CN113577383B - 一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属‑有机/无机杂化涂层及其制备方法，通过交替液相沉积的方式，结合化学配位螯合原理，制备得到可以促骨再生及腐蚀降解调控的金属‑有机/无机杂化涂层，该涂层针对性的解决了可降解金属尤其是锌基金属促骨整合再生活性不足的问题，从促骨生成、促血管生成同时抑制破骨细胞分化三个方面入手，达到了促骨愈合再生的目的。并且解决了锌基金属腐蚀不均匀的问题，改变了锌金属的腐蚀降解模式，避免了局部腐蚀和小孔腐蚀的发生，能够有效防止锌金属提前断裂失效。

Description

一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无 机杂化涂层及其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料表面改性技术领域，具体涉及到一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层及其制备方法。
背景技术
锌基可降解金属具有理想的腐蚀速度、良好的机械性能以及锌离子潜在的功能性，在骨植入体材料领域展现出了巨大的应用前景。然而，锌金属不稳定的腐蚀行为、过量锌离子释放导致的细胞毒性以及促骨愈合再生功能不足等限制了其临床转化应用。通过表面改性手段能够有效解决上述问题。
尽管已有大量针对锌表面改性的研究，但是当前的大部分改性涂层主要集中于改善锌金属的腐蚀行为以及提高其生物相容性，从临床转化的角度来看仍存在很多不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层及其制备方法，其一针对锌金属促骨愈合再生活性不足的问题，可以通过在锌金属表面构建金属-有机/无机杂化涂层，达到促骨生成，促血管生成同时抑制破骨细胞分化的功能，进而实现促骨愈合再生的目的；其二针对锌基金属腐蚀降解不均匀的问题，可以通过在可降解金属表面构建金属-有机/无机杂化涂层，解决现有问题中锌金属局部及小孔腐蚀严重，易造成提前断裂失效的问题。
为达上述目的，本发明提供了一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，包括以下步骤：
S1：制备金属基底后，将金属基底置于锌离子和磷酸根离子的混合溶液中反应，制得磷酸锌层；
S2：于磷酸锌层表面滴加多巴胺溶液，室温静置并清洗干燥，重复滴加、清洗以及干燥的步骤4-5次，制得预处理的样品；
S3：将预处理后的样品依次置于膦酸溶液、钙离子溶液以及硅酸盐溶液中沉积并清洗吹干；
S4：将清洗吹干后的样品再依次沉积并清洗吹干5-8次，清洗干燥，制得在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层。
采用上述方案的有益效果是：通过磷酸化和多巴胺沉积在金属表面构建一层富羟基的预处理层。随后膦酸分子通过共价结合以及化学吸附的方式固定在金属表面。表面的膦酸分子与溶液中的钙离子以及原位释放的锌离子配位螯合，形成金属-膦酸复合物，被固定的金属离子作为形核位点，诱导无机硅酸盐的原位生长。在多次交替过程中，形成了金属-有机/无机复合杂化功能涂层。
进一步地，步骤S1金属基底通过以下方法制得：将金属依次打磨、抛光、清洗并干燥后制得；其中清洗包括依次使用蒸馏水、无水乙醇和丙酮于超声条件下清洗1-3次，每次清洗时间3-5min。
优选的，金属基底为锌或其合金。
进一步地，步骤S1制备磷酸锌层的反应温度为50-60℃，反应时间为5-10min，混合溶液中锌离子的浓度为0.06-0.08mol/L，磷酸根离子的浓度为0.2-0.4mol/L，混合溶液的pH为3.9-4.0。
进一步地，步骤S2多巴胺溶液的浓度为1-4mg/mL，室温静置的时间为30-40min。
优选的，多巴胺溶液的浓度为2mg/mL。
进一步地，步骤S3膦酸溶液中膦酸分子的浓度为0.05-1mol/L，膦酸溶液为唑来膦酸溶液、帕米膦酸溶液、依替膦酸溶液或利塞膦酸溶液，预处理后的样品于膦酸溶液中沉积的温度为60-80℃，沉积的时间为5-10min。
