RU2667122C2 - Применение тиосульфата для усиления антипатогенного действия лактобацилл - Google Patents
Применение тиосульфата для усиления антипатогенного действия лактобацилл Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667122C2 RU2667122C2 RU2015103115A RU2015103115A RU2667122C2 RU 2667122 C2 RU2667122 C2 RU 2667122C2 RU 2015103115 A RU2015103115 A RU 2015103115A RU 2015103115 A RU2015103115 A RU 2015103115A RU 2667122 C2 RU2667122 C2 RU 2667122C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thiosulfate
- strain
- lactobacilli
- pathogenic
- lactobacillus
- Prior art date
Links
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 title claims abstract description 66
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 14
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 title abstract 3
- 230000002223 anti-pathogen Effects 0.000 title abstract 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 title abstract 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 title description 8
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims abstract description 41
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 24
- 241000218492 Lactobacillus crispatus Species 0.000 claims abstract description 22
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 44
- 230000001775 anti-pathogenic effect Effects 0.000 claims description 17
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 13
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 abstract description 12
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 abstract description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 16
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 15
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 15
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 13
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 12
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 11
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 6
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 6
- 241001135215 Prevotella bivia Species 0.000 description 5
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 239000006872 mrs medium Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 2
- 241000186783 Lactobacillus vaginalis Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- -1 thiosulfate ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001633064 Atopobium vaginae Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 239000006000 Garlic extract Substances 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 241001561398 Lactobacillus jensenii Species 0.000 description 1
- 241000186604 Lactobacillus reuteri Species 0.000 description 1
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067508 Low birth weight baby Diseases 0.000 description 1
- 241000204051 Mycoplasma genitalium Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 208000007893 Salpingitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000020706 garlic extract Nutrition 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 229940001882 lactobacillus reuteri Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретение относится к медицине и фармации. Предложены: применение тиосульфата для усиления антипатогенного действия лактобацилл, выбранных из Lactobacillus rhamnosus Lcr35 и Lactobacillus crispatus BLL2005, для ингибирования патогенного штамма Candida albicans, причем тиосульфат находится в количестве по меньшей мере 100 мг на грамм порошка, где порошок включает от 10до 10КОЕ/г лактобацилл; композиция того же состава и применение указанной композиции для ингибирования патогенного штамма Candida albicans. Технический результат: синергизм действия заявленной комбинации против грибков рода Candida. Предполагается использование заявленных комбинации и композиции для лечения урогенитальных инфекций, таких как вагиноз, кандидоз и инфекции мочевыводящих путей. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 8 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композициям, включающим лактобациллы (молочнокислые бактерии) в комбинации с тиосульфатом, в которых тиосульфат усиливает антипатогенное действие указанных лактобацилл.
У здоровой женщины урогенитальная микрофлора включает около 50 различных видов микроорганизмов. 95% популяции этих микроорганизмов состоит из различных штаммов лактобацилл, которые также называются «палочка Дедерлейна». Эти лактобациллы помогают защищать от патогенных микроорганизмов с помощью различных механизмов, включая производство перекиси водорода, молочной кислоты и бактериоцинов, ингибирование адгезии и распространения патогенных микроорганизмов. В частности, эти лактобациллы поддерживают кислый рН, производя молочную кислоту из гликогена, присутствующего во влагалищной слизи. Поэтому ингибируется рост многочисленных патогеннных микроорганизмов в микрофлоре влагалища, таких как вагинальная гарднерелла Gardnerella vaginalis, превотелла Prevotella bivia, гонококк Neisseria gonorrhoeae, микоплазма Mycoplasma, мобилункус Mobiluncus, а также дрожжеподобный грибок кандида альбиканс Candida albicans.
Таким образом, нормальная микрофлора влагалища в основном состоит из лактобацилл, образующих защитную биопленку на поверхности слизистой оболочки. Среди лактобацилл, которые обычно идентифицируются во влагалище, особенно заметны Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus inners и Lactobacillus gasseri.
Вульвовагинальный кандидоз поражает 70-75% женщин в репродуктивном возрасте, по меньшей мере, один раз, а примерно у 40-50% бывает повторно. Частота рецидивов вульвовагинального кандидоза (определяемая как, по меньшей мере, 4 приступа в год, включая два приступа, подтвержденных микологическим исследованием) была оценена в 5-8%. Это доброкачественное заболевание имеет весьма негативное влияние на качество жизни пациентов и вызывает значительные расходы на медицинское обслуживание. Такая патология трудно поддается лечению ввиду многофакторного патогенеза этой болезни.
Традиционная поддерживающая терапия с использованием пероральных или вагинальных противогрибковых перпаратов должна продолжаться, по меньшей мере, 6 месяцев, однако частота рецидивов остается высокой, причем 60-70% женщин имеют рецидив в течение двух месяцев после прекращения лечения. Кроме того, противогрибковые препараты имеют частые побочные эффекты, и их длительное применение может способствовать возникновению бактериального вагиноза.
