KR20140029392A - 질 감염증의 치료를 위한 질 적용 용도의 고체 형태의 발포 조성물 - Google Patents

질 감염증의 치료를 위한 질 적용 용도의 고체 형태의 발포 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 질 감염증의 치료를 위한 질 적용 용도의 고체 형태의 발포 조성물에 관한 것이다.

Description

질 감염증의 치료를 위한 질 적용 용도의 고체 형태의 발포 조성물 {EFFERVESCENT COMPOSITION IN SOLID FORM FOR USE IN VAGINAL APPLICATIONS FOR THE TREATMENT OF VAGINAL INFECTIONS}
설명
본 발명은 질 감염증의 치료를 위한 질 적용 용도의 고체 형태의 발포 조성물에 관한 것이다.
장 및 비뇨 생식기의 마이크로플로라(microflora)의 조성물이 개인의 건강 및 웰빙의 중요한 지점을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다. 질의 생태계(vaginal ecosystem)는 질 및 자궁을 덮는 상피세포, 장기의 내강 안으로 분비되는 샘세포 및 상이한 종의 미생물로 대표되는 복합 세균총(complex bacterial flora)으로 이루어진다.
이러한 미생물은 부영양화된(eutrophic) 질 점막의 부기저 세포(parabasal cell)의 분해로부터 유래하는 글리코겐을 발효시키고, 그 결과로 젖산을 생산하는 능력을 가지며, 미생물이 갖는 이러한 능력의 최종적인 효과는 산성의 질 환경(생리학적 조건 하에서 4-4.5의 pH 값)의 확립하고 유지하는 것이다.
젖산으로부터 유도되는 H+는 과산화수소의 형성에 기여한다. 이 분자는 카탈라아제 효소가 없는 다수의 균종에 대하여 독성이다. 질 분비의 수준에서, 0.75-5 ㎍/ml의 농도는 쉽게 도달되며 독성 효과가 나타나게 하기 위해 풍부하게 충분하다.
과산화수소, 자궁 페록시다아제(자궁경부 및 자궁내막에서 생산됨) 및 Cl- 및 I- 이온의 조합된 활성은 또한 상피 세포 간극(epithelial intercellular space)에서 살균 작용을 가하는 다형핵구(polymorphonucleates)를 직접 활성화 시킴으로써 세균 생장을 제한한다. 여성에 있어, 다양한 외인성 및 내인성 요인, 예컨대 항생제의 섭취, 스트레스 상태, 임신 및 생리 주기와 관련된 호르몬 변화 또는 고농도의 에스트로젠의 섭취에 의해, 질 생태계 내의 불균형이 자주 발생한다. 질 생태계의 균형의 변화는 칸디다증(candidiasis), 질염(vaginitis) 또는 질증(vaginosis)의 종류를 야기하는 소위 "기회감염성(opportunistic)" 미생물(예를 들어, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 글라브라타(glabrata)) 및/또는 병원성 미생물(예를 들어, 임질균(Neisseria gonorrheae) 및 질트리코모나스균(Trichomonas vaginalis))이 널리 퍼지도록 한다.
역학조사(Epidemiological) 데이터는 오늘날 질 감염증이 매년 전세계 10억명 이상의 여성에게 발생하며 사회경제적인 견지에서 심각한 반향이 있음을 나타낸다. 일반적으로 채택되는 요법은 항생제 및/또는 살균제(fungicidal)의 것으로, 이는 보통 단기적으로는 좋은 결과를 가지나, 계속 증가하는 병원균의 내성으로 인해 재발되는 감염증을 예방하지는 못하는 것으로 나타난다. 또한, 치료되어야 하는 모든 대상자가 항생제 또는 살균제 요법을 받고 견딜 수 있는 것은 아니다.
질 마이크로플로라의 올바른 조성을 복원시킬 수 있는 미생물의 용도가 공지되어 있다. 그러나, 질 환경 내로의 미생물의 전달 방식은 매우 중요한 요인으로 나타난다. 예를 들어, 보통 연질 겔(soft gel)로 알려진, 연질 젤라틴 캡슐은 유성 매트릭스(oily matrix) 내에서 프로바이오틱 구성 성분(probiotic component)이 현탁되도록 하여, 제품의 적용 후 상기 프로바이오틱 구성 성분의 질 점막 군체화(colonize) 능력을 늦추거나 거의 완전히 방해할 수 있는 물리적 장벽을 구성하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다. 추가로, 유성 매트릭스는 미생물의 수 및 생존 능력을 상당히 감소시키는 정도로 미생물에 독성 효과를 가할 수 있다.
예를 들어, 캡슐은 상대적으로 긴 시간동안 용해할 수 있으며 어떠한 경우에도 이들은 질 환경 전체에 걸쳐 활성 성분의 충분한 분산(dispersion)을 보장하지 않는다.
예를 들어, 친수성 현탁액(suspension), 또는 하이드로겔은 용이하지도 않고 매우 편안하지도 않은 적용 방식을 수반한다. 실제로, 제품이 세어 나오는 것을 방지하기 위하여 대상자들은 이들을 적용한 후 적어도 20-30 분 동안 누워있어야만 한다. 끝으로, 종래의 질정(vaginal tablets)은 이들을 제조하는 동안 미생물의 높은 사멸률의 문제를 제기하며, 또한 이들은 질 환경 내에서 미생물의 충분한 분배를 보장하지 못한다.