进一步地，步骤S3钙离子溶液以及硅酸盐溶液中的钙离子与硅离子的摩尔比为1:1。
进一步地，预处理后的样品于钙离子溶液以及硅酸盐溶液中沉积的温度为60-80℃，沉积的时间为1-5min。
进一步地，步骤S3中钙离子溶液为硝酸钙或氯化钙溶液。
进一步地，步骤S3中硅酸盐溶液为硅酸钠或硅酸钾溶液。
采用在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法制备得到的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层。
采用上述方案的有益效果是：采用交替液相沉积的方法制备杂化涂层，基于化学配位螯合及原位无机相形核生长原理，将有机活性膦酸分子和无机硅酸钙盐整合在一起，形成了致密均一的结构。在两者的协同作用下，提高了涂层的整体质量，显示出了优异的腐蚀调控性能、促骨生成特性、促血管生成能力以及抑制破骨吸收的功能性。
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明构建了金属-有机/无机杂化功能涂层，外加的钙离子以及原位释放的锌离子与唑来膦酸分子通过化学螯合形成金属有机复合物诱导硅酸钙的原位形核生长，最终形成了涂层；得益于唑来膦酸和硅酸钙盐的良好整合，涂层均匀致密，与基底紧密结合，不易脱落，具有多尺度的微纳结构特征；
2、本发明中构建的杂化涂层能够有效的阻止腐蚀介质的扩散，在热力学和动力学方面表现出了优异的抗腐蚀性能；有效的降低了锌基底的腐蚀速度，抑制了锌离子的释放；更重要的是涂层能够有效地改善锌基底的腐蚀模式，避免了局部和小孔腐蚀的形成，对解决锌金属的提前断裂失效问题具有重要意义；
3、本发明采用的唑来膦酸分子和硅酸钙盐具有良好的生物活性，能够促进成骨细胞的增殖、粘附和分化，具有潜在的促骨生成的作用；且唑来膦酸分子能够有效的抑制破骨细胞的生长；
4、本发明中采用的硅酸钙、锌离子等能够促进内皮细胞增殖、迁移和成管，具有良好的促血管生成能力；
5、本发明构建的复合杂化功能层能够促进成骨生成和血管生成，同时抑制破骨细胞分化，达到了促骨愈合再生的目的，对于骨折断裂重建的治疗具有重要意义。
附图说明
图1为实施例1和对比例1的涂层扫描电镜对比图；
图2为实施例1和对比例1的涂层的XRD图谱对比图；
图3为实施例1和对比例1的涂层的FTIR对比图；
图4为实施例1和对比例1的涂层的动电位极化曲线对比图；
图5为实施例1和对比例1的涂层经浸泡21天后去除腐蚀产物的扫描电镜对比图；
图6为实施例1和对比例1的涂层成骨分化结果对比图；
图7为实施例1和对比例1的涂层血管生成结果对比图；
图8为实施例1和对比例1的涂层破骨分化结果对比图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供了一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，包括以下步骤：
S1.将锌金属圆片(10mm×1.8mm)打磨至2000目后抛光并清洗，清洗的步骤为依次使用蒸馏水、无水乙醇和丙酮在超声条件下各清洗3次，每次5min，然后干燥备用；
S2.在50℃下将S1所得的锌金属基底置于0.06mol/L的硝酸锌和0.2mol/L的磷酸二氢钠混合溶液(混合溶液的pH为3.9)中反应5min得到磷酸锌层；随后在样品表面滴加100μL的2mg/mL的多巴胺溶液，室温静置30min，然后清洗干燥；重复滴加-清洗-吹干步骤5次，得到预处理的样品；
S3.60℃下将S2所得的预处理样品置于0.1mol/L的唑来膦酸溶液中浸泡15min，清洗吹干；
S4.60℃下将S3所得的样品放到0.2mol/L的硝酸钙溶液沉积5min，清洗吹干；
S5.60℃下将S4得到的样品放入到0.2mol/L的硅酸钠(保持钙硅比1:1)溶液沉积5min，清洗吹干；
S6.重复S3、S4、S5步骤5次，清洗干燥，即得。
实施例2
本实施例提供了一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，包括以下步骤：
