CN105233349A - 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层 - Google Patents

包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层 Download PDF

Info

Publication number
CN105233349A
CN105233349A CN201510602558.1A CN201510602558A CN105233349A CN 105233349 A CN105233349 A CN 105233349A CN 201510602558 A CN201510602558 A CN 201510602558A CN 105233349 A CN105233349 A CN 105233349A
Authority
CN
China
Prior art keywords
rapamycin
coating
polymer
ethyl
poly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510602558.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105233349B (zh
Inventor
D.泰勒
J.麦克克莱恩
C.斯莫克
M.科尔
J.迪杨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mixin Medical Technology Suzhou Co ltd
Original Assignee
MiCell Technologies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37669385&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105233349(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by MiCell Technologies Inc filed Critical MiCell Technologies Inc
Publication of CN105233349A publication Critical patent/CN105233349A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105233349B publication Critical patent/CN105233349B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B05SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05DPROCESSES FOR APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
    • B05D3/00Pretreatment of surfaces to which liquids or other fluent materials are to be applied; After-treatment of applied coatings, e.g. intermediate treating of an applied coating preparatory to subsequent applications of liquids or other fluent materials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/82Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08Materials for coatings
    • A61L31/10Macromolecular materials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0076Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof multilayered, e.g. laminated structures
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61FFILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/426Immunomodulating agents, i.e. cytokines, interleukins, interferons
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606Coatings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/63Crystals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61LMETHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/08Coatings comprising two or more layers
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/26Web or sheet containing structurally defined element or component, the element or component having a specified physical dimension
    • Y10T428/263Coating layer not in excess of 5 mils thick or equivalent
    • Y10T428/264Up to 3 mils
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/26Web or sheet containing structurally defined element or component, the element or component having a specified physical dimension
    • Y10T428/263Coating layer not in excess of 5 mils thick or equivalent
    • Y10T428/264Up to 3 mils
    • Y10T428/2651 mil or less
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31507Of polycarbonate
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/3154Of fluorinated addition polymer from unsaturated monomers
    • Y10T428/31544Addition polymer is perhalogenated
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31551Of polyamidoester [polyurethane, polyisocyanate, polycarbamate, etc.]
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31652Of asbestos
    • Y10T428/31663As siloxane, silicone or silane
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31786Of polyester [e.g., alkyd, etc.]
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31855Of addition polymer from unsaturated monomers
    • Y10T428/31935Ester, halide or nitrile of addition polymer
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/31504Composite [nonstructural laminate]
    • Y10T428/31855Of addition polymer from unsaturated monomers
    • Y10T428/31938Polymer of monoethylenically unsaturated hydrocarbon

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种经涂布的基材,其包括基材和包含大环内酯免疫抑制性药物和聚合物的涂层,其中至少部分药物以晶体或半晶体的形式存在。一种经涂布的支架,其包括支架框架和包含大环内酯免疫抑制性药物和聚合物的涂层,其中至少部分所述药物是至少50%的晶体形式,并且所述涂层是在不会显著改变所述大环内酯免疫抑制性药物的形态的条件下形成的。