따라서, 프로바이오틱 세균을 질 환경 내로 전달하고 이들의 완전한 분산/분배를 보장할 수 있는 조성물을 확보할 필요성이 남아있다.
또한, 쉽게 투여되고 사용하기에 실용적인 약제학적 형태를 확보할 필요성이 남아있다.
특히, 항생제 및/또는 살균제 요법에 대한 유효한 대안을 제시하고 동시에 공지된 투여 형태에 대한 개선을 나타내는 조성물을 확보할 필요성이 남아있다.
놀랍게도, 본 출원인은 적절하게 제조된 고체 조성물 형태의 프로바이오틱 제형(formulation)이 선행 기술에 지속되는 문제를 해결할 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 대상은 첨부된 독립 청구항에 제시된 바와 같은 고체 형태의 발포 조성물이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 첨부된 종속 청구항에 제시된다.
표 1은 출원인에 의해 실험되었으며 본 발명의 대상을 형성하는 세균 균주(bacterial strain)를 나타낸다.
표 2는 본 발명에 따른 조성물의 실시예를 나타낸다.
표 3은 가해진 상이한 압력 및 25℃에서 2년의 저장 후 정제의 안정성(세균 적재량의 반감기로 표현됨)에 따른 프로바이오틱 세균의 사멸률 데이터를 나타낸다.
표 4는 본 발명에 따르지 않은 조성물을 나타낸다.
표 5는 본 발명에 따르지 않은 정제 형태의 조성물을 나타낸다.
본 출원인은 본 발명의 조성물을 제조하기 위해, 최적의 정성적 및 정량적인 조성물을 확인하는 것을 목표로, 또한 본 발명의 조성물의 제조를 위한 이들 제형에 대한 작용 조건을 찾을 목표로 길고 열정적인 실험적 연구 활동을 수행했다.
본 발명의 조성물은 발포 조성물이다. 상기 발포는 유기산 및 탄산염(carbonate) 및/또는 중탄산염 음이온(bicarbonate anion)의 염을 포함하는 산염기 시스템(acid-base system)이 질강(vaginal cavity) 내에 존재하는 물/습기에 접촉하게 되면 발생하는 이산화탄소의 형성에 의한 것이다. 상기 산염기 시스템은 질내 pH를 3 내지 5.5, 바람직하게는 4 내지 5에서 구성되는 구간 내에 안정적으로 유지할 수 있다. 유리하게는, 질내 pH는 4.2 내지 4.5로 구성된다.
본 발명의 조성물은 고체 형태의 발포 조성물이다. 바람직한 구체예에서, 유기산은 고체 형태, 바람직하게는 분말 또는 과립이며, 탄산염 및/또는 중탄산염 음이온의 염이 고체 형태, 바람직하게는 분말 또는 과립이다.
바람직한 구체예에서, 고체 형태의 발포 조성물은 정제, 질좌약(ovule), 로젠지(lozenge) 또는 과립의 형태이다.
유기산은 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 젖산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 대안적으로 이들을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 유기산은 시트르산이다.
본 출원인은 상기한 산염기 시스템 내에 존재하는 유기산으로서 아디프 및/또는 아스코르브산을 사용하는 것이 미생물에 독성 효과를 유발하여 고체 형태, 예를 들어 분말 또는 과립 형태의 조성물을 제조하는 시점에 이들 미생물의 사멸을 이미 야기함을 발견하였다. 정제를 제조하는 경우, 상기 사멸은 고체 형태, 예를 들어 분말 또는 과립의 조성물을 제공하기 위해 구성 성분들이 혼합된 후에, 그러나 압축되기 전에 발생한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 아디프산 및/또는 아스코르브산을 함유하지 않는다.
탄산염 및/또는 중탄산염 음이온의 염은: 탄산나트륨(sodium carbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 탄산마그네슘(magnesium carbonate), 나트륨 글리신 탄산염(sodium glycine carbonate), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 탄산수소칼륨(potassium bicarbonate), 칼슘 중탄산염(calcium bicarbonate), 마그네슘 중탄산염(magnesium bicarbonate), 젖산나트륨(sodium lactate), 젖산칼륨(potassium lactate), 젖산 탄산염(carbonate lactate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 대안적으로 이들을 포함한다. 바람직하게는, 상기 염은 중탄산염 음이온의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 대안적으로 이들을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 염은 탄산수소나트륨이다.
바람직한 구체예에서, 탄산염 또는 중탄산염 음이온의 염의 함량은 조성물의 전체 중량에 대하여 1 내지 15 중량 %로 구성된다. 바람직하게는, 조성물의 전체 중량에 대하여 3 내지 13 중량 %; 보다 바람직하게는, 조성물의 전체 중량에 대하여 4 내지 12 중량 %로 구성된다. 유리하게는, 조성물의 전체 중량에 대하여 5 내지 10 중량 %로 구성된다.
바람직한 구체예에서, 탄산수소나트륨의 함량은 조성물의 전체 중량에 대하여 1 내지 15 중량 %로 구성된다. 바람직하게는, 조성물의 전체 중량에 대하여 3 내지 13 중량 %; 보다 바람직하게는, 조성물의 전체 중량에 대하여 5 내지 10 중량 %로 구성된다. 유리하게는, 조성물의 전체 중량에 대하여 5 내지 10 중량 %로 구성된다.
바람직한 구체예에서, 산염기 시스템은 상기 기재된 중량 함량의 시트르산 및 탄산수소나트륨으로 구성된다.
