CN1233474A - 用于治疗阴道感染的含乳酸杆菌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

乳酸杆菌群体在制备药物组合物中的应用。该药物组合物用于治疗阴道病和阴道炎。上述细菌群体包括短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种,也可能与选自一组乳酸杆菌的一种或更多种乳酸杆菌种类组合,该组乳酸杆菌包括唾液乳杆菌唾液亚种,詹氏乳杆菌,链状乳杆菌,鼠乳杆菌和加氏乳杆菌。包含上述乳酸杆菌群体的药物组合物适于治疗阴道病和阴道炎。

Description

用于治疗阴道感染的含乳酸杆菌的药物组合物
本发明涉及乳酸杆菌属的特定品种在制备用于治疗阴道感染的药物组合物中的应用，以及这样制备的药物组合物。
正常阴道和正常子宫颈容纳各种细菌，这些细菌可与胃肠系统的细菌同化。这些细菌经常参与女性生殖系统的非淋球菌感染(比如，举例为说：外阴脓肿和前庭(或大前庭)大腺脓肿，子宫内膜炎，输卵管炎，卵巢脓肿和骨盆腹膜炎)。
在非性病性质的骨盆炎症疾病过程中经常发现需氧和厌氧的细菌混合物；这样的一些细菌可能对妇科手术，分娩，流产后的感染负责，并与用于防止受孕的子宫内装置(IUD)有关。
细菌阴道病是细菌相互作用的结果，由于在阴道区域大量的厌氧细菌(包括类杆菌属，消化链球菌属，片球菌属，动弯杆菌属，阴道加德纳氏菌)取代了乳酸杆菌而引起。这种综合症的特征在于臭味的，尽管不是特别刺激的分泌物。仅仅有轻微的发痒，而性交疼痛症状是非常罕见的。细菌阴道病通常在有阴道疾病的妇女中得到诊断，尽管符合细菌阴道病诊断标准的50％妇女是无症状。细菌阴道病与性活动有关，并随性伙伴数目的增加而增多；然而这种疾病不被认为是专一的性传播疾病。
尽管细菌阴道病的症状轻微，但是它可能使得更容易发展生殖系统更严重的感染，尤其在怀孕期间。
当遇到以下四种病状的其中三种时，可以得出细菌阴道病的诊断：
(1)均一的非炎症的阴道分泌物，粘附在附道壁上；
(2)阴道液的pH大于4.5；
(3)指示细胞；和
(4)在加入10％氢氧化钾(whiff’s测试)之前或之后，阴道分泌物的令人作呕的味道。
正相反，阴道炎的特征在于异常的阴道分泌物，局部刺激和外阴瘙痒。以上是局部感染的症状，归功于阴道密螺旋体，或假丝酵母属(首先是白假丝酵母)。阴道病和根据症状的阴道炎与糖尿病，甲状旁腺功能减退，宿主有机体防御改变，皮质类固醇治疗，广谱抗生素识疗，口服避孕药物和怀孕有关。由于假丝酵母的阴道炎的主要症状是瘙痒和分泌物。偶然地出现性交疼痛。可注意到外阴红斑和外阴道鹅口疮。对于由于假丝酵母的阴道炎的诊断，必须存在局部症状，因为通常地妇女可以在阴道中含有假丝酵母，并不表现任何疾病。
最近的研究结果促进了对由乳酸杆菌完成的重要作用的认可，乳酸杆菌在动力生态系统，如阴道内保持正常的细菌平衡，以防止由病原有机体引起的生殖系统感染。
众所周知，一些乳酸杆菌在健康成年妇女的阴道中集群。它们用从阴道粘膜分泌的糖原作为能量来源繁殖，并与后来的病原物竞争，以使阴道腔防御其它细菌的侵染。磺胺，抗生素和消毒药物主要用来治疗上述疾病(例如非特异性阴道炎，阴道病和外阴瘙瘁)。特别地，在最近几年，随着一些抗生素的发展，抗生素制品常常用来给病人用药。存在于阴道内的乳酸杆菌也会死于这些抗生素的施用。不幸的是，病原细菌(例如，葡萄球菌属)可以获得对抗生素的抗性，这样使得通过给予抗生素治疗这些疾病更为困难。
在专利US-A-5176911中，已提议在妇科中使用乳酸杆菌治疗阴道感染。
这个文件提到下列细菌：干酪乳杆菌，加氏乳杆菌，发酵乳杆菌，干酪乳杆菌假植物亚种和卷曲乳杆菌，并且建议细菌浓度为103到1010CFU/g，优选地大约106CFU/g。
