또는 그 이상의 전해질, 덱스트로즈 또는 글루코오즈, 응고방지제 및 하나 또는 그 이상의 첨가제를 함유한다. 이러한 용액은 전형적으로 약 24 내지 약 72시간 동안 혈소판을 보존한다. 첨가제는 안정성 또는 조정 요구조건을 만족시키지 못하므로 몇 가지 첨가제는 단지 실험적인 목적에 사용될 수 있거나, 여러 가지 유기화합물 및 특히 단백질성 화합물에서와 같이, 화합물에 반복해서 노출됨에 따라 수혈자를 감작 시키고 알레르기 반응을 야기시킬 수 있다.
현재, 임상적인 목적을 위한 혈소판 농축물은 시트르산염-인산염- 덱스트로즈 응고방지된 전혈의 수집단위로부터 제조하여 응고방지된 혈장 또는 "CPD-혈장" 약 50 내지 60ml중에 저장한다. CPD-혈장은 혈소판과 함께 혈소판 수혈이 필요한 환자에게 주입된다. 이러한 방법에서 혈장을 사용하는 것은 혈소판 저장을 위해서 필요한 것이므로, 그 혈장은 환자의 치료에 다른 목적으로 유용하지 않다. 그러므로, 환자의 수혈에 유용한 혈장의 수집량을 감소시키지 않기 위해서 혈장을 함유하지 않는 매질에 생존가능한 혈소판을 저장 또는 현탁시키는 것이 바람직하다. 또한, 혈소판을 현탁시키는데 사용하는 혈장은 공혈자와 혈소판을 수혈받는 수혈자 사이의 혈액형 또는 "ABC" 부적합성으로 인하여 수혈후에 환자에게 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.
혈장을 함유하지 않는 혈소판용 액상 저장매질은 로크(Rock) 등의 미합중국 특허 제4,447,415호에 기술되어 있다. 본 발명의 매질은 염수와 응고방지제, 바람직하게는 CPD-티로데용액(CPD-Tyrode's Solution) 형태인 덱스트로즈-함유 용액과 함께 하나 또는 그 이상의 첨가제를 사용한다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 것으로 기술된 첨가제는 (1) 인도메타신, 퀴나크린 또는 비타민 E와 같은 유기화합물인 가역성 억제제 및 (2) 프로스타글라딘 E1,D2또는 I2와 같은 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 수준을 상승시키는 물질을 포함한다. 이러한 첨가제중의 많은 물질은 인체에 주입하는 물질에 필요한 안정성 및 조정 요구조건을 만족시키지 못하므로, 단지 실험적 용도 또는 시험관내 용도로서만 적합하다. 본 발명과 함께 사용하기에 적합한 것으로 기술된 다른 첨가제는 (1) 프락토오즈 및 기타 당류, 아데닌 또는 아세틸 CoA와 같은 영양분 및 (2) 인산염 및 일정한 아미노산과 같은 완충제를 포함한다. 영양분으로서 인지된 유기화합물 또는 첨가제는 매질중에 덱스트로즈가 존재할 필요성을 배제하지 않으며 5일 이상으로 연장된 저장기간중에 혈소판이 필요로 하는 영양분을 충족시키지 못한다. 완충제로서 지적한 첨가제는 5일 이상으로 연장된 혈소판 저장기간중에 pH 균형을 유지할 수 없다. 이러한 완충제는 혈소판을 약 22℃ 이상의 온도에서 저장하는 경우에 발생하는 덱스트로즈 소비에서 비롯된 부산물인 생존가능한 현탁된 혈소판이 생성하는 락트산의 양을 적절히 완충시키지 못한다.
산업상으로는 덱스트로즈 및 시트르산과 같은 응고방지제 이외에 혈장과 유기화합물을 함유하지 않으며 생존력의 손실을 최소한으로 하면서 인간 생체내에 사용하기에 안전하지 않거나 인정할 수 없는 첨가제를 사용하지 않고 7일 이상의 저장기간동안 냉각과정없이 또는 약22℃ 이상의 온도에서 혈소판을 보존하는 혈소판 저장매질이 결여되어 있다.