S1.将锌金属圆片(10mm×1.8mm)打磨至2000目后抛光并清洗，清洗的步骤为依次使用蒸馏水、无水乙醇和丙酮在超声条件下各清洗3次，每次5min，然后干燥备用；
S2.在55℃下将S1所得的锌金属基底置于0.07mol/L的硝酸锌和0.3mol/L的磷酸二氢钠混合溶液(混合溶液的pH为4.0)中反应5min得到磷酸锌层；随后在样品表面滴加100μL的2mg/mL的多巴胺溶液，室温静置30min，然后清洗干燥；重复滴加-清洗-吹干步骤5次，得到预处理的样品；
S3.70℃下将S2所得的预处理样品置于0.05mol/L的唑来膦酸溶液中浸泡15min，清洗吹干；
S4.70℃下将S3所得的样品放到0.1mol/L的硝酸钙溶液沉积5min，清洗吹干；
S5.70℃下将S4得到的样品放入到0.1mol/L的硅酸钠(保持钙硅比1:1)溶液沉积5min，清洗吹干；
S6.重复S3、S4、S5步骤7次，清洗干燥，即得。
实施例3
本实施例提供了一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，包括以下步骤：
S1.将锌金属圆片(10mm×1.8mm)打磨至2000目后抛光并清洗，清洗的步骤为依次使用蒸馏水、无水乙醇和丙酮在超声条件下各清洗3次，每次5min，然后干燥备用；
S2.在55℃下将S1所得的锌金属基底置于0.08mol/L的硝酸锌和0.4mol/L的磷酸二氢钠混合溶液(混合溶液的pH为3.9)中反应5min得到磷酸锌层；随后在样品表面滴加100μL的4mg/mL的多巴胺溶液，室温静置30min，然后清洗干燥；重复滴加-清洗-吹干步骤5次，得到预处理的样品；
S3.80℃下将S2所得的预处理样品置于0.5mol/L的唑来膦酸溶液中浸泡15min，清洗吹干；
S4.80℃下将S3所得的样品放到0.2mol/L的硝酸钙溶液沉积5min，清洗吹干；
S5.80℃下将S4得到的样品放入到0.2mol/L的硅酸钠(保持钙硅比1:1)溶液沉积5min，清洗吹干；
S6.重复S3、S4、S5步骤8次，清洗干燥，即得。
试验例1
将未经改性的锌材与实施例1制得的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层通过扫描电镜分析，如图1所示，纯锌表面有少许由于打磨导致的划痕，而改性涂层(实施例1)覆盖完整，均匀致密，形成很多微绒球状的结构，相互之间有一些微小的孔洞。扫描结果表明涂层成功的构建在了锌基底上。
试验例2
将未经改性的锌材(纯锌)与实施例1制得的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层通过XRD和FTIR分析，如图2所示，相比于纯锌，改性涂层出现了磷酸锌、硅酸钙、原硅酸钙的特征峰，磷酸锌的峰主要来自于预处理的基底层。结果表明涂层中含有硅酸钙相，且主要由硅酸钙和原硅酸钙组成。由图3可知，检测出了P＝O,C＝N等唑来膦酸特有的特征峰，表明唑来膦酸分子参与了涂层的构建。
试验例3
采用动电位极化曲线对实施例1制得的杂化涂层和纯锌进行耐腐蚀性测试，如图4所示，相比于纯锌，改性后的样品具有更低的自腐蚀电流密度，主要的原因是由于涂层具有良好的均一性和致密性，能够有效的从动力学上阻止电解质溶液扩散到基底。此外，在外加电位正移的过程中，阴极腐蚀电流密度的增幅都要小于纯锌，这表明改性涂层显著的延缓了阴极反应。涂层从动力学和热力学两个方面都对锌基底的腐蚀起到了有效的保护作用。
试验例4
采用扫描电镜对浸泡21天后且去除腐蚀产物实施例1制得的杂化涂层和纯锌进行观察，如图5所示，纯锌表面出现了较多的腐蚀小孔，且小孔还有相互连接贯穿的趋势，表明浸泡过程中纯锌发生了严重的局部和小孔腐蚀。改性后的样品表面出现了均一的腐蚀形貌，没有局部和小孔腐蚀的发生，表明杂化涂层改变了锌基底的腐蚀模式，有效的避免了局部和小孔腐蚀的发生，这对于锌的提前断裂失效问题具有重要意义。
试验例5
采用MC3T3-E1(ATCC CRL-2594,US)细胞验证实施例1制得的杂化涂层和纯锌的促骨生成能力，包括以下步骤：
