CN112999240A - 硫代硫酸盐加强乳杆菌的抗病原性效果的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及硫代硫酸盐加强乳杆菌细菌的抗病原性效果的用途，对于107至1010个CFU的乳杆菌，所述硫代硫酸盐为至少100mg的量。本发明还涉及包含与卷曲乳杆菌菌株组合的每克至少100mg硫代硫酸盐的药物组合物，及其在治疗泌尿生殖器感染，诸如阴道病、念珠菌病和尿道感染中的用途。

Description

硫代硫酸盐加强乳杆菌的抗病原性效果的用途
本申请是申请日为2013年7月9日，申请号为201380039635.6，发明名称为硫代硫酸盐加强乳杆菌的抗病原性效果的用途的专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及包含与硫代硫酸盐组合的乳杆菌的组合物，该硫代硫酸盐加强所述乳杆菌的抗病原性效果。
在健康女性中，泌尿生殖器菌群包含几乎50种不同的微生物物种。在这些微生物中，95％的群体由各种乳杆菌菌株(又称作“德德莱因氏杆菌(
Figure BDA0002941630160000011
bacillus)”)组成。这些乳杆菌通过多种机制有助于针对病原体提供保护，所述机制包括生成过氧化氢，乳酸和细菌素，抑制病原体的粘附和扩散。特别地，这些乳杆菌通过从阴道粘膜中存在的糖原生成乳酸而维持酸性pH。因此，阴道菌群的多种病原体，诸如阴道加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)、二路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、支原体(Mycoplasma)、动弯杆菌属(Mobiluncus)和最重要地白色念珠菌(Candida albicans)的生长受到抑制。
因此，正常的阴道菌群主要由在粘膜表面上形成保护性生物膜的乳杆菌构成。特别地，阴道中最常鉴定的乳杆菌是卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、阴道乳杆菌(Lactobacillus vaginalis)、惰性乳杆菌(Lactobacillus inners)和加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)。
外阴阴道念珠菌病(Vulvovaginal candidiasis)影响70–75％的女性，在其生育年份期间至少一次受到影响，并且约40–50％会具有第二例事件。复发性外阴阴道念珠菌病的发生率(定义为每年至少4例事件，包括通过真菌学检查确认的2例)已经评估为5–8％。此种良性疾病对患者的生命质量具有非常负面的影响，并且产生相当大的健康护理花费。此类病理学由于此疾病的多因素发病机制而难以治疗。
使用口服或阴道抗真菌剂的传统维持疗法必须持续至少6个月，但是复发率仍然较高，其中60–70％的女性在治疗中断后2个月中复发。此外，抗真菌剂具有常见的副作用，并且其长期使用可以促进细菌性阴道炎的发生。
细菌性阴道炎是由于正常阴道菌落的定性和定量失调所致，其可以导致乳杆菌的实际上完全消失，导致厌氧性菌群受益，而且还导致细菌诸如阴道加德纳氏菌和阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)的出现。细菌性阴道炎是具有10至15的频率的最常见阴道感染之一。女性中的此种良性病理学在妊娠期间可以是严重的，因为它可以引起早产、低出生重量、和自发性流产。
细菌性阴道炎和阴道微菌群的其它失调通常通过抗生素疗法治疗。此治疗具有抗生素治疗的典型缺点，并且正在证明是效果越来越小的。此外，其目的为消除病原性菌群，而且还破坏正常的有益菌群。
发明背景
已经描述了“有益的”乳杆菌的口服或阴道施用促进阴道健康。特别地，专利申请WO 84/04675、WO 2000/035465、US 2002/0044926和WO 2006/045475描述了乳酸细菌的口服或阴道施用促进阴道健康并且预防外阴阴道念珠菌病的复发。
专利申请WO 2010/004005报告了施用与含有异黄酮的植物提取物组合的益生菌，以促进正常阴道菌群的形成。
优选的乳杆菌是鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、卷曲乳杆菌和阴道乳杆菌(Lactobacillus vaginalis)。专利US 6,093,394、US 6,468,526和US 7,807,440，及专利申请US 2010/0151026描述了特定卷曲乳杆菌菌株的施用。