본 발명은 전해질 용액 1ℓ에 댁스트로즈 약 3.0 내지 약 7.5ｇ; 시트르산나트륨 약 3.0 내지 약 6.0ｇ; 및 중탄산나트륨 약 2.0 내지 약 4.2ｇ을 함유하는 생리학적으로 혀용되는 수성 전해질 용액으로 이루어지고, 등장성이며 pH 범위가 약 6.8 내지 약 7.4이고, 약 22℃ 이상의 온도에서 약 10일 이상동안 혈소판을 보존할 수 있음을 특징으로 하는 무균성 혈장―비함유 혈소판 저장매질에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 전해질 용액 1ℓ에 덱스트로즈 약 3.0 내지 약 7.5ｇ;시트르산나트륨 약 3.0 내지 약 6.0ｇ; 및 중산나트륨 약 2.0 내지 약 4.2ｇ을 함유하는 생리학적으로 허용되는 수성 전해질 용액을 제조하고, 등장성이며 pH 범위가 약 6.8 내지 약 7.4인 혈소판 저장매질중에 혈소판을 현탁시킴으로써 혈소판의 실질적인 농도가 약 22℃ 이상의 온도에서 약 14일 이상동안 생존가능한 상태로 유지되도록 함을 특징으로 하여 무균성 혈장-비함유 혈소판 저장매질중에서 혈소판을 보존하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히 무균성 혈장-비함유 혈소판 저장매질에 관한 것이다. 혈소판 저장매질은 생리학적으로 허용되는 수성 전해질 용액을 함유한다. 이러한 전해질 용액 1ℓ에는 덱스트로즈 약 3.0 내지 약 7.5ｇ, 시트르산나트륨 약 3.0 내지 약 6.0ｇ 및 중탄산나트륨 약 2.0 내지 약 4.2ｇ이 함유되어 있다. 혈소판 저장매질은 등장성이며 pH 범위가 약 6.8 내지 약 7.4이다. 덱스트로즈와 시트르산 또는 시트르산 유도체를 제외하고, 본 발명의 가장 바람직한 혈소판 저장매질에는 유기화합물 첨가제가 함유되어 있지 않다. 본 명세서에서 사용한 용어 "생존가능한" 혈소판은 혈소판 저장매질중에 현탁시킨 실제적 농도의 분리된 혈소판이 수혈자에게 저장된 혈소판을 주입하여 작용하도록 할 수 있는 정상적으로 고유한 생리학적, 작용적 및 구조적 성질을 유지한다는 것을 의미한다.
본 발명의 생리학적으로 허용되는 수성 전해질 용액은 단지 혈소판 저장매질의 저장능력에 대한 한계효과(marginal effect)에 따라서 변화할 수 있다. 혈소판 저장매질의 가장 바람직한 양태는 혈장에서 발견되는 가장 중요한 전해질을 함유한다. 전해질은 정상적인 혈장에서 발견되는 것과 거의 동일한 농도로 혈소판 저장매질에 함유된다. 가장 바람직한 전해질에는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 황산마그네슘 및 일염기성 인산나트륨이 있다. 통상적으로 수혈자에게 주입 또는 주사하는 수용액에 이러한 전해질과 기타의 전해질을 사용할 수 있다. 혈소판 저장매질을 제조하는데 있어서, 이러한 전해질의 농도는 등장성 용액을 수득하는 공지된 기술로 변화시킬 수 있다. 혈소판 저장매질의 바람직한 양태는 매질 1ℓ에 염화나트륨 약 6.4 내지 약 7.6ｇ,염화칼륨 약 0.2 내지 약 0.4ｇ, 염화칼슘 약 0.1 내지 약 0.4ｇ, 황산마그내슘 약 0.2 내지 약 0.4ｇ 및 일염기성 인산나트륨 약 0.1 내지 약 0.6ｇ을 포함하는 전해질이 함유되어 있다.
덱스트로즈는 혈액 혈소판을 위한 천연 영양분이며, 7일 이상으로 연장된 저장기간 동안 생존가능한 혈소판을 보존하고 유지시키는 혈소판 저장매질의 능력에 기여하는 바가 상당하다. 본 발명의 혈소판 저장매질은 단지 저장된 혈소판을 위한 주요 영양분으로서 덱스트로즈를 사용한다. 그외의 영양분의 사소한 존재 또는 글루코오즈의 사용은 본 발명의 혈소판 저장매질의 유효성을 감지할 수 있을 정도로 변화시키지는 않는다. 그 외의 영양분의 존재는 혈소판의 장기간 보존에 있어 다른 영양분이 덱스트로즈만큼 유효하지 않으므로 바람직하지 않다.
본 발명의 혈소판 저장매질중의 덱스트로즈 농도는 혈액 또는 혈액성분으로 사용하는 용액에 전형적으로 사용되는 덱스트로즈 농도보다 더 높다. 더 높은 덱스트로즈 농도는 저장기간에 걸쳐서 저장된 혈소판에 영양분을 충분히 제공해야 한다. 덱스트로즈는 혈소판 저장매질에 약 3.0ｇ/ℓ이상의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 전형적으로 약 3.0 내지 약 7.5ｇ/ℓ의 덱스트로즈 농도는 약 14일 이상 동안 본 발명에 따라서 저장된 혈소판에 충분한 영양을 제공하기에 충분하다.