Description

包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层
本申请是国际申请号为PCT/US2006/027321,国际申请日是2006年7月14日,国际公布号为WO2007/011707,国际公布日是2007年1月25日,进入中国国家阶段的申请号为200680025809.3,发明名称为“包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层”的国际申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及在基材上沉积包含聚合物和粉末形式的药物或生物制剂的涂层的方法。
背景技术
在基材上提供涂层,使得这些基材的表面具有需要的性质或作用,这通常是有益的。
例如,可以对生物医学植入物进行涂布,从而将药物或生物制剂局域递送至体内的特定目标位置,发挥治疗或预防效果。近来,Ong和Serruys在Nat.Clin.Pract.Cardiovasc.Med.,(2005年12月),第2卷,第12期,第647页中对药物洗脱支架(DES)这一尤其感兴趣的领域进行了综述。通常这些药物或生物制剂与聚合物共沉积。这些制剂的局域递送避免了系统性给药的问题,系统性给药可能伴随对身体其他部分造成不希望的影响,或者由于对受患身体部分的给药需要高浓度的药物或生物制剂,而这可能无法通过系统性给药实现。涂层可以提供药物或生物制剂的受控释放(包括长期释放或持续释放)。另外,可以用能提供有益表面性质(例如提高的生物相容性或光滑性)的材料对生物医学植入物进行涂布。
传统上通过浸渍、喷洒、汽相沉积、等离子体聚合和电沉积之类方法施加涂层。虽然已经使用这些方法制得了满意的涂层,但是其中仍然存在缺点。例如,通常很难获得均匀厚度的涂层,并且很难避免出现缺陷(例如裸点)。而且,在许多方法中经常需要多个涂布步骤,通常需要在涂布步骤之间或之后进行干燥。
大多数常规方法的另一个缺点是,许多药物或生物制剂在沉积到基材上之后,表现出生物利用度差、保存期缩短、体内稳定性低或洗脱速率不受控制,这通常是由于对制剂形态和/或次级结构的控制差造成的。使用通常使用包含待喷涂到基材上的药剂溶液的现有喷涂技术时,药剂对形态控制造成很大的麻烦。溶剂蒸发后通常留下无定形状态的制剂。由于喷涂的制剂没有结晶性或者结晶性较低,造成保存期缩短和药物洗脱过于快速。生物制剂的活性通常取决于(至少在部分意义上)它们的次级、三级和/或四级结构。虽然使用常规的溶剂基喷涂技术可以成功地在基材上沉积生物制剂,但是这种常规技术经常导致制剂的至少一些次级、三级和/或四级结构损失,因而导致活性相应地损失。例如,使用处理方法将蛋白质配制到载体基质中时,许多蛋白质会因此丧失活性。
常规溶剂基喷涂方法的另一个障碍涉及涂料组成在基材上的集中度和最终涂层的一致性的效率低下。随着基材尺寸的缩小、并且随着机械复杂度的增加,对基材的所有表面进行均匀涂布的难度越来越大。
需要一种在基材上沉积惰性聚合物和药物或生物制剂的成本有效的方法,要求集中过程是有效的,制得的涂层是保形的、基本没有缺陷、并且是均匀的,可以对涂料的组成进行调节,可以对药物或生物制剂的形态和/或次级结构进行控制。因此,该方法能够在涂布过程中保持沉积的制剂的结构和形态。
发明内容
一方面,本发明提供涂布的冠状动脉支架,其包括:支架框架,和雷帕霉素-聚合物涂层,涂层中至少部分雷帕霉素为晶体形式。
另一方面,本发明提供涂布的冠状动脉支架,其包括:支架框架,和大环内酯免疫抑制性(limus)药物-聚合物涂层,涂层中至少部分药物为晶体形式。在一个实施方式中,所述大环内酯免疫抑制性药物包括以下的一种或多种:雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司,everolimus)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1,2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E,4’S)-40-O-(4’,5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰(carbethox)酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’,5’-二乙氧甲酰基(carboethoxy)-1’,2’,3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司,tacrolimus)和42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特色罗利,temsirolimus)。
另一方面,本发明提供涂布基材的方法,所述涂层包含:
至少一种聚合物;和
至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂;
所述方法包括以下步骤:
通过第一孔排出干粉末形式的至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂;
通过第二孔排出干粉末形式的至少一种聚合物;
将所述聚合物与药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积在所述基材上,其中,在基材与聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述涂层。
另一方面,本发明提供涂布基材的方法,所述涂层包含:
至少一种聚合物;和
至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂;
所述方法包括以下步骤:
通过第一孔排出干粉末形式的至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂;
形成包含至少一种超临界流体溶剂和至少一种聚合物的超临界或接近超临界的流体溶液,通过第二孔在足以形成聚合物固体颗粒的条件下排出所述超临界或接近超临界的流体溶液;
将聚合物与药剂和/或活性生物制剂颗粒沉积在所述基材上,其中,在基材与聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述涂层。
另一方面,本发明提供在基材上沉积涂层的方法,所述涂层包含:
至少一种聚合物;和
至少一种干粉末形式的治疗所需形态的药剂和/或至少一种活性生物制剂;
所述方法包括以下步骤:
通过第一孔排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂;
形成包含至少一种溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流;
形成包含至少一种超临界流体的超临界或接近超临界流体的第二物流;
使所述第一物流和第二物流相接触,从而使所述超临界或接近超临界的流体作为所述溶液在足以形成所述聚合物颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒,其中,在基材与聚合物及药剂和/或活性生物制剂颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述药剂形态和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述涂层。
另一方面,本发明提供一种经涂布的可植入医疗器件,其包括:
基材;和
位于所述基材上的具有基本上均匀厚度的涂层,其中,所述涂层包含至少一种聚合物以及至少一种治疗所需形态的药剂和/或至少一种包括活性次级、三级或四级结构的活性生物制剂。
在一个实施方式中,所述器件选自:支架、关节、螺钉、棒、销钉、板、U形钉、分流器、夹钳、卡夹(clip)、缝线、缝线锚凹、电极、导管、导线、移植物、敷料、起博器、起博器外壳、心率转变器、心率转变器外壳、去纤颤器、去纤颤器外壳、假体、耳科引流管、眼科植入物、整形外科器件、椎间盘、骨替代物、吻合器件、血管外周包裹物(perivascularwrap)、结肠瘘袋固定器件、止血屏障物、血管植入物、血管支持物、组织粘合剂、组织封闭剂、组织支撑架(scaffold)和管腔内器件(intraluminaldevice)。
另一方面,本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,该方法包括以下步骤:
形成包含所述至少一种药剂的第一超临界或接近临界的流体混合物;
形成包含至少一种聚合物的第二超临界或接近临界的流体混合物;
通过第一孔在足以形成药剂固体颗粒的条件下排出第一超临界或接近临界的流体混合物;
通过所述第一孔或者通过第二孔在足以形成聚合物固体颗粒的条件下排出第二超临界或接近临界的流体混合物;
将固体药物颗粒和/或聚合物颗粒沉积在所述基材上,其中,在基材与药物和/或聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面提供了在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其包括以下步骤:
形成包含第一溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流;
使所述第一和第二物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述第一溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂;
形成包含第二溶剂和至少一种药剂的溶液的第三物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第四物流;
使所述第三和第四物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述第二溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂;
将聚合物和/或药物颗粒沉积在所述基材上,其中,在基材与药物和/或聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面,本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,用一种或多种聚合物预先涂布该基材,该方法包括以下步骤:
形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的第一物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流;
使所述第一与第二物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂;
将药物颗粒沉积在所述基材上,其中,在基材与药物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,用一种或多种药剂预先涂布该基材,该方法包括以下步骤:
形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的第一物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流;
使所述第一与第二物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂;
将聚合物颗粒沉积到所述基材上,其中,在基材和药物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面,本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,该方法包括以下步骤:
将逆溶剂流体混合物和至少一种药剂在运载体中的溶液或悬浮液共同引入至同轴圆柱形喷射管中,所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,所述运载体可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物中;使逆溶剂流体与所述至少一种药剂的溶液或悬浮液相接触,形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和药剂的组合物流;
通过所述喷射管的孔将组合物流喷射入容器中,其中,在所述基材上沉积所述药物颗粒之前,从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体,并且形成基本不含运载体的药剂颗粒;
将药物颗粒沉积到预先用位于所述容器中的至少一种聚合物颗粒涂布的基材上,其中,在基材与聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面,本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,该方法包括以下步骤:
将逆溶剂流体混合物和至少一种聚合物在运载体中的溶液或悬浮液共同引入至同轴圆柱形喷射管中,所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,所述运载体可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物;使逆溶剂流体与至少一种聚合物的溶液或悬浮液相接触,形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和聚合物的组合物流;
通过所述喷射管的孔将组合物流喷射至容器中,其中,在所述基材上沉积所述聚合物颗粒之前,从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体并且形成基本不含运载体的聚合物颗粒;
将聚合物颗粒沉积到预先用位于所述容器中的至少一种药剂颗粒涂布的基材上,其中,在基材与聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和生物制剂的涂层的方法,其包括以下步骤:
形成包含第一溶剂和至少一种聚合物的聚合物溶液的第一物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第二物流;
使所述第一与第二物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述第一溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂;
形成包含第二溶剂和至少一种生物制剂的溶液的第三物流;
形成超临界或接近临界的流体混合物的第四物流;
使所述第三和第四物流相接触,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述第二溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积聚合物和/或生物制剂颗粒,其中,在基材与生物制剂和/或聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述生物制剂颗粒的结构的条件下烧结所述涂层。
另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其包括以下步骤:
形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的第一物流;
将所述物流排入含有所述基材和超临界或接近临界的流体混合物的容器中,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂;
形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的第二物流;
将所述第二物流排入所述容器中,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积药物和/或聚合物颗粒,其中,在基材与药物和/或聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,所述方法包括以下步骤:
提供预先涂布了至少一种聚合物的基材;
形成包含溶剂和至少一种药剂的溶液的物流;
将所述物流排入含有所述基材和超临界或接近临界的流体混合物的容器中,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成药剂颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积药物颗粒,其中,在基材与药物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其包括以下步骤:
提供预先涂布了至少一种药剂的固体颗粒的基材;
形成包含溶剂和至少一种聚合物的溶液的物流;
将所述物流排入含有所述基材和超临界或接近临界的流体混合物的容器中,从而使所述超临界或接近临界的流体作为所述溶剂在足以形成聚合物颗粒的条件下的稀释剂;
在所述基材上沉积聚合物颗粒,其中,在基材与聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,该方法包括以下步骤:
使逆溶剂流体混合物与至少一种药剂在运载体中的溶液或悬浮液相接触,所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,所述运载体可溶于或基本可溶于该逆溶剂流体混合物,形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和药剂的组合物流;
将组合物流喷射入容器中,其中,在预先涂布了至少一种聚合物颗粒的基材上沉积所述药物颗粒之前,从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体并且形成基本不含运载体的药剂颗粒;
将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上,其中,在基材与和药物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面,本发明提供在基材上沉积包含聚合物和药剂的涂层的方法,其中,该方法包括以下步骤:
使逆溶剂流体混合物与至少一种药剂在运载体中的溶液或悬浮液相接触,所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,所述运载体可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物,形成包含超临界或接近临界的流体混合物、运载体和药剂的组合物流;
将组合物流喷射入容器中,其中,在预先涂布了至少一种聚合物颗粒的基材上沉积所述药物颗粒之前,从溶液或悬浮液中萃取出所述运载体并且形成基本不含运载体的药剂颗粒;其中,分别通过第一和第二管道输送所述逆溶剂混合物和所述至少一种药剂的溶液或悬浮液,所述第一和第二管道成角度设置;
将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上,其中,在基材与聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面,本发明提供在基材上沉积包含聚合物和至少两种药剂的涂层的方法,其中,该方法包括以下步骤:
使逆溶剂流体混合物、第一药剂在第一运载体中的溶液或悬浮液、第二药剂在第二运载体中的溶液或悬浮液相接触,所述逆溶剂流体混合物是超临界或接近临界的流体混合物,所述第一运载体可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物,所述第二运载体与第一运载体相同,或者所述第二运载体是另一种可溶于或基本可溶于逆溶剂流体混合物的运载体,形成包含超临界或接近临界的流体混合物、一种或多种运载体、第一和第二药剂的组合物流;
将组合物流喷射入容器中,其中,在预先涂布了至少一种聚合物颗粒的基材上沉积所述药物颗粒之前,从溶液或悬浮液中萃取出运载体并且形成基本不含一种或多种运载体的第一和第二药剂颗粒;其中,分别通过第一、第二和第三管道输送所述逆溶剂混合物、所述第一药剂的溶液或悬浮液、所述第二药剂的溶液或悬浮液,所述第二和第三管道各自以与所述第一管成角度设置;
将药物颗粒沉积在位于所述容器中的所述基材上,其中,在基材与聚合物颗粒之间保持电势,从而形成所述涂层;以及
在不会显著改变所述固体药物颗粒的形态的条件下烧结所述涂层。
另一方面提供了经涂布的可植入医疗器件,其包括:
基材;和
位于基材上的具有基本均匀厚度的药剂-聚合物涂层,其中,该涂层包含至少一种药剂,涂层中的所有药剂都基本上均匀地分散在聚合物涂层中。
参考文献
本说明书中提及的所有出版物和专利申请都以单独出版物或专利申请参考引用的相同方式引用结合于此。
附图说明
所附权利要求中具体列出本发明的新颖特征。参考以下给出示例性实施方式的详细说明并参考附图可以更好地理解本发明的特征和优点,这些实施方式中应用了本发明的原理。
图1是超临界溶液快速膨胀方法(rapidexpansionofsupercriticalsolution,RESS)的工艺设备。参见C.Domingo等,JournalofSupercriticalFluids10,39-55(1997)
图2是超临界溶液溶液强化分散方法(solutionenhanceddispersionofsupercriticalsolution,SEDS)的工艺设备。
图3是SEDS喷嘴设计。
图4是各独立组分和喷涂混合物的FTIR光谱。各组分的对应峰都有标注。
图5是用雷帕霉素、PEVA和PBMA(约1:1:1)涂布的支架(a)、(b)以及在不同条件下烧结的支架(c)、(d)。所有支架表面都经过涂布。
图6是在烧结之前和之后用雷帕霉素、PEVA和PBMA涂布的Si晶片的IR光谱。在这两个光谱之间看不出区别。沉积的光谱中在较大波数处发生基线漂移,原因是大颗粒引起的光散射。
图7是使用本发明方法喷涂的晶体雷帕霉素。
图8是以两种形态喷涂的雷帕霉素与真实样品的XRD谱的比较。
图9是粒径控制。
图10是本发明的进一步的装置。
图11是如实施例9、10、11和12中讨论的聚乙烯共聚乙酸乙烯酯(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PMBA)的组合的浊点分布图。
图12是如实施例9中讨论的涂布和烧结工艺设备的示意图。
图13是如实施例9中讨论的涂布和烧结工艺设备的细节图。
图14是(a)刚沉积之后的涂布了药物-聚合物的冠状动脉支架,(b)在浓稠二氧化碳气氛中在40℃进行了退火之后的该支架。这些照片对应于实施例10中讨论的试验。
图15是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的40倍放大图像,这些图像使用背光和侧光由光学显微镜获得,如实施例10中讨论的,表现出(a)烧结之前和(b)烧结之后的外表面、边缘和内表面。
图16是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的40倍放大图像,这些图像使用背光和侧光由光学显微镜获得,如实施例10中讨论的,表现出(a)烧结之前和(b)烧结之后的外表面和内表面。
图17是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的100倍放大图像,该图像由光学显微镜获得。可以清楚地看到晶体药物嵌入高度均匀的聚合物涂层中,如实施例10中讨论的。
图18是如实施例11中讨论的,涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的扫描电镜图像,(a)30倍放大倍数,(b)250倍放大倍数,(c)1000倍放大倍数,(d)3000倍放大倍数。
图19是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架在(a)7000倍放大倍数、(b)20000倍放大倍数条件下的截面扫描电镜图像。测得4个截面厚度值为:(1)10.355微米、(2)10.412微米、(3)10.043微米、(4)10.157微米,算得平均厚度为10.242微米±2%,在实施例11中讨论。
图20是(a)PEVA对照,(b)PBMA对照,(c)雷帕霉素对照和(d)涂布的雷帕霉素、PEVA、PBMA混合物的差示扫描量热图(DSC)。如实施例12中讨论的,(c)和(d)中表示在185-200℃熔化的雷帕霉素晶体。
图21是如实施例13中讨论的(a)微离子化的(microionized)雷帕霉素粉末(对照)和(b)涂布的烧结的雷帕霉素/PEVA/PBMA支架的X射线衍射谱。
图22是涂布了雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的共焦拉曼分析(即,从涂层表面至金属支架的深度剖面),突出(a)外周的雷帕霉素深度剖面和(b)外周的聚合物深度剖面,如实施例14中讨论的。
图23是(a)雷帕霉素的UV-Vis光谱,(b)277纳米处的校准曲线,(c)PEVA/PBMA的FT-IR光谱,(d)1050纳米处的PEVA校准曲线,(e)1285纳米处的PBMA校准曲线。
图24是如实施例15中讨论的对涂层组分进行的定量分析(平均浓度(各使用3个支架进行分析);用8毫米聚对亚苯基二甲基涂布的4个单元):(a)雷帕霉素定量分析(74±11微克),使用UV-Vis方法;(b)PEVA(1060±190微克)和(c)PBMA(1110±198微克)定量分析,使用FT-IR方法。
图25是表现出用紫杉醇-聚合物复合物涂布的3毫米Guidant支架的外表面的光学显微照片,如实施例16中讨论的。
图26是用紫杉醇/PEVA/PMBA复合物涂布3毫米Guidant支架之后的紫杉醇定量分析,如实施例16中讨论的。(a)在乙醇中228纳米处的校准曲线,使用UV-Vis标准方法进行;(b)定量分析(148±14微克),使用UV-Vis方法进行。
图27是涂层组分的定量分析(平均浓度(各使用3个支架进行分析);用8毫米聚对亚苯基二甲基涂布的6个单元)。(a)雷帕霉素定量分析(81±3微克),使用UV-Vis方法进行;(b)PEVA(391±69微克)和(c)PBMA(268±64微克)定量分析,使用FT-IR方法进行;如实施例17中讨论的。
图28显示根据本发明实施方式在烧结试验中采用的条件的汇总。
图29和30表示根据本发明实施方式经涂布的支架的洗脱(elution)曲线。
图31表示根据本发明实施方式经涂布的支架的机械稳定性。
具体实施方式
以下详细说明本发明。本说明书并非意图详细罗列可以实施本发明的全部不同方式,或者意图详细罗列可以增加在本发明中的全部特征。例如,对应一种实施方式说明的特征可以结合在其他实施方式中,可以从实施方式中去除对应一种具体实施方式说明的特征,另外,参考所揭示的内容,本文提出的对各种实施方式的许多变化和添加对于本领域技术人员是显而易见的,并不背离本发明。因此,以下说明书意图说明本发明的一些具体实施方式,而非穷举其所有排列、组合与变化。
申请人通过参考全文引用文中指出的所有美国专利文献。
本发明提供在基材的部分或全部表面上沉积一种或多种惰性聚合物与一种或多种药物或生物制剂的组合,从而形成具有以下特征的涂层的成本有效、高效的方法:预先确定的、需要的厚度、保形(conformal)、基本没有缺陷、均匀、可以对涂层组成进行调节。具体地说,本发明解决了现有涂布方法的问题,现有涂布方法不能在涂布过程中保持所沉积的制剂的结构和形态。
一方面,本发明通过静电俘获将粉末颗粒吸引到基材上,以干粉末形式沉积药物或生物制剂。干粉喷涂在本领域中是众所周知的,例如在美国专利5470603、6319541或6372246中已经描述了将干粉喷涂与静电俘获相结合。可以由任意数量的标准过程以聚合物的形态实现聚合物沉积,只要这些标准过程能够提供具有需要性质(例如厚度、保形、无缺陷、均匀等)的涂层,这些标准过程就不是非常重要的。聚合物的功能主要是涂层活性组分的一种惰性载体基质。
一方面,所述涂布方法包括在温和条件下对已经用药物或生物制剂和聚合物涂布的基材进行烧结处理,这种温和条件不会显著影响所述药物和生物制剂的结构和形态一致性。本发明使用的烧结处理是指使部分基质或整个聚合物基质变连续(例如形成连续的聚合物膜)的处理。如以下讨论的,对烧结过程进行控制,从而制得完全保形的连续基质(完全烧结),或者制得连续涂层的区域或范围同时在基质中产生空隙(不连续之处)。同样对烧结过程进行控制,使得在不同聚合物(例如聚合物A和B)之间产生一些相分离,和/或在离散的聚合物颗粒之间产生相分离。烧结过程还能提高聚合物涂层的粘着性。这种烧结过程包括用压缩气体、压缩液体或超临界流体对经涂布的基材进行处理,处理时的条件(例如温度和压力)使得这些压缩气体、压缩液体或超临界流体是聚合物、药剂和生物制剂的不良溶剂或者在一些情况下是非溶剂,但是能够促进形成聚合物的连续涂层。在一定条件下(例如适度的温度)使用不会显著影响药物和/或生物制剂的结构和形态一致性的温和流体(例如压缩气体或超临界流体,所述气体或流体可以包括二氧化碳、异丁烯或它们的混合物)进行烧结过程。注意到,虽然在一些条件下可以通过使用超临界或接近临界的流体获得较好的烧结结果,但是,在根据本发明的许多实施方式中,用压缩气体进行处理可以提供所需经过烧结的聚合物涂层。本领域技术人员在选择超临界流体、接近临界的流体或压缩气体来实施本发明方面不会有困难。可以对烧结条件进行调节而使烧结过程不完全。即,烧结没有导致形成完全连续的聚合物基质。根据本发明进行不完全烧结时,聚合物基质中的一些区域可以是连续的,而其他区域将形成可以使药物包封或隔绝在聚合物基质中的空隙、空腔、孔隙、沟槽或缝隙。这种聚合物基质的密度小于该聚合物的堆密度,这是由聚合物基质中的微观或宏观空隙引起的。或者,这种聚合物基质可以保持聚合物区域的相分离,或者在使用多种聚合物的情况下,这种聚合物基质可以保持不同聚合物种类之间的相分离。在大多数实施方式中,不论烧结过程是否完全,都可以对烧结条件进行选择,使涂层对基材产生良好的粘着性。对于支架而言,足够的粘着性一般能减少或防止涂层在使用操作过程中从支架上剥落或脱离的现象。
一方面,本发明是两种或更多种干粉末、RESS和SEDS喷涂技术的组合。
另一方面,本发明包括将优选粒径和形态的药剂以及聚合物以干粉末形式喷射在相同的俘获容器中,药剂和聚合物的喷射可以顺序进行或者同时进行。
另一具体方面,本发明包括将优选粒径和具有特殊活性的活性生物制剂以及聚合物以干粉末形式喷射在相同的俘获容器中,生物制剂和聚合物的喷射可以顺序进行或者同时进行。
另一方面,本发明包括将优选粒径和形态的药剂以及聚合物以干粉末形式喷射在相同的俘获容器中,药剂和聚合物的喷射可以通过RESS喷射过程顺序进行或者同时进行。
另一方面,本发明包括将优选粒径和具有特殊活性的活性生物制剂以及聚合物以干粉末形式喷射在相同的俘获容器中,生物制剂和聚合物的喷射可以通过RESS喷射过程顺序进行或者同时进行。
另一方面,本发明包括将优选粒径和形态的药剂以及聚合物以干粉末形式喷射在相同的俘获容器中,药剂和聚合物的喷射可以通过SEDS喷射过程顺序进行或者同时进行。
另一方面,本发明包括将优选粒径和具有特殊活性的活性生物制剂以及聚合物以干粉末形式喷射在相同的俘获容器中,生物制剂和聚合物的喷射可以通过SEDS喷射过程顺序进行或者同时进行。
本发明的这个方面预期是以上六种过程的任意组合。
在本发明的进一步的方面中,对以上实施方式中描述的用药物或生物制剂和聚合物涂布的基材进行烧结处理。烧结过程在不会影响药物和生物制剂的结构和形态一致性的温和条件下进行,所述烧结过程是指使共沉积的药剂或生物制剂-聚合物基质变连续并且附着在基材上的过程。该过程通过用压缩气体、压缩液体或超临界流体处理经涂布的基材而实现,处理时的条件使得这些压缩气体、压缩液体或超临界流体成为所述聚合物的不良溶剂、弱溶剂或者成为所述聚合物、药剂和生物制剂的非溶剂,但是这些压缩气体、压缩液体或超临界流体适用于处理聚合物颗粒从而形成连续的聚合物涂层。所述烧结过程在一定条件下(例如适度的温度)使用不会影响药物和生物制剂的结构和形态一致性的温和流体(例如超临界二氧化碳)进行。本发明还预期使用不会影响药物和生物制剂的结构和形态一致性的其他烧结过程。