这些乳杆菌可以在冻干形式中或在溶液中施用，且任选地与其它活性剂组合施用。实际上，虽然乳杆菌具有真正且公认的抗病原性效果，但是经常不足以使其能够对抗感染。科学界积极寻找其它活性剂或加强乳杆菌的抗病原性效果的药剂。
已经提出了与抗微生物剂组合施用乳杆菌，该细菌是微囊化的(EP 0 732 916B1)；在存在乳酸和大蒜提取物的情况下(EP 1 911 455 A1)；在存在阿拉伯树胶的情况下(EP 2 211 640 A1)；在存在雌激素和/或促孕激素的情况下(WO 2010/133314)；或在存在抗生素和不饱和酯化脂肪酸的情况下(WO 2011/066949)。
Nivoliez等(2012)的文章中呈现的结果指示用于制备益生性细菌的方法可以在工业制备的乳杆菌的特征中发挥重要的作用。
硫代硫酸钠在许多含有乳杆菌的药物和兽医组合物，诸如组合物TROPHIGIL、
Figure BDA0002941630160000031
和
Figure BDA0002941630160000032
中作为赋形剂使用。此外，专利申请CN 20091145852描述了由中国植物的提取物和硫代硫酸钠组成的药物。提出此种药物特别用于治疗淋病。
在这些组合物中，硫代硫酸钠用作赋形剂，而非用作活性剂。
仅美国专利申请US 2011/0008467描述了仅包含药用级硫代硫酸钠的药物组合物。提出的治疗应用如下：治疗氰化物或铂中毒、血管钙化和皮肤病学疾病。
发明概述
乳杆菌的抗病原性效果真正存在，但是在大多数情况中强得不足以对抗感染(参见图2A)，因此经常必需另外使用其它活性成分，诸如抗生素或抗真菌剂。
本发明提出了加强乳杆菌的抗病原性效果的手段。发明人实际上已经发现了硫代硫酸盐，特别是硫代硫酸钠和乳杆菌的组合使得有可能加强这些乳杆菌的抗病原性效果，对于包含107至1010CFU/g乳杆菌的粉末，在硫代硫酸盐以至少100mg/克粉末的浓度存在时。
特别地，此“抗病原性”效果特征在于抑制阴道病原体诸如阴道加德纳氏菌,二路普雷沃氏菌,和特别是白色念珠菌的生长。
本发明还涉及药物组合物，其包含与卷曲乳杆菌组合的至少100mg/g硫代硫酸钠。
发明详述
本发明涉及硫代硫酸盐加强乳杆菌细菌的抗病原性效果的用途，对于包含107至1010CFU/g乳杆菌的粉末，所述硫代硫酸盐为至少100mg/克粉末的量。
定义
术语“加强”意指给出更大的有效性，以提高活性成分的有益效果。特别地，加强剂(本文为硫代硫酸盐)自身不对病原体起作用，但是经由乳杆菌起作用，其加强所述乳杆菌的抗病原性效果。
术语“抗病原性效果”指就其生长可以受到乳杆菌存在抑制的各种病原体而言乳杆菌的预防和治疗作用。此效果经由各种机制表示：降低pH、生成过氧化氢(H2O2)，生成乳酸和/或乙酸，生成和分泌细菌素、肽、有机酸和短链脂肪酸、和抑制病原体的粘附和扩充。特别地，此抗病原性效果以对病原体生长的抑制速率，及以细菌素和具有抗微生物特性的肽化合物的生成速率测量。
术语“病原体”指可能在泌尿生殖道中沉积的所有病原体，且特别是阴道加德纳氏菌、二路普雷沃氏菌、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、支原体(mycoplasmas)、动弯杆菌属(Mobiluncus)、白色念珠菌和光滑念珠菌(Candida glabrata)，及可能引起肠感染的病原体，诸如例如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，包括大肠杆菌(Escherichiacoli)、沙门氏菌属(Salmonella)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)和志贺氏菌属(Shigella)。
术语“乳杆菌”指乳杆菌属的所有细菌，即不能移动，兼性厌氧，具有可变的形状和大小的革兰氏阳性细菌。大多数乳杆菌将乳糖和其它单糖转化成乳酸。乳杆菌定殖于阴道和胃肠道中，并且是内源肠和阴道菌群的重要组成。
本发明主要涉及构成阴道菌群的乳杆菌；然而，应当理解本发明可以用其他类型的乳杆菌实施，诸如那些存在胃肠道中的乳杆菌(特别是嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、路氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)、加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)、豚鼠乳杆菌(Lactobacillus casei)和鼠李糖乳杆菌)。