본 발명의 혈소판 저장매질의 완충시스탬은 약 5일 이상 혈소판을 성공적으로 저장하는데 중요하다. CPD-혈장에서 혈소판 농축물의 pH는 약 10 내지 약 14일간 저장된 후에 6.0이하의 수준으로 저하된다. 약 6.0 이하의 pH수준은 혈소판의 생존력과 생리학적 기능의 손실을 가져온다. pH가 낮은 매질에서 혈소판의 생존력과 기능이 감퇴하는 원인은 저장도중에 혈소판에 의한 지속적이며 일정한 속도의 당분해 작용에서 비롯된 혈장내 락트산 축적에 기인하는 것으로 여겨진다. 혈소판 저장매질에 첨가되는 실제적인 농도의 중탄산나트륨은 혈소판 저장도중에 형성되는 락트산을 중화시키는 작용을 한다. 중탄산나트륨의 농도는 저장기간에 걸쳐 저장된 혈소판을 위해서 혈소판 저장매질 pH를 약 6.7 이상에서 유지시키기에 충분해야 한다. 약 6.7 이하의 혈소판 저장매질 pH값은 혈소판 수치, LDH방출, ATP수준, 저장성 충격반응, ADP에 의한 혈소판 형태변화 정도 및 혈소판 산소 소비 속도와 같은 시험관내 파라메터가 반영하는 바와 같이 저장된 혈소판을 손상시킬 수 있다.
본 발명의 혈소판 저장매질의 완충시스템은 주요 알칼리성 제제로서 중탄산나트륨을 사용한다. 중탄산나트륨은 혈소판 저장기간에 걸쳐 첨전되지 않고 혈소판 저장매질의 목적하는 pH값을 유지시키기에 충분한 농도로 사용한다. 바람직하게는 중탄산나트륨은 혈소판 저장매질 1ℓ에 약 2.0 내지 약 4.2ｇ의 농도로 존재한다. 본 발명의 혈소판 저장매질의 완충시스템은 일염기성 인산나트륨을 함유한다. 부수적인 농도의 다른 염은 본 발명의 완충시스템에 포함시키는 적합할 수 있다.
본 발명의 혈소판 저장매질에 사용되는 응고방지제에는 시트르산나트륨이 포함된다. 본 발명의 가장 바람직한 양태에서는 시트르산이 포함된다. 본 발명의 응고방지제는 연장된 저장기간중에 실제적인 혈소판의 응고가 방지되기에 충분한 농도로 존재해야 한다. 바람직하게는 시트르산나트륨은 혈소판 저장매질 1ℓ에 약 3.0 내지 약 6.0ｇ의 농도로 존재하며 시트르산은 혈소판 저장매질 1ℓ에 약 0.4 내지 약 0.6ｇ의 농도로 존재한다. 부수적인 농도의 다른 응고방지제는 본 발명의 혈소판 저장매질에 포함시키는데 적합할 수 있다.
본 발명에 따르는 혈소판용 혈소판 저장매질은 표 4에 기재한 화학성분으로 구성된다. 본 발명의 가장 바람직한 양태는 상당한 농도의 어떤 다른 화합물도 배제하고 필수적으로 이러한 화합물로 이루어져 있다. 본 발명의 혈소판 저장매질에서 다른 화합물을 배제하는 것은 수혈자의 감작을 방지하고 혈소판의 저장기간을 최대화하는데 바람직하다.
[표 4]
Figure kpo00004
용액의 각각의 이온성은 하기의 표 5에 mE/ℓ로 기재되어 있다.
[표 5]
Figure kpo00005
혈소판 저장매질의 pH는 약 6.8 내지 약 7.4의 범위에서 유지된다.