본 출원인은 탄산염 또는 중탄산염 음이온의 염, 예를 들어, 탄산수소나트륨이 조성물의 전체 중량에 대하여 15 중량 %를 초과하는 경우, 삼투 효과 때문에 미생물에 대하여 독성 효과가 나타남을 발견하였다.
산염기 시스템에 사용되는 유기산의 함량은 일단 상기 기재된 농도에 따라 사용된 탄산염 또는 중탄산염 음이온의 염의 함량이 결정되면 산출된다. 사용된 유기산의 함량은 화학량론적이며 사용된 염의 함수이고 오로지 이산화탄소를 형성할 목적으로만 사용된다. 상기 염의 존재 하에, 유기산은 질강 내의 수화작용(hydration) 이후 이산화탄소의 형성으로 인하여, 발포를 진행시킬 수 있다.
적절하게 제형화된, 발포정은 전체 상피 및 질 점막의 신속한 군체화를 위한 많은 개체수의 젖산균(lactic bacteria)을 전달할 수 있다. pH-제어되고 안정화된 발포 시스템 덕분에, 젖산균은 이들이 성장하고 증식할 수 있는 양호한 생리학적 상태의 질강 내로 전달된다.
유리하게는, 발포정의 형태로, 본 발명의 조성물은 질 점막에 걸쳐 세균의 최적의 분배를 보장할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 이산화탄소의 형성 덕분에 질강 내에서 혐기성 또는 미호기성(microaerophilic) 환경을 보장 및 유지할 수 있다.
본 출원인은 분말 형태 조성물로부터 정제를 수득하는 것이 필요한 경우 [결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) : 아라비노갈락탄(arabinogalactan)]을, 바람직하게는 1:1 내지 3:1의 중량 비율로 포함하거나, 대안적으로, 구성되는 혼합물이 미생물의 세포의 수 및 생존 능력을 보존할 수 있음을 발견하였다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 [결정 셀룰로오스 : 아라비노갈락탄]을 1:1 내지 3:1의 중량 비율로 함유하는 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 식물로부터 유래된 아라비노갈락탄이 사용된다. 유리하게는, 낙엽송(larch)(예를 들어, 미국 Lonza Inc.에 의해 배포되는 제품의 Larex® 세트(range)의 FiberAid®)으로부터 유래된 아라비노갈락탄이 사용된다.
본 출원인은 또한 분말 형태의 조성물이 정제를 제조하는데 사용되는 경우 본 발명의 조성물 내에 응집 물질로서 옥수수 전분을 사용하는 것은, 분말의 압축에 따라 수득된 정제들이 캡핑되어(capped) 만족스럽지 못한 결과를 제공함을 발견하였다.
[결정 셀룰로오스 : 아라비노갈락탄]을 1:1 내지 1:3의 중량 비율로 포함하거나, 대안적으로, 구성되는 혼합물은, 그와는 반대로, 정제가 캡핑의 발생 없이 수득되는 것을 허용한다. 따라서, 본 발명의 조성물로부터 수득되는 정제는 옥수수 전분을 함유하지 않는다. 옥수수 전분 대신에, [결정 셀룰로오스 : 아라비노갈락탄]을 함유하는 혼합물이 바람직하게는 1:1 내지 3:1로 구성되는 중량 비율로 사용된다. 결정 셀룰로오스는 각각 부분적으로 또는 완전하게 분말 형태의 셀룰로오스로 대체될 수 있다. 결정 셀룰로오스 및 분말 형태의 셀룰로오스는 모두 E460으로 식품 첨가제의 리스트에 존재한다.
아라비노갈락탄은 아라비노오스(arabinose) 및 갈락토오스(galactose) 단량체로 이루어진 생체고분자(biopolymer)이다. 아라비노갈락탄에는 두 개의 군(class)이 있다: 식물로부터 유래된 것 및 미생물 기원의 것.
결정 셀룰로오스(또는 분말 형태의 셀룰로오스)는 조성물의 전체 중량에 대하여 2 내지 45 중량 %, 바람직하게는 5 내지 25 %로 구성되는 함량으로 존재한다.
아라비노갈락탄은 조성물의 전체 중량에 대하여 5 내지 30 중량 %, 바람직하게는 10 내지 20%로 구성되는 함량으로 존재한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 하기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 구성 성분을 추가로 포함할 수 있다: 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 무수 인산수소칼슘(anhydrous calcium hydrogen phosphate) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxpropyl methylcellulose).
상기 하나 이상의 추가적인 구성 성분은 본 발명의 조성물 내에, 조성물의 전체 중량에 대하여 3 내지 70% w/w, 보다 바람직하게는 6 내지 40% w/w, 그리고 보다 더 바람직하게는 10 내지 25% w/w 범위의 전체 함량으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 스테아린산마그네슘(magnesium stearate)을 조성물의 전체 중량에 대하여 0.5% 내지 7% w/w, 바람직하게는 1% 내지 3.5% w/w의 함량으로 추가로 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 이산화규소(silicon dioxide)를 조성물의 전체 중량에 대하여 0.5% 내지 4% w/w, 바람직하게는 1% 내지 2% w/w의 함량으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 수크로오스 팔미트산염(sucrose palmitate)을 조성물의 전체 중량에 대하여 0.5% 내지 7% w/w, 바람직하게는 1% 내지 3.5% w/w의 함량으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 글리세리드의 혼합물(비누화할 수 있는(saponifiable) 지방)을 조성물의 전체 중량에 대하여 0.5% 내지 10% w/w, 바람직하게는 2% 내지 7% w/w의 함량으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 조성물의 전체 중량에 대한 백분율로 표현되는 것인 0.5% 내지 10% w/w, 바람직하게는 1% 내지 5% w/w의 함량의 수크로오스 에스테르를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 질 감염증 예컨대 질염, 질증, 칸디다증, 임질(gonorrhoea), 헤르페스(herpes) 및 성병 궤양(venereal ulcer)의 치료를 위한 질 적용을 위한 것이다.