术语“集落形成单位”或“CFU”指本领域技术人员公认用于量化能够建立菌落的细菌的量度单位。
术语“硫代硫酸盐”指硫代硫酸根离子(S2O3 2–)。这是在水性介质中不稳定的硫代硫酸(H2S2O3)的碱性形式。
根据本发明的一个优选的方面，其生长受到硫代硫酸盐和乳杆菌的组合抑制的病原体属于白色念珠菌、二路普雷沃氏菌、阴道加德纳氏菌、支原体或动弯杆菌属的家族。
白色念珠菌是念珠菌属的最重要且最知名的酵母物种。它主要对消化道和女性生殖系统粘膜引起真菌感染(念珠菌病(candidiasis，candidosis))。
二路普雷沃氏菌是一种厌氧性细菌，其主要引起阴道病和尿道感染。
阴道加德纳氏菌是一种具有多形杆菌(pleomorphic rod)或球杆菌形状的细菌。它通常存在于阴道病(非特异性阴道炎)情况中，作为唯一的病原性细菌或与其它细菌组合存在。它生成仅影响人细胞的穿孔毒素。它也可以在血液、尿液和咽中遇到。
支原体指对抗生素家族，诸如青霉素或beta-内酰胺不敏感的超过100个细菌物种的家族。特别地，生殖道支原体(Mycoplasma genitalium)造成生殖器(尿道炎、宫颈炎、阴道炎、输卵管炎)和不育问题。
动弯杆菌属是一种经常与细菌性阴道病中的阴道加德纳氏菌一起找到的厌氧性革兰氏阳性细菌。
术语“阴道病”指阴道的微生物菌群的失调。其特征在于乳杆菌消失和厌氧性细菌诸如阴道加德纳氏菌的繁殖。
术语“念珠菌病”指由念珠菌属(Candida)酵母引起的真菌感染。白色念珠菌(最常见的物种)是口咽和消化道的常见菌群的一部分，并且也可以以少量存在于正常的阴道菌群中。外阴阴道念珠菌病是相当常见的，并且可以易于几次复发。
术语“泌尿感染”指细菌对尿液的定殖，最常以泌尿感染的症状表示。最常关注的细菌是大肠杆菌(75％的病例)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和克雷伯氏菌属(Klebsiella)，所有三种为肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(革兰氏阴性杆菌)。
根据本发明，阴道病和念珠菌病和尿道感染都不能认为是性传播感染诸如淋病。
根据本发明的一个方面，硫代硫酸盐选自硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。优选地，使用硫代硫酸钠。硫代硫酸钠由钠离子和硫代硫酸根离子组成。优选地，使用的量是至少100mg/g粉末，优选每克粉末至少150mg，且更优选至少200mg硫代硫酸盐，此粉末包含107-1010个乳杆菌细菌(CFU)。优选地，终产物中的硫代硫酸钠量会是约230mg/克包含107-1010CFU乳杆菌的粉末。
根据本发明的一个优选的方面，对于包含每克108-1010CFU乳杆菌，且更优选109-1010CFU/克的粉末，硫代硫酸盐以约230mg/克粉末的量使用。本领域技术人员，即冻干方面的专家会能够改变冻干前添加的硫代硫酸盐量以获得冻干后获得的粉末中期望的量。特别地，通过在冻干前将113g/升硫代硫酸钠添加到细菌培养基获得硫代硫酸钠的此最终量。然而，实施例显示了在细菌培养基中仅添加1g/升硫代硫酸盐使得有可能加强培养物中的乳杆菌的效果。
根据本发明的一个优选的方面，乳杆菌是鼠李糖乳杆菌和/或卷曲乳杆菌。优选的菌株特别是菌株
Figure BDA0002941630160000061
和菌株BLL2005。
本发明还涉及药物组合物，其包含与卷曲乳杆菌菌株组合的每克粉末至少100mg硫代硫酸盐，优选至少150mg，且更优选至少200mg硫代硫酸盐。根据一个优选的实施方案，每克组合物的乳杆菌量会是107-1010CFU，更优选108-109CFU/g。
优选地，卷曲乳杆菌菌株为冻干形式。菌株可以是组合物的唯一冻干成分，但是优选地，菌株在包含其他组分的培养基中冻干，所述其他组分会在冻干步骤之前或之后添加。特别地，可以在冻干前添加硫代硫酸钠，特别是以113g/升细菌培养基的量添加。硫代硫酸钠也可以以1g/升、5g/升、10g/升、20g/升、30g/升、50g/升或100g/升细菌培养基的量添加。
根据本发明的另一个具体的方面，药物组合物进一步包含本领域技术人员公知的保存基质和/或赋形剂，和任选地具有互补作用的其它活性成分。
特别地，此组合物可以包含以下活性成分：激素(雌三醇、孕酮，等等)、消炎药和/或杀细菌剂和/或抗真菌剂。本领域技术人员会能够确定哪些活性成分可以有利地与卷曲乳杆菌菌株组合。根据本发明的一个具体的方面，此组合物还包含几种乳杆菌菌株。
