CN104519866A - 用于治疗阴道感染的阴道应用的固体形态的泡腾组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗阴道感染的阴道应用的固体形态的泡腾组合物。

Description

用于治疗阴道感染的阴道应用的固体形态的泡腾组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗阴道感染的阴道应用的固体形态的泡腾组合物。
背景技术
众所周知，肠道和泌尿生殖微生物区系的组成是个体健康和幸福的关键所在。阴道的生态体系由以下组成：连接阴道和子宫的上皮细胞、分泌到所述器官的内腔的腺细胞和由不同种微生物所代表的复合菌区系。
这些微生物具有发酵来源于富养阴道粘膜的副基体细胞的分解的糖原的能力，并由此产生乳酸，其最终作用是建立并维持了酸性阴道环境(生理条件下pH值为4-4.5)。
来自乳酸的H+有助于过氧化氢的形成。该分子对于缺乏过氧化氢酶的大量细菌种类是有毒的。在阴道分泌物的水平，0.75-5μg/ml的浓度是很容易达到的，而且此浓度对于显示毒性作用是非常充分的。
过氧化氢、子宫过氧化物酶(由子宫颈和子宫内膜产生)、Cl-和I-离子的组合作用还通过直接活化在上皮细胞间隙中发挥杀菌作用的多形核细胞来限制细菌生长。
在女性中，由于各种外源和内源因素，例如抗生素的摄取、紧张状态、与怀孕和月经周期相关的激素调节或者高浓度雌激素的摄取，在阴道生态体系中经常发生不平衡。阴道生态体系平衡的改变导致能引起念珠菌病、阴道炎或阴道病(vaginosis)形式的所谓“机会性”微生物(“opportunistic”microorganisms)(如白色念珠菌(Candida albicans)和光滑念珠菌(Candida glabrata))和/或致病微生物(如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)和阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis))的流行。
流行病学数据显示，现今阴道感染每年影响着世界范围内超过十亿的女 性，从社会经济学的观点带来严重影响。通常采用的疗法是抗菌的和/或抗真菌的疗法，其通常会在短期内产生良好结果，但是显示不能防止由于病原体耐药性不断提高所引起的复发性感染。此外，并非所有的需要治疗的受试者能够承担并忍受抗菌或抗真菌疗法。
已知能够恢复阴道微生物区系适当组成的微生物的使用。
然而，递送微生物进入阴道环境的方式代表着非常关键的因素。已知例如软明胶胶囊(通常称为软凝胶)需要益生元组分在油性基质中悬浮，该油性基质在产品应用后趋于构成能够减慢或几乎全部抑制所述益生元组分定殖于阴道粘膜的物理屏障。此外，油性基质对微生物能够发挥毒性作用至明显减少其数量及生存力的程度。
例如，胶囊可能需要相当长的时间去溶解，并且任何情况下它们都不能确保活性成分充分分散到整个阴道环境。
例如，亲水悬浮液或者水凝胶需要了既不简便，也不很舒适的应用方式。实际上，受试者必须在使用它们后保持躺下至少20-30分钟，以防产品露出。
最后，传统阴道片剂造成在其制造期间微生物高死亡率的问题，而且它们不能确保在阴道环境中微生物的充分分布。
因此，仍存在对具有能够递送益生菌进入阴道环境并确保其完全分散/分布的组合物的需求。
此外，仍存在对可简便给药并且切实可用的药剂的需求。
特别地，仍存在对表现为抗菌和/或抗真菌疗法的有效替代和同样表现为对已知给药形式的改善的组合物的需求。
发明内容
本申请人出人意料地发现适当制备的固体组合物形态的益生元配方能够解决现有技术中存在的问题。
本发明的主题是如在所附独立权利要求中所述的固体形态的泡腾组合物。
本发明的其它优选实施方案如所附从属权利要求所述。
表1显示申请人测试的并形成本发明主题的菌株。
表2显示根据本发明的组合物的实例。
表3显示根据施加的不同压力(pressure)的益生菌的死亡率数据和在25℃下储存2年后的片剂的稳定性(以细菌接种量的半衰期表示)。
表4显示不根据本发明的组合物。
表5显示不根据本发明的片剂形态的组合物。
为了确定制备本发明组合物的最佳定性定量组成及其制备的操作条件，本申请人进行了长期深入的实验研究活动。