Бактериальный вагиноз является следствием качественного и количественного дисбаланса нормальной микрофлоры влагалища, который может привести к практически полному исчезновению лактобацилл с перевесом в пользу анаэробной микрофлоры, а также к появлению таких бактерий, как Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae. Бактериальный вагиноз является одной из наиболее частых вагинальных инфекций с частотой случаев от 10 до 15. Это доброкачественное заболевание у женщин может быть опасно во время беременности, поскольку может привести к преждевременным родам, рождению детей с низким весом и самопроизвольным абортам.
Бактериальный вагиноз и другие виды дисбаланса микрофлоры влагалища обычно лечат при помощи антибактериальной терапии. Это лечение имеет типичные недостатки лечения антибиотиками и оказывается все менее эффективным. Кроме того, оно направлено на устранение патогенной микрофлоры, но также нарушает нормальную полезную микрофлору.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Было описано, что пероральное или вагинальное введение «полезных» лактобацилл поддерживает здоровье влагалища. В частности, патентные заявки WO 84/04675, WO 2000/035465, US 2002/0044926 и WO 2006/045475 описывают пероральное или вагинальное введение молочнокислых бактерий для поддержания здоровья влагалища и предупреждения рецидивов вульвовагинального кандидоза.
В патентной заявке WO 2010/004005 сообщается о введении пребиотиков в сочетании с растительным экстрактом, содержащим изофлавоны, для стимуляции развития нормальной микрофлоры влагалища.
Предпочтительными лактобациллами являются Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus crispatus и Lactobacillus vaginalis. Патенты US 6093394, US 6468526 и US 7807440, а также патентная заявка US 2010/0151026 описывают введение специфических штаммов Lactobacillus crispatus.
Эти лактобациллы могут быть введены в лиофилизированной форме или в растворе, и, необязательно, в комбинации с другими активными агентами. Действительно, хотя лактобациллы обладают настоящим и общепризнанным антипатогенным действием, этого часто бывает недостаточно для того, чтобы иметь возможность бороться с инфекцией. Научное сообщество деятельно ищет дополнительные активные агенты или агенты, усиливающие антипатогенное действие лактобацилл.
Было предложено вводить лактобациллы в комбинации с противомикробным агентом, где бактерия является микрокапсулированной (ЕР 0732916 В1); в присутствии молочной кислоты и экстракта чеснока (ЕР 1911455 А1); в присутствии гуммиарабика (ЕР 2211640 А1); в присутствии эстрогенов и/или гестагенов (WO 2010/133314); или в присутствии антибиотика и ненасыщенной этерифицированной жирной кислоты (WO 2011/066949).
Результаты, представленные в статье Nivoliez et al. (2012) показывают, что процессы, используемые в производстве пробиотических бактерий, могут играть важную роль для характеристик лактобацилл, полученных в промышленном масштабе.
Тиосульфат натрия используется в качестве наполнителя в многочисленных фармацевтических и ветеринарных композициях, содержащих лактобациллы, таких как композиции TROPHIGIL, PROBIOS® и ALLBIO®. Кроме того, заявка на патент CN 20091145852 описывает лекарственный препарат, состоящий из экстрактов китайских растений и тиосульфата натрия. Этот лекарственный препарат в особенности предлагается для лечения гонореи.
В этих композициях тиосульфат натрия применяется как наполнитель, а не в качестве активного агента.
Только американская патентная заявка US 2011/0008467 описывает фармацевтические композиции, включающие единственно тиосульфат натрия фармацевтического качества. Предложены следующие виды терапевтического применения: лечение отравлений цианидом или платиной, кальцификации сосудов и дерматологических заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Антипатогенное действие лактобацилл действительно существует, но в большинстве случаев не является достаточно сильным, чтобы бороться с инфекцией (см. Фигуру 2а), и, таким образом, часто в дополнение к нему необходимо использовать другие активные ингредиенты, такие как антибиотики или противогрибковые средства.
Настоящее изобретение предлагает средство усиления антипатогенного действия лактобацилл. Изобретатели действительно обнаружили, что комбинация тиосульфата, в частности тиосульфата натрия, и лактобацилл позволяет усиливать антипатогенное действие этих лактобацилл, когда тиосульфат присутствует в концентрации, по меньшей мере, 100 мг на грамм порошка; для порошка, включающего от 107 до 1010 КОЕ/г лактобацилл.
Этот «антипатогенный» эффект характеризуется, в частности, с помощью ингибирования роста патогенных микроорганизмов влагалища, таких как Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia и особенно Candida albicans.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, 100 мг/г тиосульфата натрия в комбинации с Lactobacillus crispatus.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению тиосульфата для того, чтобы усилить антипатогенное действие бактерий Lactobacillus, причем тиосульфат находится в количестве, по меньшей мере, 100 мг на грамм порошка; для порошка, включающего от 107 до 1010 КОЕ/г лактобацилл.
Определения
Термин «усиливать» означает придавать большую эффективность, повышать благотворное воздействие активного ингредиента. В частности, усиливающий агент (здесь, тиосульфат) сам по себе не действует на патогенные микроорганизмы, однако влияет через посредство лактобацилл, чье антипатогенное действие он усиливает.