本发明还涉及药物组合物，其包含在培养基中存在硫代硫酸盐，特别是硫代硫酸钠，特别是至少100g/升硫代硫酸钠的情况中培养的乳杆菌菌株，优选卷曲乳杆菌的培养上清液。此培养上清液含有硫代硫酸盐，但不含乳杆菌。它具有较强的抗病原性活性。
如实施例中显示，硫代硫酸盐的存在加强细菌素(具有抗微生物特性的肽化合物)的分泌。如此，可能的是不再含有乳杆菌的“培养上清液”含有由乳杆菌预先分泌的大量细菌素。
将这些药物组合物配制用于阴道施用或口服施用。特别地，使用的剂量形式会是胶囊、片剂、乳剂、液体或油性悬浮液、或任何其它合适的医学装置。
本发明还涉及药物组合物，其包含与卷曲乳杆菌菌株组合的每克粉末至少100mg，优选至少150mg，且更优选至少200mg硫代硫酸盐，该组合物用于治疗泌尿生殖器感染，诸如阴道病、念珠菌病和尿道感染。
优选地，此组合物会包含与108至109CFU/g卷曲乳杆菌菌株组合的约230mg硫代硫酸钠。
可以根据建立适合于患者的药物治疗中一般考虑的标准，诸如例如患者的年龄或重量，患者一般状态的严重性(the gravity of the patient’s general state)、对治疗的耐受性和观察到的副作用，确定根据本发明的化合物和组合物的最佳施用模式、剂量给药日程表和剂量形式。优选地，会通过每天施用一个或两个350mg胶囊治疗泌尿生殖器感染。
本发明还涉及药物组合物，其包含与107至1010CFU乳杆菌菌株组合的每克粉末至少100mg，优选至少150mg，且更优选至少200mg硫代硫酸盐，所述药物组合物用于通过加强乳杆菌的抗病原性效果来治疗泌尿生殖器感染诸如阴道病、念珠菌病和尿道感染。
最后，本发明还涉及硫代硫酸盐且特别是硫代硫酸钠通过加强乳杆菌的抗病原性效果来治疗泌尿生殖器感染诸如阴道病、念珠菌病和尿道感染的新用途。
硫代硫酸盐可以与乳杆菌组合使用，如上文描述的，或者为了加强阴道腔中内源存在的乳杆菌的抗病原性效果而单独施用。
附图简述
图1：菌株卷曲乳杆菌BLL2005配制剂中的硫代硫酸钠浓度对抑制病原性白色念珠菌的影响。结果表示为T0和多个取样点(T＝4h、24h和28h)时的计数之间的CFU数目的十进制对数(log10)降低。
图2：没有(图2A)或具有(图2B)硫代硫酸钠的包含各种乳杆菌菌株的组合物，用于抑制病原性白色念珠菌。结果表示为T0和多个取样点(T＝4h、24h和28h)时的计数之间的CFU数目的十进制对数(log10)降低。
图3：没有(图3A)或具有(图3B)硫代硫酸钠的包含菌株卷曲乳杆菌BLL2005的组合物，用于抑制各种病原体。结果表示为T0和多个取样点(T＝4h、24h和28h)时的计数之间的CFU数目的十进制对数(log10)降低。
图4：单独的硫代硫酸钠对病原性白色念珠菌生长的影响。
图5：具有或没有卷曲乳杆菌存在的“配制剂A”对病原性白色念珠菌的影响。
图6：与150mg硫代硫酸盐(在终产物中冻干后)一起配制的菌株Lcr35(鼠李糖乳杆菌)和白色念珠菌的共培养。
实施例
实施例1：菌株卷曲乳杆菌BLL2005和各种浓度的硫代硫酸钠的组合，用于抑制病原性白色念珠菌
在病原性菌株白色念珠菌UMIP48.72(ATCC10231)和菌株卷曲乳杆菌BLL2005(与各种浓度的硫代硫酸钠一起配制)之间实施共温育测试。基础配制剂对应于配制剂A(参见下文)，其中硫代硫酸钠浓度是变化的。在冻干步骤前，在发酵结束时添加此成分。
配制剂A包含以下组分：
●培养基：116g/l乳、15g/l右旋糖、10g/l自溶酵母、2ml/l Tween
●冻干培养基：110g/l乳、101.5g/l FOS、9.5ml/l谷氨酸盐、5.25g/l抗坏血酸、113g/l硫代硫酸钠
测试下列配制剂(表1)：
Figure BDA0002941630160000081
方案的描述：
使用的培养基：
○乳杆菌菌株：MRS肉汤/琼脂(于37℃).
○病原性菌株：Sabouraud肉汤和琼脂(于25℃).
○测试培养基：两种培养基的同质混合物。
接种物的制备：
○用没有冷阻断的样品的工作。
○益生菌产物：将0.2g置于20ml MRS肉汤中–在培养箱中于37℃持续48小时。
○病原性菌株：将0.2ml置于20ml Sabouraud肉汤中，于25℃持续48小时。
○通过分离确认菌株的纯度。
对照的制备：
○对于制备病原性对照，将5ml接种的Sabouraud肉汤(接近1·108CFU/ml的效价)与5ml未接种的MRS肉汤一起放置。