本发明组合物是泡腾组合物。泡腾由当包含有机酸以及碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐的酸碱体系与存在于阴道腔中的水/湿气接触时产生的二氧化碳的形成所致。酸碱体系能够维持阴道内pH稳定在3至5.5，优选4至5的区间。有利地，阴道内pH为4.2至4.5。
本发明的组合物是固体形态的泡腾组合物。在优选实施方案中，有机酸是固体形态，优选粉末或颗粒，而且碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐是固体形态，优选粉末或颗粒。
具体实施方式
在优选实施方案中，固体形态的泡腾组合物是片剂、溶栓剂(ovule)、锭剂(lozenge)或颗粒剂的形态。
有机酸选自由以下组成(或，可选地包含以下)的组：柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、乳酸及其混合物。在优选实施方案中，有机酸是柠檬酸。
申请人已发现存在于前述酸碱体系的作为有机酸的己二酸和/或抗坏血酸的使用引起对微生物的毒性作用，导致在制备固体形态组合物如粉末或颗粒剂时其死亡。在片剂制备的情况下，所述死亡发生在混合组分以制成固体形态组合物(如，粉末或颗粒)后，但在压缩前。因此，本发明组合物不含己二酸和/或抗坏血酸。
碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐选自由以下组成(或，可选地包含以下)的组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐(sodium glycine carbonate)、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁、乳酸钠、乳酸钾、乳酸碳酸盐(carbonate lactate)及其混合物。优选地，所述盐选自由以下组成(或，可选地包含以下)的组：碳酸氢根阴离子的盐。在优选实施方案中，此盐是碳酸氢钠。
在优选实施方案中，碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐的量相对于组合物总重量为1至15重量%。优选地，相对于组合物总重量为3至13重量%；甚至更优选地，相对于组合物总重量为4至12重量%。有利地，相对于组合物总重量为5至10重量%。
在优选实施方案中，碳酸氢钠的量相对于组合物总重量为1至15重量%。优选地，相对于组合物总重量为3至13重量%；甚至更优选地，相对于组合物总重量为5至10重量%。有利地，相对于组合物总重量其为5至10重量%。
在优选实施方案中，酸碱体系由柠檬酸和如上所述重量的碳酸氢钠组成。
申请人已发现，当碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐如碳酸氢钠的量相对于组合物总重量为高于15重量%时，导致显现由渗透作用而对微生物的毒性作用。
一旦确定根据上述浓度使用的碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐的量，就可计算出用于酸碱体系中的有机酸的量。所用的有机酸的量是化学计量的，是所用的盐的函数，且仅用于形成二氧化碳。在所述盐的存在下，有机酸在阴道腔内水合后由于形成二氧化碳而能够发生泡腾。
适当配制的泡腾片(effervescent tablet)能够递送大量的乳酸菌，用于在整个上皮组织和阴道粘膜的快速定殖。由于pH控制和稳定的泡腾体系，乳酸菌在能使其生长和繁殖的良好生理条件下被递送至阴道腔内。
有利地，泡腾片形态的本发明组合物能确保阴道粘膜上细菌的最佳分布。另外，由于二氧化碳的形成，所述组合物能够确保和维持阴道腔内的厌 氧或微需氧环境。
申请人已发现当期望由粉末形态的组合物获得片剂时，优选包含1:1至3:1重量比的[微晶纤维素：阿拉伯半乳聚糖]或可选地由其组成的混合物能够保护微生物细胞的数目和生存力。
在优选实施方案中，本发明组合物包含以1:1至3:1的重量比含有[微晶纤维素：阿拉伯半乳聚糖]的混合物。