본 발명의 혈소판 저장매질을 제조하는데 사용하는 적합한 염기성 용액과 성분은 다수의 시판되는 공급원으로부터 무균의 비―발열성 주입가능한 용액으로서 수득할 수 있다. 성분의 공급원은 문헌으로부터 인지할 수 있다.[참조 : "Physician's Desk Reference" 및 "Red Book", Medical Economics Company Incorporated, Oradell, New Jersey]. 다음의 시판용 성분의 예는 본 발명에 사용할 수 있는 허용가능한 시판용 생성품의 샘플을 추출한 것이다. 링거주사액, USP는 무균의 비-발열성 주사용수 ℓ당 염화나트륨 8.6ｇ, 염화칼륨 0.3ｇ 및 염화칼슘 0.33ｇ을 함유한다. 무균 주사용수는 정맥내 주입용 비- 발열성 물이다. 황산마그네슘 주사액, USP는 무균의 비-발열성 주사용수중의 황산 마그네슘 50% 용액이다. 중탄산나트륨 주사액, USP는 무균의 비-발열성 주사용수중의 중탄산나트륨 8.4%용액이다. 덱스트로즈 주사액, USP는 무균의 비-발열성 주사용수중의 덱스트로즈 50%용액이다. 염화칼륨 주사액, USP는 무균의 비-발열성 주사용수중의 염화칼륨 22% 용액이다. 응고방지제 시트르산염-인산염-덱스트로즈 용액은 무균의 비-발열성 물 1ℓ에 시트르산 3.0ｇ, 시트르산나트륨 26.3ｇ, 제1인산나트륨 2.22g, 덱스트로즈 25.5ｇ을 함유하며, 전혈 500ml당 DPD 70ml의 비율로 사용한다.
바람직한 양태에 있어서, 상기의 용액은 본 발명의 혈소판 저장매질에 대한 화학적 일관성을 수득하기 위해서 다음과 같은 양으로 혼합한다. 혈소판 저장매질 용액은 링거용액 750ml, CPD 170ml, 중탄산나트륨 용액 40ml, 덱스트로즈 주사액 5.4ml, 염화칼륨 0.7ml, 황산마그네슘 용액 0.4ml 및 무균성 주사용수 33.5ml를 함유한다. 모든 용액은 멸균된 무균성 조건하에서 혼합한다. 혈소판 저장매질과 혈소판을 접합시키기 전에 용액의 혼합물을 조직배양 배지의 진공여과용으로 설계된 0.21μ여과기 유니티를 사용하여 여과 멸균시킨다.
본 발명의 혈소판 저장매질과 CPD-혈장의 바람직한 조성은 표 6에 기재되어 있다.
[표 6]
Figure kpo00006
혈소판 저장매질을 제조한 후에 혈소판을 보존하고 저장하는 방법은 다른 혈액성분으로부터 혈소판을 분리하는 과정이 필요하다. 혈소판 침사 또는 "바닥"은 통상적인 혈액처리기술을 사용하여 전혈의 단위를 처리한 후에 수득한다. 혈장은 모두 "뽑아낸"다음 별도의 백에 수집한다. 이어서 혈소판 침사를 보유하는 용기에 혈소판 저장매질을 옮길 수 있다. 이러한 과정은 혈소판 저장매질을 함유하는 별도의 백을 연결하는 연결관 또는 처음에는 수집백 세트에 부착되어 있지 않은 용기로부터 매질을 옮길 수 있는 시판용 무균성 연결장치를 사용하여 옮길 수 있다. 분리된 혈소판을 혈소판 저장매질에 재현탁시킨 후 혈소판을 약 22℃에서 혈소판 항온기/회전기에 저장한다.
통상적인 PL-732 혈소판 용기는 CO2의 투과성이 높다. 5% CO2대기중에 혈소판을 저장하여 용기로부터 CO2가 새어나감으로써 발생하는 초기의 pH 상승을 방지한다. 이러한 문제는 CO2투과성이 작은 용기를 사용하거나 중탄산나트륨과 혼합한 또다른 비독성 완충제를 사용하여 해결할 수 있다.
혈소판을 보존하기 위한 본 발명의 혈소판 저장매질의 적합성을 입증하기 위해서 본 발명의 혈소판 저장매질에 저장한 혈소판 농축물의 질과 시트르산염-인산염-덱스트로즈로 응고방지시킨 형장에 저장한 혈소판 농축물의 질을 비교한 시험관내 연구를 수행하였다. 하기의 비교시험의 결과를 제공하는 비교 실시예이다.
[실시예 1 내지 5 및 비교실시예 A 내지 E]
본 실시예 및 비교실시예에서 혈소판을 분리하고 혈소판 저장매질을 제조하는데 사용하는 방법은 본 발명의 바람직한 양태에 대하여 상기에서 기술한 바와 같다. 혈소판 저장매질에 대해 제공되는 데이터는 기호 "P.S.M."으로 표시되며 본 발명의 실시예 1 내지 5를 나타낸다. CPD-혈장에서의 혈소판 저장에 대해 제공되는 데이터는 기호 "CPD-pl."로 표시되며 비교실시예 A 내지 E를 나타낸다. 비교실시예는 본 발명을 예시하는 것이 아니다.