Термин «антипатогенное действие» относится к профилактическому и лечебному действию лактобацилл по отношению к различным патогенным микроорганизмам, рост которых может быть ингибирован присутствием лактобацилл. Этот эффект выражается с помощью различных механизмов: снижение рН, производство перекиси водорода (H2O2), производство молочной кислоты и/или уксусной кислоты, производство и секреция бактериоцинов, пептидов, органических кислот и короткоцепочечных жирных кислот и ингибирование адгезии и распространения патогенных микроорганизмов. В частности, это антипатогенное действие определяется как степень ингибирования роста патогенных бактерий, а также степень продукции бактериоцинов и пептидных соединений, обладающих антибактериальными свойствами.
Термин «патогенные микроорганизмы» относится ко всем патогенным микроорганизмам, пригодным к тому, чтобы поселиться в урогенитальном тракте, в частности Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma, Mobiluncus, Candida albicans и Candida glabrata, а также к патогенным микроорганизмам, способным вызывать кишечные инфекции, например, таким как Enterobacteriaceae, включая кишечную палочку Escherichia coli, сальмонеллы Salmonella, стафилококки Staphylococcus, клостридии Clostridium difficile и шигеллы Shigella.
Термин «лактобациллы» относится ко всем бактериям рода Lactobacillus, неподвижным, факультативно анаэробным, грамположительным бактериям переменных размеров и форм. Большинство лактобацилл превращает лактозу и другие простые сахара в молочную кислоту. Лактобациллы колонизируют влагалище и желудочно-кишечный тракт и являются важным компонентом эндогенной микрофлоры кишечника и влагалища.
Настоящее изобретение главным образом относится к лактобациллам, составляющим микрофлору влагалища; понятно, однако, что изобретение может быть осуществлено с другими типами лактобацилл, например, присутствующими в желудочно-кишечном тракте (в частности, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus casei и Lactobacillus rhamnosus).
Термин «колониеобразующие единицы» или «КОЕ» обозначает единицы измерения, общепризнанные специалистами в данной области техники, для количественной оценки бактерий, способных основать колонию.
Термин «тиосульфат» относится к тиосульфат-ионам Они являются основной формой тиосерной кислоты (H2S2O3), которая нестабильна в водной среде.
В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения патогенные микроорганизмы, рост которых ингибируется комбинацией тиосульфата и лактобактерий, принадлежит к семейству Candida albicans, Prevotella bivia, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma или Mobiluncus.
Candida albicans является наиболее важным и хорошо известным видом дрожжей рода Candida. Он вызывает грибковые инфекции (кандидиаз или кандидоз) в основном слизистых оболочек пищеварительного тракта и женской репродуктивной системы.
Prevotella bivia является анаэробной бактерией, которая в основном вызывает вагиноз и инфекции мочевыводящих путей.
Gardnerella vaginalis представляет собой бактерию в форме плеоморфной палочки или коккобациллы. Она часто встречается в случаях вагиноза (неспецифического вагинита), либо в качестве единственной патогенной бактерии, либо в комбинации с другими бактериями. Она производит перфорирующий токсин, который поражает только клетки человека. Кроме того, она может встречаться в крови, моче и в глотке.
Mycoplasma является семейством из более чем 100 видов бактерий, которые нечувствительны к таким группам антибиотиков, как пенициллин или бета-лактамы. В частности, Mycoplasma genitalium ответственна за инфекции половых органов (уретрит, цервицит, вагинит, сальпингит) и бесплодие.
Mobiluncus представляет собой анаэробную грамположительную бактерию, часто ассоциированную с Gardnerella vaginalis при бактериальном вагинозе.
Термин «вагиноз» относится к дисбалансу микробной флоры влагалища. Он характеризуется исчезновением лактобацилл и размножением анаэробных бактерий, таких как Gardnerella vaginalis.
Термин «кандидоз» относится к грибковой инфекции, вызванной дрожжами рода Candida. Candida albicans, наиболее распространенный его вид, является частью обычной микрофлоры ротоглотки и пищеварительного тракта, а также может присутствовать в небольшом количестве в нормальной микрофлоре влагалища. Вульвовагинальный кандидоз является довольно частым и может иметь склонность к нескольким рецидивам.
Термин «инфекция мочевыводящих путей» относится к колонизации мочи бактериями, чаще всего выражается в виде симптомов инфекции мочевыводящих путей. Бактериями, о которых наиболее часто идет речь, являются кишечная палочка Escherichia coli (75% случаев), протей Proteus mirabilis и клебсиелла Klebsiella, все три относятся к Enterobacteriaceae (грамотрицательные бациллы).
Согласно настоящему изобретению ни вагиноз, ни кандидоз, ни инфекции мочевыводящих путей не могут рассматриваться в качестве инфекций, передающиеся половым путем, таких как гонорея.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения тиосульфат выбирают из тиосульфата натрия или тиосульфата калия. Предпочтительно, чтобы использовался тиосульфат натрия. Тиосульфат натрия состоит из ионов натрия и ионов тиосульфата. Предпочтительно, чтобы использующееся количество тиосульфата было, по меньшей мере, 100 мг на грамм порошка, предпочтительно, по меньшей мере, 150 мг на грамм порошка, и более предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг на грамм порошка, причем, чтобы этот порошок включал молочнокислые бактерии в диапазоне от 107 до 1010 КОЕ. Предпочтительно, чтобы количество тиосульфата натрия в конечном продукте было примерно 230 мг на грамм порошка, содержащего от 107 до 1010 КОЕ лактобацилл.