바람직한 구체예에서, 조성물은 정제의 형태이다. 대안적으로, 정제는 하나 이상의 당업계에 공지된 폴리머 재료로 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 제형의 미생물 개체수(microbial population)에 관하여, 개별적으로 또는 혼합물, 심지어 상이한 속 또는 종으로 구성된 혼합물로서 사용되는, 프로바이오틱 미생물을 사용하는 것이 유리하다.
프로바이오틱 미생물은 적절한 시간동안 충분한 양으로 정기적으로 섭취하는 경우 이로운 효과를 유도할 수 있는 미생물로 정의되며, 일반적으로 인간 근원의 세균이다.
본 발명의 조성물은 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 병원성 인자(pathogenic agent)의 존재를 감소 및/또는 제거하는 능력을 가지는 하나 이상의 프로바이오틱 세균 균주를 포함한다: 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 가르드네렐라 바기날리스(Gardnerella vaginalis), 질트리코모나스균, 임질균, 대장균(Escherichia coli), 헤르페스 심플렉스(Herpex simplex) 및 연성하감균(Haemophilus ducreyi).
바람직하게는, 상기 세균 균주는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속한다: 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 펜토서스(Lactobacillus pentosus), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 카세이 아종 파라카세이(Lactobacillus casei ssp. paracasei), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 아시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 델브루키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 델브루키 아종 불가리쿠스(Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus), 락토바실러스 델브루키 아종 델브루키(Lactobacillus delbrueckii ssp. delbrueckii), 락토바실러스 페르멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 브레베(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 애니말리스 아종 락티스(Bifidobacterium animalis ssp. lactis), 비피도박테리움 애돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 비피도박테리움 슈도카테눌라텀(Bifidobacterium pseudocatenulatum), 비피도박테리움 카테눌라텀(Bifidobacterium catenulatum) 또는 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis).
상기 언급된 균종 중에서, 표 1에 열거된 세균 균주는 특히 바람직한 것으로 증명되었다.
바람직한 구체예에서, 세균 균주는 하기 중으로부터 선택된다: 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) CRL 1328, 락토바실러스 파라카세이 CRL 1289, 락토바실러스 가세리 CRL 1259, 락토바실러스 크리스파터스(Lactobacillus crispatus) CRL 1251, 락토바실러스 크리스파터스 CRL 1266, 락토바실러스 아시드필러스(Lactobacillus acidphilus) CRL 1294, 락토바실러스 파라카세이 LPC 00, 락토바실러스 플란타룸 LP 02 및 락토바실러스 페르멘텀 LF 10.
바람직한 구체예에서, 바람직하게는 정제의 형태인, 본 발명의 조성물은 상기 언급된 군으로부터 선택된 둘 이상의 균주를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 바람직하게는 정제의 형태인, 본 발명의 조성물은 상기 언급된 군으로부터 선택된 셋 이상의 균주를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 바람직하게는 정제의 형태인, 본 발명의 조성물은 상기 언급된 군으로부터 선택된 넷 이상의 균주를 포함한다.
하기 중으로부터 선택되는 균주는 유리한 것으로 증명되었다: 락토바실러스 살리바리우스 CRL 1328, 락토바실러스 파라카세이 CRL 1289, 락토바실러스 가세리 CRL 1259, 락토바실러스 크리스파터스 CRL 1266 및 락토바실러스 페르멘텀 LF 10.
본 발명에 따른 정제에서, 바람직하게는 전체적으로 100 내지 2000억 군체형성단위(colony forming unit, CFU)/그램으로 구성되는 생균수(viable count)를 가지는 동결건조된 배양물(lyophilized culture)의 형태로 사용되는, 미생물은 바람직하게는 정제의 전체 중량에 대하여 0.5 내지 20% w/w, 바람직하게는 1 내지 15% w/w, 보다 더 바람직하게는 3 내지 10% w/w의 양으로 존재한다.
바람직한 구체예 중 하나에서, 본 발명에 따른 제형의 프로바이오틱 효과를 증가시키기 위하여 특정 전생물적 구성 성분(prebiotic component)이 분말 혼합물 내로 주입되어, 공생 조성물(symbiotic composition)이 수득된다. 전생물적 구성 성분은 일반적으로 당류 성질(saccharidic nature)의 비-가소화(non-digestible) 혼합물로서, 일부 또는 전부가 물 또는 수성 용매에 용해되며, 상기 기술된 바와 같이 하나 이상의 프로바이오틱 세균 균주의 성장 및/또는 활성을 촉진시킨다. 이러한 전생물적 제제(prebiotic agent) 중에서, 식이 섬유가 바람직하다.