본 실시예 및 비교실시예를 위하여 혈소판을 분리하여 각각의 매질에 저장한 다음, 1,5,10 및 14일 후에 시험한다. 혈소판 수치에 대하여 이 날짜에 수행한 시험은 1일의 혈소판 수치%, 혈소판 형태변화 정도%, 저장성 충격반응%, 혈소판의 아데노신 트리포스페이트 또는 "ATP"의 농도 및 혈소판에 의해 방출되는 락트산염 디하이드로게나제 또는 "LDH"로 입증되는 락트산 방출량을 측정한다. 이러한 시험의 결과는 표 7 내지 11에 각각 기재되어 있다.
[표 7]
Figure kpo00007
[표 8]
Figure kpo00008
[표 9]
Figure kpo00009
[표 10]
Figure kpo00010
[표 11]
Figure kpo00011
상기의 비교연구의 결과는 혈소판 저장매질에 저장한 혈소판이 다음에 지적하는 형태학적 및 생리학적 보전성을 보다 잘 유지한다는 것을 예시한다. 본 발명의 혈소판 저장매질에 현탁시킨 혈소판이 시험기간중의 혈소판 수치에서의 차이에 의해 입증되는 바와같이 보존성이 더 우수한 것으로 나타났다. 혈소판 수치의 감소는 혈소판 응집 및/또는 붕괴를 반영한다. 본 발명의 혈소판 저장매질에 현탁시킨 혈소판은 광학 변형(optical distortion) 또는 형태가 변화하거나 생리학적 활성제를 사용하여 활성화되는 혈소판의 능력 유지가 더 우수함을 예시한다. 본 발명의 혈소판 저장매질에 현탁시킨 혈소판은 CPD-혈장에 현탁시킨 혈소판 보다 저장성 스트레스로부터 회복하는 능력에 의해서 보존성이 더 우수함을 예시한다. 본 발명의 혈소판 저장매질에 현탁시킨 혈소판은 혈소판세포의 에너지 상태를 반영하는 ATP수준이 더 잘 유지됨을 예시한다. 본 발명의 혈소판 저장매질에 현탁시킨 혈소판은 저장도중에 세포내 LDH의 보다 작은 손실이 예시하는 바와같이 막 보전성이 더 잘 유지됨을 예시한다.
본 실시예 및 비교실시예는 비-동결온도 또는 약 22℃ 이상의 온도에서 10 내지 14일 이상 동안 혈소판 저장매질에 혈소판 농축물을 저장함으로써 CPD-혈장에 5 내지 10일 동안 혈소판을 저장하여 수득되는 바와 유사한 생체내 생존력을 반영하는 시험관내 성질이 유지됨을 예시한다.
[비교실시예 F 내지 H]
본 실시예 및 비교실시예는 실시예 1 내지 5와 비교실시예 A 내지 E에 대하여 기술한 방법과 동일한 방법을 사용한다. 본 실시예 및 비교실시예는 상이한 혈소판 저장매질중에 여러가지 양의 시트르산나트륨, 염화나트륨, 황산마그네슘, 이인산나트륨, 중탄산나트륨, PCO2압력, 덱스트로즈 및 혈장을 사용한 효과를 예시한다. 이러한 변형방법은 10일간의 저장기간 동안에 (1) 혈소판 수치, (2) 저장성 충격반응%, (3) 크기분포, 혈소판 응집괴의 외관, 풍선형태, 현미경으로 판정한 단면 및 LDH 방출에서의 변화에 의해서 특성화되는 혈소판의 구조적 보전성, (4) 혈소판 에너지 대사에 따른 ADP에 의한 형태변화 정도 또는 산소흡수, 락트산염 생성, 글루쿠오즈 소비 속도에 의해 특성화되는 혈소판 기능 및 (5) ATP 수준에 대한 상이한 혈소판 저장매질의 효과를 비교하여 예시한다. 이러한 특성을 예시하는 데이터는 표 12 내지 16에 각각 기재되어 있다.
실시예 6은 본 발명의 혈소판 저장매질의 5가지 특성에 대한 데이터를 제공하며, 기호 "P.S.M"으로 표시한다. 본 실시예에서 사용한 혈소판 저장매질은 본 발명의 바람직한 양태이다.