然而，在这个文件中举例的所有组合物都包含了干酪乳杆菌和/或发酵乳杆菌作为必要的成分，浓度为1×106CFU/g。因此，实用上，这个文件告诉我们，干酪乳杆菌和/或发酵乳杆菌是制备用于治疗阴道感染的药物组合物的必要成分，并且这些组合物在1×106CFU/g的细菌浓度下有效(缩写“CFU”的意思是“克隆形成单位”)。
已知技术的为阴道使用的以阴道栓或片剂形式制造的含乳酸杆菌的药物组合物不足以有效地重建阴道集落。进一步注意到由于在制备阴道栓的时候产生的物理碰撞而导致的死亡细菌细胞的重要比例；以及当它们在阴道腔中进一步扩散和它们的繁殖开始时，细菌细胞的数量进一步减少。
因此，需要处理乳酸杆菌的适当品种，或其混合物，和包含它们的药物组合物，而它们不是从已知技术的组合物中得到的。
特别地，对于为阴道使用的药物组合物，需要有好的质量，以保证给病人施用此种药物组合物是真正有益的。
另外，药物组合物的实施应该能够保持繁殖的乳酸杆菌的数量恒定，并确保上述乳酸杆菌在阴道腔内扩散时连续不变的作用。
申请人已发现可以得到对治疗阴道感染非常有效的以乳酸杆菌为基础的药物组合物，其提供了以下特征，可满足可能的最高水平：
(a)所选的乳酸杆菌菌株必须有对阴道上皮的高亲和性，即粘附到阴道上皮细胞的高性能，其中这种性质使细菌能在生理和病理条件下与阴道粘膜相互作用(这样执行了在上皮受体位点与病原有机体的竞争作用)，并重建微生物体系和最适pH条件；
(b)必须至少一种所选的乳酸杆菌菌株有产生过氧化氢的高性能，以完成对病原微生物的抑制作用；并且
(c)必须至少一种所选的乳酸杆菌菌株的特征在于高的干扰能力，竞争白假丝酵母在Hela细胞上的吸附。
因此，本发明的目的是提供满足以上特征，达到可能的最高水平的以乳酸杆菌为基础的药物组合物，并因此适于有效地用于治疗阴道感染，举例来说，如阴道炎和阴道病。在这方面，申请人已发现乳酸杆菌属的短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种品种符合以上三个特征的全部，达到了比其它乳酸杆菌品种高得多的水平。
本发明的另一目的是提供适于阴道用药含乳酸杆菌的，以以下形式制造的药物组合物，这些形式包括：液体组合物，以乳膏或油膏形式的组合物和尤其以阴道栓和片剂形式的固体组合物。
本发明进一步的目的是提供能够及时以区别方式释放其中携带的乳杆菌的药物组合物。
由本发明实现的前述和进一步的目的将在以下详细描述中主得更清楚，其目的，在其首要的方面，是提供短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种的乳酸杆菌群体在制备药物组合物中的应用，此药物组合物通过阴道用药使用，用于治疗阴道感染，举例来说，如阴道炎和阴道病。
在另一方面，本发明的目的是提供上述药物组合物。
在本发明的具体实施方案中，细菌短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种可以与选自唾液乳杆菌唾液亚种，詹式乳酸杆菌，链状乳杆菌，鼠乳杆菌和加氏乳杆菌的一种或更多种乳酸杆菌组合使用。
优选地，在根据本发明的药物组合物中使用的细菌群体包含或由短乳杆菌，唾液乳杆菌水杨苷亚种和加氏乳杆菌组成。
使用的乳酸杆菌的具体例子是：
-短乳杆菌ATCC 4006和ATCC 14869
-唾液乳杆菌水杨苷亚种ATCC 11742
-加氏乳杆菌ATCC 9857
ATCC指美国典型培养物保藏中心，12301 Parklawn Drive,Rockville,Maryland 20852,USA。
优选地，根据本发明使用的细菌群体中的细菌浓度是107到1013CFU/g，更优选地108到1012CFU/g，最优选地大于109到1012CFU/g。优选地，在上述细菌群体中，每个品种以108到1012CFU/g浓度存在。
细菌培养物优选地以冷冻干燥的形式。