В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения, тиосульфат используют в количестве от примерно 230 мг на грамм порошка, причем порошок включает лактобациллы в диапазоне от 108 до 1010 КОЕ на грамм, и более предпочтительно в диапазоне от 109 до 1010 КОЕ/грамм. Специалисты в данной области техники, специалисты в области лиофилизации смогут адаптировать количество добавленного до лиофилизации тиосульфата так, чтобы получить требуемое количество порошка, образующегося после лиофилизации. В частности, это окончательное количество тиосульфата натрия получают добавлением 113 г/л тиосульфата натрия в бактериальную культуральную среду перед лиофилизацией. Тем не менее, примеры показывают, что простое добавление 1 г/л тиосульфата в бактериальную культуральную среду делает возможным усиление действия лактобацилл в культуре.
В соответствии с предпочтительным аспектом настоящего изобретения лактобациллы представляют собой Lactobacillus rhamnosus и/или Lactobacillus crispatus. Особенно предпочтительными штаммами являются, в частности, штамм Lcr35® и штамм BLL2005.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, 100 мг тиосульфата, предпочтительно по меньшей мере 150 мг тиосульфата, и более предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг тиосульфата на грамм порошка, в комбинации со штаммом Lactobacillus crispatus. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения количество лактобацилл на грамм композиции должно быть в диапазоне от 107 до 1010 КОЕ/г, более предпочтительно в диапазоне от 108 до 109 КОЕ/г.
Предпочтительно, чтобы штамм Lactobacillus crispatus был в лиофилизированной форме. Штамм может быть единственным лиофилизированным элементом композиции, но предпочтительно, чтобы штамм лиофилизировали в среде, включающей дополнительные компоненты, которые должны быть добавлены перед или после стадии лиофилизации. А именно, тиосульфат натрия может быть добавлен перед лиофилизацией, в частности, в количестве 113 г на литр бактериальной культуральной среды. Тиосульфат натрия также может быть добавлен к бактериальной культуральной среде в количестве 1 г/л, 5 г/л, 10 г/л, 20 г/л, 30 г/л, 50 г/л или 100 г/л.
В соответствии с другим конкретным аспектом настоящего изобретения, фармацевтическая композиция дополнительно включает защитную матрицу и/или наполнители, хорошо известные специалистам в данной области техники и, возможно, другие активные ингредиенты, обладающие дополнительным действием.
В частности, эта композиция может включать следующие активные ингредиенты: гормоны (эстриол, прогестерон, и т.д.), противовоспалительные вещества и/или бактерицидные вещества и/или противогрибковые средства. Специалисты в данной области техники смогут определить, какие активные ингредиенты могут быть предпочтительно комбинированы со штаммом Lactobacillus crispatus. Эта композиция также включает, в соответствии с конкретным аспектом настоящего изобретения, некоторые штаммы лактобацилл.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей культуральный супернатант штамма Lactobacillus, предпочтительно Lactobacillus crispatus, культивируемого в присутствии тиосульфата, в частности тиосульфата натрия, в частности, по меньшей мере, в количестве 100 г/л тиосульфата натрия в культуральной среде. Это культуральный супернатант содержит тиосульфат, но не содержит лактобактерии. Он обладает сильным антипатогенным действием.
Как показано в примерах, присутствие тиосульфата усиливает секрецию бактериоцинов, являющихся пептидными соединениями, обладающими антибактериальными свойствами. Таким образом, вероятно «культуральный супернатант», более не содержащий лактобактерии, включает большое количество бактериоцинов, ранее секретированных лактобациллами.
Эти фармацевтические композиции получают для вагинального или перорального введения. В частности, в качестве использующихся лекарственных форм могут быть капсулы, таблетки, кремы, жидкости или масляные суспензии, или любое другое подходящее медицинское средство.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, 100 мг, предпочтительно, по меньшей мере, 150 мг, и более предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг тиосульфата на грамм порошка, в комбинации со штаммом Lactobacillus crispatus, для применения в лечении урогенитальных инфекций, таких как вагиноз, кандидоз и инфекции мочевыводящих путей.
Предпочтительно, чтобы этот состав включал примерно 230 мг тиосульфата натрия в комбинации со штаммом Lactobacillus crispatus в количестве от 108 до 109 КОЕ/г.
Оптимальные способы введения, схемы дозирования и лекарственные формы и композиции по настоящему изобретению могут быть определены в соответствии с критериями, как правило, принимающимися во внимание при установлении подходящего для пациента медикаментозного лечения, такими, например, как возраст пациента или его масса, тяжесть общего состояния пациента, переносимость лечения и наблюдаемые побочные эффекты. Урогенитальные инфекции предпочтительно лечить путем введения одной или двух капсул по 350 мг в день.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере 100 мг, предпочтительно, по меньшей мере, 150 мг, и более предпочтительно, по меньшей мере, 200 мг тиосульфата на грамм порошка, в комбинации со штаммом Lactobacillus в количестве от 107 до 1010 КОЕ, для применения в лечении урогенитальных инфекций, таких как вагиноз, кандидоз и инфекции мочевыводящих путей, путем усиления антипатогенного действия лактобацилл.