비교실시예는 기호 "BSM", "BSM+글루코오즈" 및 "DMSM"으로 표시한 혈소판 저장매질의 5가지 특성에 대한 데이터를 제공한다. 기호 "BSM"은 본 발명의 바람직한 혈소판 저장매질의 특성과 동일한 저장매질을 나타내지만, 덱스트로즈를 함유하지 않으며 5.23ｇ/ℓ의 낮은 염화나트륨 농도를 갖는다. 기호 "BSM+덱스트로즈"는 덱스트로즈를 포함하며, 본 발명의 바람직한 혈소판 저장매질과 특성이 동일한 저장매질을 나타내지만, 5.23ｇ/ℓ의 낮은 염화나트륨 농도를 갖는다. 기호 "DMSM"은 바람직한 혈소판 저장매질의 특성과 동일한 저장매질을 나타내지만, 덱스트로즈를 함유하지 않는다. 비교실시예는 본 발명을 예시하지 않는다.
[표 12]
Figure kpo00012
[표 13]
Figure kpo00013
[표 14]
Figure kpo00014
[표 15]
Figure kpo00015
[표 16]
Figure kpo00016
* 결과는 평균±표준편차를 나타낸다.
본 실시예 및 비교실시예에 의해 입증된 결과는 다음과 같다.
(1) 혈소판 응집 및 혈소판의 연속적인 열화를 피하기 위하여 최소한 시트르산나트륨 3000 내지 6000mｇ/ℓ가 필수적이다.
(2) 혈소판 원판상 형태의 우수한 유지성 및 무시해도 좋은 정도의 응집은 64,000 내지 76,000mｇ/ℓ 농도범위의 염화나트륨에 의해 수득된다. 열등한 질의 혈소판 농축물은 표 12의 데이터에서 5.23ｇ/mℓ 농도의 염화나트륨의 경우에 나타난다.
(3) 2가 양이온(Mｇ++및 Ca++)의 첨가는 혈소판 원판상 형태의 유지에 필요하다. 염화칼슘은 100 내지 400mｇ/ℓ의 농도범위내에서 사용하고 염화마그네슘은 200 내지 400mｇ/ℓ의 농도범위에서 사용하여 좋은 결과를 수득할 수 있다.
(4) 염화칼륨은 220 내지 400mｇ/ℓ의 농도범위에서 사용하여 좋은 결과를 수득한다.
(5) 이인산나트륨은 100 내지 580mｇ/ℓ농도범위에서 사용하여 좋은 결과를 수득한다.
(6) 중탄산나트륨은 2,900 내지 4,200mｇ/농도범위에서 사용하여 좋은 결과를 수득한다. 7일 이상 저장하면서 pH가 감소하는 것을 방지하기 위해서는 최소한 2,900mｇ/ℓ가 필요한 것으로 밝혀졌다.
(7) 중산나트륨 첨가량에 대해서, 2.5 내지 7.5%의 CO2대기는 일정한 pH를 유지하는데 성공적으로 사용된다.
(8) 글루코오즈(덱스트로오즈)의 첨가는 표 12의 데이터에 의해 입증된 바와같이 우수한 시험관내 혈소판의 성질을 유지시키는데 필수적이다. 덱스트로즈는 3,000 내지 7,500mｇ/ℓ의 농도범위내에서 사용하여 좋은 결과를 수득한다.
(9) 혈소판 저장매질의 pH는 22℃에서 측정한 6.8 내지 7.4의 범위에서 유지시킨다. 7.4이상의 pH는 혈소판을 응집시키는 반면에 6.8 이하의 pH는 팽윤 및 원판상 형태의 손실을 야기시킨다.
[실시예 7 및 비교실시예 I]
혈소판 저장매질과 CPD-혈장의 화학적 및 생리학적 특질의 유사성은 환자에게 주입하기 위한 혈소판 저장매질의 고유의 비독성 및 안전한 사용성을 나타내는 것이다. 따라서, 본 발명의 혈소판 저장매질을 사용하여 보존하는 혈소판의 생체내 연구를 수행하였다. 이러한 연구는 정신적 또는 육체적으로 무능력한 것으로 판단되지 않으며 약물요법을 받지 않은 21세 이상의 정상적인 남자에 대한 페어 연구(pairekd studies)와 같은 10가지의 페어 연구를 포함한다. 지원자는 통상적인 혈소판 부분 절제기술을 이용하여 채집한 혈소판이 풍부한 혈장 1단위를 제공한다. 이 과정을 2회 수행한다. 혈소판 농출물은 CPD-혈장 또는 현재 허가된 방법을 사용한 혈소판 저장매질에서 22℃에서 7일동안 저장하기 위해 처리한다.