为实际应用，本发明的药物组合物可以以液体形式(灌洗溶液)，以乳膏或油膏形式，或以固体形式，即如阴道栓或阴道片剂，填塞器等制备。以片剂形式制备的药物组合物可以是具有不同释放时间的单层或两层或多层。
具体地，本发明的药物组合物可以以含至少两层的片剂形式制备，两层都包含上述乳酸杆菌种类，与常用的赋形剂和添加剂结合，这样最外层细菌的释放速度比最内层细菌的释放速度更快。
按实施例的方法，本发明的药物组合物可以由两层组成的片剂形式制备。这样的两层可用这样的方法制备，以使外层细菌在10-25分钟时间范围释放，例如大约15～20分钟，而内层细菌随后在25-50分钟时间范围释放，例如大约30-40分钟。
在本发明的优选实施方案中，药物组合物也包括能在用药后一定小时维持鞘间pH稳定在3和5.5之间的范围内的缓冲介质。缓冲介质是包括弱酸的缓冲系统，弱酸选自任何药学上可接受的无机或有机弱酸，举例来说，如硼酸，乳酸，抗坏血酸，柠檬酸或醋酸，与相应的钠盐或所用弱酸的共轭碱的另一药学上可接受的盐组合。优选地，pH缓冲在4.2到4.5的范围内，并且优选地作为缓冲介质使用的缓冲液系统由乳酸和乳酸钠或抗坏血酸和抗坏血酸钠组成。
在本发明的制品中可能包括的进一步的成分或组成有：香料，薄荷醇，按树香精，作为局部保鲜剂(topic refreshing agent)的甲基水杨酸盐或水杨酸盐，氢化可的松或其它抗炎症类固醇(0.01到500mg/g)，消炎药，抗菌剂和保温剂(EDTA，十二碳烯二醇月桂酸单酯，等)，雌三醇(0.001到1mg/g)和/或激素物质或有激素功能的物质，玉米淀粉或马铃薯淀粉，维生素，抗氧化剂，酶(透明质酸酶)，类肝素，石松定和其它局部麻醉剂，植物提取液(颠茄)，锌，钙和铋。为制备用于灌洗和冲洗的水配方，使用小瓶，并与装有冻干微生物的容器一起提供，使用前冻干微生物溶解于小瓶中分装的适当的液体培养基中。本发明的组合物实际上没有任何毒性，不引起任何系统吸收，因此可允许对怀孕病人用药，以及在对抗真菌和抗细菌药物过敏的病例中用药。
根据到目前为止得到的临床经验，治疗方案包括施用以片剂，乳膏和阴道栓形式的本发明的组合物，在睡前给药，接着在第二天早上进行灌洗，这种治疗方法被认为尤其适当并有效。
在总体描述本发明之后，参考下文给出的一些具体实施例将使得更好地理解本发明，这些实施例是仅用于说明的目的，不用来作为限制。实施例实施例1 乳酸杆菌吸附到Hela细胞上
通过这个试验，测试了来自美国典型培养物保藏中心的不同乳酸杆菌菌株吸到Hela细胞上的能力，Hela细胞是来源于人类子宫颈癌的细胞系。Hela细胞在组织培养瓶中在含10％(v/v)胎牛血清(FBS)的MEM(基本培养基)中保存。吸附反应在多孔组织培养平板中进行，每个加样孔中含一个无菌盖玻片(24×24mm)。在每一个加样孔接种1ml浓度为1.2×105细胞/ml的细胞悬浮液，平板在37℃下，含5％CO2的大气中温育24小时。在吸附试验前，所有细菌菌株以MRS培养液传代培养物(Difco)放置。在37℃，厌氧条件下(15％CO2)温育24小时后，细菌在新培养液中得到强化，然后在同样实验条件下温育过夜。厌氧环境通过在装有“不产气菌”(Dxoid)特殊口袋的容器中培养细菌得到。吸附试验时，在MEM中的不同稀释度的细菌悬浮液在37℃，微需氧条件下在单细胞层上温育一小时以上。在用PBS洗几次以去除未吸附的微生物之后，每加样孔细胞用0.4ml May Grumwald固定4分钟，在用光学显微镜检查前用水溶吉姆萨洗15分钟。根据已吸附细菌的细胞的百分数和细菌数/细胞选择所用的浓度。在5×109细菌/ml浓度下得到最大吸附量。
得到的结果在表1中表示，表明所测乳酸杆菌能够吸附到Hela细胞上，并表明了不同的与宿主细胞的吸附程度，在短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种中发现最高吸附程度。而干酪乳杆菌的吸附程度低，并且是侵袭的，因此不适于制备本发明的药物组合物。