Наконец, настоящее изобретение также относится к новому применению тиосульфата, и в частности тиосульфата натрия, для лечения урогенитальных инфекций, таких как вагиноз, кандидоз и инфекции мочевыводящих путей, путем усиления антипатогенного эффекта лактобацилл.
Тиосульфат может быть использован в комбинации с лактобациллами, как описано выше, или введен изолированно с целью усиления антипатогенного действия лактобацилл, эндогенно присутствующих в вагинальной полости.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
Фигура 1. Влияние концентрации тиосульфата натрия в препарате штамма L. crispatus BLL2005 на ингибирование патогенных бактерий С. albicans. Результаты выражены в виде десятичного логарифма (log10) снижения числа КОЕ между подсчетами количества бактерий в точке ТО и в других точках отбора проб (Т=4 ч, 24 ч и 28 ч).
Фигура 2. Композиции, включающие различные штаммы лактобацилл без тиосульфата натрия (Фиг. 2А) или в присутствии тиосульфата натрия (Фиг. 2 В), для ингибирования патогенных бактерий С.albicans. Результаты выражены в виде десятичного логарифма (log10) снижения числа КОЕ между подсчетами количества бактерий в точке Т0 и в других точках отбора проб (Т=4 ч, 24 ч и 28 ч).
Фигура 3. Композиция, включающая штамм L. crispatus BLL2005 без тиосульфата натрия (Фиг. 3А) или в присутствии тиосульфата натрия (Фиг. 3 В), для ингибирования различных патогенных микроорганизмов. Результаты выражены в виде десятичного логарифма (log10) снижения числа КОЕ между подсчетами количества бактерий в точке Т0 и в других точках отбора проб (Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч).
Фигура 4. Влияние изолированного тиосульфата натрия на рост патогенных бактерий С. albicans.
Фигура 5. Влияние «препарата А» в присутствии или в отсутствие L. crispatus на рост патогенных бактерий С. albicans.
Фигура 6. Совместная культура штамма Lcr35 (L rhamnosus), приготовленная вместе с 150 мг тиосульфата (после лиофилизации в конечном продукте) и Candida albicans.
ПРИМЕРЫ
Пример 1.
Комбинация штамма L. crispatus BLL2005 и различных концентраций тиосульфата натрия для ингибирования патогенных бактерий С. albicans.
Проводили испытания совместной инкубации патогенного штамма Candida albicans UMIP48.72 (АТСС10231) и штамма L crispatus BLL2005, приготовленных вместе с различными концентрациями тиосульфата натрия. Базовый препарат соответствует препарату А (см. ниже), в котором варьировали концентрацию тиосульфата натрия. Этот элемент добавляли в конце ферментации перед стадией лиофилизации.
Препарат А включает в себя следующие компоненты:
- Культуральная среда: 116 г/л молока, 15 г/л декстрозы, 10 г/л автолизированных дрожжей, 2 мл/л твина.
- Среда для лиофилизации: 110 г/л молока, 101,5 г/л фруктоолигосахаридов (ФОС), 9,5 мл/л глутамата, 5,25 г/л аскорбиновой кислоты, 113 г/л тиосульфата натрия.
Испытывали следующие препараты (Таблица 1):
Описание протокола:
Использующиеся культуральные среды:
- Для штаммов Lactobacilli: бульон/агар MRS (при 37°C).
- Для патогенных штаммов: бульон и агар Сабуро (при 25°C).
- Культуральная среда для испытаний: однородная смесь двух культуральных сред.
Подготовка инокулята:
- Работа с образцами без холодового блокирования.
- Пробиотический продукт: 0,2 г препарата А помещали в 20 мл бульона MRS, выдерживая в инкубаторе при 37°C в течение 48 часов.
- Патогенный штамм: 0,2 мл помещали в 20 мл бульона Сабуро при температуре 25°C на 48 часов.
- Чистоту штаммов проверяли путем изоляции. Подготовка контролер:
- С целью приготовления контроля для патогенных бактерий 5 мл инокулированного бульона Сабуро (титр около 1×108 КОЕ/мл) помещали в 5 мл не подвергнутого инокуляции бульона MRS.
- С целью приготовления контролей для пробиотиков 5 мл инокулированного бульона MRS (титр около 1×108 КОЕ/мл) помещали в 5 мл не подвергнутого инокуляции бульона Сабуро.
Помещение инокулятов в контакт друг с другом:
- Помещали 5 мл патогенного штамма к 5 мл пробиотического штамма. Образцы отбирали непосредственно из смеси.
Измерения:
- Подсчет количества патогенных и пробиотических бактерий в точках Т0, Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч
- Определение рН раствора при Т0, Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч
Результаты:
Результаты представлены на Фигуре 1 и в Таблице 2 ниже. Результаты выражены в виде десятичного логарифма (log10) снижения числа КОЕ между подсчетами количества бактерий в точке Т0 и в других точках отбора проб (Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч).
Для всех испытаний количество бактерий штамма BLL2005 во время совместной инкубации остается постоянным.