혈소판 농축물은 약 22℃에서 교반기/항온기에 저장한다. CPD-혈장에서의 혈소판 농축물은 일반 대기중에서 저장한다. 혈소판 저장매질에서의 혈소판 농축물은 7.5% CO2 대기하에서 저장한다. 이러한 CPD-혈장에서의 혈소판 농축물의 처리 및 저장방법은 현재 허가된 방법과 일치한다.
혈소판의 생체내 생존력은 다음 문헌에 기술된 바와 같은 당해 분야에 잘 공지되어 있는 방사성동위체 표지기술을 사용하여 통상적인 회복율 퍼센트 및 생존도 파라메터로 측정한다[참조 : "Piatelet Kinetice and Imaging", Volume I, Techniques and Normal Platelet Kinetics, Heyns et al., CRC Press Inc., Boca Raton, Florida(1985)].
7일간의 저장을 완결한후, 혈소판을 111인듐-옥신으로 방사성동위체 표지하기 위하여 혈소판 농축물 10ml를 취한다. 세척 및 표지한 혈소판을 원래의 공혈자에게 주입하기 위한 비방사성 자기혈장(nonradioactive autologous plasma) 6ml 현탁시킨다. 공혈자로부터 혈액 샘플 2ml씩을 주입후 1,2 및 3시간 간격으로 채집한 다음 7일 동안 매일 채집하여 생체내 회복율 퍼센트 및 생존도를 계산한다. 연구는 1회기 동안 5명의 공혈자에게 본 발명의 혈소판 저장매질에 저장한 혈소판을 주입하고, 5명의 공혈자에게 CPD-혈장에 저장한 혈소판을 주입하도록 계획한다. 2달후의 2회기 동안에는 저장매질을 바꾸어 공혈자에게 주입함으로써 상기의 방법을 반복한다. 회복을 퍼센트 및 생존도는 감마 함수 다중 히트 프로그램(gamma function multiple hit program)을 사용하여 측정한다. 페어 t-시험은 상당한 차이를 검출하는데 사용한다. 혈소판의 시험관내 생존력은 저장성 충격반응과 ADP에 의한 형태변화 정도로 평가한다. 생체내 회복율 퍼센트 및 생존도의 결과는 표17 및 18에 각각 기재되어 있다.
[표 17]
Figure kpo00017
[표 18]
Figure kpo00018
생체내 회복율의 평균 퍼센트 및 생존도는 혈소판 저장매질에서 저장한 혈소판 농축물의 경우에 실질적으로 더 높거나, CPD-혈장에 저장한 혈소판 농축물에 대한 비교는 각각 51±8% 및 144±16시간 대 37±11% 및 110±32시간인 것으로 밝혀졌다. 이러한 차이는 t-시험치 0.005에 의해 입증된 바와같이 통계학적으로 매우 의미있는 것이다. 시험관내 생존력은 혈소판 저장매질에 저장한 혈소판 농축물의 경우에 p ＜0.01의 페어 t-시험치가 나타내는 통계학적으로 우수한 결과와 함께 표 19 및 20에 제공된 데이터로 입증되는 바와같이 생체내결과와 유사하다.
[표 19]
Figure kpo00019
[표 20]
Figure kpo00020
본 실시예 및 비교실시예의 결과는 CPD- 혈장에서의 혈소판 저장방법에 비하여 본 발명의 혈소판 저장매질에서 혈소판 농축물의 생체내 생존력이 실질적으로 향상됨을 예시한다.

Claims (14)

  1. 전해질 용액 1ℓ에 덱스트로즈 3.0 내지 7.5ｇ, 시트르산나트륨 3.0 내지 6.0ｇ 및 중탄산나트륨 2.0 내지 4.2ｇ을 함유하는 생리학적으로 허용되는 수성 전해질 용액을 함유하고, 등장성이며, pH범위가 6.8 내지 7.4이고, 22℃ 이상의 온도에서 10일 이상 동안 혈소판을 보존할 수 있음을 특징으로 하는 무균성 혈장-비함유 혈소판 저장매질.
  2. 제1항에 있어서, 추가로 시트르산을 함유하며, 혈소판 저장매질 1ℓ당 시트르산은 0.51ｇ의 농도, 덱스트로즈는 7.035ｇ의 농도, 시트르산나트륨은 4,471ｇ의 농도 및 중탄산나트륨은 3.0ｇ의 농도로 존재함을 특징으로 하는 혈소판 저장매질.