表1 不同乳酸杆菌菌株吸附到Hela细胞上
乳酸杆菌                  细菌吸附
吸附细菌数/细胞 吸附细菌的细胞％ 侵袭力(a)
A)唾液乳杆菌水杨苷亚种(ATCC 11742)     15     60 -
B)短乳杆菌(ATCC 4006)     35     100     -
C)短乳杆菌(ATCC 14869)     35     100     -
D)卷曲乳杆菌(ATCC 33197)     10     45     +/-
E)加氏乳杆菌(ATCC 9857)     5     16 -
F)干酪乳杆菌(ATCC 8530)     8     19     +
定量细菌吸附表达为300个随机选择细胞中吸附细菌的百分数和每个细胞吸附细菌的平均数(a)+=侵袭的；+/-=轻微侵袭的；-=非侵袭的实施例2 乳酸杆菌的抗假丝酵母效应
不同的乳酸杆菌属种类以竞争方式干扰白假丝酵母在Hela细胞上的吸附的能力得到检测。
为了评价乳酸杆菌对真菌(白假丝酵母)在宿主细胞(Hella单细胞层)上吸附水平的影响，将0.1ml乳酸杆菌和白假丝酵母的混合物接种到装有无菌盖玻片的24孔平板中生长，乳酸杆菌和白假丝酵母(两个临床样品从人阴道分离，在本试验中分别称为CA2和CA3)分别在PBS中稀释到最终浓度为5×109细菌/ml和5×108真菌/ml。在37℃，微需氧条件下温育1小时后，细胞在PBS中洗五次，用MayGrunwald和吉姆萨固定。然后用光学显微镜(1000×放大倍数)检测玻片并评价微生物在Hela细胞上的吸附水平。得到的结果在表2中表示，表明所有被测乳酸杆菌都能减少白假丝酵母在Hela细胞上的吸附，短乳杆菌Atcc 4006表现了最高的抑制活性程度，它引起吸附了白假丝酵母的细胞数减少大约50％，同时真菌数目/细胞减少到对照数的大约一半。
表2乳酸杆菌竞争排斥白假丝酵母在Hella细胞上的吸附
        微生物          细胞数％ 微生物平均数/细胞
 吸附真菌的  吸附细菌的  真菌     细菌
 CA2     68   5
 CA3     61   7
 A)唾液乳杆菌水杨苷亚种ATCC 11742     54     10
 B)短乳杆菌ATCC 4006     95     20
 C)加氏乳杆菌ATCC 9857     15     6
 D)干酪乳杆菌ATCC 8530     13     8
 CA2+A     52     55   3     10
 CA3+A     43     54   3     11
 CA2+B     44     99   3     20
 CA3+B     34     99   2     20
 CA2+C     48     15   4     6
 CA3+C     57     16   5     5
 CA2+D     61     12   5     7
 CA3+D     58     12   5     7
对于竞争排斥检测，乳酸杆菌和真菌分别以终浓度5×109/加样孔和5×109/加样孔使用。实施例3乳酸杆菌产生过氧化氢
五种乳酸杆菌属品种产生过氧化氢的能力得到检测。细胞置于含四甲基联苯胺的琼脂平板上培养。在罐中于37℃，厌氧条件下温育三天后，将琼脂平板暴露在空气中。
以这种方法，培养基中存在的过氧化物酶与由乳酸杆菌产生的H2O2反应。随后四甲基联苯胺的氧化作用由产生H2O2的克隆形成蓝色色素显示出来。
得到的结果在表3中表示，表明唾液乳杆菌水杨苷亚种ATCC11742和加氏乳杆菌ATCC 3857为H2O2阳性。