Вывод:
Этот эксперимент позволяет показать, что при 10 г/л тиосульфата натрия в препарате А штамма L. crispatus BLL2005 после 28 часов совместной инкубации наблюдается увеличение ингибирования патогенного штамма Candida albicans, равное, по меньшей мере, 1 log. При концентрации тиосульфата 75 г/л было получено полное ингибирование патогенного штамма in vitro.
Пример 2.
Комбинация различных штаммов Lactobacillus и тиосульфата натрия для ингибирования патогенных бактерий С. albicans.
Испытуемые штаммы:
Испытывали следующие штаммы в присутствие или в отсутствие «препарата А», включающего 113 г/л тиосульфата натрия (Таблица 3):
Протокол эквивалентен протоколу, описанному в Примере 1.
Для всех испытаний количество бактерий в штаммах лактобацилл во время совместной инкубации остается постоянным.
Результаты показаны на Фигуре 2. Эти результаты выражали в виде десятичного логарифма (log10) снижения числа КОЕ между подсчетами количества бактерий в точке Т0 и в других точках отбора проб (Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч).
Вывод:
В своем естественном состоянии все испытуемые штаммы Lactobacillus мало способны или вообще не способны ингибировать патогенные бактерии С. albicans (см. Фигуру 2А).
В противоположность этому, если в комбинации со штаммами PB00033, BLL2005 и Lcr35 используют препарат А, то наблюдается полное ингибирование патогенных бактерий после 28 часов совместной инкубации. Комбинация препарата А со штаммами РВ0003 и РВ0004 дает возможность ингибировать патогенные бактерии более, чем на 3 log.
Таким образом, препараты различных видов лактобацилл с тиосульфатом натрия дают возможность для 5 испытуемых штаммов весьма существенно повысить их способность ингибировать патогенные бактерии Candida albicans.
Пример 3.
Комбинация L crispatus BLL2005 и тиосульфата натрия для ингибирования нескольких штаммов патогенных микроорганизмов.
Проводили различные испытания совместной инкубации между различными штаммами Candida и штаммом L. crispatus BLL2005, приготовленными без тиосульфата натрия (Фигура 3А) или согласно составу препарата А (фигура 3В).
Протокол эквивалентен протоколу, описанному в Примере 1.
Для всех испытаний количество бактерий в штаммах лактобацилл во время совместной инкубации остается постоянным. Патогенные и пробиотические бактерии подсчитывали в точках Т0, Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч. Для всех испытаний количество бактерий в штамме BLL2005 остается постоянным во время совместной инкубации.
Результаты показаны на Фигуре 3. Эти результаты выражали в виде десятичного логарифма (log10) снижения числа КОЕ между подсчетами количества бактерий в точке Т0 и в других точках отбора проб (Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч).
Вывод:
Препарат А штамма L. crispatus BLL2005 (испытуемая серия: Е115-2005) позволяет после 28 часов совместной инкубации получить большее или равное 3 log ингибирование всех испытуемых штаммов Candida.
Пример 4.
Приготовление «препарата А».
Штамм BLL2005 культивировали в следующей культуральной среде: 116 г/л молока, 15 г/л декстрозы, 10 г/л автолизированных дрожжей, 2 мл/л твина.
После инокуляции культуральной среды, ферментацию поддерживали при температуре 37°C с помощью подходящего термостатически регулирующегося устройства в течение от 48 до 72 часов. После завершения ферментации культуру, количество бактерий в которой становилось более или равно 108 КОЕ/мл, переливали в сосуд для смешивания. Культуру быстро встряхивали, чтобы разрушить творог и после лиофилизации добавляли адъюванты: 110 г/л молока, 101,5 г/л ФОС, 9,5 мл/л глутамата натрия, 5,25 г/л аскорбиновой кислоты, 113 г/л тиосульфата натрия.
Затем проводили лиофилизацию в соответствии со стандартными условиями, хорошо известными специалистам в данной области техники: бактерии распределяли в асептических условиях на лотках из нержавеющей стали, быстро замораживали при -40°C, а затем подвергали операции сублимации при -22°C. После этого проводили инкубацию при 37°C.
Затем продукт измельчали и фильтровали в контролируемой атмосфере. Предпочтительно, чтобы полученный порошок мог быть смешан с 1% стеарата магния для того, чтобы облегчить заполнение капсул.
Полученный таким образом порошок распределяли в капсулы размером «0» в количестве 350 мг порошка на капсулу.
Пример 5.
Антипатогенное действие культурального супернатанта препарата А.
Испытывали следующий штамм Candida: РВр0001 - Candida albicans АТСС 10231.
Использующиеся культуральные среды:
- Для штаммов Lactobacilli: бульон/агар MRS (при 37°C).
- Для патогенных штаммов: бульон и агар Сабуро (при 25°C).
- Культуральная среда для испытаний: однородная смесь двух культуральных сред.
Подготовка инокулята:
- Работа с образцами без холодового блокирования.
- Пробиотический продукт: 0,2 г препарата А помещали в 20 мл бульона MRS, выдерживая в инкубаторе при 37°C в течение 48 часов.
- Патогенный штамм: 0,2 мл помещали в 20 мл бульона Сабуро при температуре 25°C на 48 часов.
- Чистоту штаммов проверяли путем изоляции.