在本发明的进一步的方面中,希望形成这样的一些涂层:被置于要求的洗脱介质中时,以预定的洗脱曲线发生活性物质的释放。可以以多种不同方式对涂层性质进行改进,从而提供要求的洗脱曲线。
可以对聚合物的化学组成进行改变,从而提供更多或更少量的允许或限制活性物质洗脱的聚合物。例如,如果预期的洗脱介质含水,则较高含量的水溶胀型聚合物将会允许活性物质较快地洗脱。相反,较高含量的在水性介质中不溶胀的聚合物将会导致洗脱速率较慢。
还可以通过交错的聚合物层来控制涂层性质。将不同性质的聚合物层以顺序方式沉积在基材上。通过改进各层中沉积的聚合物的性质(例如沉积不同聚合物的层)来改变涂层的洗脱曲线。层的数量以及它们的沉积顺序为设计具有受控洗脱曲线的涂层提供了另一条途径。
还可以通过控制聚合物涂层的宏观和/或微观结构(扩散通道)来改进涂层性质。这可以通过改变涂布过程或者通过使用不同的烧结条件来实现。
本发明提供控制一种或多种药物的洗脱的多种途径。例如,在一个实施方式中,通过不同聚合物(例如PEVA/PBMA)的隔离来实现受控洗脱。在另一个实施方式中,通过在烧结过程中控制条件,实现聚合物基质的受控不完全烧结,使得涂层保持一定程度的聚合物颗粒沉积时的颗粒样结构,从而实现对洗脱的控制。不完全烧结会在涂层中产生孔隙/空隙,形成药物洗脱的额外通道,包括聚合物周围的药物洗脱以及/或者通过聚合物的洗脱。可采用多种方法通过不完全烧结聚合物基质获得一定尺寸的孔隙或空隙。例如,一种控制孔隙尺寸的方法通过进行烧结过程的容器的减压速率来实现。通过使用成孔剂(porogen)作为辅料并且随后去除至少一部分成孔剂(例如用成孔剂的溶剂进行处理)可以控制涂层中空穴或孔隙的尺寸。优选所述成孔剂溶剂包含浓稠气体(例如碳)。在一些实施方式中,所述成孔剂是SOA或其他这种亲水性衍生的碳水化合物。优选在烧结过程中去除至少一部分成孔剂。
在本发明的一些方面,通过改变聚合物的粒径可以控制活性物质洗脱曲线。因而改变聚合物颗粒沉积在基材上的方法以提供需要的洗脱速率。例如,对于通过同一个喷嘴同时释放的聚合物,对超临界溶液进行RESS释放通常导致产生聚合物小颗粒;对于压缩气体中的混合物进行类似RESS释放通常导致产生聚合物大颗粒。使用SEDS过程可以产生各种聚合物粒径,这取决于采用的具体SEDS条件。
在本发明的进一步的方面中,通过改变聚合物颗粒的形状来控制活性物质洗脱曲线。改变聚合物颗粒形状的一种方法是改变聚合物的初始浓度。较低初始浓度时,聚合物以小颗粒形式沉积。浓度增大时,形成较大的颗粒。在较高浓度时,形成的颗粒变长,直到在高浓度时,拉长的颗粒变得类似纤维,并最终变成连续纤维。
在本发明另一个方面中,通过形成化学性质不同的聚合物的离散区域来控制活性物质洗脱曲线。如上所述,化学性质不同的聚合物将允许或限制活性物质在不同洗脱介质中的洗脱。通过改变这些聚合物在涂层的离散宏观区域中的位置,可以对洗脱曲线进行调节。例如,在通过同一个喷嘴同时释放两种不同聚合物的过程中,任一种聚合物的颗粒可以沉积在(例如)基材上涂层的外侧、内侧或中间附近的位置上。在另一个实施方式中,可以通过两个不同的喷嘴以变化的和/或交互的沉积速率同时释放两种聚合物,从而形成类似效果。在进一步的实施方式中,交替沉积洗脱和非洗脱聚合物,从而形成波动型释放。在其他实施方式中,聚合物沉积形成活性物质的脉动释放。例如,通过同一个喷嘴或者使用多个喷嘴相继喷射聚合物,可以实现具有不同药物扩散区域的聚合物的分隔。而且,如上所述,通过在涂层深度范围内层叠不同的聚合物,也可以实现对活性物质洗脱的控制。对于设计具有受控洗脱性质的涂层,还预期区域分隔和深度范围内层叠的组合。
在任意这些过程中,活性物质的沉积可以是恒定的,从而在涂层中均匀地分布,或者活性物质的喷射可以变化,在涂层内不同的聚合物区域中形成变化量的活性物质。
在本发明进一步的方面中,通过改变涂层烧结的条件来控制活性物质洗脱曲线。例如,不完全烧结会在聚合物颗粒之间的空隙空间中形成开口空间或孔隙,使活性物质更快地从涂层洗脱。利用烧结条件来控制洗脱的另一个途径是,通过在烧结过程中进行发泡来有意形成不规则涂层。对浸渍CO2或异丁烯的聚合物膜进行快速释压有助于形成发泡的聚合物,其所形成的涂层具有增加的孔隙度,对于扩散/洗脱是非常“开放性”的。因此,通过操控发泡条件来控制孔隙密度和尺寸,可以对洗脱曲线进行控制。
定义
本说明书中使用的以下词语和短语的含义如下,除非在上下文中指出它们有其他含义。
本文使用“基材”表示可以在其上沉积包含聚合物和药物或生物制剂的涂层的任何表面,其中,涂布过程不会显著改变药剂形态或生物制剂的活性。本发明具体关注于生物医学植入物;但是本发明并非意图限于这类基材。本领域技术人员能够理解,适当的备选基材可以得益于本文所述的涂布方法,例如药物片芯、化验设备部件或诊断试剂盒中的组件(例如测试条)。
本文使用“生物医学植入物”表示用于插入人或动物对象体内的任何植入物,包括但不限于:支架(例如血管支架)、电极、导管、导线、可植入起博器、心率转变器或去纤颤器外壳、关节、螺钉、棒、眼科植入物、股骨销钉、骨板、移植物、吻合器件、血管外周包裹物(perivascularwrap)、缝线、U形钉、脑积水分流器、透析移植物、结肠瘘袋固定器件、耳科引流管(eardrainagetube)、起博器和可植入心率转变器和去纤颤器的导线、椎间盘、骨销钉、缝线锚凹、止血屏障物、夹钳、螺钉、板、卡夹、血管植入物、组织胶粘剂和封闭剂、组织支撑架、各种敷料(例如伤口敷料)、骨替代物、管腔内器件(intraluminaldevice)、血管支持物等。
植入物可以由任意合适的材料形成,包括但不限于有机聚合物(包括稳定或惰性聚合物及生物可降解聚合物),金属,无机材料例如硅,以及它们的复合物,包括具有一种材料的芯和一种或多种不同材料的涂层的多层结构。由导电材料制成的基材有助于静电俘获。但是,本发明预期结合使用静电俘获与具有低导电性或非导电性的基材。使用非导电性基材时,为了加强静电俘获,要对基材进行处理,在基材附近保持强电场。
应用或插入本发明生物医学植入物的对象包括人(包括男性、女性、婴儿、少年、青年、成人和老人)和用于兽医学目的的动物对象(包括但不限于狗、猫、马、猴等)。
在一个优选的实施方式中,生物医学植入物是能够通过与导管连接的血管成形术气囊在血管内膨胀、从而扩张和膨胀血管内腔的可膨胀的腔内血管移植物或支架(例如包括丝网管),如PalmazShaz的美国专利4733665中所述。
本文使用“药剂”表示可以用作活性制剂预防或治疗疾病的任何各种药物或药物化合物。预防或治疗疾病是指对哺乳动物的疾病进行任何处理,包括:预防疾病,即,使不发生疾病的临床症状;抑制疾病,即,阻止临床症状的发展;和/或缓解疾病,即,使临床症状消退。本发明的药剂还可以包含两种或更多种药物或药物化合物。药剂包括但不限于:防止血管再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神药物、镇定剂、止吐药、肌松药、糖肾上腺皮质激素、用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的制剂、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血剂、抗霉菌药、止咳药、动脉硬化治疗药、利尿药、蛋白质、肽、酶、酶抑制剂、痛风治疗药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗剂和细胞因子、轻泻剂、降脂药、偏头痛治疗药、无机制品、耳科治疗剂、抗帕金森氏病药、甲状腺治疗药、解痉药、血小板凝集抑制剂、维生素、细胞抑制剂和转移抑制剂、植物药、化学治疗剂和氨基酸。合适的活性组分的例子是:阿卡波糖、抗原、β-受体阻断剂、非甾体抗炎药(NSAID)、强心苷、乙酰水杨酸、病毒抑制剂、阿克拉霉素、阿昔洛韦、顺铂、放线菌素、α-和β-拟交感神经药、奥美拉唑、别嘌呤醇、前列地尔、前列腺素、金刚胺、溴环己胺醇、氨氯地平、甲氨喋呤、S-氨基水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、安定和安定衍生物、布地奈德、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素、西替利嗪、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰岛素、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、氯丁替诺、可乐定、复方新诺明、可待因、咖啡因、维生素D和维生素D的衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素和香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢霉素、环丙孕酮、卡拉巴豆碱(cytabarine)、达哌唑、去氧孕烯、地索奈德、双肼屈嗪、地尔硫卓、麦角生物碱、茶苯海明、二甲基亚砜、二甲硅油、多潘利酮和多潘利酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素(doxorubizin)、多西拉敏、达哌唑、巴比妥、双氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄素、肾上腺素、依泊汀和依泊汀衍生物、吗啡喃、钙拮抗剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、西地那非、托吡酯、大环内酯抗生素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾丸激素和睾丸激素衍生物、雄性激素和雄性激素衍生物、乙水杨胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、旋转酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟脲嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特罗、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非罗齐、庆大霉素、银杏、圣约翰草、格列本脲、脲衍生物如口服抗糖尿病药、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、旋转酶抑制剂、胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、肼屈嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸盐、羟嗪、伊达比星、异环磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、葡糖醇和葡糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯咪唑、麦皮凡林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、甲氨喋呤、哌甲酯、甲基强的松龙、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫昔普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可汀、纳他霉素、新斯的明、尼麦角林、尼可刹米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星、安替比林甲胺甲烷(novaminesulfone)、那可汀、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉嗪、奥美拉唑、奥莫康唑、恩丹西酮、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、潘多拉唑、扑热息痛、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素、喷他佐辛、喷替茶碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素、丙硫异烟胺、羟丙茶碱、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂甙元、芦丁和芦丁衍生物、沙巴达、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林(sertralion)、硅酸盐、西地那非、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺、柳氮磺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻美(sultiam)、舒马曲坦、氯化琥珀胆碱、他克林、他克莫司、他林洛尔(taliolol)、它莫西芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那丁、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑林(teryzoline)、可可碱、茶碱、布替嗪(butizine)、甲巯咪唑、吩噻嗪、噻替哌、噻加宾、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、替瑞酰、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌酮、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯喋啶、三氟哌多、三氟尿苷、甲氧苄啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲磷胺(trifosfamide)、曲金刚胺、氨丁三醇、三苯乙醇(tropalpin)、曲克芦丁、妥布特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸、伐昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵(vecuroniumchloride)、伟哥、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、维洛沙秦(viloazine)、长春碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西汀、维喹地尔、华法林、烟酸占替诺、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平(zotipine)等。参见例如美国专利6897205、6838528、6497729。
与本发明结合使用的治疗制剂的例子包括雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司,everolimus)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1,2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E,4’S)-40-O-(4’,5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’,5’-二乙氧甲酰基-1’,2’,3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(tacrolimus,他克莫司)和42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特色罗利)。
需要时,活性组分可以以其药学上可接受的盐或衍生物(表示保持本发明化合物的生物有效性和性质并且在生物学或其他方面合乎需要的盐)的形式使用,对于手性活性成分的情况,可以使用旋光活性的异构体以及非对映异构体的外消旋化合物或混合物。
本文使用“稳定性”表示药物在最终产品形式的基材上沉积的聚合物涂层中的稳定性(即,药物在经涂布的支架中的稳定性)。术语“稳定性”表示药物在最终产品形式中的分解在5%以下。
本文使用“活性生物制剂”表示原先由活生物制备、可用于预防或治疗疾病(表示对哺乳动物的疾病进行任何处理,包括:预防疾病,即,使不发生疾病的临床症状;抑制疾病,即,阻止临床症状的发展;和/或缓解疾病,即,使临床症状消退)的物质。本发明的活性生物制剂还可以包括两种或更多种活性生物制剂或者活性生物制剂与药剂、稳定剂或化学或生物个体的组合的情况。虽然活性生物制剂原先可以由活生物制备,但是本发明的活性生物制剂还可以通过合成方法制备,或者由结合了生物分离和合成改性的方法制备。作为非限制性的例子,可以由生物学来源分离核酸,或者通过核酸合成领域的技术人员已知的常规技术制备核酸。而且,核酸可以进一步改性以包含非天然存在的部分。活性生物制剂的非限制性例子包括肽、蛋白质、酶、糖蛋白、核酸(包括单链或双链形式的脱氧核苷酸酸或核苷酸酸聚合物,以及(除非另外有限制)包括以类似于天然存在的核苷酸形式与核酸杂交的天然核苷酸的已知类似物),反义核酸,脂肪酸,抗微生物,维生素,激素,类固醇,脂类,多糖,碳水化合物等。它们进一步包括但不限于防止血管再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎药、抗风湿药、抗低血压药、抗高血压药、精神药物、镇定剂、止吐药、肌松药、糖肾上腺皮质激素、用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的制剂、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血剂、抗霉菌药、止咳药、动脉硬化治疗药、利尿药、蛋白质、肽、酶、酶抑制剂、痛风治疗药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗剂和细胞因子、轻泻剂、降脂药、偏头痛治疗药、无机制品、耳科治疗剂、抗帕金森氏病药、甲状腺治疗药、解痉药、血小板凝集抑制剂、维生素、细胞抑制剂和转移抑制剂、植物药和化学治疗剂。优选所述活性生物制剂是肽、蛋白质或酶,包括天然肽、蛋白质和酶的衍生物和类似物。
本文使用“活性”表示药剂或活性生物制剂对于预防或治疗疾病(表示对哺乳动物的疾病进行任何处理,包括:预防疾病,即,使不发生疾病的临床症状;抑制疾病,即,阻止临床症状的发展;和/或缓解疾病,即,使临床症状消退)的能力。因此,制剂或活性生物制剂的活性应当具有治疗或预防价值。
本文使用“次级、三级和四级结构”表示以下含义。本发明的活性生物制剂通常具有一定程度的次级、三级和/或四级结构,这些结构决定了所述制剂的活性。用非限制性的例子举例来说,蛋白质具有次级、三级和四级结构。次级结构表示线性序列中彼此相邻的氨基酸残基的空间布局。α-螺旋和β-链是次级结构的要素。三级结构表示在线性序列中远离的氨基酸残基的空间布局以及二硫键的型式。包含超过一个多肽链的蛋白质表现出额外层次的结构组织形式。这种蛋白质中的每个多肽链称为亚单元。四级结构表示亚单元的空间布局及其连接性质。例如,由两个α和两个β链组成的血红蛋白。蛋白质的功能来源于其构造或原子的三维布局(伸展开的多肽链没有活性),这是众所周知的。因此,本发明的一个方面涉及对活性生物制剂进行小心地操控以保持其构造,以免失去活性生物制剂的治疗活性。
本文使用“聚合物”表示已经交联或聚合的一系列重复单体单元。可以使用任意合适的聚合物来实施本发明。本发明的聚合物也可以包括两种、三种、四种或更多种不同聚合物的情况。在本发明的一些实施方式中只使用了一种聚合物。在一些优选的实施方式中使用了两种聚合物的组合。聚合物的组合可以有不同的比例,从而为涂层提供不同的性质。聚合物化学领域的技术人员很熟悉聚合化合物的不同性质。可以用于本发明的聚合物的例子包括但不限于:多羧酸、纤维素聚合物、蛋白质、多肽、聚乙烯基吡咯烷酮、马来酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯基醇、聚环氧乙烷、粘多糖、多糖、聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、共聚物、硅酮、聚原酸酯、聚酸酐、乙烯基单体的共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚羟基丁酸戊酸酯、聚丙烯酰胺、聚醚、聚氨酯分散体、聚丙烯酸酯、丙烯酸胶乳分散体、聚丙烯酸、它们的混合物和共聚物。本发明的聚合物可以是天然或合成来源的,包括凝胶,壳聚糖,糊精,环糊精,聚(氨酯),聚(硅氧烷)或硅酮,聚(丙烯酸酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯),聚(乙烯基醇),聚(烯烃)例如聚(乙烯)、聚(异戊二烯),卤化的聚合物例如聚(四氟乙烯)以及例如通常以产品出售的衍生物和共聚物,聚(偏二氟乙烯),聚(乙酸乙烯酯),聚(乙烯基吡咯烷酮),聚(丙烯酸),聚丙烯酰胺,聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯),聚(乙二醇),聚(丙二醇),聚(甲基丙烯酸)等。合适的聚合物还包括以下可吸收的和/或可再吸收的聚合物,它们的组合、共聚物和衍生物:聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚(N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺)、聚(l-天冬酰胺)等。
本文使用“治疗所需形态”表示药剂的这样一种总体形式和结构:沉积到基材上之后能够为体外储存、体内保持和/或体内释放提供最佳条件。这些最佳条件可以包括但不限于:延长保存期、提高体内稳定性、良好的生物相容性、良好的生物利用度或改进的释放速率。对于本发明,药剂的所需形态通常是晶体或半晶体或无定形,不过这可以根据许多因素发生很大的变化,这些因素包括但不限于:药剂的性质、要治疗/预防的疾病、基材在使用之前的预期储存条件、或任何生物医学植入物在人体内的位置。优选药剂的至少10%、20%、30%、10%、50%、60%、70%、80%、90%或100%是晶体或半晶体形式。
本文使用“稳定剂”表示能保持或加强生物制剂稳定性的任何物质。美国食品和药品管理署(FDA)在理论上将这些稳定剂归类为“一般认为安全”(GRAS)材料。稳定剂的例子包括但不限于运载体蛋白,例如白蛋白、凝胶、金属或无机盐。在相关文献中能够进一步找到可以存在的药物学可接受赋形剂,这些文献例如是《药物添加剂手册:以商品名、化学结构、功能和生产商表示的6000种以上产品的国际指导》(HandbookofPharmaceuticalAdditives:AnInternationalGuidetoMoreThan6000ProductsbyTradeName,Chemical,Function,andManufacturer);Michael和IreneAsh(编);Gower出版社;Aldershot,Hampshire,英国,1995。
本文使用“压缩流体”表示具有可观的密度(例如>0.2克/立方厘米)、在标准温度和压力下为气体的流体。本文使用“超临界流体”、“接近临界的流体”、“接近超临界的流体”、“临界流体”、“稠密流体”或“稠密气体”表示处于以下条件的压缩的流体:温度为该流体临界温度的至少80%,压力为该流体临界压力的至少50%。
已经证明具有适用于本发明的超临界或接近超临界的行为的物质的例子包括但不限于:二氧化碳,异丁烯,氨水,水,甲醇,乙醇,乙烷,丙烷,丁烷,戊烷,二甲醚,氙,六氟化硫,卤化的和部分卤化的材料例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃、全氟烃(例如全氟甲烷和全氟丙烷、氯仿、三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷),以及它们的混合物。
本文使用“烧结”表示将部分基质或整个聚合物基质变成连续性(例如形成连续的聚合物膜)的过程。如以下讨论的,对烧结过程进行控制,从而制得完全保形的连续基质(完全烧结),或者制得连续涂层的一些区域或范围同时在基质中形成空隙(不连续之处)。同样,对烧结过程进行控制,从而在不同聚合物(例如聚合物A和B)之间获得一定程度的相分离,以及/或者在离散聚合物颗粒之间获得相分离。通过烧结过程提高涂层的粘着性,从而减少使用操作过程中涂层从基材上剥落或脱离的现象。如下文所述,在一些实施方式中,对烧结过程进行控制,从而对聚合物基质进行不完全烧结。在涉及不完全烧结的实施方式中,形成的聚合物基质具有连续区域,还具有为隔绝治疗剂提供空间的空隙、间隙、凹隙、孔隙、沟槽或裂隙,治疗剂会在受控的条件下释放。根据聚合物的性质、聚合物颗粒的尺寸和/或其他聚合物性质,可以使用压缩气体、浓稠气体、接近临界的流体或超临界流体。在一个实施例中,使用二氧化碳处理已经通过干粉末和RESS静电涂布方法涂布了聚合物和药物的基材。在另一个实施例中,在烧结过程中使用异丁烯。在其他实施例中,使用二氧化碳和异丁烯的混合物。
将无定形材料加热至其玻璃化转变温度以上的温度时,或者将晶体材料加热至其相变温度以上的温度时,组成该材料的分子的活动性变大,这意味着这些分子更活泼,因此更容易发生氧化之类的反应。但是,将无定形材料保持在低于其玻璃化转变温度的温度时,该材料的分子基本上是固定不动的,因此发生反应的倾向较小。类似地,将晶体材料保持在低于其相变温度的温度时,该材料的分子基本上是固定不动的,因此发生反应的倾向较小。因此,在温和条件(例如本文所述的沉积和烧结条件)下处理药物组分,使药物组分的交叉反应和降解反应倾向最小化。通过本发明方法使其反应倾向最小化的一类反应涉及通过减少常规溶剂与自由基、残余溶剂和自然氧化引发剂的接触机会,从而使药物(无论是无定形、半晶体还是晶体形式)的自然氧化倾向最小化。
本文使用“超临界溶液快速膨胀”(rapidexpansionofsupercriticalsolution,RESS)表示包括以下步骤的过程:将聚合物溶解在压缩流体(通常是超临界流体)中,然后在腔室中在较低压力条件(通常是接近大气压的条件)下快速膨胀。超临界流体溶液通过小开口快速膨胀,同时伴随密度减小,使该流体的溶解能力降低,导致发生成核现象以及聚合物颗粒生长。通过在腔室中维持孤立的气体“云”,使腔室环境保持电中性状态。使用二氧化碳或其他合适的气体,防止电荷从基材转移到周围环境中。
对于包含药剂或生物制剂的涂层,可以通过本发明的方法获得提高的涂层的“体相性质(bulkproperty)”,包括例如:粘着性、平滑性、保形性、厚度和组成混合。
本文使用“超临界溶液的溶液增强分散”(solutionenhanceddispersionofsupercriticalsolution,SEDS)表示这样一种产生聚合物颗粒的喷射方法:使用压缩流体(例如超临界流体,优选是超临界CO2)作为运载体的稀释剂,运载体中溶解有聚合物,运载体可以同时溶解聚合物和压缩气体。包含聚合物溶液的第一物流与包含作为稀释剂的压缩流体的第二物流接触时(例如在同轴喷嘴中接触,或者通过使用多个喷嘴发生接触,或者通过利用同时进入混合区的多种流体而发生接触),实现了作为稀释剂的压缩流体与包含聚合物的溶液之间的混合。聚合物溶液中的溶剂可以是一种化合物或者是两种或更多种组分的混合物,可以是或者包含醇(包括二醇、三醇等)、醚、胺、酮、碳酸酯、或链烷、或烃(脂肪烃或芳香烃),或者可以是化合物的混合物,例如链烷的混合物,或者是一种或多种链烷与其他化合物例如一种或多种醇(例如0或0.1-5%的C1-C15醇,包括二醇、三醇等)的混合物。例如参见美国专利6669785。溶剂可任选地包含表面活性剂,同样如美国专利6669785中所述。
在SEDS方法的一个实施方式中,对包含溶解在共同溶剂中的聚合物的流体的第一物流和压缩流体的第二物流进行共喷射。第二物流作为稀释剂,使第一物流的聚合物溶液中的溶剂变稀,生成聚合物颗粒。流体以及聚合物颗粒的混合物流进入收集容器中。在SEDS方法的另一个实施方式中,对包含溶解在共同溶剂中的药物的流体的第一物流和压缩流体的第二物流进行共喷射。第二物流作为稀释剂,使第一物流的药物溶液中的溶剂变稀,产生药物颗粒。流体以及药物颗粒的混合物流进入收集容器中。通过调节以下过程变量对颗粒尺寸、粒径分布和形态进行控制:温度、压力、第一物流的溶剂组成、第一物流的流速、第二物流的流速、第二物流的组成(可以将可溶性添加剂加入压缩气体中)以及捕集容器的条件。通常情况下,捕集容器中含有至少5-10倍于大气压力的流体相。
本文使用“带静电荷”、“电势”或“静电俘获”表示将喷射产生的颗粒收集在与喷射的颗粒具有不同静电势的基材上。因此,相对于颗粒离开,基材具有吸引性的电势,导致颗粒被俘获在基材上,即,基材和颗粒的电势相反,通过静电吸引使颗粒通过捕集容器中的流体介质从而到达基材表面的移动加强。通过使颗粒带电并且使基材接地(grounding),或者相反地使基材带电并且使颗粒接地,或者通过静电俘获领域的技术人员能够轻易设想的其他方法,可以达到这个目的。
本文使用“开口容器”表示对外部环境开放的容器,因此,开口容器的温度和压力基本上与外部环境相同。
本文使用“密闭容器”表示与外部环境隔离的封闭容器,因此,密闭容器的温度和压力可与外部环境明显不同。
实施例
通过以下实施例,本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应认为这些实施例限制了本发明的范围,它们仅仅是本发明的说明性和代表性实施例。
实施例1工艺设备
本发明中使用的RESS工艺设备如图1中所示。这是RESS设备的通用设计,参见C.Domingo等,JournalofSupercriticalFluids10,39-55(1997)。本发明中使用的SEDS设备如图2和10中所示。图2显示通用的SEDS设备,图10显示采用具有喷射颗粒静电俘获的双喷嘴设计的SEDS设备。可以通过喷嘴的孔径来控制粒径。图3描绘了用于图2和10中所示SEDS设备的喷嘴设计。图4显示代表性的小分子医疗制剂、两种聚合物和组分混合物的FTIR光谱。对每种分子的特征性IR光谱范围进行了识别和标注。图5显示在不同烧结条件下用药剂和聚合物涂布的可植入医疗器件。图6显示烧结之前和之后的3组分涂层的红外光谱。该红外光谱证明,烧结过程没有对涂层产生不利影响,因为在烧结之后的光谱中没有新的光谱范围出现。图7显示喷射的雷帕霉素的广域(左图)视场和窄域(右图)视场。在照片中可以同时看到晶体和无定形雷帕霉素。图8显示由原始雷帕霉素样品、RESS喷射的雷帕霉素和SEDS喷射的雷帕霉素获得的XRD数据。由于RESS喷射的雷帕霉素的XRD中没有衍射峰,说明这种样品根本没有结晶性。SEDS喷射的雷帕霉素具有与真实样品相同的衍射峰,说明这两种材料是相同的。图9显示采用SEDS工艺对粒径的控制。左上为2500psi条件下包含基材(窗口底部的水平线)的观察单元的光学照片。左下为SEM显微照片,显示出平均粒径约35纳米的聚集颗粒。图9中右上为加压至1200psi的观察单元的光学照片。照片中基材上的颗粒“云”证明这些颗粒大到足以散射光线。图9中右下方的照片显示粒径约为20微米。图10显示具有双喷嘴设计和新颖的高压电源的SEDS喷射设备,高压电源用于对SEDS喷射的颗粒进行静电收集。使工作电压低于组分的最低电离电位,可以实现对SEDS喷射的颗粒的静电收集。
实施例2普通喷涂涂层1
将包含在溶剂中以饱和或过饱和状态存在的治疗化合物的溶液以一定速率喷射,喷射的速率足以实现流入已知体积加压超过环境压力并且含有医疗器件基材的腔室中。使体系温度保持恒定或允许其发生变化,从而可以按照压力-温度、体积-压力或压力-组成液体、气体或超临界CO2条件的体积空间对该溶液、混合物或其任意单独的组分的相图中的任何点进行作图。CO2以任何单相或多相组合的形式、以5克/分钟的质量流速一直到几倍于该值的流速流过腔室。经过几秒、几分或几小时的时间,使溶质(治疗化合物的溶液)和溶剂(适用于选定的一种或多种溶质的溶剂)的流动停止,但是CO2继续流动额外的时间,使该期间的压力保持恒定。该期间之后,压力降至大气压力值。在喷涂过程中,通过施加大于5000伏但是小于混合物中最容易电离的组分的电离电位的电压,使得基材带有与喷射的颗粒的电荷相反的电荷,将喷射的颗粒吸引在医疗基材上。还可以使这些颗粒横贯电磁场,通过该电磁场将颗粒引导至目标位置。