바람직하게는, 상기 전생물적 섬유(prebiotic fibre)는 하기를 포함하는 군으로부터 선택되며: 프럭토올리고당(fructo-oligosaccharide, FOS), 갈락토올리고당(galacto-oligosaccharide, GOS), 트랜스갈락토올리고당(trans-galactooligosaccharide, TOS), 자일로올리고당(xylo-oligosaccharide, XOS), 키토산올리고당(chitosan oligosaccharide, COS), 알파갈락토시드(α-galactoside)(예컨대 라피노오스(raffinose) 및 스타키오스(stachyose)), 펙틴, 검류, 부분적으로 가수분해된 검류, 이눌린, 차전자(psyllium), 아카시아, 캐롭(carob), 귀리(oat) 또는 대나무 섬유(bamboo fibre), 감귤 섬유(citrus fibres) 및, 일반적으로는, 서로 각각 다양한 비율로 용해성 부분 및 불용성 부분을 함유하는 섬유이다.
유리하게는, 상기 전생물적 섬유는 프럭토올리고당(FOS), 갈락토올리고당(GOS) 및 자일로올리고당(XOS) 중으로부터 선택된다. 이러한 섬유는 칸디다 속의 효모에 의해 사용되지 않으며, 따라서 이는 본 발명의 조성물 내에 존재하는 세균 균주에 대한 경쟁 우위를 가져오지 않는다.
바람직하게는, 전생물적 구성 성분은 조성물의 전체 중량에 대하여 70% w/w 이하, 바람직하게는 5 내지 50% w/w로 구성되는, 보다 바람직하게는 10 내지 30% w/w의 함량으로 조성물 내에 존재한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물은 추가적인 활성 성분, 예를 들어, 비타민, 무기질, 채소추출물 또는 본 발명에 따른 제형 내에 존재하는 미생물의 개체수(population)에 상승적이거나 상보적인 효과를 가지는 다른 화합물을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 상기 추가적인 활성 성분은 조성물의 전체 중량에 대하여 70% w/w 이하, 바람직하게는 0.5 내지 40% w/w로 구성되는, 보다 더 바람직하게는 1 내지 20% w/w의 함량으로 조성물 내에 존재한다.
본 발명에 따른 압축 및 발포의 기술적 부형제의 조합은 정제의 분말의 적절한 응집력(cohesiveness)을 보장하며 이들의 섭취 후 활성 성분 방출의 바람직한 동태학(kinetics)을 야기한다.
일반적으로 분말 형태의, 다양한 구성 성분의 혼합은, 무엇이든 임의의 순서로 구성 성분을 첨가하여, 마지막 재료로써, 과도한 혼합 시간이 세균 세포벽에 충격(mechanical shock)과 함께, 최종 산물의 필연적 수난(consequent suffering) 및 감소된 안정성을 유발할 수 있는 가능성을 예방하기 위하여, 바람직하게는 라이오필리제이트(lyophilizate)의 형태인, 미생물의 배양물 첨가에 주의하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 제형은, 압축기(compression machine)에서 다이(즉, 압축될 분말의 특정량을 수용하는데 활용되는 공간)의 균일한 적재를 가능하게 하는 패러미터인, 우수한 유동성(flowability)에 특징이 있다. 상기 압축기는 일반적으로 다이(일반적으로 분말 혼합물을 전달하기 위한 호퍼(hopper)로 대표됨) 및 이들이 수득되는 다이 자체의 두께를 가지는 적절한 반지름의 금속 디스크(metal disk)를 적재하는 장치를 포함하며; 이들은 펀치로 정의되는, 기계의 두 가동부(moving part)의 동시에 협력하는 동작 덕분에, 기계, 및 여기서 이루어지는 분말의 압축 단계에 따라 다양한 숫자로 존재한다.
압축 단계 동안, 그 위치의 하 펀치(lower punch)는, 다이의 부피(따라서 매번 적재되는 분말의 양)를 정의하며, 이를 분말 혼합물로 적재하는 동안 다이 외부에 위치하는 상 펀치(upper punch)는 압축 단계 동안 낮추어지고 다이 내부에 존재하는 분말과 접촉되어, 가해진 힘 덕분에, 따라서 분말을 만드는 입자에 보다 크거나 작은 표시된(marked) 기계적 변형을 도입시킬 수 있다. 압축 단계의 마지막에는, 상 펀치가 올라가 다이로부터 멀어지고, 그 뒤 하 펀치 또한 상승하여 다이로부터 새로이 형성된 정제를 배출한다.
상기 압축기는 주된 작동 패러미터(압축 사이클 시작시 하 펀치의 위치, 압축 사이클 동안 상 펀치에 의해 도달되는 가장 낮은 위치, 다이가 있는 디스크의 회전 속도 등등)를 제어하는 다수의 장치를 추가로 포함한다. 기계의 전체 작동 모드 및, 결과적으로, 주어진 단위 시간 동안 제조 가능한 정제의 숫자에 따라 대체 및 로터리 압축기가 존재한다. 따라서 정제는 당업계에 공지된 압축기를 사용하여 그리고 다양한 모양의 펀치, 바람직하게는 이중 반경 볼록 만곡(double-radius round convex) 및 타원형 펀치를 사용하여 생산될 수 있다.