优选地，使用源自植物的阿拉伯半乳聚糖。有利地，使用源自落叶松的阿拉伯半乳聚糖(如：来自美国Lonza Inc.供应的系产品)。
申请人同样发现当使用粉末形态的组合物制备片剂时，在本发明的组合物中使用玉米淀粉作为聚集物(aggregating substance)提供不满意的结果，这是因为压缩粉末后获得的片剂是顶裂的(capped)。
相反，包含1:1至1:3重量比的[微晶纤维素:阿拉伯半乳聚糖]或可选地由其组成的混合物允许获得无顶裂(capping)发生的片剂。
因此，由本发明组合物得到的片剂不含玉米淀粉。取代玉米淀粉，以优选1:1至3:1的重量比使用含有[微晶纤维素:阿拉伯半乳聚糖]的混合物。
微晶纤维素可以部分或全部用粉末形态的纤维素代替。微晶纤维素和粉末形态的纤维素都以E460出现在食品添加剂的列表中。
阿拉伯半乳聚糖是由阿拉伯糖和半乳糖单体组成的生物聚合物。有两类阿拉伯半乳聚糖：植物源类和微生物源类。
微晶纤维素(粉末形态的纤维素)以相对于组合物总重量为2至45重量%，优选5至25%的量存在。
阿拉伯半乳聚糖以相对于组合物总重量为5至30重量%，更优选在10至20%的量存在。
优选地，本发明组合物可进一步包含选自包含以下的组的至少一种附加成分：羧甲基纤维素钠、无水磷酸氢钙和羟丙基甲基纤维素。
所述至少一种附加成分在本发明组合物中的存在总量相对于组合物总重量在3至70%w/w，更优选6至40%w/w，甚至更优选10至25%w/w的范围 内。
根据本发明的优选实施方案，本发明组合物进一步以相对于组合物总重量为0.5%至7%w/w，优选1%至3.5%w/w的量包含硬脂酸镁。
根据本发明的优选实施方案，本发明组合物可进一步以相对于组合物总重量为0.5%至4%w/w，优选1%至2%w/w的量包含二氧化硅。
根据本发明的优选实施方案，本发明组合物可进一步以相对于组合物总重量为0.5%至7%w/w，优选1%至3.5%w/w的量包含蔗糖棕榈酸酯(sucrose palmitate)。
根据本发明的优选实施方案，本发明组合物可进一步以相对于组合物总重量为0.5%至10%w/w，优选2%至7%w/w的量包含甘油酯(可皂化脂肪)的混合物。
根据本发明的优选实施方案，组合物可进一步以相对于组合物总重量的百分比表示为0.5%至10%w/w，优选1%至5%w/w的量包含蔗糖酯。
本发明组合物用于治疗阴道感染如阴道炎、阴道病、念珠菌病、淋病、疱疹和性病性溃疡(venereal ulcer)的阴道应用。
在优选实施方案中，组合物是片剂的形态。可选地，片剂可涂布有一种或多种本领域已知的聚合物材料。
考虑到根据本发明配方的微生物种群(population)，单独或以混合物使用益生元微生物是有利的，即使是由不同的属或种组成的益生元微生物。
从定义看，益生元微生物是人源普遍细菌(prevalently bacteria)的微生物，该微生物如果定期足量和适量时间摄取能够产生有益效果。
本发明组合物包含至少一种益生菌菌株，该菌株具有减少和/或消除选自包含以下的组的病原体存在的能力：白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、克柔念珠菌(Candida krusei)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、阴道毛滴虫、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、单纯性疱疹(Herpes simplex)和杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)。