实施例3喷射涂层2
制备含有等量的一种溶剂和另一种含治疗化合物的混溶性溶剂的溶液,其中的化合物是不饱和的。以1-100毫升/分钟的已知流速将该溶液喷射在已知体积并且加压至高于环境压力的腔室中。使该体系的温度保持恒定水平或者允许其发生变化,使得可以按照压力-温度、体积-压力或压力-体积空间(volumespace)这些条件对该溶液、混合物或其任意单独的组分的相图中的任何点进行作图。CO2以已知的流速流过该腔室。一段时间之后停止喷射,但是CO2继续流动额外的时间,该段额外的时间足以确保腔室体积周转或更换足够多次,从而去除腔室中任何残余的溶剂或共溶剂,随后使压力降至大气压力值。与以上实施例相同,采用静电方法将喷射过程中产生的颗粒以其产生时的状态收集在医疗基材上。
实施例4喷涂涂层3
使用干粉末涂布方法、通过喷嘴将晶体干粉末状态的治疗化合物直接喷射在支架上。通过另一个喷嘴将含有聚合物和共溶剂的CO2溶液或者在二甲醚之类合适溶剂中制备的聚合物溶液喷射在支架上。CO2的流速可以变化。将支架和治疗化合物的温度保持在室温或者低于室温以避免对热敏感的治疗化合物发生降解,但是使聚合物溶液的温度保持高于溶剂的临界温度和压力,使得存在超临界溶液或接近超临界的溶液。在颗粒的产生过程中通过静电方式俘获颗粒,或者按照以上实施例中所述在颗粒离开干粉末喷嘴之后通过静电方式俘获颗粒。
实施例5均匀的表面涂层
使用静电俘获、通过超临界溶液快速膨胀(RESS)系列试验方法、以受控的组分和厚度均匀涂布动脉支架的能力已经得到证明。该技术涉及使用本文所述的喷涂和收集技术对治疗化合物(例如雷帕霉素)和聚合物(例如PBMA和PEVA)的等量混合物进行喷射。为了确定涂层组成,使用红外光谱对与动脉支架同时涂布的硅晶片的光谱进行采集(图4)。确定混合物各组分的独特吸收带,使用吸收带的面积作为确定涂层中各化合物组分结合量的度量标准。
通过用各种组分独立地对Si晶片进行喷涂来确定用于组成分析的各个吸收带。用重量分析方法并且由材料密度进行计算来确定涂层厚度。估计涂层是完全致密化的。通过改变喷射时间可以控制厚度。
在刚结束喷射时的状态下,涂层与基材的粘着性不强。对经涂布的基材进行烧结(参见图5)显著提高了涂层的粘着性,同时使各组分保持不变,这一点由图6中所示的红外光谱确认。在超临界二氧化碳环境中对涂层进行烧结,这种超临界二氧化碳环境使得可以使用温和的烧结条件和低于80℃的温度。
实施例6晶体雷帕霉素的喷涂涂层
尝试使用各种基于二氧化碳的喷涂方法来喷射沉积晶体形式的雷帕霉素,这些方法包括RESS,但是该方法不能成功地控制雷帕霉素的形态。一种SEDS涂布方法在喷涂晶体雷帕霉素方面是成功的,如图7和8中所示。将包含10份己烷和9份THF(其中存在饱和的雷帕霉素)的溶液以0.5毫升/分钟的流速喷射在用二氧化碳加压至82巴的25毫升腔室中。将系统温度保持恒定为25℃,构成液体CO2条件。CO2以5克/分钟的质量流速流过加压的腔室。5分钟之后,停止喷射药物和聚合物,但是CO2流体继续额外的20分钟,在这段时间内保持恒定的压力。这段时间之后,压力降至大气压力值。通过施加大于5000伏但是小于混合物中最容易电离的组分的电离电位的电压,使基材带有与颗粒电荷相反的电荷,将颗粒吸引在基材上。
如图7中的SEM照片所示,晶体雷帕霉素沉积在基材上,晶体主轴尺寸约为2微米(右图),大晶体的聚集体分布在基材表面上(左图)。
图8中所示的XRD中的衍射峰证实这些晶体是雷帕霉素,因为喷射的雷帕霉素(最底下的谱图)与原始雷帕霉素(中间的谱图)的每个峰都匹配。包括其他失败尝试的XRD结果(上方的谱图)用来进行对比。图8中上方谱线所示的无定形衍射图谱来自于RESS喷射的样品,也表示了只使用极性或非极性溶剂由基于SEDS的方法喷射晶体雷帕霉素的失败尝试。这系列试验的目的是证明二氧化碳技术能够喷射晶体形式的雷帕霉素。没有尝试对晶体尺寸、覆盖均匀性或聚集情况进行控制。
实施例7粒径控制
图9显示SEDS喷射方法在不同压力条件下的光学和电子显微镜对比。图9(a)显示CO2以1200psi和25℃条件存在的观察单元的光学照片。喷嘴表现为从观察单元左侧以大约11点钟方向成夹角的直线。基材表现为观察单元底部的水平直线。图9(c)是沉积在基材上的颗粒的扫描电子显微照片,所述基材从图9(a)的观察单元中取出。扫描电子显微照片的标尺指示了粒径。
图9(b)显示CO2以2500psi和25℃条件存在的观察单元的光学照片。喷嘴表现为从观察单元左侧以大约11点钟方向成夹角的直线。基材表现为观察单元底部的水平直线。图9(d)是沉积在基材上的颗粒的扫描电子显微照片,所述基材从图9(b)的观察单元中取出。扫描电子显微照片的标尺指示了粒径。这些照片证明能够对粒径和形态进行控制。这些特征都很重要,因为这两个参数都能影响洗脱速率。
实施例8进一步的工艺设备
进一步的设备如图10中所示。该设备采用SEDS方法和静电俘获来喷射晶体形式的雷帕霉素。该设备的独特特征是双重喷嘴设计和通高压,从而能静电俘获喷射的颗粒。在其他方面,该设计类似于其他SEDS设备。
双重喷嘴分别喷射聚合物和药物,这是很重要的,因为已经显示将聚合物和另一组分共同喷射会影响非聚合物组分的稳定性,从而形成需要形态的微粒。但是,将两种组分都喷射在同一个腔室中允许单点收集颗粒。
通高压使得可以将喷射的组分静电俘获在需要的基材上。
实施例9制备包含存在于异丁烯中的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)的超临界溶液
将75毫克PEVA和75毫克PBMA置于25毫升观察单元中。将观察单元加热至150℃。
加入异丁烯直至压力达到3000psig。在这些条件下制得澄清溶液。
实施例10制备包含存在于异丁烯中的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)的超临界溶液
将150毫克PEVA和150毫克PBMA置于25毫升观察单元中。将观察单元加热至150℃。
加入异丁烯直至压力达到4000psig。在这些条件下制得澄清溶液。
实施例11制备包含存在于异丁烯和CO2中的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)的超临界溶液
将75毫克PEVA和75毫克PBMA置于25毫升观察单元中,将观察单元加热至150℃。
加入异丁烯直至压力达到4000psig,制得澄清溶液。
加入10体积%CO2。以该体积百分比加入CO2不会使溶解的聚合物沉淀。
实施例12制备包含存在于异丁烯和CO2中的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)的超临界溶液
将150毫克PEVA和150毫克PBMA置于25毫升观察单元中,将观察单元加热至150℃。
加入异丁烯直至压力达到4000psig,制得澄清溶液。
加入10体积%CO2。以该体积百分比加入CO2不会使溶解的聚合物沉淀,但是以更高的体积百分比加入CO2在这些条件下会导致聚合物沉淀。
实施例13在带电荷的316不锈钢试样(coupon)上以干粉末方式涂布雷帕霉素
将作为涂布雷帕霉素的目标基材的1厘米×2厘米不锈钢金属试样置于容器中,连接高压电极。大约1500立方厘米体积的容器配备有两个独立的喷嘴,分别用于将雷帕霉素和聚合物引入容器中。这两个喷嘴都接地。另外,该容器(V)配备有独立端口,用于吹扫容器。在一个喷嘴(D)的上游为小压力容器(PV),体积约5立方厘米,具有3个端口用作进口和出口。各端口配备有一个阀,能够操控该阀开启或关闭。端口(1)作为进口,是干粉末状态的雷帕霉素的添加端口。端口(2)也是进口,用于向PV中加入加压气体、液体或超临界流体。端口(3)是出口,用于使压力容器(PV)和主要容器(V)中的喷嘴(D)与目标试样相连接。干粉末状态的雷帕霉素来自于LC实验室(LCLaboratories),主要为晶状固体形式,为50毫克,研磨至平均粒径约为3微米,将其由端口(1)装入(PV)中,然后操控端口(1)至关闭位置。通过端口(2)向(PV)中加入20℃的气态二氧化碳,直至压力为400-600psig,然后关闭端口(2)。使用GlassmanSeriesEL高压电源使金属试样带电至40千伏。操控端口(3)至开启位置,使加压的二氧化碳和雷帕霉素粉末膨胀进入容器(V)中,同时使试样保持带电状态。大约60秒之后,消除电压,隔离试样。用光学显微镜观察试样,确定试样的整个表面除电压引线掩蔽的小部分外都覆盖了相对均匀分布的粉末状材料。X射线衍射(XRD)证实金属试样上沉积的粉末状材料主要是晶体。UV-Vis和FTIR光谱确定沉积在试样上的材料是雷帕霉素。
实施例14在不带电荷的316不锈钢试样上以干粉末方式涂布雷帕霉素
按照与实施例13中所述相同的方式涂布试样。但是,在干粉末涂布过程中没有对试样施加电压。二氧化碳和粉末状雷帕霉素膨胀进入容器(V)中之后,即约60秒之后,隔离试样并进行评价。使用光学显微镜分析试样,显示试样的大部分表面上存在一些粉末材料。但是药物在表面上的覆盖率远低于实施例1中的情况,在试样表面上不同位置处的覆盖率明显有更大的变化性。估计整个粉末涂层中约1/3量确定为实施例1中的晶体雷帕霉素。
实施例15通过液化气体的快速膨胀在带电的316不锈钢试样上涂布聚合物
以下实施例中使用如以上实施例13中所述的涂布设备。在该实施例中,使用第二喷嘴(P)将沉淀的聚合物颗粒加入容器(V)中,对316不锈钢试样进行涂布。喷嘴(P)配备有加热器和控制器,使由于液化气体膨胀引起的热量损失最小化。喷嘴(P)的上游为压力容器(PV2),其内部体积约为25立方厘米。压力容器(PV2)配备有多个端口,用于进口、出口、热电偶和压力传感器。另外,(PV2)配备有加热器和温度控制器。每个端口都与合适的阀、计量阀、压力调节器或塞子连接,以保证对进出压力容器(PV2)的材料进行完全控制。(PV2)的一个出口通过压力额定管道连接至计量阀,然后计量阀连接至容器(V)中的喷嘴(P)。在该试验中,将75毫克聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)(得自AC公司(AldrichChemicalCompany),含有约33重量%的乙酸乙烯酯)和75毫克聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)(同样得自AC公司)加入压力容器(PV2)中。通过阀和进口将20.0克二氯氟甲烷加入压力容器(PV2)中。然后将压力容器(PV2)加热至40℃,使绝热容器中的压力达到大约40psig。将喷嘴(P)加热至120℃。等待足够长的时间,使这两种聚合物溶解在(PV2)中的液化气体中,通过氦储槽和两段式压力调节器用氦将容器(PV2)加压至大约200psig。关于氦替换技术的描述参见美国专利6905555。将1厘米×2厘米的316不锈钢试样置于容器(V)中,连接电线。使喷嘴(P)接地。使用Glassman高压电源使试样带电,为40千伏,此时打开(PV2)和压力容器(PV)中喷嘴(P)之间的计量阀。通过喷嘴(P)以大约3.0立方厘米/分钟的流速将溶解在液化气体中并且用氦加压至200psig的聚合物以200psig的恒定压力加入容器(V)中。大约5秒之后,关闭计量阀,停止加入聚合物-溶剂。用气态CO2吹扫容器(V)30秒,以替换氯氟烃。大约30秒之后,再次打开计量阀保持大约5秒,然后关闭。重复该循环约4次。1分钟之后,切断施加在试样上的电压,从压力容器(V)中取出试样。用光学显微镜检查,试样上所有未掩蔽的表面上明显均匀分布有聚合物涂层。溶解试样表面上的聚合物混合物,然后使用标准化的定量FT-IR方法进行定量分析,确定试样上的组成大致为1:1的PEVA和PBMA。
实施例16用晶体雷帕霉素以及1:1的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)的混合物对金属试样进行双重涂布
在以下实施例中使用实施例13中所述以及实施例15中进一步所述的设备。在涂布试验的制备步骤中,将25毫克晶体粉末状雷帕霉素(平均粒径为3微米)由端口(1)加入(PV)中,然后关闭端口(1)。通过端口(2)用20℃气态二氧化碳将(PV)加压至400-600psig,然后关闭端口(2)。将75毫克聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)(含有约33重量%乙酸乙烯酯)和75毫克聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)加入压力容器(PV2)中。通过阀和进口向压力容器(PV2)中加入20.0克二氯氟甲烷。将压力容器(PV2)加热至40℃,使隔绝容器(PV2)内部的压力达到大约40psig。将喷嘴(P)加热至120℃。等待足够长的时间使这两种聚合物溶解在液化气体中,通过氦储槽和两段式压力调节器用氦将容器加压至大约200psig。将1厘米×2厘米的316不锈钢试样置于容器(V)中,连接高压电源引线。两个喷嘴(D)和(P)都接地。开始时,使试样带电,为40千伏,然后打开连接含雷帕霉素的(PV)和喷嘴(D)的端口(3),使二氧化碳膨胀,将雷帕霉素喷入保持环境压力的容器(V)中。关闭端口(3)等待大约60秒,打开连接(PV2)和容器(V)内喷嘴(P)的计量阀,使液化气体膨胀为气相,将沉淀的聚合物颗粒引入容器(V)中,同时保持容器(V)处于环境压力下。在大约3立方厘米/分钟的进料流速下等待大约5秒,关闭计量阀,同时保持试样带电。打开端口(1),向(PV)中加入另外的25毫克粉末状晶体雷帕霉素,关闭端口(1)。通过端口(2)用液体二氧化碳将压力容器(PV)加压至400-600psig,然后再次关闭端口(2)。使试样上施加的电压保持40千伏,再次打开通向喷嘴(D)的端口(3),使二氧化碳膨胀成气体,将粉末状晶体药物喷入容器(V)中。再等待60秒之后,再次打开(PV2)和喷嘴(P)之间的计量阀,使液化的溶剂膨胀成气体进入容器(V)中,使沉淀的聚合物颗粒也进入容器(V)中。重复以上先药物后聚合物或者先聚合物后药物的顺序添加步骤共4个周期,然后消除试样上施加的电势,从容器中取出试样。用光学显微镜检查试样。可以看到除了电线掩蔽处之外试样的所有表面上都存在一致的涂层。该涂层保形但不透明,在高放大倍数下观察发现呈一定程度的颗粒状。
实施例17用晶体雷帕霉素以及1:1的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)对金属试样进行双重涂布,然后进行超临界二氧化碳退火或气态二氧化碳退火
对实施例16中制备的试样进行检查之后,将经涂布的试样小心放置在用二氧化碳加压至4500psig和60℃温度的压力容器中。进行该CO2烧结过程以加强试样上膜的物理性质。将试样在容器中以该条件下保持大约3小时,然后从压力容器中缓慢排出超临界CO2,取出试样并且在光学显微镜下再次检查。观察到涂层是保形、一致和半透明的,而在实施例16中(没有进行浓稠二氧化碳处理)观察到的涂层是不透明的。然后对经涂布的试样进行X射线衍射(XRD)分析,确认在聚合物基质中存在晶体雷帕霉素。
实施例18用晶体雷帕霉素以及1:1的聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)的混合物对金属心脏血管支架进行双重涂布
在以下实施例中使用实施例13、15和16中所述的设备。使用的金属支架是标称尺寸为3毫米×13毫米的TristarTM冠状动脉支架。按照与以上实施例16中所述支架相同的方法对支架进行涂布。区别在于,第一涂层是药物,然后是聚合物薄层。被称为药物/聚合物循环的这两个步骤重复3次,使得最后施涂的涂层为聚合物。涂布步骤结束之后,从容器(V)中取出支架,置于小压力容器中,如以上实施例16中所述与超临界CO2进行接触。该低温退火步骤之后,取出支架,用光学显微镜检查。用配备有快速离子轰击(FIB)装置的扫描电子显微镜(SEM)进行分析,对经涂布的支架进行截面分析。在支架上多个位置处的SEM显微照片显示形成厚度为6-15微米的完全保形的涂层。显微照片中还显示出雷帕霉素微晶的证据。
实施例19用防止血管再狭窄的治疗剂和聚合物对心脏血管支架进行多层涂布以控制药物洗脱性质
用以上实施例17和18中所述的方法对心脏血管支架进行涂布。支架的涂布方式使得药物和聚合物形成交错的层。首先在裸露的支架上施涂非吸收性的聚合物薄层,约2微米厚。第二层是能够防止血管再狭窄治疗剂。第二层约为35微克。第三层聚合物的厚度约2微米,然后是第四层,其由约25微克的防止血管再狭窄的制剂构成。第五层为聚合物,约1微米厚,第六层包含约15微克的治疗剂。最后是厚度约2微米的聚合物层。涂布过程之后,用二氧化碳按照以上实施例16中所述对支架进行退火。在该实施例中,将药物洗脱支架(DES)描述为具有低初始药物“突释”性质,这种性质是由“隔绝的药物层叠”方法产生的,在基于溶剂的传统方法中是不可能实现的。另外,由于支架“内层”的药物浓度较高,所以预期洗脱曲线可以在较长时间段内保持持续的治疗剂释放。
实施例20用存在于聚合物基质中的防止血管再狭窄的治疗剂和防止形成血栓的治疗剂对心脏血管支架进行多层涂布
按照以上实施例19中所述对心脏血管支架进行涂布。在该实施例中,第一层聚合物约2微米厚度,第二层是厚度小于2微米的能够防止形成血栓的药物。第三层由非吸收性聚合物构成,厚度约4微米。然后施加另一种药物层,该种药物为能够防止血管再狭窄的另一种不同治疗剂。该层包含大约100微克的防止血管再狭窄的制剂。最后在支架上施涂厚度约2微米的聚合物层。涂布之后,按照实施例16种所述对支架进行处理,使用二氧化碳对涂层进行退火。
实施例22用雷帕霉素、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)对支架进行涂布
微粉化的雷帕霉素购自LC实验室。PBMA(Mw约等于237K)和PEVA(乙酸乙烯酯含量为33%)购自AC公司。使用两种支架:3毫米得自盖登公司(Guidant);以及6单元×8毫米的BX得自考的斯公司(Cordis)。通过干静电俘获对支架进行涂布,然后进行超临界流体烧结,使用每次涂布3个支架和每个数据组3次涂布。涂布设备如图12中所示。利用多种技术对两个支架以及相关对照试验的试样进行涂布支架分析。
在该实施例中,将1:1的PEVA和PBMA混合物溶解在二氯氟甲烷(CCl2FH)中,二氯氟甲烷是属于氟利昂类的已知的压缩气体溶剂。这类特定氟利昂的物理性质如下:
BP=8.9℃
Tc=178.33℃
Pc=751.47psig
Dc=0.526014克/立方厘米
将30毫克混合的聚合物与每克二氯氟甲烷混合,形成溶液。在蒸汽压(约28psig)保持该溶液为60℃,直到准备喷射该溶液。向容器顶部加入不混溶的气体(通常是氦),对溶液进行加压。通过加入氦,将氟利昂与聚合物溶液加压至最高达700(±50)psig,形成加压的流体。然后通过向容器中连续加入氦,将聚合物-氟利昂溶液推过内径为0.005″的喷嘴。溶剂(二氯氟甲烷)迅速蒸发离开喷嘴(其被加热至120℃),因为溶剂的沸点明显低于室温。
通过干粉末喷涂沉积药物。向管道的小体积中加入10-30毫克药物,然后用气态CO2加压至400psig。混合物流过内径为0.187″的喷嘴,进入放置有支架的涂布容器中。在静电沉积过程中,支架是带电的,喷嘴是接地的。图12和13显示了用于涂布和烧结过程的设备。
实施例23涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的光学显微镜分析
用带背光和侧光的40倍放大的光学显微镜检查实施例22中制备的支架。使用该方法提供对涂层均匀性的粗略定性分析,大致证明低温CO2退火步骤的作用。得到的照片如图14中所示,证明在40℃浓稠二氧化碳中退火之前(a)和退火之后(b),外观发生变化。烧结之前的外表面、边缘和内表面的照片如图15(a)所示,清楚地显示出支架所有表面上均匀沉积了纳米颗粒,烧结之后的图15(b)显示膜上具有平滑和光学透明的聚合物。图16显示涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的其他40倍放大照片,显示烧结之前的外表面和内表面(a),进一步证明支架所有表面上均匀沉积了纳米颗粒,烧结之后的照片(b)显示形成平滑和光学透明的聚合物膜。图17显示涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的100倍放大照片。清楚地看到高度均匀的聚合物涂层中嵌有晶体药物。
实施例24涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的扫描电子显微镜分析
用扫描电子显微镜检查实施例21中制备的支架,得到的照片为图18(a)30倍放大,(b)250倍放大,(c)1000倍放大,(d)3000倍放大。显然纳米颗粒已经烧结形成均匀和保形的膜,表面形貌起伏小于5微米,清楚地证明其中嵌有晶体雷帕霉素。
还获得截面(FIB)照片,如图19中所示,为(a)7000倍放大,(b)20000倍放大。可以看到厚度一致的均匀涂层。测得4个截面厚度值为:(1)10.355微米,(2)10.412微米,(3)10.043微米,(4)10.157微米,求得平均厚度为10.242微米,偏差仅为2%(±0.2微米)。
实施例25涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的差示扫描量热法(DSC)分析
用差示扫描量热法(DSC)测试实施例21中制备的支架。分别对纯PEVA、纯PBMA和纯雷帕霉素进行的对照分析如图20(a)、(b)和(c)中所示。涂布有雷帕霉素、PEVA和PBMA的支架的DSC分析如图20(d)中所示。在185-200℃可以清楚地看到不同于聚合物的雷帕霉素晶体熔化现象。
实施例26涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的X射线衍射(XRD)分析
用X射线衍射(XRD)分析实施例21中制备的支架。微离子化的雷帕霉素粉末的对照谱图如图21(a)中所示。涂布有雷帕霉素、PEVA和PBMA并且经过烧结的支架的XRD如图21(b)中所示,显示在涂布和烧结过程中雷帕霉素保持晶体状态(约64%)。
实施例27涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的共焦拉曼分析
用共焦拉曼方法分析实施例21中制备的支架,提供从涂层表面直至金属支架的深度曲线。图22(a)显示外周的雷帕霉素深度曲线(雷帕霉素峰大约在1620),图22(b)显示外周的聚合物深度曲线,清楚地证明涂布有聚合物的支架上都分布有药物。最高药物浓度出现在聚合物涂层的中心(距离空气表面约4微米),这可以通过涂布和烧结条件来进行控制。在本发明的一些实施方式中,药物可以接近涂层的空气表面。在其他实施方式中,药物可以更接近金属支架。在其他实施方式中,可以在涂层中沉积超过一种药物,其中一种药物更接近空气表面,而另一种药物更接近金属表面。在其他实施方式中,多种药物可以分布在整个涂层中。
实施例28通过UV-Vis和FT-IR分析对涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架进行涂层组分定量
建立UV-Vis方法,对与聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(PEVA)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)一起涂布在支架上的雷帕霉素质量进行定量。雷帕霉素的UV-Vis光谱如图23(a)中所示,在乙醇中以277纳米波长获得的雷帕霉素校准曲线如图23(b)中所示。将雷帕霉素从经涂布的支架溶解到乙醇中,计算药物浓度和质量。支架上平均负载有74±11微克雷帕霉素。图24(a)中的结果显示形成一致的药物涂层:支架之间±15%,每次涂布之间±12%(平均浓度(各3个支架);4单元,涂布有8毫米聚对亚苯基二甲基)。
建立FT-IR方法,对与雷帕霉素一起涂布在支架上的PEVA和PBMA的质量进行定量。PEVA和PBMA的FT-IR光谱如图23(c)中所示,根据Beer定律以大约1050厘米波数获得的PEVA校准曲线和以大约1285厘米波数获得的PBMA校准曲线分别如图23(d)和(e)中所示。将聚合物从经涂布的支架溶解到二氯甲烷中,计算聚合物浓度和质量。支架上负载有平均质量为1060±190微克的PEVA和1110±198微克的PBMA。图24(b)中的结果显示形成一致的聚合物涂层:支架之间±18%,每次涂布过程之间±15%(平均浓度(各3个支架);4个单元,涂布有8毫米聚对亚苯基二甲基)。
实施例29用紫杉醇/PEVA/PBMA对支架进行涂布
采用本文所述本发明的方法,用紫杉醇/PEVA/PBMA复合物对3毫米的Guidant支架进行涂布。用光学显微镜检查经涂布的支架,烧结之前(a)和烧结之后(b)的支架外表面照片如图25中所示。图26(a)显示采用以上实施例28的方法,在乙醇中以228纳米波长获得的紫杉醇的UV-Vis校准曲线。将紫杉醇从经涂布的支架溶解到乙醇中,计算药物浓度和质量,得到紫杉醇的平均负载质量为148±14微克,如图26(b)中所示。
实施例30通过UV-Vis和FT-IR分析对涂布有雷帕霉素/PEVA/PBMA的支架的涂层组分进行定量
使用实施例28中所述的UV-Vis和FT-IR方法,分别确定按照本文所述本发明的方法涂布有雷帕霉素、PEVA和PBMA的支架中雷帕霉素、PEVA和PBMA的量。组分定量如图27中所示,计算得到(a)支架上负载有平均质量81±3微克的雷帕霉素,(b)平均质量391±69微克的PEVA,(c)平均质量268±64微克的PBMA。
实施例31用雷帕霉素或紫杉醇、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)和聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)对支架进行涂布
在25毫升不锈钢储槽中加入150.0±0.1毫克聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)(PEVA)和150.0±0.1毫克聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA),向储槽中移入20.0±0.3克二氯氟甲烷。储槽中的压力升高至大约28psig。向储槽中移入二氯氟甲烷之后将储槽加热到60℃。然后用氦将储槽加压至压力达到700±30psig。氦起到活塞的作用,将二氯氟甲烷-聚合物溶液推出。储槽通过合适的阀与系统隔断。在体积为15±1毫升的第二个不锈钢储槽中加入13毫克药物化合物(雷帕霉素或紫杉醇)。用二氧化碳气体将该储槽加压至400±5psig。药物储槽的温度为室温。该储槽通过合适的阀与系统隔断。在第三个储槽中加入四氢呋喃或二氯甲烷溶剂,使得可以在喷射聚合物的步骤之间对聚合物喷嘴进行冲洗。同样用氦将该储槽加压至700psig,通过合适的阀与系统隔断。将聚合物喷嘴加热至120±2℃,同时药物喷嘴保持室温。将支架置于支架固定装置上,通过鳄式钳连接高压电源。鳄式钳通过电绝缘通道进入涂布腔室中。通过第三气体冲洗喷嘴以8psig的压力向涂布容器中输入二氧化碳气体5分钟,排出空气和湿气,以免在喷嘴和高电势组件之间产生电弧。用二氧化碳气体冲洗涂布腔室之后,通过高压发生器在支架上施加35千伏的电势。在聚合物和药物的每个涂布步骤过程中保持该电势。用四氢呋喃或二氯甲烷冲洗聚合物喷嘴时取消该电势。从聚合物溶液储槽向涂布腔室中喷射聚合物溶液7秒。关闭施加的电势,从涂布腔室处移开聚合物喷嘴,用溶剂冲洗2分钟,然后用氦气冲洗大约1分钟,直到从喷嘴中排出了所有溶剂。在喷嘴溶剂冲洗过程中,用二氧化碳气体冲洗涂布腔室,以排出二氯氟甲烷气体。使聚合物喷嘴回到涂布腔室处,停止二氧化碳气体冲洗。对支架施加35千伏的电势,通过打开合适的阀将药物化合物迅速喷射入涂布腔室中。停止1分钟之后,再次开始喷射聚合物,喷射时间为7秒。这个过程可以重复任意多次。
为了检测经涂布的支架而建立起来的各种分析方法以及它们获得的结果汇总在下表中:
实施例32(图29和30)
确定洗脱介质,在静态条件下产生洗脱曲线。选择磷酸盐缓冲溶液(pH值为7.0)中的1体积%的SDS表面活性剂作为洗脱介质,将由该洗脱介质获得的洗脱曲线与要求的洗脱曲线进行比较。试验显示,在保持37±1℃的恒温控制浴中、在洗脱试验的时间内,可以产生30小时的洗脱曲线(参见图29)。通过环氧乙烷方法对使用的样品进行消毒。进行另外的洗脱工作,建立洗脱方法。使用的材料由AC公司(聚合物)和LC实验室(雷帕霉素)提供。洗脱曲线如图30中所示。对另一组支架进行分析。该组包括6个涂布有药物的支架以及2个空白支架。该组支架显示没有洗脱,但是,对空白支架和涂布有药物的支架同时进行烧结。分析时,空白支架显示出一些雷帕霉素。对这些支架进行洗脱分析,确定是否有一些药物存在但仅仅是未被洗脱。没有发现药物。
实施例33经涂布的示例性支架的机械稳定性(图31)
气球充气:通过“线上”(overthewire)转移方式将支架转移到气球扩张导管上。
在导管腔内插入口针,用无菌的针抬起支架,转移到口针上。操纵支架,使其位于气球中央,并将整个组件置于显微镜下。由于没有压接设备,通过使用位于气球上的小型血管钳来调节支架就位,以免支架在充气和气球膨胀过程中掉落。
充气/(缓慢充气)
使用带有大气压力计的压力泵(indeflator)对气球充气,其膨胀方式与介入过程中对气球/支架充气的方式相同(快速膨胀),在该“过程”结束时观察支架。气球每次吸收1个大气压,每次充气之后都在显微镜下观察支架/气球界面。将气球支架放置在清洁的显微镜载玻片上,以捕捉任何微粒。在整个充气过程中,在任何支架上都没有看到微粒/分裂/剥落。发现近腔(abluminal)区域及其周围区域处的材料因为气球的充气而发生变形和变平,发现靠近支架撑杆处。尤其对撑杆之间交叉或跨接的任何材料进行检查,以确定膨胀对材料产生的影响。在这些试验中,交叉支撑的材料会断裂,而不是在膨胀过程中伸长,但是不会从主体上脱落。
过度充气
将每个支架充气至其标称膨胀尺寸,进行检查,然后进一步膨胀支架,直到气球破裂,在许多情况下,破裂之前的尺寸增加了75%。对于提供膨胀能力的支架撑杆的成角度方位的内部和外部要特别小心。虽然标称膨胀角度为偏转20-25度左右,但是发明人使支架的这种角度成45度以上。过度膨胀没有使涂层发生变形、剥落或脱离。
材料表现出良好的粘着性。即使在过度膨胀时,这些材料也没有表现出粘着性不够的情况。在气球充气过程中,在支架弯曲/变形处的主要区域中都没有观察到脱离现象。运送管道中没有发现微粒。不过发现撑杆之间存在一定程度的“串扰”,这主要是环境污染的结果,可以通过例如使用洁净室和层流风罩和/或过滤气体而予以消除或减轻。聚合物和药物的组合具有极佳的伸长性质。
简单地说,在一些实施方式中,本发明提供了一种涂布药物洗脱支架的方法。采用受控、低温、无溶剂的方法施涂了聚合物和药物。在一个实施方式中,施涂了雷帕霉素、PBMA和PEVA,以提供保形的一致性涂层,该涂层负载有目标雷帕霉素,1:1的PBMA和PEVA混合物,厚度约10微米,不含残余溶剂。雷帕霉素以晶体形态沉积(大于50%)。在施涂雷帕霉素/PEVA/PBMA膜的方法中,支架不与液态的溶剂相接触,药物和聚合物的浓度是高度受控的,很容易根据不同的药物、不同的(可再吸收性的和持久性的)聚合物、单个支架上的多种药物进行调节,在每个支架之间具有高度准确性。沉积过程中支架不与常规液体溶剂接触,使得可以在变化的膜深度范围内控制药物含量。
以上是对本发明的说明而非限制。虽然本文已经展示和描述了本发明的实施方式,但是这些仅仅是以举例方式提供的,这一点对于本领域技术人员是显而易见的。本领域技术人员可以在不偏离本发明的情况下进行各种变化、修改和替换。应当理解,可以使用本文所述本发明实施方式的各种备选方式来实施本发明。以下权利要求确定了本发明的范围,包括这些权利要求及其等同项范围之内的方法和结构。