제조 동안 가해지는 압축력은 정제를 깨뜨리는데 필요한 힘을 경도계(hardness tester)로 정량화하여 평가된다. 상기 힘은 Kp(Kilopond)(1 Kp = 9.807 뉴턴(N))로 측정된다. 미생물의 개체수에 대한 압축의 부정적인 효과는 가해진 힘이 큰 경우, 예를 들어, 10-12 Kp 경도의 정제에서, 그리고 작은 경우, 예를 들어, 5-6 Kp 경도의 정제에서 모두 나타난다. 큰 힘 사용의 단점은 미생물 숫자의 보다 더 큰 감소이며, 반면에 작은 힘 사용의 단점은 통상 응집력이 감소된 정제가 얻어지는 것이다. 유리하게는, 본 발명의 정제는 수득하는 것이 요구되는 정제의 유형에 따라, 5 내지 12 Kp로 구성되는 압축력을 나타낸다.
락토바실러스 파라카세이 LPC 00, 락토바실러스 아시드필러스 LA 02 및 락토바실러스 살리바리우스 CRL 1328(표 2)를 함유하는 정제의 제조 시험에서, 출원인은 생존 측면 및 차후 안정성 측면 모두에서 매우 긍정적인 결과를 수득하였다.
특히, 압축력이 5 내지 6 Kp로 구성되는 경도의 정제를 수득하도록 가해진 경우, 4 내지 15% 범위의 사멸률, 및 압축력이 10 내지 12 Kp로 구성되는 경도의 정제를 수득하도록 가해진 경우, 10 내지 25%의 사멸률이 관찰되었다. 본 발명에 따른 방법의 다른 이점은, 이것이 심지어 낮은 압축력으로도 충분히 응집된 정제, 예를 들어 5-6 Kp의 경도를 가지는 정제의 제조를 가능하게 한다는 것이다.
본 발명에 따라서 제조된 정제는 유럽 약전(European Pharmacopoeia) 제10판 레퍼런스(ref.) 2.9.1에 따른 붕해 시간을 평가하기 위하여 시험되었다. 코팅되지 않은 정제의 파쇄도(friability)는 레퍼런스 2.9.7에 따라, 그리고 파쇄에 대한 저항은 레퍼런스 2.9.8에 따라 시험되었다.
표 2는 본 발명에 따른 조성물의 실시예를 나타낸다.
표 3은 가해진 상이한 압력 및 25℃에서 2년의 저장 후 정제의 안정성(세균 적재량의 반감기로 표현됨)에 따른 프로바이오틱 세균(표 2에 나타난 조성물)의 사멸률 데이터를 나타낸다. 본 발명에 따른 제형으로 수득된 정제는 높은 정도의 경도를 갖는 정제의 경우 약 7.7 mm의 두께, 및 낮은 정도의 경도를 갖는 정제의 경우 약 8.4 mm의 두께를 가졌다.
표 3에서, 안정성은 제형의 프로바이오틱 구성 성분의 반감기, 즉, 초기 생균수가 반감되기 전까지 경과하는 시간으로서 표현된다.
하기가 또한 측정되었다:
(1) 원점(time zero)에서 예상된 분말의 생균수 lxlO9 CFU/g
(2) 원점(time zero)에서 발견된 분말의 생균수 lxlO9 CFU/g
(3) 압축에 의한 % 사멸률
(4) 25℃에서 2년 후 생균수 lxlO9 CFU/정
(5) 일수(days)로서의 반감기
상기 데이터는 분말 조성물 내 및 압축 후의 조성물 내에 존재하는 프로바이오틱 세균의 수를 생균 평판 계수(viable plate count) 방법을 사용하여, 당해 기술분야의 숙련된 자에게 공지된 방법에 따라 평가함으로써 수득되었다.
분말 조성물의 경우에서, 1 내지 4 그램으로 구성된 분량의 샘플이, 일반적으로는 세균학적 펩톤(bacteriological peptone)이 1 g/리터의 비율로 첨가되는 0.85% 염화나트륨 식염수인, 적절한 부피의 멸균 액체 매질 내에 재현탁되었다.
분말의 용해 및 후속하는 적절한 피스톤-구동 기계를 사용한 균질화 이후에, 이어지는 염기 10 단계희석(serial dilution)에 의하여 세포수/ml는 감소된다.
실제는, 가장 농축된 희석액의 1 ml는 매 시간마다 멸균 피펫을 사용하여 9 ml의 희석액으로 수송되며; 이 조작은 희석액의 ml 당 존재하는 미생물의 양이 10 내지 300으로 구성되는 숫자가 되는데 충분하도록 여러번 수행되어, 페트리 접시로 이들이 수송된 후 적합한 한천 배양 배지가 첨가되면 이들은 분리되고, 그러므로 가산되는(countable), 군체를 형성한다.
정제의 경우에서, 우선하는 셋 내지 다섯 정제의 파쇄 및 분말 조성물에 대한 상기 기술된 바와 같은 분석의 지속을 가능하게 하는 프로토콜이 관찰되었다.
실험 데이터는 높은 정도의 경도를 가지는 정제(초기 개체수의 대략 16.4%) 및 낮은 정도의 경도를 갖는 정제(초기 개체수의 대략 8.2%) 모두의 낮은 사멸률을 입증한다. 본 발명의 조성물의 추가적인 유리한 측면은 종래 기술 제형의 일반적인 안정성과 비교하여 이에 존재하는 프로바이오틱 미생물(프로바이오틱 구성 성분)의 시간에 걸친, 개선된 안정성이다. 이러한 이점은 [결정 셀룰로오스 : 아라비노갈락탄]을 바람직하게는 1:1 내지 3:1로 구성되는 중량에 대한 비율로 함유하는 혼합물의 사용에 기인한다. 이 혼합물은 압축 단계로 인하여 프로바이오틱 세균 세포에 야기되는 기계적 손상을 상당히 제한할 수 있으며 정제가 캡핑의 발생 없이 수득되도록 허용한다.