○对于制备益生菌对照，将5ml接种的MRS(接近1·108CFU/ml的效价)与5ml未接种的Sabouraud肉汤一起放置。
将接种物置于接触中：
○将5ml病原性菌株与5ml益生菌菌株放置在一起。在混合物中直接采集样品。
测量：
○在T0,T4,T24和T28h时计算病原体和益生菌
○在T0,T4,T24和T28h时测定溶液的pH
结果：
图1和下文表2中呈现了结果。结果表示为T0和多个取样点(T4h、T24h和T28h)时的计数之间的CFU数目的十进制对数(log10)降低。
Figure BDA0002941630160000091
Figure BDA0002941630160000101
对于所有测试，菌株BLL2005的计数在共温育期间保持恒定。
结论：
此实验使得有可能显示从菌株卷曲乳杆菌BLL2005的配制剂A中的10g/l硫代硫酸钠，我们观察到在28小时共温育后，至少1log的针对测试的病原性白色念珠菌菌株的抑制的增加。从浓度75g/l，在体外获得对病原体的完全抑制。
实施例2：各种乳杆菌菌株和硫代硫酸钠的组合，用于抑制病原性白色念珠菌
测试的菌株：
在具有或没有包含113g/升硫代硫酸钠的“配制剂A”的情况下测试下列菌株(表3)：
Figure BDA0002941630160000102
方案等同于实施例1中描述的方案。
对于所有测试，乳杆菌菌株的计数在共温育期间保持恒定。
图2中显示了结果。结果表示为T0和多个取样点(T4h、T24h和T28h)时的计数之间的CFU数目的十进制对数(log10)降低。
结论：
在其天然状态中，测试的所有乳杆菌菌株具有较小的抑制病原性白色念珠菌的能力或没有抑制病原性白色念珠菌的能力(参见图2A)。
相反，在配制剂A与菌株PB00033、BLL2005和Lcr35组合使用时，观察到28小时共温育后对病原体的完全抑制。配制剂A与菌株PB0003和PB0004的组合使得有可能获得大于3log的对病原体的抑制。
如此，各种乳杆菌物种与硫代硫酸钠的配制剂使得对于测试的5个菌株有可能非常显著提高其抑制病原性白色念珠菌的能力。
实施例3：卷曲乳杆菌BLL2005和硫代硫酸钠的组合，用于抑制几种病原体。
在各种念珠菌菌株和在没有硫代硫酸钠情况下(图3A)或依照配制剂A(图3B)配制的菌株卷曲乳杆菌BLL2005之间实施的多个共温育测试。
表4：测试的病原性菌株：
PBp0001-白色念珠菌 ATCC 10231
PBp0016-光滑念珠菌 临床分离
PBp0017-乳酒念珠菌(Candida kefyr) 临床分离
PBp0018-热带念珠菌(Candida tropicalis) 临床分离
PBp0019-白色念珠菌 临床分离
PBp0020-白色念珠菌 临床分离
PBp0021-白色念珠菌 临床分离
方案等同于实施例1中描述的方案。
对于所有测试，乳杆菌菌株的计数在共温育期间保持恒定。在T0、T4h、T24h和T28h时计算病原体和益生菌。对于所有测试，菌株BLL2005的计数在共温育期间保持恒定。
图3中呈现了结果。结果表示为T0和多个取样点(T4h、T24h和T28h)时的计数之间的CFU数目的十进制对数(log10)降低。
结论：
菌株卷曲乳杆菌BLL2005(测试的批次：E115–2005)的配制剂A使得有可能在共温育28小时后获得针对测试的所有念珠菌菌株的大于或等于3log的抑制。
实施例4：“配制剂A”的制备
将菌株BLL2005在如下的培养基中培养：
116g/l乳，15g/l右旋糖，10g/l自溶酵母，2ml/l Tween。
在接种培养基后，通过合适的恒温控制装置将发酵维持于37℃的温度48至72小时。在发酵结束时，将已经达到大于或等于108CFU/ml的计数的培养物倒入混合罐中。将培养物快速摇动以打碎凝块，并在冻干后添加佐剂：110g/l乳、101.5g/l FOS、9.5ml/l谷氨酸钠、5.25g/l抗坏血酸、113g/l硫代硫酸钠。
然后，根据本领域技术人员公知的标准条件实施冻干：将细菌在不锈钢盘上在无菌条件下分布，于-40℃快速冷冻，然后于-22℃进行升华操作。然后，于37℃实施温育。
然后，将产物碾碎，并在受控大气下过滤。有利的是，可以将获得的粉末与1％硬脂酸镁混合以便于胶囊的填充。
将如此获得的粉末以每个胶囊350mg粉末的量在“0”号胶囊中分配。
实施例5：配制剂A的培养上清液的抗病原性效果
测试以下的念珠菌菌株：PBp0001-白色念珠菌ATCC 10231。
使用的培养基：
○乳杆菌菌株：MRS肉汤/琼脂(于37℃).
○病原性菌株：Sabouraud肉汤和琼脂(于25℃).