Claims (22)

1.一种经涂布的基材,其包括:
基材;和
包含大环内酯免疫抑制性药物和聚合物的涂层,其中至少部分药物以晶体或半晶体的形式存在。
2.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物包括以下的一种或多种:雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1,2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E,4’S)-40-O-(4’,5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’,5’-二乙氧甲酰基-1’,2’,3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特色罗利)。
3.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述涂层具有基本均匀的厚度,并且所述大环内酯免疫抑制性药物基本均匀地分散在所述涂层中。
4.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述涂层基本不含溶剂残余。
5.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述基材是选自以下的生物医学植入物:支架、电极、导管、导线、可植入起博器、心率转变器或去纤颤器外壳、关节、螺钉、棒、眼科植入物、股骨销钉、骨板、移植物、吻合器件、血管外周包裹物、缝线、U形钉、脑积水分流器、透析移植物、结肠瘘袋固定器件、耳科引流管、起博器和可植入心率转变器和去纤颤器的导线、椎间盘、骨销钉、缝线锚凹、止血屏障物、夹钳、卡夹、血管植入物、组织胶粘剂和封闭剂、组织支撑架、敷料、骨替代物、管腔内器件、血管支持物和整形外科器件。
6.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物中至少50%是晶体。
7.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物中至少75%是晶体。
8.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物中至少90%是晶体。
9.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物是雷帕霉素,并且其基本均匀地分散在所述涂层中。
10.如权利要求1所述的经涂布的基材,其特征在于,所述聚合物选自:聚(甲基丙烯酸烷基酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、聚乙烯、聚丁烯和聚丁烯共聚物、聚氨酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)和其他聚(羟基烷酸酯)、聚(烷基硅氧烷)例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMA)和其他硅酮聚合物、脂族聚酯、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚(表-己内酯)(PCL)、聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE共聚物、聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物以及聚(膦酸松)。
11.一种经涂布的支架,其包括:
支架框架;和
包含大环内酯免疫抑制性药物和聚合物的涂层,其中至少部分所述药物是至少50%的晶体形式,并且所述涂层是在不会显著改变所述大环内酯免疫抑制性药物的形态的条件下形成的。
12.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物包括以下的一种或多种:雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1,2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E,4’S)-40-O-(4’,5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’,5’-二乙氧甲酰基-1’,2’,3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(特色罗利)。
13.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,用聚对亚苯基二甲基C的底涂层预先涂布支架框架,所述涂层包含聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)和聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)。
14.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,用聚对亚苯基二甲基C的底涂层预先涂布支架框架,所述涂层包含一种或多种基于苯乙烯的(共聚)聚合物。
15.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,用聚对亚苯基二甲基C的底涂层预先涂布支架框架,所述涂层包含一种或多种可再吸收性聚合物。
16.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,所述涂层具有基本均匀的厚度,所述大环内酯免疫抑制性药物基本均匀地分散在所述涂层中。
17.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物中至少75%是晶体。
18.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物中至少90%是晶体。
19.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,所述支架中的所述大环内酯免疫抑制性药物的保存期至少为3个月。
20.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,所述支架提供的洗脱曲线中,在生理情况下将复合体植入对象体内之后1周内有10-50%的所述大环内酯免疫抑制性药物洗脱,在2周内有25-75%的所述大环内酯免疫抑制性药物洗脱,在4周内有50-100%的所述大环内酯免疫抑制性药物洗脱。
21.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,所述大环内酯免疫抑制性药物是雷帕霉素,并且其基本均匀地分散在所述涂层中。
22.如权利要求11所述的经涂布的支架,其特征在于,所述聚合物选自:聚(甲基丙烯酸烷基酯)例如聚(甲基丙烯酸甲酯)和聚(甲基丙烯酸丁酯)(PBMA)、聚乙烯-共聚-乙酸乙烯酯(PEVA)、聚乙烯、聚丁烯和聚丁烯共聚物、聚氨酯、聚酸酐、脂族聚碳酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)和其他聚(羟基烷酸酯)、聚(烷基硅氧烷)例如聚(二甲基硅氧烷)(PDMA)和其他硅酮聚合物、脂族聚酯、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚(表-己内酯)(PCL)、聚四氟乙烯(PTFE)和PTFE共聚物、聚苯乙烯和聚苯乙烯共聚物以及聚(膦酸松)。
CN201510602558.1A 2005-07-15 2006-07-14 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层 Active CN105233349B (zh)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69965005P 2005-07-15 2005-07-15
US60/699,650 2005-07-15
US75233805P 2005-12-20 2005-12-20
US60/752,338 2005-12-20
US77106606P 2006-02-07 2006-02-07
US60/771,066 2006-02-07
US77172506P 2006-02-08 2006-02-08
US60/771,725 2006-02-08
US74573106P 2006-04-26 2006-04-26
US74573306P 2006-04-26 2006-04-26
US60/745,731 2006-04-26
US60/745,733 2006-04-26
PCT/US2006/027321 WO2007011707A2 (en) 2005-07-15 2006-07-14 Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
CN200680025809.3A CN101454086B (zh) 2005-07-15 2006-07-14 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200680025809.3A Division CN101454086B (zh) 2005-07-15 2006-07-14 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105233349A true CN105233349A (zh) 2016-01-13
CN105233349B CN105233349B (zh) 2019-06-18

Family

ID=37669385

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510602558.1A Active CN105233349B (zh) 2005-07-15 2006-07-14 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层
CN200680025809.3A Active CN101454086B (zh) 2005-07-15 2006-07-14 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200680025809.3A Active CN101454086B (zh) 2005-07-15 2006-07-14 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层

Country Status (11)

Country Link
US (6) US8298565B2 (zh)
EP (1) EP1909973B1 (zh)
JP (3) JP5756588B2 (zh)
KR (1) KR101406415B1 (zh)
CN (2) CN105233349B (zh)
AU (1) AU2006270221B2 (zh)
CA (1) CA2615452C (zh)
ES (1) ES2691646T3 (zh)
HK (2) HK1217662A1 (zh)
PL (1) PL1909973T3 (zh)
WO (1) WO2007011707A2 (zh)

Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8458879B2 (en) * 2001-07-03 2013-06-11 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd., A Wholly Owned Subsidiary Of Palmaz Scientific, Inc. Method of fabricating an implantable medical device
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US7702764B1 (en) * 2004-01-30 2010-04-20 Cisco Technology, Inc. System and method for testing network protocols
US20070009564A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same
CN105233349B (zh) 2005-07-15 2019-06-18 胶束技术股份有限公司 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层
US20090062909A1 (en) 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
CA2650590C (en) 2006-04-26 2018-04-03 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
US20080234810A1 (en) * 2006-06-28 2008-09-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Amorphous Glass-Coated Drug Delivery Medical Device
WO2008042909A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Micell Technologies Inc. Surgical sutures having increased strength
CA2667228C (en) 2006-10-23 2015-07-14 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
US11426494B2 (en) 2007-01-08 2022-08-30 MT Acquisition Holdings LLC Stents having biodegradable layers
CN101711137B (zh) 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
EP2491962A1 (de) 2007-01-21 2012-08-29 Hemoteq AG Medizinprodukt zur Behandlung von Verschlüssen von Körperdurchgängen und zur Prävention drohender Wiederverschlüsse
BRPI0810370A2 (pt) * 2007-04-17 2014-10-29 Micell Technologies Inc Stent revestido, e, método para preparar um stent
JP2010527746A (ja) * 2007-05-25 2010-08-19 ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド メディカルデバイスコーティング用ポリマーフィルム
US9192697B2 (en) 2007-07-03 2015-11-24 Hemoteq Ag Balloon catheter for treating stenosis of body passages and for preventing threatening restenosis
EP2018864A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-28 Biomet Deutschland GmbH Pharmaceutical composition, substrate comprising a pharmaceutical composition, and use of a pharmaceutical composition
US20100298928A1 (en) * 2007-10-19 2010-11-25 Micell Technologies, Inc. Drug Coated Stents
US20090228097A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device
CN102083397B (zh) 2008-04-17 2013-12-25 米歇尔技术公司 具有生物可吸收层的支架
KR101104901B1 (ko) 2008-05-23 2012-01-12 김영곤 능동 약물 방출형 서모 로드의 제조방법 및 이에 의해제조된 서모 로드
AU2009253739B2 (en) 2008-05-27 2014-02-06 Otolanum Ag Methods of treating mammals with eustachian tube dysfunctions
WO2010009335A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN102238946B (zh) * 2008-11-07 2014-11-26 株式会社三养生物制药 用于哌醋甲酯的控制释放的药物组合物
US8834913B2 (en) 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
US20120231037A1 (en) * 2009-02-02 2012-09-13 Yissum Research Development Companyof the Hebrew U Crystalline drug-containing coatings
US9636255B2 (en) 2009-02-13 2017-05-02 Dose Medical Corporation Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same
WO2010111238A2 (en) * 2009-03-23 2010-09-30 Micell Technologies, Inc. Improved biodegradable polymers
US20100241220A1 (en) * 2009-03-23 2010-09-23 Mcclain James B Peripheral Stents Having Layers
EP2411083A4 (en) * 2009-03-23 2013-11-13 Micell Technologies Inc MEDICAL DEVICE FOR DELIVERY OF MEDICAMENT
WO2010120552A2 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Micell Technologies, Inc. Coated stents
EP3366326A1 (en) 2009-04-17 2018-08-29 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
WO2012071476A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 David Haffner Drug eluting ocular implant
US8888840B2 (en) * 2009-05-20 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug eluting medical implant
US9265633B2 (en) 2009-05-20 2016-02-23 480 Biomedical, Inc. Drug-eluting medical implants
ES2550634T3 (es) 2009-07-10 2015-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Uso de nanocristales para un balón de suministro de fármaco
EP2453834A4 (en) 2009-07-16 2014-04-16 Micell Technologies Inc MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE
US10080821B2 (en) 2009-07-17 2018-09-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density
CA2774034C (en) * 2009-10-13 2017-05-09 Sebastian Schmidt Method for deactivating undesired contaminations in leech extracts
WO2011097103A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
US8795762B2 (en) 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
CA2794704C (en) * 2010-04-16 2019-09-17 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
CA2797110C (en) 2010-04-22 2020-07-21 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US8889211B2 (en) 2010-09-02 2014-11-18 Boston Scientific Scimed, Inc. Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory
US9636309B2 (en) 2010-09-09 2017-05-02 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
WO2012083594A1 (en) * 2010-12-24 2012-06-28 Dongguan Tiantianxiangshang Medical Technology Co., Ltd Biodegradable drug eluting stent and methodsof making the same.
US10464100B2 (en) 2011-05-31 2019-11-05 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2013022458A1 (en) 2011-08-05 2013-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form
US20140257465A1 (en) * 2011-08-12 2014-09-11 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
WO2013028208A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device with crystalline drug coating
US10188772B2 (en) 2011-10-18 2019-01-29 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
AU2012326010B2 (en) * 2011-10-18 2017-05-11 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
JP5933234B2 (ja) * 2011-11-24 2016-06-08 国立大学法人東北大学 微粒子作製装置
FR2987266B1 (fr) * 2012-02-28 2014-12-19 Debregeas Et Associes Pharma Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application
MX2015006002A (es) * 2012-11-14 2016-02-05 Orthopaedic Innovation Ct Inc Articulos antimicrobianos producidos por fabricacion aditiva.
KR20150143476A (ko) 2013-03-12 2015-12-23 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 생흡수성 생체의학적 임플란트
US10517759B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Glaukos Corporation Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment
WO2014186532A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
CN103566414B (zh) * 2013-08-13 2016-01-13 重庆大学 一种核壳结构纳微粒涂层血管支架及其制备方法
DE102013110294B4 (de) * 2013-09-18 2016-07-07 Innora Gmbh Limus-Depot-Formulierung auf Ballonkathetern
GB201317756D0 (en) * 2013-10-08 2013-11-20 Critical Pharmaceuticals Ltd New process
WO2015181826A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Crystalline coating and release of bioactive agents
EP3148491B1 (en) 2014-05-29 2020-07-01 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and manufacturing method for said implants
DE102014014771A1 (de) * 2014-10-10 2016-04-14 Alexander Rübben Gefäßendoprothesenbeschichtung
US10086116B2 (en) * 2015-08-31 2018-10-02 Ethicon Llc Adjunct material to provide controlled drug release
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US20170065521A1 (en) 2015-09-09 2017-03-09 Micell Technologies, Inc. Biopharma application of micell technology
GB201516683D0 (en) * 2015-09-21 2015-11-04 Univ Bolton Vascular graft
WO2017053885A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US10365229B2 (en) * 2015-12-31 2019-07-30 Kaiser Optical Systems, Inc. Real-time characterization of pharmaceutical tablet coatings using Raman spectroscopy
EP3442479A1 (en) 2016-04-20 2019-02-20 Harold Alexander Heitzmann Bioresorbable ocular drug delivery device
RU2619836C1 (ru) * 2016-07-26 2017-05-18 Акционерное общество "Медсил" Антимикробная композиция на основе силоксанового каучука
US20180085498A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Micell Technologies, Inc. Prolonged drug-eluting products
CN106512084B (zh) * 2016-11-02 2019-04-09 中山大学附属口腔医院 一种抗植入机械破坏、力学性能可调的钛种植体表面生物活性膜及其制备方法和应用
JP6235749B1 (ja) * 2017-07-07 2017-11-22 長瀬産業株式会社 塗装ガン、塗装装置、及び塗装方法
WO2019143687A1 (en) 2018-01-17 2019-07-25 Micell Technologies Transfer ring
CN108283626B (zh) * 2018-02-06 2021-02-26 江苏长泰药业有限公司 一种阻断药物释放的膜及其制备
WO2019222856A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Nureva Inc. Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones
WO2019226519A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
SG11202005947RA (en) 2018-05-24 2020-07-29 Celanese Eva Performance Polymers Corp Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound
US11998654B2 (en) 2018-07-12 2024-06-04 Bard Shannon Limited Securing implants and medical devices
CN110856692B (zh) * 2018-08-22 2024-08-09 深圳善康医药科技股份有限公司 植入剂自动包膜装置及包膜工艺
CN109663142B (zh) * 2018-09-30 2021-06-22 温州医科大学 一种载药可降解手术缝纫线及其制备方法
KR20200107009A (ko) * 2019-03-05 2020-09-16 (주)시지바이오 약물 방출 스텐트 및 이의 제조 방법
AU2020101017A4 (en) * 2019-06-17 2020-07-23 David Decorte Gas Treatment System and Method
KR102054346B1 (ko) * 2019-06-20 2019-12-10 한국지질자원연구원 알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물
DE102020101197A1 (de) * 2020-01-20 2021-07-22 Charité - Universitätsmedizin Berlin Medizinprodukt zur Arzneimittelabgabe mit verstärkter Wirkung
WO2021188178A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-23 The Regents Of The University Of California Implantable drug delivery devices for localized drug delivery
CN113577383B (zh) * 2021-07-21 2022-10-14 西南交通大学 一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层及其制备方法
CN117771451B (zh) * 2024-02-28 2024-05-17 柔脉医疗(深圳)有限公司 一种人工血管支架及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6669980B2 (en) * 2001-09-18 2003-12-30 Scimed Life Systems, Inc. Method for spray-coating medical devices
CN1672745A (zh) * 2004-03-22 2005-09-28 科迪斯公司 局部血管递送依托泊苷与雷帕霉素的组合以防止血管损伤后的再狭窄