干酪乳杆菌(ATCC 8530)未表现任何阳性，其它所测菌株没有任何反应。这些结果表明在乳酸杆菌产生H2O2与竞争排斥白假丝酵母在Hella细胞上的吸附之间没有关联。
表3乳酸杆菌产生过氧化氢
    乳酸杆菌 H2O2的产生
    A)唾液乳杆菌水杨苷亚种(ATCC 11742)B)短乳杆菌(ATCC 4006)C)短乳杆菌(ATCC 14869)D)加氏乳杆菌(ATCC 3857)E)干酪乳杆菌(ATCC 8530)     +--+-
+=所有细菌克隆都有蓝色色素形成+/-=轻微的蓝色色素形成-=无色克隆
为说明的目的，不是以限制目的，以下描述了优选的药物组合物一些例子，这些组合物用于制备微生物培养物冻干产品的片剂，阴道栓，乳膏和液体溶液，上述微生物培养物冻干产品用于阴道用药，并包含几种微生物种类的群体。阴道制品的例子实施例4
包括载体和含短乳杆菌ATCC 4006和唾液乳杆菌水杨苷亚种ATCC 11742(以1∶1比例)组合的微生物培养物冻干产品的用于制备速释微小泡腾片剂的单位组合物：
微生物培养物冻干产    500mg
乳糖                  350mg
玉米淀粉              200mg
己二酸                67mg
碳酸氢钠              67mg
硬脂酸锰              11mg
硬脂酸                3mg
胶态氧化硅            2mg
为制备含上述组合物的片剂，需要颗粒状或丸粒状的预先制备物。
光滑托盘上加入500.00g上述已事先在300μm筛目上过滤的微生物培养物冻干产品，再混匀15分钟。这样得到的颗粒用于随后的压缩操作，压缩操作使用带有卵圆形塑形穿孔的旋转压缩机，这样得到了平均1200mg重的阴道用片剂。
通过使用Farmacopea Ufficiale Italiana中描述的装置，得到的片剂有大约15分钟的扩散时间。实施例5
包含载体和与实施例4相同的微生物培养物冻干产品的用于制备缓释片剂的单位组合物：
微生物培养物冻干产    500mg
甘露醇                560mg
羟丙基甲基纤维素      80mg
滑石                  18mg
硬脂酸锰              19mg
胶态氧化硅            3mg
通过压迫海绵状团块到270μm筛目上校准微生物培养物冻干产品，过滤产品与甘露醇(预先在270μm筛目过滤的)，羟丙基甲基纤维素，滑石，硬脂酸锰和胶态氧化硅一起加入。所有物质在Turbula T2A型混合器中混匀30分钟成粉末。这样得到的混合物用于随后的压缩操作，压缩操作使用带有卵圆形塑形穿孔的旋转压缩机，这样得到了平均120mg重的阴道用片剂。
通过使用在Farmacopea Ufficiable Italiana中描述的装置，得到的片剂有大约30分钟的扩散时间。实施例6包括载体和与实施例4相同的微生物培养物冻干产品的两层(一层速释层和一层缓释层)片剂的制备
用于制备速释层(微小泡腾层)的单位组合物：
微生物培养物冻干产品     250mg
乳糖                     240mg
玉米淀粉                 41mg
乙二酸                   30mg
碳酸氢钠                 30mg
硬脂酸锰                 6mg
硬脂酸                   2mg
胶态氧化硅               1mg
用于制备缓释层的单位组合物：
微生物培养物冻干产品     250mg
甘露醇                   280mg
羟丙基甲基纤维素         50mg
滑石                     9mg
硬脂酸锰                 10mg