본 출원인은 분말 조성물 내 및 본 발명에 따른 제형으로 제조된 다양한 경도의 정제 내의 프로바이오틱 구성 성분의 반감기가 매우 유사함을 발견하여, 사용된 기술적인 구성 성분이 압축 단계로 인하여 야기되는 기계적인 손상을 최소화할 수 있음을 입증하였다.
유리하게는, 본 발명에 따른 정제는 심지어 압축 단계 후에도 높은 비율의 프로바이오틱 미생물의 생존률을 보여준다. 추가적으로 유리한 측면은 정제가 붕해하면서 이산화탄소를 방출하여, 사용된 프로바이오틱으로 인한 질 군체 형성(vaginal colonization)에 특히 유리한 혐기성 또는 미호기성 환경의 생성을 가져오는 능력이다.
발포는 추가적으로 군체 형성의 효과를 증가시켜 질 환경 내의 프로바이오틱 활성 성분의 적절하고 균질한 분배를 보장할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 조성물을 형성하는 구성 성분이 분말의 응집(cohesion)을 손상시키지 않고 혼합에 의한 사멸률 및 압축에 의한 사멸률을 감소시키기 위한 목표로 골라지고 선택되기에, 심지어는 비 냉장(non-refrigerated) 온도에서도, 효과적이고 시간에 걸쳐 안정한 프로바이오틱 미생물을 함유하는 정제의 수득을 가능하게 한다. 이러한 이유로, 바람직하게는 정제의 형태인, 본 발명의 조성물은, 아디프산이나 아스코르브산 중 어느 것도 함유하지 않으며, 존재하는 탄산염 또는 중탄산염 음이온의 염의 함량은 조성물의 전체 중량에 대하여 15 중량%보다 낮으며, 결정 셀룰로오스 및 아라비노갈락탄의 혼합물이 옥수수전분 대신에 사용된다.
본 출원인은 부적절한 것으로 입증된 조성물로부터 시작하여 이러한 결론에 도달하였다(표 4).
표 4의 조성물은 하기를 나타낸다: 혼합에 의한 80.8%의 사멸률, 압축에 의한 40.5%의 사멸률 및 88.6%의 전체 사멸률(overall mortality)(혼합 + 압축).
표 4의 조성물은 이미 분말 수준에서, 압축되기 전에 현저한 사멸률을 보여준다. 용해(식염수에 1:10의 비율로)의 pH는, 제 1 제형에 대하여 5.22 및 제 2 제형에 대하여 5.53으로 동등하므로 문제되지 않는다.
아디프산은 독성인 것으로 나타났다. 그러나 이러한 독성은 관찰된 사멸률(전체 사멸률의 약 60%)의 특정 부분만을 설명한다. 아스코르브산은 독성인 것으로 나타났다. 그러나 이러한 독성은 사멸률의 추가적인 부분을 설명한다. 아스코르브산을 표 4의 조성물로부터 제거하는 것은 사멸률을 73.8에서 26.7%로 감소시킨다. 아디프산 그 자체는 임의의 경우에서 독성(pH 4.24에서 45.8%)이며; 이 독성은 아스코르브산이 존재하는 경우 증가하는 것으로 보인다. 아스코르브산은 따라서 아디프산의 독성과 상승적인 독성을 보인다.
그러나, 아디프산 및 아스코르브산에 의한 독성의 합은 관찰된 전체 사멸률을 설명하지 못한다는 점이 중요하다.
이러한 이유로, 본 출원인은 표 4의 조성물 내에 관찰된 전체 독성을 정당화할 목표로 독성 효과를 가질 수 있는 다른 구성 성분의 존재를 조사하였다.
따라서, 일부 다른 구성 성분(이미 고려된 것인 pH는 제외함)이 반드시 아디프산 및 아스코르브산과 마찬가지로 남아있는 독성을 정당화할 것이다.
사멸률의 정도는, 과도한 함량으로 존재하는 중탄산염에 의한 삼투압 때문인 것으로 확인되었다. 이러한 사멸률은 약 20%와 동등한 것으로 드러났다. 아디프산, 아스코르브산 및 중탄산염으로 매개되는 삼투 효과는 관찰되는 독성에 책임이 있다. 중탄산염 그 자체는 독성이 아니지만: 단지 삼투 효과에 의하여 그렇게 될 뿐이다.
따라서, 조성물의 전체 중량에 대하여 15 중량% 미만의 중탄산염 음이온(예를 들어, 탄산수소나트륨)의 함량을 가지는, 아디프산 및 아스코르브산이 없는 조성물(표 5)이 제조되었다.
예를 들어, 84 mg의 탄산수소나트륨은 1 밀리몰을 구성하고 방출되는 CO2는 대기압 하 및 37℃에서 25.4 ml의 총 부피를 차지한다. 시트르산의 양은 이러한 식으로 정제가 용해된 후 관찰된 pH 값에서 탄산수소나트륨으로부터 CO2의 완전한 방출을 보장하기 위하여 선택되었다.
표 5의 조성물은 정제를 제조하기 위하여 압축 단계를 거치는 경우의 문제를 보여준다.