Подготовка контролей:
- С целью приготовления контроля для патогенных бактерий 5 мл инокулированного бульона Сабуро (титр около 1×108 КОЕ/мл) помещали в 5 мл не подвергнутого инокуляции бульона MRS.
- С целью приготовления контролей для пробиотиков 5 мл инокулированного бульона MRS (титр около 1×108 КОЕ/мл) помещали в 5 мл не подвергнутого инокуляции бульона Сабуро.
Помещение инокулятов в контакт друг с другом:
Помещали 5 мл патогенного штамма к 5 мл пробиотического штамма. Супернатант получали центрифугированием при 10000 оборотах в минуту в течение 10 минут, а затем подвергали фильтрации через фильтр с размером пор 0,22 мкм. Образцы отбирали непосредственно из смеси.
Результаты:
Результаты выражали в виде десятичного логарифма (log10) снижения числа КОЕ между подсчетами количества бактерий в точке Т0 и в других точках отбора проб (Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч).
Вывод:
После предварительного культивирования в течение 48 часов в бульоне MRS супернатант препарата А, полученный центрифугированием при 10000 оборотах в минуту в течение 10 минут с последующей фильтрацией через фильтр с размером пор 0,22 мкм, делает возможным полное ингибирование патогенного штамма С. albicans начиная с 48 часов совместной инкубации.
Пример 6.
Влияние изолированного тиосульфата натрия на рост патогенных бактерий С. albicans.
Описание протокола:
- До выполнения испытаний производили посев и выращивание штамма в течение 66 часов.
- Помещали прекультуру в контакт с тиосульфатом натрия.
- Определяли титр в точках Т=0 ч, Т=24 ч, Т=48 ч, Т=72 ч и Т=96 ч.
Подготовка испытания:
- Патогенный штамм:
- Candida albicans: 0,5 мл штамма из рабочего флакона помещали в 50 мл бульона Сабуро при 25 на 48 часов.
- Тиосульфат: среда MRS (среда de Man, Rogusa и Sharpe) + натрия тиосульфат (ТС) в различных концентрациях, полученных, как показано ниже:
- Среда MRS+1 г/л натрия тиосульфата: 0,3 г ТС помещали в 30 мл бульона
- Среда MRS+3 г/л натрия тиосульфата: 0,1 г ТС помещали в 10 мл бульона
Помещение штамма в контакт с тиосульфатом:
Испытуемая культуральная среда представляет собой гомогенную смесь культуральной среды патогеннного штамма и среды MRS, содержащей тиосульфат натрия.
- Candida albicans + среда MRS + ТС (1 г/л): 5 мл инокулированного бульона Сабуро помещали вместе с патогенным штаммом и 5 мл среды MRS+ТС (1 г/л).
- Candida albicans + среда MRS + ТС (3 г/л): 5 мл инокулированного бульона Сабуро помещали вместе с патогенным штаммом и 5 мл среды MRS + ТС (3 г/л).
- Контроль Candida: 5 мл инокулированного бульона Сабуро помещали вместе с патогенным штаммом и 5 мл бульона MRS.
Результаты представлены на Фигуре 4.
«Препарат А», включающий 113 г/л тиосульфата натрия также испытывали для определения его действия против Candida:
Подготовка контроля Candida:
Для приготовления контроля Candida 5 мл инокулированного бульона Сабуро помещали вместе с патогенным штаммом (титр около 1×108 КОЕ/мл) и 5 мл не подвергнутого инокуляции бульона MRS.
Отбор проб и определение титра проводили в точках Т0, Т=4 ч, Т=24 ч и Т=28 ч.
Фигура 5 показывает несколько типов культур:
- Контроль «Candida», культивированный изолированно;
- Две серии, включающие штамм BLL2005 в форме препарата А, как описано выше;
- Две серии, включающие изолированный препарат А, в отсутствие бактерий.
Является очевидным, что препарат, содержащий 113 г/л тиосульфата натрия, не имеет ингибирующей активности в отношении роста Candida.
Вывод:
Никакого противогрибкового действия не наблюдается в присутствии тиосульфата натрия, независимо от изучаемой концентрации. Этот эксперимент показывает, что тиосульфат сам по себе не дает возможности ингибировать рост Candida albicans, и что он действует только как агент, усиливающий действие лактобацилл.
Пример 7.
Совместное культивирование штамма Lcr35 (L rhamnosus). приготовленного вместе с 113 г/л тиосульфата и Candida albicans, и производство этим штаммом бактериоцинов в присутствии или в отсутствие тиосульфата.
A. Ингибирование роста Candida albicans в присутствии штамма Lcr35 (L. rhamnosus).
Подсчет количества бактерий показал полное ингибирование патогенного штамма препаратом Lcr35®, содержащим 113 г/л тиосульфата в точке Т=24 ч (Фигура 6).
B. Потенцирование тиосульфатом экспрессии генов, кодирующих бактериоцины.
Штамм L. rhamnosus Lcr35® способен ингибировать рост патогенных микроорганизмов. Кроме того, штамм, приготовленный вместе с тиосульфатом, является более эффективным, чем изолированный штамм сам по себе. Для того, чтобы понять механизмы, которые различаются между собой при этих двух условиях, проводили поиск генов, участвующих в продуцировании бактериоцина. В штамме Lcr35® были найдены 7 генов, кодирующих бактериоцины.