优选地，所述细菌菌株属于选自由以下组成的组的至少一个种：植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、戊糖乳杆菌(Lactobacillus pentosus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、干酪乳杆菌副干酪亚种(Lactobacillus casei ssp.paracasei)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)、德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgaricus)、德氏乳杆菌德氏亚种(Lactobacillus delbrueckii ssp.delbrueckii)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus  reuteri)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)、动物双歧杆菌乳亚种(Bifidobacterium animalis ssp.lactis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、假链状双歧杆菌(Bifidobacterium pseudocatenulatum)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)或婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)。
在上述的细菌种中，表1所列的菌株证明是特别优选的。
在优选实施方案中，细菌菌株选自：唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)CRL1328、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CRL1289、加氏乳杆菌CRL1259、卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)CRL1251、卷曲乳杆菌CRL1266、嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidphilus)CRL1294、副干酪乳杆菌LPC00、植物乳杆菌LP02和发酵乳杆菌LF10。
在优选实施方案中，优选为片剂形态的本发明组合物包含选自上述组的至少两种菌株。
在优选实施方案中，优选为片剂形态的本发明组合物包含选自上述组的至少三种菌株。
在优选实施方案中，优选为片剂形态的本发明组合物包含选自上述组的至少四种菌株。
选自：唾液乳杆菌CRL1328、副干酪乳杆菌CRL1289、加氏乳杆菌CRL 1259、卷曲乳杆菌CRL1266和发酵乳杆菌LF10的菌株已证明是有利的。
在根据本发明的片剂中，优选以具有活菌数通常为100亿至2000亿菌落形成单位(CFU)/克的冻干培养物的形态的微生物，以相对于片剂总重量为0.5至20%w/w，优选1至15%w/w，甚至更优选3至10%w/w的量存在。
在一个优选实施方案中，为了增强本发明配方中益生元效果，在粉末混合物中引入特定的益生元组分，由此获得共生组合物。益生元组分通常是至少部分溶于水或水溶液的糖类的不易消化混合物，其刺激一种或多种上述益生菌菌株的生长和/或活性。在这些益生元剂中，膳食纤维是优选的。
优选地，所述益生元纤维选自包含以下的组：低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、反式低聚半乳糖(TOS)、低聚木糖(XOS)、壳寡糖(COS)、α-半乳糖苷(如棉子糖和水苏糖)、果胶、树胶、部分水解的树胶、菊糖(inulin)、洋车前子(psyllium)、阿拉伯胶(acacia)、角豆(carob)、燕麦或竹纤维、柑橘纤维和通常以彼此可变比例包含溶解部和不溶部的纤维。
有利地，所述益生元纤维选自低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)和低聚木糖(XOS)。这些纤维不能被念珠菌属的酵母利用，由此增添了存在于本发明组合物中的菌株的竞争优势。
优选地，益生元组分以相对于组合物总重量为高达70%w/w，优选5至50%w/w，甚至更优选10至30%w/w的量存在于组合物中。
在优选实施方案中，本发明组合物可包含另外的活性组分，例如维生素、矿物质、植物提取物，或具有与存在于根据本发明配方中的微生物种群协同或补充作用的其它化合物。