분말(표 5)은 낮은 수분 함량을 가지는 제형에서 옥수수 전분을 사용함에 의한 열악한 응집성(cohesive property)을 보여준다. 압축기에 의해 생산된 모든 정제는 심지어 탈분기(deduster)를 통과하기도 전에 캡핑되어 있었다.
이러한 압축 시험에 따라 본 출원인은 옥수수 전분을 [결정 셀룰로오스 : 아라비노갈락탄]을 바람직하게는 1:1 내지 3:1로 구성되는 중량 비율로 함유하는 혼합물로 대체하기에 이르렀다.
[표 1]
Figure pct00001
Figure pct00002
[표 2]
Figure pct00003
[표 3]
Figure pct00004
[표 4] 부적절한 조성물
Figure pct00005
[표 5] 1,300 mg 조성물
Figure pct00006

Claims (10)

  1. - 유기산, 및 탄산염 및/또는 중탄산염 음이온의 염을 포함하는 산염기 시스템; 상기 염은 조성물의 전체 중량에 대하여, 1 내지 15 중량%로 구성되는 함량으로 존재하며,
    - 결정 셀룰로오스 및 아라비노갈락탄을 포함하는 혼합물,
    - 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 칸디다 파라프실로시스, 칸디다 크루세, 칸디다 트로피칼리스, 가르드네렐라 바기날리스, 질트리코모나스균, 임질균, 대장균, 헤르페스 심플렉스 및 연성하감균을 포함하는 군으로부터 선택되는 병원체의 존재를 감소 및/또는 제거하는 능력을 가지는 하나 이상의 프로바이오틱 세균 균주,
    를 포함하는, 질 감염증의 치료를 위한 질 적용 용도의, 고체 형태의 발포 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 정제, 질좌약, 로젠지 또는 과립의 형태인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유기산이 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 젖산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, 유기산이 시트르산인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 탄산염 및/또는 중탄산염 음이온의 염이 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 칼슘 중탄산염, 마그네슘 중탄산염, 젖산나트륨, 젖산칼륨, 젖산 탄산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, 중탄산염 음이온의 염인 조성물.
  5. 제5항에 있어서, 상기 탄산염 및/또는 중탄산염 음이온의 염이 조성물의 전체 중량에 대하여, 3 내지 13 중량%로 구성되는 함량으로; 바람직하게는 조성물의 전체 중량에 대하여, 4 내지 12 중량%로 구성되는 함량으로; 보다 더 바람직하게는 조성물의 전체 중량에 대하여, 5 내지 10 중량%로 구성되는 함량으로 존재하는 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산염기 시스템이 탄산수소나트륨 및 시트르산으로 구성되며, 상기 탄산수소나트륨이 조성물의 전체 중량에 대하여, 3 내지 13 중량%로 구성되는 함량으로; 바람직하게는 조성물의 전체 중량에 대하여, 4 내지 12 중량%로 구성되는 함량으로; 보다 더 바람직하게는 조성물의 전체 중량에 대하여, 5 내지 10 중량%로 구성되는 함량으로 존재하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결정 셀룰로오스 및 아라비노갈락탄이 1:1 내지 3:1로 구성되는 중량 비율로 존재하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 프로바이오틱 세균 균주가 락토바실러스 플란타룸, 락토바실러스 펜토서스, 락토바실러스 카세이, 락토바실러스 카세이 아종 파라카세이, 락토바실러스 람노서스, 락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 델브루키, 락토바실러스 델브루키 아종 불가리쿠스, 락토바실러스 델브루키 아종 델브루키, 락토바실러스 페르멘텀, 락토바실러스 가세리, 락토바실러스 루테리, 비피도박테리움 롱검, 비피도박테리움 비피덤, 비피도박테리움 브레베, 비피도박테리움 애니말리스 아종 락티스, 비피도박테리움 애돌레센티스, 비피도박테리움 슈도카테눌라텀, 비피도박테리움 카테눌라텀 또는 비피도박테리움 인판티스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 종에 속하며; 상기 하나 이상의 세균 균주가 바람직하게는 락토바실러스 살리바리우스 CRL 1328, 락토바실러스 파라카세이 CRL 1289, 락토바실러스 가세리 CRL 1259, 락토바실러스 크리스파터스 CRL 1251, 락토바실러스 크리스파터스 CRL 1266, 락토바실러스 아시도필러스 CRL 1294, 락토바실러스 파라카세이 LPC 00, 락토바실러스 플란타룸 LP 02 및 락토바실러스 페르멘텀 LF 10 중으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 질염, 질증, 칸디다증, 임질, 헤르페스 및 성병 궤양의 치료를 위한 조성물.
  10. - 탄산수소나트륨 및 시트르산을 포함하는 산염기 시스템; 상기 중탄산염은 조성물의 전체 중량에 대하여, 1 내지 15 중량%로 구성되는 함량으로 존재하며,
    - 결정 셀룰로오스 및 아라비노갈락탄을 1:1 내지 3:1로 구성되는 중량 비율로 포함하는 혼합물,
    - 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타, 칸디다 파라프실로시스, 칸디다 크루세, 칸디다 트로피칼리스, 가르드네렐라 바기날리스, 질트리코모나스균, 임질균, 대장균, 헤르페스 심플렉스 및 연성하감균을 포함하는 군으로부터 선택되는 병원체의 존재를 감소 및/또는 제거하는 능력을 가지는 하나 이상의 프로바이오틱 세균 균주,
    를 포함하는, 질 감염증의 치료를 위한 질 적용 용도의, 고체 형태의 발포정.
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