Family Cites Families (620)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123077A (en) 1964-03-03 Surgical suture
US3087860A (en) 1958-12-19 1963-04-30 Abbott Lab Method of prolonging release of drug from a precompressed solid carrier
US3087660A (en) 1962-07-24 1963-04-30 Yankee Plasties Inc Two-step garment hanger
US3457280A (en) 1967-06-12 1969-07-22 American Cyanamid Co Alpha-glycolide and methods for the isolation thereof
US3597449A (en) 1967-11-16 1971-08-03 American Cyanamid Co Stable glycolide and lactide composition
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4000137A (en) 1975-06-10 1976-12-28 American Home Products Corporation Antitumor derivatives of periodate-oxidized nucleosides
US4188373A (en) 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4285987A (en) 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
JPS5668674A (en) 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
US4326532A (en) 1980-10-06 1982-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Antithrombogenic articles
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4474572A (en) 1981-09-29 1984-10-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Implanting device and implant magazine
SE445884B (sv) 1982-04-30 1986-07-28 Medinvent Sa Anordning for implantation av en rorformig protes
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
SE435444B (sv) 1983-02-25 1984-10-01 Hakan Johansson Fiskeredskap med en fangstlina som utgores av en ljusledare
US4606347A (en) 1983-03-25 1986-08-19 Thomas J. Fogarty Inverted balloon catheter having sealed through lumen
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474751A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4582731A (en) 1983-09-01 1986-04-15 Battelle Memorial Institute Supercritical fluid molecular spray film deposition and powder formation
US4734227A (en) 1983-09-01 1988-03-29 Battelle Memorial Institute Method of making supercritical fluid molecular spray films, powder and fibers
US4734451A (en) 1983-09-01 1988-03-29 Battelle Memorial Institute Supercritical fluid molecular spray thin films and fine powders
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4985625A (en) 1986-03-06 1991-01-15 Finnigan Corporation Transfer line for mass spectrometer apparatus
US4762593A (en) 1986-06-13 1988-08-09 Youngner Philip G Distilling apparatus
US4758435A (en) 1986-08-11 1988-07-19 American Cyanamid Company Estradiol implant composition and method for preparation
JPH068902Y2 (ja) 1988-04-19 1994-03-09 マツダ株式会社 車両用始動安全装置
US5106650A (en) 1988-07-14 1992-04-21 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Electrostatic liquid spray application of coating with supercritical fluids as diluents and spraying from an orifice
US4950239A (en) 1988-08-09 1990-08-21 Worldwide Medical Plastics Inc. Angioplasty balloons and balloon catheters
AU4191989A (en) 1988-08-24 1990-03-23 Marvin J. Slepian Biodegradable polymeric endoluminal sealing
US4931037A (en) 1988-10-13 1990-06-05 International Medical, Inc. In-dwelling ureteral stent and injection stent assembly, and method of using same
US5272012A (en) 1989-06-23 1993-12-21 C. R. Bard, Inc. Medical apparatus having protective, lubricious coating
US4958625A (en) 1989-07-18 1990-09-25 Boston Scientific Corporation Biopsy needle instrument
ES2043289T3 (es) 1989-09-25 1993-12-16 Schneider Usa Inc La extrusion de capas multiples como procedimiento para hacer balones de angioplastia.
IE73670B1 (en) 1989-10-02 1997-07-02 Medtronic Inc Articulated stent
US5000519A (en) 1989-11-24 1991-03-19 John Moore Towed vehicle emergency brake control system
US5674192A (en) 1990-12-28 1997-10-07 Boston Scientific Corporation Drug delivery
JP2641781B2 (ja) 1990-02-23 1997-08-20 シャープ株式会社 半導体素子分離領域の形成方法
US5545208A (en) 1990-02-28 1996-08-13 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5360403A (en) 1990-05-16 1994-11-01 Lake Region Manufacturing Co., Inc. Balloon catheter with lumen occluder
WO1991017724A1 (en) 1990-05-17 1991-11-28 Harbor Medical Devices, Inc. Medical device polymer
US5320634A (en) 1990-07-03 1994-06-14 Interventional Technologies, Inc. Balloon catheter with seated cutting edges
US5090419A (en) 1990-08-23 1992-02-25 Aubrey Palestrant Apparatus for acquiring soft tissue biopsy specimens
US6248129B1 (en) 1990-09-14 2001-06-19 Quanam Medical Corporation Expandable polymeric stent with memory and delivery apparatus and method
US6524698B1 (en) 1990-09-27 2003-02-25 Helmuth Schmoock Fluid impermeable foil
CA2060635A1 (en) 1991-02-12 1992-08-13 Keith D'alessio Bioabsorbable medical implants
GB2253164B (en) 1991-02-22 1994-10-05 Hoechst Uk Ltd Improvements in or relating to electrostatic coating of substrates of medicinal products
US5158986A (en) 1991-04-05 1992-10-27 Massachusetts Institute Of Technology Microcellular thermoplastic foamed with supercritical fluid
US5195969A (en) 1991-04-26 1993-03-23 Boston Scientific Corporation Co-extruded medical balloons and catheter using such balloons
US5372676A (en) 1991-05-15 1994-12-13 Lowe; Michael Method for producing replicated paving stone
US5185776A (en) 1991-08-05 1993-02-09 Townsend Boyd E Cover for an x-ray cassette
US5356433A (en) 1991-08-13 1994-10-18 Cordis Corporation Biocompatible metal surfaces
US5243023A (en) 1991-08-28 1993-09-07 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Polyimides containing amide and perfluoroisopropylidene connecting groups
US5366504A (en) 1992-05-20 1994-11-22 Boston Scientific Corporation Tubular medical prosthesis
JPH0698902A (ja) 1991-11-22 1994-04-12 Janome Sewing Mach Co Ltd 骨インプラントの製造方法
US5125570A (en) 1991-12-30 1992-06-30 Robert Jones Delivery box signal device
US5697882A (en) 1992-01-07 1997-12-16 Arthrocare Corporation System and method for electrosurgical cutting and ablation
US5876452A (en) 1992-02-14 1999-03-02 Board Of Regents, University Of Texas System Biodegradable implant
WO1993019803A1 (en) 1992-03-31 1993-10-14 Boston Scientific Corporation Medical wire
US5288711A (en) 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5514379A (en) 1992-08-07 1996-05-07 The General Hospital Corporation Hydrogel compositions and methods of use
US5342621A (en) 1992-09-15 1994-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antithrombogenic surface
US5500180A (en) 1992-09-30 1996-03-19 C. R. Bard, Inc. Method of making a distensible dilatation balloon using a block copolymer
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5387313A (en) 1992-11-09 1995-02-07 Bmc Industries, Inc. Etchant control system
US5385776A (en) 1992-11-16 1995-01-31 Alliedsignal Inc. Nanocomposites of gamma phase polymers containing inorganic particulate material
EP0604022A1 (en) 1992-12-22 1994-06-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Multilayered biodegradable stent and method for its manufacture
US5324049A (en) 1992-12-23 1994-06-28 Xerox Corporation Mandrel with flared, dish shaped disk and process for using mandrel
KR0147482B1 (ko) 1993-01-19 1998-08-01 알렌 제이. 스피겔 피복 복합 스텐트
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5340614A (en) 1993-02-11 1994-08-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Methods of polymer impregnation
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
ES2113094T3 (es) 1993-03-09 1998-04-16 Epic Therapeutics Inc Las microparticulas macromoleculares y metodos de obtencion.
JPH08507715A (ja) 1993-03-18 1996-08-20 シーダーズ サイナイ メディカル センター 生体人工部材のための薬剤導入性および放出性重合性コーティング
US20020055710A1 (en) 1998-04-30 2002-05-09 Ronald J. Tuch Medical device for delivering a therapeutic agent and method of preparation
US5403347A (en) 1993-05-27 1995-04-04 United States Surgical Corporation Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom
US5350627A (en) 1993-06-11 1994-09-27 Camelot Technologies, Inc. Coated webs
US5380299A (en) 1993-08-30 1995-01-10 Med Institute, Inc. Thrombolytic treated intravascular medical device
DE4336209C2 (de) 1993-09-10 1995-09-21 Michael Dr Simon Verfahren zur Herstellung einer mit antithrombotischen Agenzien beschichteten Gefäßprothese
US5632772A (en) 1993-10-21 1997-05-27 Corvita Corporation Expandable supportive branched endoluminal grafts
US5350361A (en) 1993-11-10 1994-09-27 Medtronic, Inc. Tri-fold balloon for dilatation catheter and related method
US5494620A (en) 1993-11-24 1996-02-27 United States Surgical Corporation Method of manufacturing a monofilament suture
US5626611A (en) 1994-02-10 1997-05-06 United States Surgical Corporation Composite bioabsorbable materials and surgical articles made therefrom
US5556383A (en) 1994-03-02 1996-09-17 Scimed Lifesystems, Inc. Block copolymer elastomer catheter balloons
US6146356A (en) 1994-03-02 2000-11-14 Scimed Life Systems, Inc. Block copolymer elastomer catheter balloons
US5733303A (en) 1994-03-17 1998-03-31 Medinol Ltd. Flexible expandable stent
US5843120A (en) 1994-03-17 1998-12-01 Medinol Ltd. Flexible-expandable stent
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
JPH10503179A (ja) 1994-06-24 1998-03-24 イミュネックス・コーポレーション 放出制御性ポリペプチド組成物および炎症性腸疾患の治療方法
CZ297271B6 (cs) 1994-07-12 2006-10-11 Bpsi Holdings, Inc. Suchá povlaková hmota pro výrobu filmu zabranujícímu prístupu vlhkosti, zpusob a tvorba povlaku
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
NL9401690A (nl) 1994-10-13 1996-05-01 Industrial Res Bv In een lichaamsvat implanteerbare stent.
JPH10510450A (ja) 1994-12-02 1998-10-13 サイエンス インコーポレイテッド 薬剤分配装置
ATE252894T1 (de) 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US5599576A (en) 1995-02-06 1997-02-04 Surface Solutions Laboratories, Inc. Medical apparatus with scratch-resistant coating and method of making same
US6231600B1 (en) 1995-02-22 2001-05-15 Scimed Life Systems, Inc. Stents with hybrid coating for medical devices
US5605696A (en) 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US6120536A (en) 1995-04-19 2000-09-19 Schneider (Usa) Inc. Medical devices with long term non-thrombogenic coatings
US20020091433A1 (en) 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US5837313A (en) 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
DE29624503U1 (de) 1995-04-19 2004-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Arzneimittel-freisetzender beschichteter Stent
US5570537A (en) 1995-04-27 1996-11-05 Black; Douglas A. Electronic insecticidal cable
CA2219995C (en) 1995-05-01 2004-04-13 Sam Yang Co., Ltd. Implantable bioresorbable membrane and method for the preparation thereof
US6602281B1 (en) 1995-06-05 2003-08-05 Avantec Vascular Corporation Radially expansible vessel scaffold having beams and expansion joints
US5714007A (en) 1995-06-06 1998-02-03 David Sarnoff Research Center, Inc. Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate
US5674242A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Quanam Medical Corporation Endoprosthetic device with therapeutic compound
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
US5609629A (en) 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
DK0833828T3 (da) 1995-06-09 2003-03-17 Novartis Ag Rapamycinderivater
US6256529B1 (en) 1995-07-26 2001-07-03 Burdette Medical Systems, Inc. Virtual reality 3D visualization for surgical procedures
JP3476604B2 (ja) 1995-08-22 2003-12-10 鐘淵化学工業株式会社 薬剤を付着・コーティングしたステントの製造方法
EP0764675B1 (en) 1995-09-19 1998-05-13 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Biodegrable water-soluble polymer
US5607442A (en) 1995-11-13 1997-03-04 Isostent, Inc. Stent with improved radiopacity and appearance characteristics
CA2192520A1 (en) 1996-03-05 1997-09-05 Ian M. Penn Expandable stent and method for delivery of same
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
NZ331269A (en) 1996-04-10 2000-01-28 Advanced Cardiovascular System Expandable stent, its structural strength varying along its length
US5669932A (en) 1996-05-29 1997-09-23 Isostent, Inc. Means for accurately positioning an expandable stent
WO1997045502A1 (fr) 1996-05-31 1997-12-04 Toto Ltd. Element anti-encrassement et composition pour revetement anti-encrassement
US6143037A (en) 1996-06-12 2000-11-07 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for coating medical devices
US5876426A (en) 1996-06-13 1999-03-02 Scimed Life Systems, Inc. System and method of providing a blood-free interface for intravascular light delivery
FR2750897B1 (fr) 1996-07-10 1998-09-18 Sames Sa Projecteur triboelectrique, installation de projection de produit de revetement et procede de commande d'un tel projecteur
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
JPH1029524A (ja) 1996-07-15 1998-02-03 Toyota Motor Corp 車輪スリップ制御装置
US5871436A (en) 1996-07-19 1999-02-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Radiation therapy method and device
CA2211249C (en) 1996-07-24 2007-07-17 Cordis Corporation Balloon catheter and methods of use
US6013855A (en) 1996-08-06 2000-01-11 United States Surgical Grafting of biocompatible hydrophilic polymers onto inorganic and metal surfaces
DE19633901A1 (de) 1996-08-22 1998-02-26 Thomas Prof Dr Med Ischinger Gefäßstütze in Form einer Schlauchabschnitts-artigen Stützstruktur
US6884377B1 (en) 1996-08-27 2005-04-26 Trexel, Inc. Method and apparatus for microcellular polymer extrusion
US5807404A (en) 1996-09-19 1998-09-15 Medinol Ltd. Stent with variable features to optimize support and method of making such stent
US6193963B1 (en) 1996-10-17 2001-02-27 The Regents Of The University Of California Method of treating tumor-bearing patients with human plasma hyaluronidase
US6387121B1 (en) 1996-10-21 2002-05-14 Inflow Dynamics Inc. Vascular and endoluminal stents with improved coatings
US6530951B1 (en) 1996-10-24 2003-03-11 Cook Incorporated Silver implantable medical device
GB9623634D0 (en) 1996-11-13 1997-01-08 Bpsi Holdings Inc Method and apparatus for the coating of substrates for pharmaceutical use
US6251980B1 (en) 1996-12-06 2001-06-26 Amcol International Corporation Nanocomposites formed by onium ion-intercalated clay and rigid anhydride-cured epoxy resins
US5871437A (en) 1996-12-10 1999-02-16 Inflow Dynamics, Inc. Radioactive stent for treating blood vessels to prevent restenosis
US6517860B1 (en) 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
FR2758253B1 (fr) 1997-01-10 1999-04-02 Nycomed Lab Sa Dispositif implantable pour le traitement d'un conduit corporel
US6884823B1 (en) 1997-01-16 2005-04-26 Trexel, Inc. Injection molding of polymeric material
DE29702671U1 (de) 1997-02-17 1997-04-10 Jomed Implantate GmbH, 72414 Rangendingen Stent
JP2001521503A (ja) * 1997-03-31 2001-11-06 ネオルックス コーポレイション 血管平滑筋細胞の治療的阻害物質
US6240616B1 (en) 1997-04-15 2001-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of manufacturing a medicated porous metal prosthesis
US8172897B2 (en) 1997-04-15 2012-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer and metal composite implantable medical devices
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
IT1292295B1 (it) 1997-04-29 1999-01-29 Sorin Biomedica Cardio Spa Stent per angioplastica
FR2762777B1 (fr) 1997-05-05 1999-10-22 Patrick Sabaria Extenseurs vasculaires et coronaires, habituellement designes sous le nom de "stent"
GB9800936D0 (en) 1997-05-10 1998-03-11 Univ Nottingham Biofunctional polymers
US6344055B1 (en) 1997-05-14 2002-02-05 Novo Rps Ulc Method for production of an expandable stent
DE19720115C2 (de) 1997-05-14 1999-05-20 Jomed Implantate Gmbh Stent-Graft
DE29708689U1 (de) 1997-05-15 1997-07-17 Jomed Implantate GmbH, 72414 Rangendingen Koronarer Stent
US5913895A (en) 1997-06-02 1999-06-22 Isostent, Inc. Intravascular stent with enhanced rigidity strut members
US6416779B1 (en) 1997-06-11 2002-07-09 Umd, Inc. Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections
US6433154B1 (en) 1997-06-12 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Functional receptor/kinase chimera in yeast cells
US6245103B1 (en) 1997-08-01 2001-06-12 Schneider (Usa) Inc Bioabsorbable self-expanding stent
US6077880A (en) 1997-08-08 2000-06-20 Cordis Corporation Highly radiopaque polyolefins and method for making the same
WO1999008729A1 (en) 1997-08-13 1999-02-25 Boston Scientific Limited Loading and release of water-insoluble drugs
ATE307584T1 (de) 1997-08-28 2005-11-15 Nissan Chemical Ind Ltd Mittel zur förderung und verstärkung der neovaskularisierung
DE29716476U1 (de) 1997-09-13 1997-12-18 Convent, Gerd, 47829 Krefeld Stent zur Stenosebehandlung
DE29716467U1 (de) 1997-09-15 1998-02-26 Rittal-Werk Rudolf Loh Gmbh & Co Kg, 35745 Herborn Gehäuseaufbau für elektrische oder elektronische Einbauten
US8257725B2 (en) 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
US7378105B2 (en) 1997-09-26 2008-05-27 Abbott Laboratories Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
US6042606A (en) 1997-09-29 2000-03-28 Cook Incorporated Radially expandable non-axially contracting surgical stent
US6071308A (en) 1997-10-01 2000-06-06 Boston Scientific Corporation Flexible metal wire stent
US6127000A (en) 1997-10-10 2000-10-03 North Carolina State University Method and compositions for protecting civil infrastructure
DE29880158U1 (de) 1997-11-07 2000-11-30 Salviac Ltd Embolieschutzgerät
DE59808721D1 (de) 1997-11-24 2003-07-17 Efmt Entwicklungs Und Forschun Verfahren zur immobilisierung von mediatormolekülen auf anorganischen und metallischen implantatmaterialien
US5957975A (en) 1997-12-15 1999-09-28 The Cleveland Clinic Foundation Stent having a programmed pattern of in vivo degradation
JP2002500065A (ja) 1998-01-06 2002-01-08 バイオアミド・インコーポレイテッド 生体吸収性繊維およびそれから製造される強化コンポジット
US6129755A (en) 1998-01-09 2000-10-10 Nitinol Development Corporation Intravascular stent having an improved strut configuration
US6221425B1 (en) 1998-01-30 2001-04-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Lubricious hydrophilic coating for an intracorporeal medical device
CA2322134C (en) 1998-03-04 2009-04-07 Scimed Life Systems, Inc. Improved stent cell configurations
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
SE9801288D0 (sv) 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US8029561B1 (en) 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
GB9808052D0 (en) 1998-04-17 1998-06-17 Secr Defence Implants for administering substances and methods of producing implants
US6206914B1 (en) 1998-04-30 2001-03-27 Medtronic, Inc. Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery
US6190699B1 (en) 1998-05-08 2001-02-20 Nzl Corporation Method of incorporating proteins or peptides into a matrix and administration thereof through mucosa
DE19822157B4 (de) 1998-05-16 2013-01-10 Abbott Laboratories Vascular Enterprises Ltd. Radial aufweitbarer Stent zur Implantierung in ein Körpergefäß
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6939569B1 (en) 1998-06-19 2005-09-06 Oxibio, Inc. Medical device having anti-infective and contraceptive properties
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6541033B1 (en) 1998-06-30 2003-04-01 Amgen Inc. Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of leptin
US7004962B2 (en) 1998-07-27 2006-02-28 Schneider (Usa), Inc. Neuroaneurysm occlusion and delivery device and method of using same
US8070796B2 (en) 1998-07-27 2011-12-06 Icon Interventional Systems, Inc. Thrombosis inhibiting graft
US7967855B2 (en) 1998-07-27 2011-06-28 Icon Interventional Systems, Inc. Coated medical device
US6461380B1 (en) 1998-07-28 2002-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent configuration
US6248127B1 (en) 1998-08-21 2001-06-19 Medtronic Ave, Inc. Thromboresistant coated medical device
US6193744B1 (en) 1998-09-10 2001-02-27 Scimed Life Systems, Inc. Stent configurations
US6342062B1 (en) 1998-09-24 2002-01-29 Scimed Life Systems, Inc. Retrieval devices for vena cava filter
US6363104B1 (en) 1998-10-02 2002-03-26 Ericsson Inc. Method and apparatus for interference cancellation in a rake receiver
US6245104B1 (en) 1999-02-28 2001-06-12 Inflow Dynamics Inc. Method of fabricating a biocompatible stent
US6042597A (en) 1998-10-23 2000-03-28 Scimed Life Systems, Inc. Helical stent design
US6143314A (en) 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
FR2785174A1 (fr) 1998-11-03 2000-05-05 Jacques Seguin Extenseur de conduit corporel, notamment vasculaire
US6355691B1 (en) 1998-11-12 2002-03-12 Tobias M. Goodman Urushiol therapy of transitional cell carcinoma of the bladder
EP1131114B1 (en) 1998-11-20 2004-06-16 The University of Connecticut Apparatus and method for control of tissue/implant interactions
EP1135165A1 (en) 1998-12-03 2001-09-26 Boston Scientific Limited Stent having drug crystals thereon
US6372246B1 (en) 1998-12-16 2002-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Polyethylene glycol coating for electrostatic dry deposition of pharmaceuticals
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6147135A (en) 1998-12-31 2000-11-14 Ethicon, Inc. Fabrication of biocompatible polymeric composites
US6638727B1 (en) 1999-01-26 2003-10-28 Cytyc Health Corporation Methods for identifying treating or monitoring asymptomatic patients for risk reduction or therapeutic treatment of breast cancer
US6706283B1 (en) 1999-02-10 2004-03-16 Pfizer Inc Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs
SE9900519D0 (sv) 1999-02-17 1999-02-17 Lars Lidgren A method for the preparation of UHMWPE doped with an antioxidant and an implant made thereof
US6171327B1 (en) 1999-02-24 2001-01-09 Scimed Life Systems, Inc. Intravascular filter and method
US6620192B1 (en) 1999-03-16 2003-09-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Multilayer stent
US6364903B2 (en) 1999-03-19 2002-04-02 Meadox Medicals, Inc. Polymer coated stent
SE9901002D0 (sv) 1999-03-19 1999-03-19 Electrolux Ab Anordning för rengöring av textilföremål med en förtätad vätskeformig behandlingsgas
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
US6923979B2 (en) 1999-04-27 2005-08-02 Microdose Technologies, Inc. Method for depositing particles onto a substrate using an alternating electric field
US8016873B1 (en) 1999-05-03 2011-09-13 Drasler William J Intravascular hinge stent
US6673053B2 (en) 1999-05-07 2004-01-06 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising an antiblock agent
JP2000316981A (ja) 1999-05-14 2000-11-21 Kawasumi Lab Inc ステント
US6726712B1 (en) 1999-05-14 2004-04-27 Boston Scientific Scimed Prosthesis deployment device with translucent distal end
US6610035B2 (en) 1999-05-21 2003-08-26 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hybrid top coat
US6815218B1 (en) 1999-06-09 2004-11-09 Massachusetts Institute Of Technology Methods for manufacturing bioelectronic devices
EP1196163B1 (en) 1999-07-06 2009-11-11 Endorecherche Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of insulin resistance
ES2219388T3 (es) 1999-08-24 2004-12-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epi-rapalogos.
US6146404A (en) 1999-09-03 2000-11-14 Scimed Life Systems, Inc. Removable thrombus filter
US20070032853A1 (en) * 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6358557B1 (en) 1999-09-10 2002-03-19 Sts Biopolymers, Inc. Graft polymerization of substrate surfaces
US6610013B1 (en) 1999-10-01 2003-08-26 Life Imaging Systems, Inc. 3D ultrasound-guided intraoperative prostate brachytherapy
US6755871B2 (en) 1999-10-15 2004-06-29 R.R. Street & Co. Inc. Cleaning system utilizing an organic cleaning solvent and a pressurized fluid solvent
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US6605696B1 (en) 1999-10-22 2003-08-12 Pfizer, Inc. Lawsonia intracellularis proteins, and related methods and materials
US7537785B2 (en) 1999-10-29 2009-05-26 Nitromed, Inc. Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency
US6537310B1 (en) 1999-11-19 2003-03-25 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Endoluminal implantable devices and method of making same
US6908624B2 (en) 1999-12-23 2005-06-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US6572813B1 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Balloon forming process
TWI284048B (en) 2000-01-27 2007-07-21 Zentaris Ag Compressed microparticles for dry injection
IL151287A0 (en) 2000-02-24 2003-04-10 Xcyte Therapies Inc A method for stimulation and concentrating cells
EP1132058A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Advanced Laser Applications Holding S.A. Intravascular prothesis
EP1145719A3 (en) 2000-03-10 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Use a ferrous salt for inhibiting oxidative degradation of pharmaceutical formulations
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
CN2423899Y (zh) 2000-05-08 2001-03-21 微创医疗器械(上海)有限公司 冠状动脉支架
EP1280565A2 (en) 2000-05-12 2003-02-05 Advanced Bio Prothestic Surfaces, Ltd. Self-supporting laminated films, structural materials and medical devices
ATE317709T1 (de) 2000-05-16 2006-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Verfahren zur beschichtung von medizinischen geräten unter verwendung von superkritischem kohlendioxid
US7217770B2 (en) 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
US20030077200A1 (en) 2000-07-07 2003-04-24 Craig Charles H. Enhanced radiopaque alloy stent
US20020144757A1 (en) 2000-07-07 2002-10-10 Craig Charles Horace Stainless steel alloy with improved radiopaque characteristics
US7332242B2 (en) 2000-09-01 2008-02-19 Itochu Corporation Lithium-based battery having extensible, ion-impermeable polymer covering on the battery container
EP1317304B1 (en) 2000-09-01 2011-04-27 Palmaya Pty Ltd. Slow release pharmaceutical preparation and method of administering same
US6362718B1 (en) 2000-09-06 2002-03-26 Stephen L. Patrick Motionless electromagnetic generator
US6521258B1 (en) 2000-09-08 2003-02-18 Ferro Corporation Polymer matrices prepared by supercritical fluid processing techniques
US6506213B1 (en) 2000-09-08 2003-01-14 Ferro Corporation Manufacturing orthopedic parts using supercritical fluid processing techniques
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US20060222756A1 (en) 2000-09-29 2006-10-05 Cordis Corporation Medical devices, drug coatings and methods of maintaining the drug coatings thereon
US20020111590A1 (en) 2000-09-29 2002-08-15 Davila Luis A. Medical devices, drug coatings and methods for maintaining the drug coatings thereon
IL155479A0 (en) 2000-11-03 2003-11-23 Control Delivery Sys Inc Improved device and method for treating conditions of a joint
US20050084514A1 (en) 2000-11-06 2005-04-21 Afmedica, Inc. Combination drug therapy for reducing scar tissue formation
US20040018228A1 (en) 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
WO2002040702A2 (en) 2000-11-09 2002-05-23 Vanderbilt University Methods for the treatment of cancer and other diseases and methods of developing the same
US6682757B1 (en) 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
KR20020076265A (ko) * 2000-11-30 2002-10-09 가부시키가이샤 이가키 이료 세케이 혈관용 스텐트 및 혈관용 스텐트용 소재
US20020082679A1 (en) 2000-12-22 2002-06-27 Avantec Vascular Corporation Delivery or therapeutic capable agents
US6913617B1 (en) 2000-12-27 2005-07-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for creating a textured surface on an implantable medical device
GB0100760D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US6660176B2 (en) 2001-01-24 2003-12-09 Virginia Commonwealth University Molecular imprinting of small particles, and production of small particles from solid state reactants
ATE380022T1 (de) 2001-01-31 2007-12-15 Evonik Roehm Gmbh Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen
US20040220660A1 (en) 2001-02-05 2004-11-04 Shanley John F. Bioresorbable stent with beneficial agent reservoirs
DE10106810A1 (de) 2001-02-14 2002-09-05 Siemens Ag Netzunabhängige Stromversorgungseinheit
US6905555B2 (en) 2001-02-15 2005-06-14 Micell Technologies, Inc. Methods for transferring supercritical fluids in microelectronic and other industrial processes
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US6811549B2 (en) 2001-02-16 2004-11-02 William H. Fleming Administration of therapeutic or diagnostic agents using interlabial pad
JP2002239013A (ja) 2001-02-21 2002-08-27 Terumo Corp ステント及びその製造方法
US6949251B2 (en) 2001-03-02 2005-09-27 Stryker Corporation Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue
US7771468B2 (en) 2001-03-16 2010-08-10 Angiotech Biocoatings Corp. Medicated stent having multi-layer polymer coating
EP1399094A4 (en) 2001-03-16 2004-07-28 Sts Biopolymers Inc MEDICAL STENT WITH MULTILAYERED POLYMER COVER
WO2002085188A2 (en) 2001-04-24 2002-10-31 Kaplan Edward J Deflectable implantation device and method for use
US20040022853A1 (en) 2001-04-26 2004-02-05 Control Delivery Systems, Inc. Polymer-based, sustained release drug delivery system
US8182527B2 (en) 2001-05-07 2012-05-22 Cordis Corporation Heparin barrier coating for controlled drug release
US7247338B2 (en) 2001-05-16 2007-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Coating medical devices
US6973718B2 (en) 2001-05-30 2005-12-13 Microchips, Inc. Methods for conformal coating and sealing microchip reservoir devices
US7201940B1 (en) 2001-06-12 2007-04-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and apparatus for thermal spray processing of medical devices
US20030044514A1 (en) * 2001-06-13 2003-03-06 Richard Robert E. Using supercritical fluids to infuse therapeutic on a medical device
US7485113B2 (en) 2001-06-22 2009-02-03 Johns Hopkins University Method for drug delivery through the vitreous humor
US7501157B2 (en) 2001-06-26 2009-03-10 Accelr8 Technology Corporation Hydroxyl functional surface coating
US7015875B2 (en) 2001-06-29 2006-03-21 Novus Partners Llc Dynamic device for billboard advertising
US6585755B2 (en) 2001-06-29 2003-07-01 Advanced Cardiovascular Polymeric stent suitable for imaging by MRI and fluoroscopy
US6967234B2 (en) 2002-12-18 2005-11-22 Ethicon, Inc. Alkyd-lactone copolymers for medical applications
US6743505B2 (en) 2001-07-27 2004-06-01 Ethicon, Inc. Bioabsorbable multifilament yarn and methods of manufacture
US6723913B1 (en) 2001-08-23 2004-04-20 Anthony T. Barbetta Fan cooling of active speakers
DE50213462D1 (de) 2001-10-15 2009-05-28 Hemoteq Ag Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose
US20030088307A1 (en) 2001-11-05 2003-05-08 Shulze John E. Potent coatings for stents
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
MXPA04003866A (es) 2001-11-09 2004-07-08 Pharmacia Ab Agente-antimuscarnico y agonista de estrogeno para tratar la vejiga inestable o hiperactiva.
US6517889B1 (en) 2001-11-26 2003-02-11 Swaminathan Jayaraman Process for coating a surface of a stent
US7488313B2 (en) 2001-11-29 2009-02-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Mechanical apparatus and method for dilating and delivering a therapeutic agent to a site of treatment
US6868123B2 (en) * 2001-12-07 2005-03-15 Motorola, Inc. Programmable motion estimation module with vector array unit
TW497494U (en) 2001-12-28 2002-08-01 Metal Ind Redearch & Amp Dev C Fluid driven stirring device for compressing gas cleaning system
DE10200388A1 (de) 2002-01-08 2003-07-24 Translumina Gmbh Beschichtungssystem
TW200306826A (en) 2002-01-10 2003-12-01 Novartis Ag Drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular diseases
US20030135256A1 (en) 2002-01-14 2003-07-17 Gallagher Brendan P. Stent delivery system
KR20040097126A (ko) 2002-02-15 2004-11-17 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 의료 장치용 중합체 코팅
US20060093771A1 (en) 2002-02-15 2006-05-04 Frantisek Rypacek Polymer coating for medical devices
KR20040093058A (ko) 2002-02-28 2004-11-04 노파르티스 아게 N-(5-(4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 코팅된 스텐트
WO2003074992A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Mds Proteomics Inc. Phosphorylated proteins and uses related thereto
GB0205868D0 (en) 2002-03-13 2002-04-24 Univ Nottingham Polymer composite with internally distributed deposition matter
US7919075B1 (en) 2002-03-20 2011-04-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices
AU2008205550B2 (en) 2002-03-22 2012-11-01 Cardinal Health 529, Llc Rapid-exchange balloon catheter shaft and method
US6743463B2 (en) * 2002-03-28 2004-06-01 Scimed Life Systems, Inc. Method for spray-coating a medical device having a tubular wall such as a stent
US7470281B2 (en) 2002-04-26 2008-12-30 Medtronic Vascular, Inc. Coated stent with crimpable coating
US7270675B2 (en) 2002-05-10 2007-09-18 Cordis Corporation Method of forming a tubular membrane on a structural frame
US6669785B2 (en) 2002-05-15 2003-12-30 Micell Technologies, Inc. Methods and compositions for etch cleaning microelectronic substrates in carbon dioxide
US6749902B2 (en) 2002-05-28 2004-06-15 Battelle Memorial Institute Methods for producing films using supercritical fluid
US6780475B2 (en) * 2002-05-28 2004-08-24 Battelle Memorial Institute Electrostatic deposition of particles generated from rapid expansion of supercritical fluid solutions
US6756084B2 (en) 2002-05-28 2004-06-29 Battelle Memorial Institute Electrostatic deposition of particles generated from rapid expansion of supercritical fluid solutions
DE60331731D1 (de) 2002-05-28 2010-04-29 Battelle Memorial Institute Elektrostatische abscheidung von durch schnelle entspannung überkritischer lösungen (ress) erhaltene partikel
US7229837B2 (en) 2002-05-30 2007-06-12 Uchicago Argonne, Llc Enhanced photophysics of conjugated polymers
TW200403065A (en) 2002-05-30 2004-03-01 Akzo Nobel Nv New etonogestrel esters
WO2003106543A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Kappler, Inc. Microporous membrane with adsorbent multi-functional filler
US6794902B2 (en) 2002-06-14 2004-09-21 Sun Microsystems, Inc. Virtual ground circuit
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US6839913B2 (en) 2002-06-25 2005-01-11 Noble Ideas, Inc. Adjustable garment waistband and method of manufacture
CN100471469C (zh) 2002-06-27 2009-03-25 微创医疗器械(上海)有限公司 一种具有多层涂层的药物洗脱支架
WO2004002367A1 (fr) 2002-06-27 2004-01-08 Microport Medical (Shanghai) Co., Ltd. Stent eluant des medicaments
US7491233B1 (en) * 2002-07-19 2009-02-17 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Purified polymers for coatings of implantable medical devices
US20040013792A1 (en) 2002-07-19 2004-01-22 Samuel Epstein Stent coating holders
JP2004058431A (ja) 2002-07-29 2004-02-26 Nitto Denko Corp 粘着テープ又はシート
GB2391439B (en) 2002-07-30 2006-06-21 Wolfson Ltd Bass compressor
US20050019747A1 (en) 2002-08-07 2005-01-27 Anderson Daniel G. Nanoliter-scale synthesis of arrayed biomaterials and screening thereof