  3. 전해질 용액 1ℓ에 덱스트로즈 3.0 내지 7.5ｇ, 시트르산나트륨 3.0 내지 6.0ｇ,시트르산 0.4 내지 0.6ｇ 및 중탄산나트륨 2.0 내지 4.2ｇ을 함유하는 생리학적으로 혀용되는 수성 전해질 용액으로 필수적으로 구성되며, 등장성이고, pH범위가 6.8 내지 7.4이고, 22℃이상의 온도에서 14일 이상 동안 혈소판을 보존하는 무균성 혈장-비함유 혈소판 저장매질.
  4. 제3항에 있어서, 1ℓ중에 덱스트로즈는 7.035ｇ의 농도, 시트르산나트륨은 4.471ｇ의 농도, 시트르산은 0.51ｇ의 농도 및 중탄산나트륨은 3.0ｇ의 농도로 존재하는 혈소판 저장매질.
  5. 제1항에 있어서, 전해질 용액 1ℓ에 염화나트륨 6.4 내지 7.6ｇ, 염화칼륨 0.2 내지 0.4, 염화칼슘 0.1 내지 0.4ｇ, 황산마그네슘 0.2 내지 0.4ｇ 및 일염기성 인산나트륨 0.1 내지 0.6ｇ을 포함하는 전해질이 함유되어 있는 혈소판 저장매질.
  6. 제1항에 있어서, 전해질 용액 1ℓ에 염화나트륨 6.45ｇ, 염화칼륨 0.375ｇ, 염화칼슘 0.248ｇ, 황산마그네슘 0.2ｇ 및 일염기성 인산나트륨 0.355ｇ을 포함하는 전해질이 함유되어 있는 혈소판 저장매질.
  7. 제6항에 있어서, 추가로 인체 혈액의 혈소판 농축물을 함유하며, 인체혈액과 등장성인 혈소판 저장매질.
  8. 전해질 영액 1ℓ에 덱스트로즈 3.0 내지 7.5ｇ, 시트르산나트륨 3.0 내지 6.0ｇ 및 중탄산나트륨 2.0 내지 4.2ｇ을 함유하는 생리학적으로 허용되는 수성 전해질 용액을 제조하고, 등장성이며 pH범위가 6.8 내지 7.4인 혈소판 저장매질에 혈소판을 현탁시킴으로써 혈소판의 실질적인 농도가 약 22℃ 이상의 온도에서 14일 이상 동안 생존가능한 상태로 유지되도록 함을 특징으로 하여, 무균성혈장-비함유 혈소판 저장매질 중에서 혈소판을 보존하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 언급한 제조단계에서 시트르산을 함유하는 혈소판 저장매질이 생성되며, 혈소판 저장매질 1ℓ에는 시트르산 0.51ｇ, 덱스트로즈 7.035ｇ, 시트르산나트륨 4.471ｇ 및 중탄산나트륨 3.0ｇ이 함유되는 혈손판을 보존하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 언급한 제조단계에서 염화나트륨 6.4 내지 7.6ｇ, 염화칼륨 0.2 내지 0.4ｇ, 염화칼슘 0.1 내지 0.4ｇ, 황산마그네슘 0.2 내지 0.4ｇ 및 일염기성 인산나트륨 0.1 내지 0.6을 포함하는 전해질이 함유된 혈소판 저장매질 1ℓ가 생성되는 혈소판을 보존하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 언급한 제조단계에서 염화나트륨 6.45ｇ, 염화칼륨 0.375ｇ, 염화칼슘 0.248ｇ, 황산마그네슘 0.2ｇ 및 일염기성 인산나트륨 0.355ｇ을 포함하는 전해질이 함유된 혈소판 저장매질 1ℓ가 생성되는 혈소판을 보존하는 방법.
  12. 제3항에 있어서, 전해질 용액 1ℓ에 염화나트륨 6.4 내지 7.6ｇ, 염화칼륨 0.2 내지 0.4ｇ, 염화칼슘 0.1 내지 0.4ｇ, 황산마그네슘 0.2 내지 0.4ｇ 및 일염기성 인산나트륨 0.1 내지 0.6ｇ을 포함하는 전해질이 함유되어 있는 혈소판 저장매질.
  13. 제3항에 있어서, 전해질 용액 1ℓ에 염화나트륨 6.45ｇ, 염화칼륨 0.375ｇ, 염화칼슘 0.248ｇ, 황산마그네슘 0.2ｇ 및 일염기성 인산나트륨 0.355ｇ을 포함하는 전해질이 함유되어 있는 혈소판 저장매질.
  14. 제13항에 있어서, 추가로 인체혈액의 혈소판 농축물을 함유하며, 인체 혈액과 등장성인 혈소판 저장매질.
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