1、采用MC3T3-E1(ATCC CRL-2594，US)细胞验证样品的促骨生成能力，采用含有10％胎牛血清和1％双抗的α-培养基(全培养基)培养细胞，待到细胞铺满培养瓶80％，用0.25％的胰酶消化、离心并重悬细胞，进行细胞接种；
2、将样品进行紫外灭菌30分钟后装入孔板，按照1.25cm2/mL的标准加入全培养基，在孵箱(37℃，5％CO2)中放置一天后取出过滤备用；
3、为了验证样品促成骨细胞的粘附和铺展能力，按照2×104cells/mL的细胞密度直接在样品表面接种细胞，培养一天后取出进行扫描电镜观察。具体的操作为：(a)将培养基轻轻吸出，用PBS清洗三遍，加入2.5％的戊二醛固定4小时；(b)用PBS清洗固定的样品三遍，依次加入50％，75％，90％和100％的酒精进行脱水，每次15分钟；(c)脱水的样品进行喷金处理，随后利用扫描电镜观察，并用Imagej进行细胞数量统计；
4、为了验证样品的促成骨分化的能力，按照2×104cells/mL的细胞密度在孔板中接种细胞，并于孵箱中培养一天，用稀释至50％的浸提液替换培养基，培养细胞14天，每两天换一次液，之后进行碱性磷酸酶染色和活性测试，以及茜素红染色及半定量检测。
成骨细胞直接培养的结果如图6所示，可以看出，纯锌表面的细胞呈皱缩球状，细胞表面出现裂纹，表明细胞的活性很低，难以在锌的表面铺展粘附，且细胞的数量较少。改性后样品表面的细胞具有多条伪足，细胞铺展良好，呈现出良好的细胞形态，且细胞粘附数量明显多于纯锌。表明改性后的样品有利于成骨细胞的粘附和铺展。
成骨分化结果如图6所示，碱性磷酸酶和茜素红染色的结果表明，改性后的样品出现更深的颜色，且定量数据也显示改性的样品具有更高的碱性磷酸酶活性以及更多钙结节形成，表明改性后的样品能够促进成骨细胞的矿化和分化。
综上所述，改性的涂层具有良好的促骨生成的能力。
试验例6
采用HUVEC细胞验证了锌金属以及实施例1制得的样品的促血管生成能力，包括以下步骤：
1、采用HUVEC细胞验证样品的促骨生成能力，采用含有10％胎牛血清和1％双抗的α-培养基(全培养基)培养细胞，待到细胞铺满培养瓶80％，用0.25％的胰酶消化、离心并重悬细胞，进行细胞接种；
2、对于细胞迁移实验，细胞接种密度为3×104cells/ml，接种于24孔板中，待铺满孔板后，用1mL的枪头划痕，加入稀释至50％的浸提液，培养12小时后利用光学显微镜进行观察，利用Imagej计算内皮细胞迁移面积；
3、对于成管实验，先在96孔板中铺一层基质胶(BD Biosciences，US，356234)，每孔中50μL，随后每孔接种3×104cells，培养3h后观察其成管情况。
内皮细胞直接培养结果如图7所示，出现与成骨细胞类似的趋势，纯锌表面细胞呈皱缩球形，细胞表面破裂；改性后的样品表面细胞铺展得更好，有伪足长出，细胞数量也显著多于纯锌样品，表明涂层能够促进内皮细胞的粘附和铺展。
血管活性检测结果如图7所示，对于迁移实验，培养12h后，改性的样品能够明显促进内皮细胞的迁移，迁移面积是纯锌样品的10倍左右。成管结果表明，纯锌样品中出现少量呈管状的细胞，改性后的样品中细胞几乎都相互连接在一起形成了类血管结构；定量数据表明，改性样品组形成的小管总长度远远高于纯锌，表明杂化改性层具有良好的促血管生成的能力。
试验例7
采用破骨细胞验证了锌金属以及实施例1制得的样品抗破骨分化的能力，包括以下步骤：
用于破骨细胞提取的10天的小鼠采购于成都达硕实验动物有限公司，用全培养基冲刷小鼠的骨髓腔得到小鼠骨髓细胞，培养24小时后收集上清液中的悬浮细胞，并用含有30ng/mL的M-CSF的全培养基进行诱导，待到铺满培养瓶80％后按照3×104cells/mL的细胞密度接种到24孔板中，培养一天后，用含有30ng/mL M-CSF和50ng/mL RAMKL的浸提液替换培养基，培养6天，每两天换一次液。随后根据抗酒石酸酸性磷酸酶染色液(TRAP)说明书进行染色，并进行TRAP活性检测；
结果如图8所示，相对于纯锌，改性后的样品表面出现更少且面积更小的破骨细胞，定量数据也表明，改性后的样品TRAP活性显著降低，表明涂层能够有效抑制破骨细胞的分化和增殖，具有良好的抑制骨吸收的潜力。