US7029495B2 (en) 2002-08-28 2006-04-18 Scimed Life Systems, Inc. Medical devices and methods of making the same
US7060051B2 (en) 2002-09-24 2006-06-13 Scimed Life Systems, Inc. Multi-balloon catheter with hydrogel coating
JP2006500996A (ja) 2002-09-26 2006-01-12 エンドバスキュラー デバイセス インコーポレイテッド 溶出性生体適合性移植可能医療器具を介してマイトマイシンを送達するための装置および方法
US6702850B1 (en) 2002-09-30 2004-03-09 Mediplex Corporation Korea Multi-coated drug-eluting stent for antithrombosis and antirestenosis
US6770729B2 (en) 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
CA2501617C (en) 2002-10-11 2012-04-24 Ronald A. Sahatjian Expandable polymeric endoprosthesis with shape memory
US6800663B2 (en) 2002-10-18 2004-10-05 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii, Crosslinked hydrogel copolymers
KR100511030B1 (ko) 2002-10-21 2005-08-31 한국과학기술연구원 혈액적합성 의료용 금속 재료 및 이의 제조 방법
CA2504953C (en) 2002-11-07 2013-08-20 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services A new target for angiogenesis and anti-angiogenesis therapy
US20060121080A1 (en) 2002-11-13 2006-06-08 Lye Whye K Medical devices having nanoporous layers and methods for making the same
US20050070989A1 (en) 2002-11-13 2005-03-31 Whye-Kei Lye Medical devices having porous layers and methods for making the same
US20040098106A1 (en) 2002-11-14 2004-05-20 Williams Michael S. Intraluminal prostheses and carbon dioxide-assisted methods of impregnating same with pharmacological agents
CA2503388C (en) * 2002-11-15 2012-05-15 Synecor, Llc Improved endoprostheses and methods of manufacture
WO2004045549A2 (en) 2002-11-18 2004-06-03 Polymerix Corporation Medical devices employing novel polymers
JP4371653B2 (ja) 2002-11-25 2009-11-25 テルモ株式会社 体内埋込医療器具
US20050095267A1 (en) 2002-12-04 2005-05-05 Todd Campbell Nanoparticle-based controlled release polymer coatings for medical implants
US6790483B2 (en) 2002-12-06 2004-09-14 Eastman Kodak Company Method for producing patterned deposition from compressed fluid
US7094256B1 (en) 2002-12-16 2006-08-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical device containing polycationic peptides
WO2004060059A2 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Vical Incorporated Method for freeze-drying nucleic acid/block copolymer/cationic surfactant complexes
US7152452B2 (en) 2002-12-26 2006-12-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Assembly for crimping an intraluminal device and method of use
US20040143317A1 (en) 2003-01-17 2004-07-22 Stinson Jonathan S. Medical devices
US7309349B2 (en) 2003-01-23 2007-12-18 Cordis Corporation Friction reducing lubricant for stent loading and stent delivery systems
JP2004225126A (ja) 2003-01-24 2004-08-12 Pioneer Electronic Corp 成膜用マスクとその製造方法
US20050079199A1 (en) 2003-02-18 2005-04-14 Medtronic, Inc. Porous coatings for drug release from medical devices
US20080051866A1 (en) 2003-02-26 2008-02-28 Chao Chin Chen Drug delivery devices and methods
US20040170685A1 (en) 2003-02-26 2004-09-02 Medivas, Llc Bioactive stents and methods for use thereof
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US20040193262A1 (en) 2003-03-29 2004-09-30 Shadduck John H. Implants for treating ocular hypertension, methods of use and methods of fabrication
US7527632B2 (en) 2003-03-31 2009-05-05 Cordis Corporation Modified delivery device for coated medical devices
US7326734B2 (en) 2003-04-01 2008-02-05 The Regents Of The University Of California Treatment of bladder and urinary tract cancers
US20060102871A1 (en) 2003-04-08 2006-05-18 Xingwu Wang Novel composition
US20050216075A1 (en) 2003-04-08 2005-09-29 Xingwu Wang Materials and devices of enhanced electromagnetic transparency
WO2004091571A2 (en) 2003-04-08 2004-10-28 New Jersey Institute Of Technology (Njit) Polymer coating/encapsulation of nanoparticles using a supercritical antisolvent process
US20050208102A1 (en) 2003-04-09 2005-09-22 Schultz Clyde L Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050038498A1 (en) 2003-04-17 2005-02-17 Nanosys, Inc. Medical device applications of nanostructured surfaces
US8246974B2 (en) 2003-05-02 2012-08-21 Surmodics, Inc. Medical devices and methods for producing the same
GB0310300D0 (en) 2003-05-06 2003-06-11 Univ Belfast Nanocomposite drug delivery composition
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US7429378B2 (en) 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
JP2007504920A (ja) 2003-05-16 2007-03-08 ブルー メンブレーンス ゲーエムベーハー 生体適合性コーティングされた医療用インプラント
US7524527B2 (en) 2003-05-19 2009-04-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Electrostatic coating of a device
US20040236416A1 (en) 2003-05-20 2004-11-25 Robert Falotico Increased biocompatibility of implantable medical devices
US7662864B2 (en) 2003-06-04 2010-02-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Solution polymerization processes to prepare a polymer that degrades to release a physiologically active agent
WO2004108274A1 (ja) 2003-06-06 2004-12-16 Mitsubishi Chemical Corporation 吸水性物品およびその製造方法
WO2004113429A2 (en) 2003-06-23 2004-12-29 The University Of Chicago Polyolefin nanocomposites
US8399013B2 (en) 2003-06-26 2013-03-19 Poly-Med, Inc. Partially absorbable fiber-reinforced composites for controlled drug delivery
US20040267345A1 (en) 2003-06-30 2004-12-30 Lorenzo Juan A. Balloon catheter with self-centering tip
US7318945B2 (en) 2003-07-09 2008-01-15 Medtronic Vascular, Inc. Laminated drug-polymer coated stent having dipped layers
US8025637B2 (en) 2003-07-18 2011-09-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical balloons and processes for preparing same
US7128277B2 (en) 2003-07-29 2006-10-31 Illinois Tool Works Inc. Powder bell with secondary charging electrode
US7169404B2 (en) 2003-07-30 2007-01-30 Advanced Cardiovasular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices and methods for fabricating the same
US7056591B1 (en) 2003-07-30 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrophobic biologically absorbable coatings for drug delivery devices and methods for fabricating the same
US20050033417A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 John Borges Coating for controlled release of a therapeutic agent
KR20060052722A (ko) 2003-08-05 2006-05-19 가부시키가이샤 가네카 생체유치용 스텐트
US7318944B2 (en) 2003-08-07 2008-01-15 Medtronic Vascular, Inc. Extrusion process for coating stents
ES2336913T3 (es) 2003-08-08 2010-04-19 Biovail Laboratories International Srl Comprimido de liberacion modificada de hidrocloruro de bupropion.
CA2535345A1 (en) 2003-08-13 2005-03-03 Medtronic, Inc. Active agent delivery systems including a miscible polymer blend, medical devices, and methods
US7204560B2 (en) 2003-08-15 2007-04-17 Sandvik Intellectual Property Ab Rotary cutting bit with material-deflecting ledge
US20050055078A1 (en) 2003-09-04 2005-03-10 Medtronic Vascular, Inc. Stent with outer slough coating
US7544381B2 (en) 2003-09-09 2009-06-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Lubricious coatings for medical device
AU2004273998A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Advanced Bio Prosthetic Surfaces, Ltd. Medical device having mems functionality and methods of making same
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US8801692B2 (en) 2003-09-24 2014-08-12 Medtronic Vascular, Inc. Gradient coated stent and method of fabrication
US20050070990A1 (en) 2003-09-26 2005-03-31 Stinson Jonathan S. Medical devices and methods of making same
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7618647B2 (en) 2003-10-03 2009-11-17 Boston Scientific Scimed, Inc. Using bucky paper as a therapeutic aid in medical applications
US6984411B2 (en) 2003-10-14 2006-01-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Method for roll coating multiple stents
US7329383B2 (en) 2003-10-22 2008-02-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Alloy compositions and devices including the compositions
EP1675890A1 (en) 2003-10-23 2006-07-05 The University Of Nottingham Preparing active polymer extrudates
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
JP4618997B2 (ja) 2003-12-09 2011-01-26 テルモ株式会社 ステントおよびその製造方法
ES2293368T3 (es) 2003-12-16 2008-03-16 Cytec Surface Specialties, S.A. Proceso para aplicar un recubrimiento a una banda metalica enrollada.
US20050131513A1 (en) 2003-12-16 2005-06-16 Cook Incorporated Stent catheter with a permanently affixed conductor
AU2004308654B2 (en) 2003-12-24 2008-11-20 Novartis Ag Pharmaceutical Compositions
US20050147734A1 (en) 2004-01-07 2005-07-07 Jan Seppala Method and system for coating tubular medical devices
US20050268573A1 (en) 2004-01-20 2005-12-08 Avantec Vascular Corporation Package of sensitive articles
US7534495B2 (en) 2004-01-29 2009-05-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Lubricious composition
US7306677B2 (en) 2004-01-30 2007-12-11 Boston Scientific Corporation Clamping fixture for coating stents, system using the fixture, and method of using the fixture
GB2411078B (en) 2004-02-10 2009-02-04 Samsung Electronics Co Ltd Mobile communications
US7241344B2 (en) 2004-02-10 2007-07-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Apparatus and method for electrostatic spray coating of medical devices
US8551512B2 (en) 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
EP2329852A1 (en) 2004-03-26 2011-06-08 SurModics, Inc. Composition and method for preparing biocompatible surfaces
US7541048B2 (en) 2004-04-06 2009-06-02 Surmodics, Inc. Coating compositions for bioactive agents
US7371424B2 (en) 2004-04-14 2008-05-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Method and apparatus for coating a medical device using a coating head
US7335264B2 (en) 2004-04-22 2008-02-26 Boston Scientific Scimed, Inc. Differentially coated medical devices, system for differentially coating medical devices, and coating method
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US20050288481A1 (en) 2004-04-30 2005-12-29 Desnoyer Jessica R Design of poly(ester amides) for the control of agent-release from polymeric compositions
WO2005117942A2 (en) 2004-05-14 2005-12-15 The Regents Of The University Of Michigan Methods for encapsulation of biomacromolecules in polymers
JP5042820B2 (ja) 2004-05-14 2012-10-03 ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー 生物活性表面を有する物品およびそれらの無溶媒調製法
US7682656B2 (en) 2004-06-14 2010-03-23 Agruim Inc. Process and apparatus for producing a coated product
US7976557B2 (en) 2004-06-23 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Cutting balloon and process
US20060001011A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Wilson Neil R Surface conditioner for powder coating systems
CA2573720A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 University Of Utah Research Foundation Netrin-related compositions and uses
US8597716B2 (en) 2009-06-23 2013-12-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods to increase fracture resistance of a drug-eluting medical device
US20060020325A1 (en) 2004-07-26 2006-01-26 Robert Burgermeister Material for high strength, controlled recoil stent
US8541078B2 (en) 2004-08-06 2013-09-24 Societe Bic Fuel supplies for fuel cells
WO2006023530A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for enhancing structural and functional nervous system reorganization and recovery
US7425368B2 (en) 2004-08-20 2008-09-16 Massachusetts Institute Of Technology Filler-enhanced polymeric fibers with improved mechanical properties and method for making
US8119153B2 (en) 2004-08-26 2012-02-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Stents with drug eluting coatings
US20080077232A1 (en) 2004-09-08 2008-03-27 Kaneka Corporation Stent for Placement in Body
EP1792582B1 (en) 2004-09-08 2018-04-04 Kaneka Corporation Indwelling stent
US20090011116A1 (en) 2004-09-28 2009-01-08 Atrium Medical Corporation Reducing template with coating receptacle containing a medical device to be coated
US8263102B2 (en) 2004-09-28 2012-09-11 Atrium Medical Corporation Drug delivery coating for use with a stent
MX2007003731A (es) 2004-09-29 2007-08-14 Johnson & Johnson Formas de dosis farmaceuticas de compuestos similares a rapamicina amorfos estables.
US8313763B2 (en) 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
US20060093643A1 (en) 2004-11-04 2006-05-04 Stenzel Eric B Medical device for delivering therapeutic agents over different time periods
US7455658B2 (en) 2004-11-10 2008-11-25 Samw Hong Jen Wang Fluid dispensing or feeding device
US7455688B2 (en) 2004-11-12 2008-11-25 Con Interventional Systems, Inc. Ostial stent
WO2006063021A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Surmodics, Inc. Coatngs with crystallized active agents (s)
US20070059350A1 (en) 2004-12-13 2007-03-15 Kennedy John P Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof
US7632307B2 (en) 2004-12-16 2009-12-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal, multilayer coating constructs for drug-delivery stents
EP1830900A1 (en) 2004-12-16 2007-09-12 Miv Therapeutics Inc. Multi-layer drug delivery device and method of manufacturing same
US8292944B2 (en) 2004-12-17 2012-10-23 Reva Medical, Inc. Slide-and-lock stent
US20060198868A1 (en) 2005-01-05 2006-09-07 Dewitt David M Biodegradable coating compositions comprising blends
US7727273B2 (en) 2005-01-13 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices and methods of making the same
US7772352B2 (en) 2005-01-28 2010-08-10 Bezwada Biomedical Llc Bioabsorbable and biocompatible polyurethanes and polyamides for medical devices
WO2006110197A2 (en) 2005-03-03 2006-10-19 Icon Medical Corp. Polymer biodegradable medical device
US7837726B2 (en) 2005-03-14 2010-11-23 Abbott Laboratories Visible endoprosthesis
KR20070116821A (ko) 2005-03-14 2007-12-11 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 의약 제제용 생체적합성 중합체 화합물
EP1868576A2 (en) 2005-03-17 2007-12-26 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
EP1868663B1 (en) 2005-03-23 2011-11-16 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US8628565B2 (en) 2005-04-13 2014-01-14 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Intravascular stent
US20110118827A1 (en) 2005-06-06 2011-05-19 Dr. Tim Wu Biodegradable stent formed with polymer-bioceramic nanoparticle composite and method of making the same
US20070009564A1 (en) 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same
US20090062909A1 (en) 2005-07-15 2009-03-05 Micell Technologies, Inc. Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin
CN105233349B (zh) 2005-07-15 2019-06-18 胶束技术股份有限公司 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层
US20070026042A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Narayanan Pallasssana V System for treating aneurysmal disease
EP1912614A4 (en) 2005-08-03 2009-08-05 Univ Western Ontario DIRECT COATING OF SOLID DOSAGE FORMS WITH POWDERFILLED SUBSTANCES
EP1911214B1 (en) 2005-08-05 2008-12-10 Telecom Italia S.p.A. Method of establishing a connection on a communication network
WO2007017707A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 Hilary Nwokeabia The slanting toothbrush
US8343170B2 (en) 2005-08-12 2013-01-01 Massicotte J Mathieu Method and device for extracting objects from the body
US20070043434A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 David Meerkin Biodegradable endovascular stent using stereocomplexation of polymers
EP1764116A1 (en) 2005-09-16 2007-03-21 Debiotech S.A. Porous coating process using colloidal particles
US7935379B2 (en) 2005-11-14 2011-05-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Coated and imprinted medical devices and methods of making the same
US20070196423A1 (en) 2005-11-21 2007-08-23 Med Institute, Inc. Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent
WO2007065722A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Dsm Ip Assets B.V. Hydrophilic coating comprising a polyelectrolyte
US20070148251A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Hossainy Syed F A Nanoparticle releasing medical devices
US7842312B2 (en) 2005-12-29 2010-11-30 Cordis Corporation Polymeric compositions comprising therapeutic agents in crystalline phases, and methods of forming the same
US8834912B2 (en) 2005-12-30 2014-09-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having multiple charged layers
US20080286325A1 (en) 2006-01-05 2008-11-20 Med Institute, Inc. Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent
US7919108B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Cook Incorporated Taxane coatings for implantable medical devices
JP5128497B2 (ja) 2006-01-23 2013-01-23 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド 膝蓋構成要素
WO2007092179A2 (en) 2006-01-27 2007-08-16 Med Institute, Inc. Device with nanocomposite coating for controlled drug release
WO2007089259A1 (en) 2006-02-02 2007-08-09 The Johns Hopkins University Therapeutic electrospun fiber compositions
EP1986923A4 (en) 2006-02-23 2012-12-19 Agamatrix Inc CONTAINER FOR STORING USED DIAGNOSTIC STICKS
US20070200268A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Vipul Dave Implantable device prepared from solution processing
US20070203569A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Robert Burgermeister Implantable device formed from polymer blends having modified molecular structures
US8500772B2 (en) 2006-03-20 2013-08-06 Cook Medical Technologies Llc Distal protection device
US20070225795A1 (en) 2006-03-24 2007-09-27 Juan Granada Composite vascular prosthesis
US7879086B2 (en) 2006-04-20 2011-02-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical device having a coating comprising an adhesion promoter
US7955383B2 (en) 2006-04-25 2011-06-07 Medtronics Vascular, Inc. Laminated implantable medical device having a metallic coating
CA2650590C (en) 2006-04-26 2018-04-03 Micell Technologies, Inc. Coatings containing multiple drugs
US20070254012A1 (en) 2006-04-28 2007-11-01 Ludwig Florian N Controlled degradation and drug release in stents
US7691400B2 (en) 2006-05-05 2010-04-06 Medtronic Vascular, Inc. Medical device having coating with zeolite drug reservoirs
US20080279909A1 (en) 2006-05-12 2008-11-13 Cleek Robert L Immobilized Biologically Active Entities Having A High Degree of Biological Activity Following Sterilization
US7959940B2 (en) 2006-05-30 2011-06-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer-bioceramic composite implantable medical devices
US20070281117A1 (en) 2006-06-02 2007-12-06 Xtent, Inc. Use of plasma in formation of biodegradable stent coating
BRPI0603437A2 (pt) 2006-06-06 2010-07-06 Luiz Gonzaga Granja Jr prótese para anastomose tipo stent extraluminal
US20080124372A1 (en) 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US8535372B1 (en) 2006-06-16 2013-09-17 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Bioabsorbable stent with prohealing layer
WO2008008291A2 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Icon Medical Corp. Stent
US7812032B2 (en) 2006-07-25 2010-10-12 Abbott Laboratories Crystalline forms of rapamycin analogs
WO2008033956A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US20080065192A1 (en) 2006-09-13 2008-03-13 Medtronic Vascular, Inc. Compliance Graded Stent
WO2008033603A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Boston Scientific Limited Medical devices having alloy compositions
ATE530210T1 (de) 2006-09-18 2011-11-15 Boston Scient Ltd Endoprothesen
WO2008039749A2 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Surmodics, Inc. Multi-layered coatings and methods for controlling elution of active agents
WO2008042909A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Micell Technologies Inc. Surgical sutures having increased strength
EP1916006A1 (en) 2006-10-19 2008-04-30 Albert Schömig Implant coated with a wax or a resin
EP1913960A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Albert Schömig Coated implant
US7959942B2 (en) 2006-10-20 2011-06-14 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable medical device with coating
US20080097591A1 (en) 2006-10-20 2008-04-24 Biosensors International Group Drug-delivery endovascular stent and method of use
US20080098178A1 (en) 2006-10-23 2008-04-24 Veazey Judson E Data storage on a switching system coupling multiple processors of a computer system
CA2667228C (en) 2006-10-23 2015-07-14 Micell Technologies, Inc. Holder for electrically charging a substrate during coating
US7981150B2 (en) 2006-11-09 2011-07-19 Boston Scientific Scimed, Inc. Endoprosthesis with coatings
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
EP2101779A1 (en) 2006-12-13 2009-09-23 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Medical implants with a combination of compounds
US9474833B2 (en) 2006-12-18 2016-10-25 Cook Medical Technologies Llc Stent graft with releasable therapeutic agent and soluble coating
US8114466B2 (en) 2007-01-03 2012-02-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods of applying coating to the inside surface of a stent
CN101711137B (zh) 2007-01-08 2014-10-22 米歇尔技术公司 具有可生物降解层的支架
US20130150943A1 (en) 2007-01-19 2013-06-13 Elixir Medical Corporation Biodegradable endoprostheses and methods for their fabrication
US7745566B2 (en) 2007-01-23 2010-06-29 Ferro Corporation Methods for the purification of polymers
US7887830B2 (en) 2007-02-27 2011-02-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having polymeric regions based on styrene-isobutylene copolymers
WO2008115405A2 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Sti Medicals Systems, Llc A method of image quality assessment to procuce standardized imaging data
US7815962B2 (en) 2007-03-22 2010-10-19 Medtronic Vascular, Inc. Coated stent with evenly distributed therapeutic agent
US20080249605A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Vipul Dave Bioabsorbable Polymer, Non-Bioabsorbable Metal Composite Stents
WO2008124634A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
BRPI0810370A2 (pt) 2007-04-17 2014-10-29 Micell Technologies Inc Stent revestido, e, método para preparar um stent
CA2686736A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions comprising rapamycin for treating pulmonary hypertension
US7952706B2 (en) 2007-05-17 2011-05-31 Prescient Medical, Inc. Multi-channel fiber optic spectroscopy systems employing integrated optics modules
GB0709517D0 (en) 2007-05-17 2007-06-27 Queen Mary & Westfield College An electrostatic spraying device and a method of electrostatic spraying
JP2010527746A (ja) 2007-05-25 2010-08-19 ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド メディカルデバイスコーティング用ポリマーフィルム
US7922760B2 (en) 2007-05-29 2011-04-12 Abbott Cardiovascular Systems Inc. In situ trapping and delivery of agent by a stent having trans-strut depots
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US20090068266A1 (en) 2007-09-11 2009-03-12 Raheja Praveen Sirolimus having specific particle size and pharmaceutical compositions thereof
US20090076446A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Quest Medical, Inc. Adjustable catheter for dilation in the ear, nose or throat
EP2193127A4 (en) 2007-09-27 2011-09-14 Inst Medical W & E Hall BENZOTHIAZOLE COMPOUNDS
US8709071B1 (en) 2007-09-28 2014-04-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent with preferential coating
JP5114788B2 (ja) 2007-09-28 2013-01-09 三菱重工業株式会社 リチウム二次電池
US20090105687A1 (en) 2007-10-05 2009-04-23 Angioscore, Inc. Scoring catheter with drug delivery membrane
DK2214646T3 (da) 2007-10-05 2021-10-04 Univ Wayne State Dendrimers for sustained release of compounds
US20100298928A1 (en) 2007-10-19 2010-11-25 Micell Technologies, Inc. Drug Coated Stents
EP3025685B1 (en) 2007-10-19 2019-07-17 CeloNova Biosciences, Inc. Implantable and lumen-supporting stents
US9987399B2 (en) 2007-10-30 2018-06-05 Nanyang Technological University Non-biodegradable stent comprising a biodegradable coating and method of coating the same
US20090111787A1 (en) 2007-10-31 2009-04-30 Florencia Lim Polymer blends for drug delivery stent matrix with improved thermal stability
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
CN101161300B (zh) 2007-11-27 2011-03-16 北京美中双和医疗器械有限公司 三氧化二砷药物洗脱支架及其制备方法
US20090202609A1 (en) 2008-01-06 2009-08-13 Keough Steven J Medical device with coating composition
US20100042206A1 (en) 2008-03-04 2010-02-18 Icon Medical Corp. Bioabsorbable coatings for medical devices
WO2009111716A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Balloon catheter devices with sheath covering
JP5667559B2 (ja) 2008-03-28 2015-02-12 サーモディクス,インコーポレイティド 微粒子が配置された弾性基質を有する挿入可能な医療機器、および薬物送達方法
CN102083397B (zh) 2008-04-17 2013-12-25 米歇尔技术公司 具有生物可吸收层的支架
US8557273B2 (en) 2008-04-18 2013-10-15 Medtronic, Inc. Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein
US20110143429A1 (en) 2008-04-30 2011-06-16 Iksoo Chun Tissue engineered blood vessels
US8703302B2 (en) 2008-05-08 2014-04-22 Nippon Steel & Sumikin Chemical Co., Ltd. Indolocarbazole derivative with aromatic phosphne oxide group for organic electroluminescent device and organic electroluminescent device containing same
US8298607B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for electrostatic coating of a medical device
US7865562B2 (en) 2008-05-20 2011-01-04 International Business Machines Corporation Selecting email signatures
EP2131614B1 (en) 2008-05-30 2014-01-01 Alcatel Lucent Method for transmitting broadcast services in a radiocommunication cellular network through a femto base station, as well as corresponding femto base station
US20090297578A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 Trollsas Mikael O Biosoluble coating comprising anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US8206635B2 (en) 2008-06-20 2012-06-26 Amaranth Medical Pte. Stent fabrication via tubular casting processes
US7770466B2 (en) 2008-07-02 2010-08-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for measuring stent dislodgement force
JP4557061B2 (ja) 2008-07-11 2010-10-06 トヨタ自動車株式会社 ハイブリッド自動車およびその制御方法
WO2010009335A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
JP2010052503A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Kawano Terukazu 船舶用エンジン
US20100055145A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Biosensors International Group Stent coatings for reducing late stent thrombosis
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8367090B2 (en) 2008-09-05 2013-02-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coating on a balloon comprising a polymer and a drug
WO2010033482A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Innovative Surface Technologies, Inc. Drug eluting superhydrophobic coatings
CN102137642A (zh) 2008-09-29 2011-07-27 斯特灵血管系统股份有限公司 基质涂层支架
US8535655B2 (en) 2008-10-10 2013-09-17 Polyactiva Pty Ltd. Biodegradable polymer—bioactive moiety conjugates
PT2365802T (pt) 2008-11-11 2017-11-14 Univ Texas Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro
JP5784500B2 (ja) 2008-11-21 2015-09-24 ライフセル コーポレーションLifeCell Corporation 強化型生物由来物質
CA2748273C (en) 2008-12-26 2018-01-09 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
US8834913B2 (en) 2008-12-26 2014-09-16 Battelle Memorial Institute Medical implants and methods of making medical implants
US20120231037A1 (en) 2009-02-02 2012-09-13 Yissum Research Development Companyof the Hebrew U Crystalline drug-containing coatings
US20100198330A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Hossainy Syed F A Bioabsorbable Stent And Treatment That Elicits Time-Varying Host-Material Response
US9572692B2 (en) 2009-02-02 2017-02-21 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Bioabsorbable stent that modulates plaque geometric morphology and chemical composition
EP2411083A4 (en) 2009-03-23 2013-11-13 Micell Technologies Inc MEDICAL DEVICE FOR DELIVERY OF MEDICAMENT
US20100241220A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Mcclain James B Peripheral Stents Having Layers
WO2010111238A2 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Micell Technologies, Inc. Improved biodegradable polymers
WO2010120552A2 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Micell Technologies, Inc. Coated stents
US9050176B2 (en) 2009-04-03 2015-06-09 Biomerix Corporation At least partially resorbable reticulated elastomeric matrix elements and methods of making same
US20110301697A1 (en) 2009-04-10 2011-12-08 Hemoteq Ag Manufacture, method and use of drug-eluting medical devices for permanently keeping blood vessels open
US9492587B2 (en) 2009-04-13 2016-11-15 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent made from an ultra high molecular weight bioabsorbable polymer with high fatigue and fracture resistance
EP3366326A1 (en) 2009-04-17 2018-08-29 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
CA2979355C (en) 2009-05-18 2023-02-21 Dose Medical Corporation Drug eluting ocular implant
WO2010136604A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Dsm Ip Assets B.V. Transfer matrix for transferring a bioactive agent to body tissue
EP2266507B1 (de) 2009-06-22 2015-07-29 Biotronik VI Patent AG Stent mit verbessertem Stentdesign
US9327060B2 (en) 2009-07-09 2016-05-03 CARDINAL HEALTH SWITZERLAND 515 GmbH Rapamycin reservoir eluting stent
EP2453834A4 (en) 2009-07-16 2014-04-16 Micell Technologies Inc MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE
US8039147B2 (en) 2009-08-27 2011-10-18 Sb Limotive Co., Ltd. Rechargeable secondary battery having improved safety against puncture and collapse
WO2011044533A2 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Specialized Vascular Technologies, Inc. Coating system and method for drug elution management
WO2011097103A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Micell Technologies, Inc. Stent and stent delivery system with improved deliverability
WO2011119607A2 (en) 2010-03-24 2011-09-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Viscoelastic ink for direct writing of hydrogel structures
ES2676314T3 (es) 2010-03-25 2018-07-18 Lutonix, Inc. Recubrimientos que liberan fármacos para dispositivos médicos
US8795762B2 (en) 2010-03-26 2014-08-05 Battelle Memorial Institute System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings
US10413391B2 (en) 2010-04-01 2019-09-17 Rensselaer Polytechnic Institute Three-dimensinoal scaffolds, methods for fabricating the same, and methods of treating a peripheral nerve or spinal cord injury
CA2794704C (en) 2010-04-16 2019-09-17 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
CA2797110C (en) 2010-04-22 2020-07-21 Micell Technologies, Inc. Stents and other devices having extracellular matrix coating
US10189773B2 (en) 2010-05-07 2019-01-29 Medicus Biosciences, Llc In-vivo gelling pharmaceutical pre-formulation
CA2805631C (en) 2010-07-16 2018-07-31 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US9636309B2 (en) 2010-09-09 2017-05-02 Micell Technologies, Inc. Macrolide dosage forms
WO2012078955A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Micropen Technologies Corporation Stents and methods of making stents
US8974622B2 (en) 2010-12-28 2015-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Composite ePTFE-silicone covering for stent
US20120177742A1 (en) 2010-12-30 2012-07-12 Micell Technologies, Inc. Nanoparticle and surface-modified particulate coatings, coated balloons, and methods therefore
EP2696815B1 (en) 2011-04-13 2019-03-20 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
US20120280432A1 (en) 2011-05-06 2012-11-08 Industrial Technology Research Institute Method for manufacturing bioabsorbable stents
US9446172B2 (en) 2011-05-10 2016-09-20 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modification of bioabsorbable stent to reduce thrombogenecity
US10464100B2 (en) 2011-05-31 2019-11-05 Micell Technologies, Inc. System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating
US10117972B2 (en) 2011-07-15 2018-11-06 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
US20140257465A1 (en) 2011-08-12 2014-09-11 Micell Technologies, Inc. Stents having controlled elution
WO2014063111A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 Micell Technologyies, Inc. Drug delivery medical device
AU2012326010B2 (en) 2011-10-18 2017-05-11 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
WO2013177211A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Micell Technologies, Inc. Safe drug eluting stent with absorbable coating
JP2013153822A (ja) 2012-01-27 2013-08-15 Terumo Corp 生体内留置用ステントおよび生体器官拡張器具
US9090029B2 (en) 2012-02-06 2015-07-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Pultrusion process for preparing composites having low percentage of fibers and articles made from same
US8859088B2 (en) 2012-04-16 2014-10-14 Auburn University Minimal weight composites using open structure
WO2013173657A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Micell Technologies, Inc. Low burst sustained release lipophilic and biologic agent compositions
US8968387B2 (en) 2012-07-23 2015-03-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Shape memory bioresorbable polymer peripheral scaffolds
US9744058B2 (en) 2013-02-14 2017-08-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of treatment directed to neointimal proliferation generated by endothelial shear stress patterns from drug-eluting bioresorbable vascular scaffold implantation
KR20150143476A (ko) 2013-03-12 2015-12-23 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 생흡수성 생체의학적 임플란트
WO2014176451A1 (en) 2013-04-24 2014-10-30 Trustees Of Tufts College Bioresorbable biopolymer stent
WO2014186532A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Micell Technologies, Inc. Bioabsorbable biomedical implants
EP3033053A4 (en) 2013-08-16 2017-04-05 Amaranth Medical PTE Bioresorbable scaffold for treatment of bifurcation lesion
US9510976B2 (en) 2014-04-29 2016-12-06 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Devices and methods for treatment of the Eustachian tube and sinus cavity
WO2015181826A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Crystalline coating and release of bioactive agents
US11628077B2 (en) 2016-10-31 2023-04-18 Razmodics Llc Post deployment radial force recovery of biodegradable scaffolds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6669980B2 (en) * 2001-09-18 2003-12-30 Scimed Life Systems, Inc. Method for spray-coating medical devices
CN1672745A (zh) * 2004-03-22 2005-09-28 科迪斯公司 局部血管递送依托泊苷与雷帕霉素的组合以防止血管损伤后的再狭窄