○测试培养基：两种培养基的均匀混合物。
接种物的制备：
○用没有冷阻断的样品的工作。
○益生菌产物：
■将0.2g配制剂A置于20ml MRS肉汤中–在培养箱中于37℃持续48小时。
○病原性菌株：将0.2ml置于20ml Sabouraud肉汤中，于25℃持续48小时。
○通过分离确认菌株的纯度。
对照的制备：
○对于制备病原性对照，将5ml接种的Sabouraud肉汤(接近1·108CFU/ml的效价)与5ml未接种的MRS肉汤一起放置。
○对于制备益生菌对照，将5ml接种的MRS(接近1·108CFU/ml的效价)与5ml未接种的Sabouraud肉汤一起放置。
将接种物置于接触中：
○将5ml病原性菌株与5ml益生菌菌株的培养上清液放置在一起。通过以10,000rpm离心10分钟，然后0.22μm过滤获得上清液。在混合物中直接采集样品。
结果：
结果表示为T0和多个取样点(T4h、T24h和T28h)时的计数之间的CFU数目的十进制对数(log10)降低。
表5：
Figure BDA0002941630160000131
结论：
在MRS肉汤上预先培养48小时后，通过以10,000rpm离心10分钟，然后0.22μm过滤获得的配制剂A的上清液使得有可能导致从共温育48小时起对病原性白色念珠菌菌株的完全抑制。
实施例6：单独的硫代硫酸钠对病原性白色念珠菌生长的影响。
方案的描述：
●在实施测试前66小时接种菌株。
●将预培养物置于与硫代硫酸钠的接触中。
●T0h、T24h、T48h、T72h和T96h时测定效价。
测试的准备：
-病原性菌株：
○白色念珠菌：Sabouraud肉汤-50ml中0.5ml工作管形瓶于25℃持续48小时。
-硫代硫酸盐：de Man,Rogusa和Sharpe(MRS)培养基+多个浓度的硫代硫酸钠(TS)如下制备：
○MRS培养基+1g/l硫代硫酸钠：将0.3g TS置于30ml肉汤中
○MRS培养基+3g/l硫代硫酸钠：将0.1g TS置于10ml肉汤中
置于接触中：
测试培养基是病原体培养基和含有硫代硫酸钠的MRS培养基的均匀混合物。
●白色念珠菌+MRS培养基+TS(1g/l)：将5ml接种的Sabouraud肉汤与病原性菌株和5ml MRS培养基+TS(1g/l)放置在一起。
●白色念珠菌+MRS培养基+TS(3g/l)：将5ml接种的Sabouraud肉汤与病原性菌株和5ml MRS培养基+TS(3g/l)放置在一起。
●念珠菌对照：将5ml接种的Sabouraud肉汤与病原性菌株和5ml MRS肉汤放置在一起。
图4中呈现了结果。
还对包含113g/升硫代硫酸钠的“配制剂A”测试其对念珠菌的作用：
念珠菌对照的制备：
对于制备念珠菌对照，将5ml接种的Sabouraud肉汤与病原体菌株(接近1·108CFU/ml的效价)和5ml未接种的MRS肉汤放置在一起。
采集样品，并在T0、T4h、T24h和T28h测定效价。
表6:
Figure BDA0002941630160000141
图5显示了几种培养物类型：
-单独培养的“念珠菌”对照；
-两个包含配制剂A中的菌株BLL2005的批次，如上文描述的；
-两个包含单独的配制剂A的批次，没有细菌
明显的是，含有113g/升硫代硫酸钠的配制剂A对念珠菌生长没有抑制活性。
结论：不论研究的浓度如何，在存在硫代硫酸钠的情况下没有观察到抗真菌潜力。此实验显示了硫代硫酸盐自身没有使得有可能抑制白色念珠菌生长，并且其仅仅起乳杆菌加强剂作用。
实施例7：与113g/升硫代硫酸盐一起配制的菌株Lcr35(鼠李糖乳杆菌)和白色念珠菌的共培养，和在具有或没有硫代硫酸盐的情况下此菌株的细菌素生成。
A.在存在菌株Lcr35(鼠李糖乳杆菌)的情况下对白色念珠菌生长的抑制
计数显示了用含有113g/l硫代硫酸盐的
Figure BDA0002941630160000142
配制剂在T24h时对病原性菌株的总计抑制(图6)。
B.通过硫代硫酸盐加强编码细菌素的基因的表达
菌株鼠李糖乳杆菌
Figure BDA0002941630160000143
能够抑制病原体的生长。此外，用硫代硫酸盐配制的菌株比单独的菌株更有效。为了了解这两种条件之间差异的机制，寻找参与细菌素生成的基因。在
Figure BDA0002941630160000154
中，发现编码细菌素的7个基因。
材料和方法
在文献中，各种细菌素与乳酸细菌有关。编码后者的基因序列从NCBI(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)下载，然后使用BLAST与我们益生菌菌株的基因组比对。
下文表7呈现了
Figure BDA0002941630160000151
基因组上找到的编码细菌素的多个基因：
entA 肠道菌素(enterocin)
pedC/papC 片球菌素(pediocin)
spaR 枯草菌素
cvpA 大肠菌素
bac1 未知的细菌素
spiA 沙克乳杆菌素(sakacin)
lec1 leucocin
感兴趣基因的检测和量化
先前设计了针对靶基因的特异性引物对以通过RT–qPCR追踪其表达。制备两个纯的培养物和共培养物(对于
Figure BDA0002941630160000152
)，第一个具有天然的益生菌菌株，第二个具有含1g/l硫代硫酸盐的配制剂，而最后一个具有含113g/升硫代硫酸盐的配制剂和白色念珠菌。
结果：下文表8：
Figure BDA0002941630160000153
下文通过定量RT–PCR得到的这些基因的表达显示在将菌株与1g/l硫代硫酸盐一起配制时6个编码细菌素的基因的过表达。在此配制剂包含113g/l硫代硫酸盐时，3个参与细菌素分泌的基因甚至更为强烈地过表达。如此，硫代硫酸盐的存在可以促进细菌素的分泌，所述细菌素然后会参与对病原体诸如白色念珠菌的抑制。
如此，我们已经显示了硫代硫酸盐通过实现特别是细菌素的过度生成使得有可能在抑制病原性白色念珠菌中加强乳杆菌。
参考文献：专利文件
WO 84/04675
WO 2000/035465
WO 2006/045475
WO 2010/004005
WO 2010/133314
WO 2011/066949
US 2002/0044926
US 6,093,394
US 6,468,526
US 7,807,440
US 2010/0151026
US 2011/0008467
EP 0 732 916 B1
EP 1 911 455 A1
EP 2 211 640 A1
CN 20091145852
著书目录参考文献
Nivoliez A,Camares O,Paquet–Gachinat M,Bornes S,Forestier C,VeisseireP.“Influence of manufacturing processes on in vitro properties of theprobiotic strain Lactobacillus rhamnosus
Figure BDA0002941630160000161
”J Biotechnol.2012Aug 31；160(3–4):236–41.Epub 2012Apr 19.