综上所述，本发明提供的方法制备得到的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层具有以下优点：
1、能够促骨生成，促血管生成同时抑制破骨吸收，具有潜在促骨愈合再生的功能；
2、该杂化涂层均匀致密，具有多尺度微纳结构特征，且与基底结合良好，不易脱落；
3、该涂层能够阻止腐蚀介质的扩散，具有优异的抗腐蚀性能，有效改善了锌基金属的腐蚀模式，避免了局部及小孔腐蚀。
虽然对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但不应理解为对本专利的保护范围的限定。在权利要求书所描述的范围内，本领域技术人员不经创造性劳动即可作出的各种修改和变形仍属本专利的保护范围。

Claims (10)

1.一种在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：打磨金属基底后，将金属基底置于锌离子和磷酸根离子的混合溶液中反应，制得磷酸锌层；
S2：于磷酸锌层表面滴加多巴胺溶液，室温静置并清洗干燥，重复滴加、清洗以及干燥的步骤4-5次，制得预处理的样品；
S3：将预处理后的样品依次置于膦酸溶液浸泡、钙离子溶液沉积以及硅酸盐溶液中沉积并清洗吹干；
S4：将清洗吹干后的样品再依次浸泡沉积并清洗吹干5-8次，清洗干燥，制得在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层。
2.如权利要求1所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，步骤S1所述金属基底通过以下方法制得：将金属依次打磨、抛光、清洗并干燥后制得；其中清洗包括依次使用蒸馏水、无水乙醇和丙酮于超声条件下清洗1-3次，每次清洗时间3-5min。
3.如权利要求1所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，步骤S1所述制备磷酸锌层的反应温度为50-60℃，反应时间为5-10min，所述混合溶液中锌离子的浓度为0.06-0.08mol/L，所述磷酸根离子的浓度为0.2-0.4mol/L，所述混合溶液的pH为3.9-4.0。
4.如权利要求1所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，步骤S2所述多巴胺溶液的浓度为1-4mg/mL，所述室温静置的时间为30-40min。
5.如权利要求1所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，步骤S3所述膦酸溶液中膦酸分子的浓度为0.05-1mol/L，所述膦酸溶液为唑来膦酸溶液、帕米膦酸溶液、依替膦酸溶液或利塞膦酸溶液，预处理后的样品于膦酸溶液中沉积的温度为60-80℃，沉积的时间为1-5min。
6.如权利要求1所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，步骤S3所述钙离子溶液以及硅酸盐溶液中的钙离子与硅离子的摩尔比为1:1。
7.如权利要求1所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，所述预处理后的样品于钙离子溶液以及硅酸盐溶液中沉积的温度为60-80℃，沉积的时间为5-10min。
8.如权利要求1所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，步骤S3所述钙离子溶液为硝酸钙或氯化钙溶液。
9.如权利要求1所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法，其特征在于，所述步骤S3所述硅酸盐溶液为硅酸钠或硅酸钾溶液。
10.采用权利要求1-9任一项所述的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层的制备方法制备得到的在可降解金属表面促骨再生及调控腐蚀的金属-有机/无机杂化涂层。
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