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李永安等: "《药物包装实用手册》", 31 May 2003, 化学工业出版社出版 *
陈实等: "《移植学前沿》", 31 October 2002, 湖北科学技术出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
US8298565B2 (en) 2012-10-30
KR101406415B1 (ko) 2014-06-19
PL1909973T3 (pl) 2019-01-31
US20240285421A1 (en) 2024-08-29
JP5852027B2 (ja) 2016-02-03
JP5851949B2 (ja) 2016-02-03
US10898353B2 (en) 2021-01-26
EP1909973B1 (en) 2018-08-22
ES2691646T3 (es) 2018-11-28
WO2007011707A2 (en) 2007-01-25
AU2006270221A1 (en) 2007-01-25
CA2615452C (en) 2015-03-31
US20130006351A1 (en) 2013-01-03
US20180092762A1 (en) 2018-04-05
US8758429B2 (en) 2014-06-24
US11911301B2 (en) 2024-02-27
CN101454086B (zh) 2015-08-26
CA2615452A1 (en) 2007-01-25
JP2013099598A (ja) 2013-05-23
WO2007011707A3 (en) 2007-12-27
US20210161687A1 (en) 2021-06-03
US9827117B2 (en) 2017-11-28
JP2012183441A (ja) 2012-09-27
AU2006270221B2 (en) 2012-01-19
KR20080090380A (ko) 2008-10-08
US20150025620A1 (en) 2015-01-22
CN105233349B (zh) 2019-06-18
JP2009501566A (ja) 2009-01-22
CN101454086A (zh) 2009-06-10
EP1909973A4 (en) 2012-03-07
HK1217662A1 (zh) 2017-01-20
US20090123515A1 (en) 2009-05-14
HK1131585A1 (zh) 2010-01-29
JP5756588B2 (ja) 2015-07-29
EP1909973A2 (en) 2008-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101454086B (zh) 包含受控形态的药物粉末的聚合物涂层
US11850333B2 (en) Coatings containing multiple drugs
AU2015203152B2 (en) Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
AU2011256902B2 (en) Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology
AU2011232760B2 (en) Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1217662

Country of ref document: HK

EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20160113

Assignee: Mai Sheng Medical Technology Ireland Ltd.

Assignor: Micell Technologies, Inc.

Contract record no.: 2018990000085

Denomination of invention: Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology

License type: Common License

Record date: 20180412

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20220222

Address after: Delaware, USA

Patentee after: Micelle SPV I Co.,Ltd.

Patentee after: Micellar SPV Equipment Co.,Ltd.

Address before: North Carolina

Patentee before: Micell Technologies, Inc.

Effective date of registration: 20220222

Address after: Delaware, USA

Patentee after: MT acquisition Holdings Ltd.

Address before: Delaware, USA

Patentee before: Micelle SPV I Co.,Ltd.

Patentee before: Micellar SPV Equipment Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221019

Address after: Room 202, 203, 204, Building 7, No. 8, Jinfeng Road, High tech Zone, Suzhou, Jiangsu

Patentee after: Mixin Medical Technology (Suzhou) Co.,Ltd.

Address before: Delaware

Patentee before: MT acquisition Holdings Ltd.