优选地，所述另外的活性组分以相对于组合物总重量为高达70%w/w，优选0.5至40%w/w，甚至更优选1至20%w/w的量存在于组合物中。
根据本发明的压缩和泡腾的工艺赋形剂的组合确保了片剂粉末的适当内聚性(cohesiveness)，并在其摄取后带来活性成分的释放的期望动力学。
可以通过以下来进行通常是粉末形态的多种组分的混合：以任意顺序添加组分，小心添加作为最后组分的优选为冻干形态的微生物培养物，从而防 止过长混合时间可引起细菌细胞壁的机械冲击，而随后经受该冲击和最终产物稳定性降低的可能性。
根据本发明方法生产的配方的特征在于优良的流动性(flowability)，所述流动性为在压缩机中利于模具(即，用于容纳特定量待压缩的粉末的空间)均匀装载的参数。所述压缩机典型地包含装载模具的装置(通常以输送粉末混合物的漏斗为代表)和适当半径的金属盘，因该金属盘厚度而得到模具本身；这些依赖于机器而以变量存在，且由于被定义为冲头的所述机器的两个运动部的同时协作运动而在其中发生压缩粉末的步骤。
在压缩步骤期间，下冲头以其位置限定模具的容量(并由此限定每次装载的粉末量)，然而在其装载粉末混合物期间位于模具外侧的上冲头，能在压缩步骤期间下降并与模具中存在的粉末接触，由此起因于施加的力量而对组成粉末的颗粒加以或多或少显著的机械变形。在压缩步骤结束时，上冲头上升，由此移离模具，随后下冲头也上升，从模具中排出新形成的片剂。
所述压缩机进一步包含控制主要操作参数(压缩循环开始时下冲头的位置、压缩循环期间上冲头到达的最低位置，和模具所在盘的转速等等)的多个装置。
根据压缩机的整个操作模式和其由此能在给定的单位时间内生产的片剂数量，存在代替和旋转的压缩机。因此使用本领域已知的压缩机和各种类型的冲头，优选双半径圆凸和椭圆冲头可生产片剂。
通过使用硬度测定仪来量化破坏片剂所需要的力来评价在制造过程中所施加的压缩力(compression force)。以Kp(千克力)，1Kp=9.807牛顿(N))测量上述力。当所施加的力高，例如片剂的硬度为10-12Kp时，和当其低，例如片剂的硬度为5-6Kp时，均证明压缩对微生物的种群具有负作用。使用高压力的缺点是大大降低微生物的数量，然而使用低压力，通常获得内聚力降低的片剂。有利地，根据所期望得到的片剂类型，本发明的片剂显示5至12Kp的压缩力。
对含副干酪乳杆菌LPC00、嗜酸乳杆菌LA02和唾液乳杆菌CRL1328(表 2)的片剂的制造试验中，申请人获得了存活方面和后期稳定性方面的非常积极的结果。
特别地，当所施加的压缩力为获得5至6Kp硬度的片剂时，观察到死亡率在4至15%的范围；当所施加的压缩力为获得10至12Kp硬度的片剂时，观察到死亡率在10至25%的范围。根据本发明的方法的另一优势是，即便是在低压缩力下，也能生产足够内聚的片剂，如硬度为5-6Kp的片剂。
为了依照欧洲药典第十版，ref.2.9.1(European Pharmacopoeia,Ed.X,ref.2.9.1)评价崩解时间，测试根据本发明制备的片剂。依照ref.2.9.7，测试未涂布的片剂的脆碎度(friability)，依照ref.2.9.8，测试耐碾压性(resistance to crushing)。
表2显示根据本发明组合物的实例。
表3显示根据施加的不同压力的益生菌(表2所示的组合物)的死亡率数据和在25℃下储存2年后的片剂的稳定性(以细菌接种量的半衰期表示)。根据本发明配方获得的片剂，在具有高硬度的片剂的情况下厚度约为7.7mm，在具有低硬度的片剂的情况下厚度约为8.4mm。
在表3中，稳定性以配方的益生元组分的半衰期(即，初始活细胞计数减半前所经过的时间)表示。
还测量了以下：
(1)在计时零点预期的粉末的活细胞数1×109CFU/g
(2)在计时零点发现的粉末的活细胞数1×109CFU/g
(3)压缩引起的死亡率%
(4)在25℃下2年后的活细胞数1×109CFU/片
(5)半衰期的天数 
根据本领域技术人员已知的方法，通过使用平板活菌计数法来评价存在于粉末组合物以及经过压缩后的组合物中的益生菌数量，获得上述数据。
在粉末组合物的情况下，将1至4克量的样品重悬于适当体积的无菌液体培养基，通常为0.85%氯化钠盐溶液，其中添加有1克/升细菌学蛋白胨。