本申请涉及以下各项：
1.硫代硫酸盐加强乳杆菌细菌的抗病原性效果以治疗泌尿生殖器感染，诸如阴道病、念珠菌病和尿道感染的用途，对于包含107至1010CFU/g乳杆菌的粉末，所述硫代硫酸盐为至少100mg/克粉末的量。
2.根据项1的用途，其特征在于所述硫代硫酸盐选自：硫代硫酸钠或硫代硫酸钾。
3.根据项1或2的用途，其特征在于对于包含107-1010CFU/g的粉末，以约230mg/克粉末的量使用所述硫代硫酸盐。
4.根据项1的用途，其特征在于所述乳杆菌是鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)和/或卷曲乳杆菌(Lactobacillus crispatus)。
5.药物组合物，其包含与卷曲乳杆菌菌株组合的每克至少100mg硫代硫酸盐。
6.药物组合物，其包含在存在硫代硫酸钠的情况下培养的乳杆菌菌株的培养上清液，所述上清液不含乳杆菌。
7.根据项5或6的药物组合物，其配制用于阴道或口服施用。
8.根据项5至7中任一项的组合物，其用于治疗泌尿生殖器感染，诸如阴道病、念珠菌病和尿道感染。
9.药物组合物，其包含与107至1010CFU/g乳杆菌菌株组合的每克至少100mg硫代硫酸盐，该组合物用于通过加强乳杆菌的抗病原性效果来治疗泌尿生殖器感染，诸如阴道病、念珠菌病和尿道感染。

Claims (7)

1.硫代硫酸钠和Lcr35的组合物在制备用于治疗阴道病、念珠菌病和尿道感染的药物中的用途，其特征在于对于包含107至1010CFU/g Lcr35的粉末，所述硫代硫酸钠为至少100mg/克粉末的量。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于对于包含107-1010CFU/g Lcr35的粉末，以约230mg/克粉末的量使用所述硫代硫酸钠。
3.药物组合物，其包含与每克粉末107至1010CFU的Lcr35组合的每克粉末至少100mg硫代硫酸钠。
4.药物组合物，其包含在存在硫代硫酸钠的情况下培养的Lcr35的培养上清液，所述上清液不含Lcr35。
5.根据权利要求3或4的药物组合物，其配制用于阴道或口服施用。
6.根据权利要求3至5中任一项的药物组合物，其用于治疗阴道病、念珠菌病和尿道感染。
7.药物组合物，其包含与107至1010CFU/g Lcr35组合的每克至少100mg硫代硫酸钠，其通过加强Lcr35的抗病原性效果来用于治疗阴道病、念珠菌病和尿道感染。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017001440A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Ferring B.V. Lactobacillus rhamnosus bacterium for treatment of e.g. bacterial vaginosis
LU92820B1 (fr) * 2015-09-08 2017-03-20 Vesale Pharma International Sa Composition comprenant au moins une bactérie probiotique et destinée à être utilisée pour le traitement de mycoses buccales
FR3048361B1 (fr) * 2016-03-01 2020-12-18 Biose Compositions pour le traitement des candidoses
EP3548045B1 (en) * 2016-11-30 2024-06-12 Probioswiss AG Compositions for use in the treatment of urogenital infections
JP7492917B2 (ja) 2018-02-09 2024-05-30 デシベル セラピューティクス インコーポレイテッド 抗白金化学保護剤を含む高張医薬組成物
US10813947B1 (en) 2019-05-31 2020-10-27 Decibel Therapeutics, Inc. Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1233474A (zh) * 1998-04-30 1999-11-03 勒内塔·玛利亚·安娜·卡瓦利雷·韦德·韦塞利 用于治疗阴道感染的含乳酸杆菌的药物组合物
CN101048168A (zh) * 2004-10-05 2007-10-03 普罗比公司 用于改善的阴道健康的益生菌乳杆菌属菌株
EP2428214A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-14 HSO Health Care GmbH Compositions for the vaginal and oral administration of lactobacillus and uses thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US691972A (en) * 1901-07-29 1902-01-28 F W Rueckheim & Brother Knockdown paper box.