胶态氧化硅               1mg
在速释层使用的颗粒按照实施例4中描述的方法制备；在缓释层使用的混合物按照在实施例5中描述的方法制备。
所述的速释层的颗粒和所述的缓释层制备物混合物上样到适当压缩机的两个不同的加料斗中，此压缩机带有弯曲的卵圆形穿孔，适于生产双层片剂(Manesty Layer Press型)。
调节机器，使得到的双层片剂平均1200mg总重，包括各600mg并各含250mg微生物培养物冻干产品的双层。得到的双层片剂使用Farmacopea Ufficiable Italiana中描述的装置用于扩散试验，速释层扩散时间为大约15分钟，缓释层为30-40分钟。实施例7
活性成分：1g与实施例4相同的微生物培养物冻干产品
赋形剂：2.5g半合成的甘油酯和土豆淀粉实施例8阴道乳膏(10g管)
活性成分：1g与实施例4相同的微生物培养物冻干产品
赋形剂：  氢化羊毛脂(2g)，凡士林油(2g)，二甲基聚硅氧烷
          (3g)，二氧化硅(4g)。实施例9有储存室的小瓶
每个小瓶包括：
a)储存室：2g与实施例4相同的微生物培养物冻干产品
b)小瓶(10ml)：3g甘油和水，在10ml足量体积中实施例10到15
按与上述实施例中说明的相同方法分别重复实施例4到9，唯一不同之处是使用的微生物培养物冻干产品(浓度1×1010CFU/g)包括短乳杆菌ATCC 14869，唾液乳杆菌水杨苷亚种ATCC 11742和加氏乳杆菌ATCC 9857种类(以1∶1∶1比例)。
在实施例4到15中得到的所有药物制备物已证明在治疗患有阴道病和阴道炎的病人时非常有效。

Claims (12)

1．乳酸杆菌群体在制备药物组合物中的应用，上述乳酸杆菌群体包括短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种，上述药物组合物经过阴道给药用于治疗阴道病和阴道炎。
2．根据权利要求1所要求的应用，其中所述的乳酸杆菌群体包括选自唾液乳杆菌唾液亚种，詹氏乳杆菌，链状乳杆菌，鼠乳杆菌和加氏乳杆菌的一种或更多种乳酸杆菌种类。
3．根据权利要求1所要求的应用，其中所述的乳酸杆菌群体包括短乳杆菌，唾液乳杆菌水杨苷亚种和加氏乳杆菌种类。
4．根据一项或多项前述权利要求所要求的应用，其中所述的乳酸杆菌群体以107到1013CFU/g浓度使用。
5．根据一项或多项前述权利要求所要求的应用，其中的药物组合物以液体形式，乳膏或油膏形式，或以固形形式，如阴道栓或阴道片剂，制备。
6．根据权利要求5所要求的应用，其中药物组合物以包含至少两层的片剂形式制备，两层都含有所述的乳酸杆菌属种类，并与常用的赋形剂和添加剂结合，这样最外层细菌的释放速度比最内层细菌的释放速度更快。
7．经过阴道给药用于治疗阴道感染的药物组合物，此药物组合物包括短乳杆菌和唾液乳杆菌水杨苷亚种的乳酸杆菌群体。
8．根据权利要求7所要求的组合物，其中所述的乳酸杆菌群体还包括选自唾液乳杆菌唾液亚种，詹氏乳杆菌，链氏乳杆菌，鼠乳杆菌和加氏乳杆菌的一种或更多种乳酸杆菌种类。
9．根据权利要求7所要求的组合物，其中所述的乳酸杆菌群体包括短乳杆菌，唾液乳杆菌水杨苷亚种和加氏乳杆菌种类。
10．根据权利要求7到9的一项或多项权利要求所要求的组合物，其中所述的乳酸杆菌群体以107到1013CFU/g浓度使用。
11．根据权利要求7到10的一项或多项权利要求所要求的组合物，以液体形式，以乳膏或油膏形式，或以固体形式，如阴道栓或阴道片剂制备。
12．根据权利要求11所要求的组合物，以包含至少两层的片剂形式，两层都含有所述的乳酸杆菌属种类，并与常用的赋形剂和添加剂结合，这样最外层细菌的释放速度比最内层细菌的释放速度更快。
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