用适当的活塞驱动式仪器(piston-driven instrument)将粉末溶解及随后均质化后，通过随后碱10倍系列稀释来减少细胞/ml的数量。
实际上，每次用无菌移液管将1ml最浓稀释液转移到9ml稀释剂中；执行此操作多次，以致足以使每ml稀释剂中存在的微生物的量在10至300数量之间，从而它们在转移至有盖培养皿并加入适当的琼脂化培养基之后，形成分离的并因此可计数的菌落。
在片剂的情况下，按照以下方案(protocol)，首先碾压3至5个片剂，接着对粉末组合物进行如上所述的分析。
实验数据证实在具有高硬度的片剂中的死亡率(接近初始种群的16.4%)和在低硬度片剂中的死亡率(接近初始种群的8.2%)均低。相比于现有技术配方的典型稳定性，本发明组合物的进一步有利方面是其中存在益生元微生物(益生元组分)随时间的稳定性改善。该优势由以优选1:1至3:1的重量比含有[微晶纤维素：阿拉伯半乳聚糖]的混合物的使用所致。该混合物能够大大限制由压缩步骤对益生菌细胞引起的机械损伤并使得在无顶裂发生的情况下获得片剂。
申请人已经发现粉末组合物以及用根据本发明配方制备的不同硬度的片剂中的益生元组分的半衰期非常相似，证实了所使用的工艺组分能使由压缩步骤引起的机械损伤最小化的事实。
有利地，根据本发明的片剂甚至在压缩步骤后也显示益生元微生物的存活率高。
进一步的有利方面是随着片剂的崩解而释放二氧化碳的能力，导致厌氧或微需氧的环境的生成，这对于所用益生菌的阴道定殖是特别有利的。
通过增加定殖作用，泡腾更能够确保益生元活性成分在阴道环境中充分和均匀的分布。
本发明组合物使得可以获得甚至在非冷藏温度(non-refrigerated temperature)下也随时间有效且稳定的含有益生元微生物的片剂，这是因为以在不损害粉末内聚的情况下降低由混合导致的死亡率和由压缩导致的死亡 率为目的来选择和选定形成组合物的组分。因此，优选为片剂形态的本发明组合物，既不包含己二酸也不包括抗坏血酸；碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐的存在量相对于该组合物的总重量小于15重量%，以及使用微晶纤维素和阿拉伯半乳聚糖的混合物来取代玉米淀粉。
申请人从显示不适当的组合物(表4)开始得出这些结果。
表4的组合物显示：由混合导致的80.8%的死亡率，由压缩导致的40.5%的死亡率和总死亡率(混合+压缩)88.6%。
表4的组合物显示在压缩前的粉末水平的显著死亡率。溶解(以1:10比例于盐水中)时的pH不成问题，这是因为它在第一配方的情况下等于5.22，第二配方为5.53。
发现己二酸是有毒的。但是该毒性仅占所观察死亡率的一部分(总死亡率的约60%)。发现抗坏血酸是有毒的。但是该毒性占死亡率的另一部分。从表4的配方中除去抗坏血酸，将死亡率由73.8%降至26.7%。己二酸其本身在任何情况下均为毒性的(pH4.24下45.8%)；其毒性在抗坏血酸存在时似乎增加。因此抗坏血酸似乎显示与己二酸协同的毒性。
然而，重要的是注意，由己二酸和抗坏血酸导致的毒性总和不能解释为所观察的总死亡率。
为此，以证实表4组合物所观察的总死亡率为目的，申请人研究能具有毒性作用的其它组分的存在。
因此，必须以与己二酸和抗坏血酸相同的方式来证实某些其它组分(除了已经考虑的pH)的残余毒性。
已确定一定的死亡率是由存在的过量碳酸氢根所致的渗透压引起的。己揭示该死亡率等于约20%。己二酸、抗坏血酸和碳酸氢根介导的渗透作用是所观察的毒性的原因。碳酸氢根本身并不是毒性的：仅因为渗透作用而使其变成这样。
因此，制备不含己二酸和抗坏血酸以及碳酸氢根阴离子(例如碳酸氢钠)量相对于组合物总重量为小于15重量%的组合物(表5)。
例如，84mg的碳酸氢钠构成1毫摩尔(millimole)且释放的CO2在37℃的大气压下占据25.4毫升(ml)的总体积。用确保在片剂溶解后观察的pH值下CO2自碳酸氢钠完全释放的方式来选择柠檬酸的量。
表5的组合物显示为制备片剂进行压缩步骤时的问题。
粉末(表5)显示由在低含水量配方中玉米淀粉的使用导致内聚性差。甚至在通过除尘器之前，压缩机产出的所有片剂均顶裂。
该压缩试验后，申请人继续用优选以重量比1:1至3:1含有[微晶纤维素：阿拉伯半乳聚糖]的混合物替代玉米淀粉。