FR1426226A (fr) * 1964-11-20 1966-01-28 Ct De Lyophilisation Pharma Perfectionnements à la conservation des germes microbiens et en particulier des bacilles lactiques par lyophilisation
DK242083D0 (da) 1983-05-27 1983-05-27 Hansens Chr Bio Syst Vaginalkapsler
ZA942302B (en) 1993-12-03 1995-09-29 Lafor Lab Ltd Viracidal bactericidal and spermicidal vaginal suppository
US6093394A (en) * 1997-04-11 2000-07-25 Gynelogix, Inc. Vaginal lactobacillus medicant
IL143632A0 (en) 1998-12-11 2002-04-21 Urex Biotech Inc Pharmaceutical compositions containing lactobacillus
US20020044926A1 (en) 1999-12-10 2002-04-18 Gregor Reid Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection
US6653062B1 (en) * 2000-07-26 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Preservation and storage medium for biological materials
KR20040094790A (ko) * 2002-03-13 2004-11-10 마쓰시타 레키 가부시키가이샤 냉장고
JP4315831B2 (ja) * 2004-02-17 2009-08-19 株式会社マンダム 防腐殺菌剤並びに該防腐殺菌剤を配合した化粧料、医薬品及び食品
EP1753445A4 (en) * 2004-05-06 2009-05-20 Molichem Medicines Inc TREATMENT OF EYE DISEASES AND EYE TREATMENTS WITH LANTIBIOTIC COMPOSITIONS
WO2006045347A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Medinova Ag Lactobacillus helveticus strain useful in the treatment or prevention of infections caused by urogenital pathogens
JP4411181B2 (ja) * 2004-10-22 2010-02-10 キヤノン株式会社 画像形成装置
ATE486123T1 (de) * 2005-01-05 2010-11-15 Chr Hansen As Verwendung von an der biosynthese von nukleinsäure beteiligten verbindungen zur steigerung der ausbeute von bakterienkulturen
CN1888051B (zh) * 2005-06-28 2010-05-05 北京天佑达生物工程科技有限公司 一株植物乳杆菌及其应用
ITMI20061912A1 (it) 2006-10-04 2008-04-05 S I I T Srl Composizioni farmaceutiche topiche vaginali
CN101033455A (zh) * 2007-02-06 2007-09-12 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 一种低酸发酵加工用植物乳杆菌专用菌株及其发酵剂的制备方法
MX2010003090A (es) 2007-09-21 2010-04-09 Kerry Group Services Int Ltd Una composicion de probiotico.
FR2933617B1 (fr) 2008-07-10 2010-09-17 Alliospharma Compositions visant a favoriser le developpement et la croissance d'une microflore vaginale benefique
ES2527673T3 (es) * 2008-09-17 2015-01-28 Bayer Cropscience Lp Procedimiento para usar una cepa de Bacillus subtilis para potenciar la salud animal
US8329447B2 (en) * 2008-12-12 2012-12-11 Osel, Inc. Strain of Lactobacillus crispatus
EP2206506A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-14 Bracco Imaging S.p.A Probiotic formulations
JP2012527413A (ja) 2009-05-22 2012-11-08 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 少なくとも一つのエストロゲン、及び／又は少なくとも一つゲスターゲン、及び少なくとも一つのプロバイオティック細菌株を含む、経口投与医薬
CN101919917A (zh) * 2009-06-11 2010-12-22 张博 心脑肾康丸中成药
US8496973B2 (en) * 2009-07-08 2013-07-30 Hope Medical Enterprises, Inc. Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical compositions
DK2338476T3 (da) 2009-12-02 2012-09-17 Bettina Heil Suppositorium til rektal, vaginal eller urethral indgivelse indeholdende et probiotikum, et antibiotikum og en umættet ikke-forestret fedtsyre
CN102676429B (zh) * 2012-05-11 2013-06-12 刘锋 一种耐高糖高酸的乳酸杆菌
CN103074270A (zh) * 2012-11-15 2013-05-01 上海交大昂立股份有限公司 一种卷曲乳杆菌及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1233474A (zh) * 1998-04-30 1999-11-03 勒内塔·玛利亚·安娜·卡瓦利雷·韦德·韦塞利 用于治疗阴道感染的含乳酸杆菌的药物组合物
CN101048168A (zh) * 2004-10-05 2007-10-03 普罗比公司 用于改善的阴道健康的益生菌乳杆菌属菌株
EP2428214A1 (en) * 2010-09-14 2012-03-14 HSO Health Care GmbH Compositions for the vaginal and oral administration of lactobacillus and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李艳萍: "冻干技术研究进展", 《微生物学免疫学进展》 *

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