表1
*未完待续*
*表1续*
表2
表3
表4:不适当的组合物
表5：1,300mg组合物

Claims (10)

1.一种固体形态的泡腾组合物，其包含：
包含有机酸以及碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐的酸碱体系；所述盐以相对于所述组合物总重量为1至15重量%的量存在，
包含微晶纤维素和阿拉伯半乳聚糖的混合物，
至少一种益生菌菌株，其具有减少和/或消除选自包含以下的组的病原体存在的能力：白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、阴道加德纳菌、阴道毛滴虫、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、单纯性疱疹和杜克雷嗜血杆菌，
所述组合物用于治疗阴道感染的阴道应用中。
2.根据权利要求1所述的使用的组合物，其中所述组合物是片剂、溶栓剂、锭剂或者颗粒剂的形态。
3.根据权利要求1或2所述的使用的组合物，其中所述有机酸选自由以下组成的组：柠檬酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、乳酸及其混合物；优选地，有机酸为柠檬酸。
4.根据权利要求1至3任一项所述的使用的组合物，其中所述碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐选自由以下组成的组：碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢钙、碳酸氢镁、乳酸钠、乳酸钾、乳酸碳酸盐及其混合物；优选地，其为碳酸氢根阴离子的盐。
5.根据权利要求5所述的使用的组合物，其中碳酸根和/或碳酸氢根阴离子的盐以相对于所述组合物总重量为3至13重量%的量；优选相对于所述组合物总重量为4至12重量%的量；甚至更优选相对于所述组合物总重量为5至10重量%的量存在。
6.根据权利要求1至5任一项所述的使用的组合物，其中所述酸碱体系由碳酸氢钠和柠檬酸组成，和其中所述碳酸氢钠以相对于所述组合物总重量为3至13重量%的量；优选相对于所述组合物总重量为4至12重量%的量；甚至更优选相对于所述组合物总重量为5至10重量%的量存在。
7.根据权利要求1所述的使用的组合物，其中所述微晶纤维素和阿拉伯半乳聚糖以1:1至3:1的重量比存在。
8.根据权利要求1至7任一项所述的使用的组合物，其中所述至少一种益生菌菌株属于选自由以下组成的组的至少一个种：植物乳杆菌、戊糖乳杆菌、干酪乳杆菌、干酪乳杆菌副干酪亚种、鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种、德氏乳杆菌德氏亚种、发酵乳杆菌、加氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、动物双歧杆菌乳亚种、青春双歧杆菌、假链状双歧杆菌、链状双歧杆菌或婴儿双歧杆菌；所述至少一种菌株优选选自：唾液乳杆菌CRL1328、副干酪乳杆菌CRL1289、加氏乳杆菌CRL1259、卷曲乳杆菌CRL1251、卷曲乳杆菌CRL1266、嗜酸乳杆菌CRL1294、副干酪乳杆菌LPC00、植物乳杆菌LP02、发酵乳杆菌LF10。
9.根据权利要求1至8任一项所述的使用的组合物，其中所述组合物用于治疗阴道炎、阴道病、念珠菌病、淋病、疱疹和性病性溃疡。
10.一种固体形态的泡腾片，其包含：
包含碳酸氢钠和柠檬酸的酸碱体系；所述碳酸氢盐以相对于所述组合物总重量为1至15重量%的量存在，
含有微晶纤维素和阿拉伯半乳聚糖的混合物，所述微晶纤维素和阿拉伯半乳聚糖的重量比为1:1至3:1，
至少一种益生菌菌株，其具有减少和/或消除选自包含以下的组的病原体存在的能力：白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌、阴道加德纳菌、阴道毛滴虫、淋病奈瑟菌、大肠杆菌、单纯性疱疹和杜克雷嗜血杆菌，所述组合物用于治疗阴道感染的阴道应用中。
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