Материалы и методы
В литературе различные бактериоцины связывают с молочнокислыми бактериями. Генные последовательности, кодирующие последние были взяты из банка NCBI (http://www.ncbi.nlm.nih.gov), а затем подвергнуты выравниванию с геномами пробиотического штамма по настоящему изобретению при помощи использования BLAST.
Ниже в таблице 7 представлены различные гены, кодирующие бактериоцины, найденных в геномах Lcr35®:
Обнаружение и количественное определение целевых генов
Пары специфических праймеров для генов-мишеней были ранее разработаны для того, чтобы проследить их экспрессию при помощи полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ). Две чистые культуры и совместная культура были получены для штамма Lcr35®, причем первая из перечисленных получена с нативным пробиотическим штаммом, вторая из перечисленных с препаратом, содержащим 1 г/л тиосульфата, а последняя культура с препаратом, содержащим 113 г/л тиосульфата и С. albicans.
Результаты
См. Таблицу 8 ниже.
Отслеживание экспрессии этих генов с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) показало в случае, когда этот штамм приготовлен вместе с 1 г/л тиосульфата, избыточную экспрессию шести генов, кодирующих бактериоцины. Когда упомянутый препарат включает в себя 113 г/л тиосульфата, 3 гена, участвующих в секреции бактериоцинов, подвергаются более выраженной избыточной экспрессии. Следовательно, присутствие тиосульфата может способствовать секреции бактериоцинов, которые затем участвуют в ингибировании таких патогенных микроорганизмов, как С. albicans.
Таким образом, мы показали, что тиосульфат позволяет усиливать ингибирование лактобациллами патогенных бактерий Candida albicans, заметно облегчая избыточную экспрессию бактериоцинов.
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ:
WO 84/04675
WO 2000/035465
WO 2006/045475
WO 2010/004005
WO 2010/133314
WO 2011/066949
US 2002/0044926
US 6,093,394
US 6,468,526
US 7,807,440
US 2010/0151026
US 2011/0008467
EP 0732916 B1
EP 1911455 A1
EP 2211640 A1
CN 20091145852
ЛИТЕРАТУРА
Nivoliez A, Camares О, Paquet-Gachinat М, Bornes S, Forestier С, Veisseire P. "Influence of manufacturing processes on in vitro properties of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus Lcr35®." J Biotechnol. 2012 Aug 31; 160 (3-4): 236-41. Epub 2012 Apr 19.
Claims (5)
1. Применение тиосульфата для усиления антипатогенного действия лактобацилл, выбранных из Lactobacillus rhamnosus Lcr35 и Lactobacillus crispatus BLL2005, для ингибирования патогенного штамма Candida albicans, причем тиосульфат находится в количестве по меньшей мере 100 мг на грамм порошка, где порошок включает от 107 до 1010 КОЕ/г лактобацилл.
2. Применение по п. 1, при котором тиосульфат выбран из тиосульфата натрия или тиосульфата калия.
3. Применение по п. 1 или 2, при котором тиосульфат используют в количестве около 230 мг на грамм порошка, где порошок включает лактобациллы в диапазоне от 107 до 1010 КОЕ/г.
4. Композиция для ингибирования патогенного штамма Candida albicans, включающая, по меньшей мере, 100 мг тиосульфата на грамм композиции в комбинации со штаммом Lactobacillus crispatus BLL2005.
5. Применение композиции, включающей, по меньшей мере, 100 мг тиосульфата на грамм композиции в комбинации со штаммом Lactobacillus crispatus BLL2005 в количестве от 107 до 1010 КОЕ/г, для ингибирования патогенного штамма Candida albicans.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1256570 | 2012-07-09 | ||
FR1256570A FR2992861B1 (fr) | 2012-07-09 | 2012-07-09 | Utilisation de thiosulfate pour potentialiser l'effet anti-pathogene des lactobacilles |
PCT/EP2013/064451 WO2014009349A1 (fr) | 2012-07-09 | 2013-07-09 | Utilisation de thiosulfate pour potentialiser l'effet anti-pathogene des lactobacilles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015103115A RU2015103115A (ru) | 2016-08-27 |
RU2667122C2 true RU2667122C2 (ru) | 2018-09-14 |
Family
ID=46826800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015103115A RU2667122C2 (ru) | 2012-07-09 | 2013-07-09 | Применение тиосульфата для усиления антипатогенного действия лактобацилл |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20150139969A1 (ru) |
EP (1) | EP2869825B1 (ru) |
KR (1) | KR101972198B1 (ru) |
CN (2) | CN104519892A (ru) |
AU (1) | AU2013289241A1 (ru) |
BR (1) | BR112014033013A2 (ru) |
CA (1) | CA2877666C (ru) |
ES (1) | ES2604880T3 (ru) |
FR (1) | FR2992861B1 (ru) |
IN (1) | IN2014DN11238A (ru) |
MX (1) | MX360411B (ru) |
PL (1) | PL2869825T3 (ru) |
RU (1) | RU2667122C2 (ru) |
SA (1) | SA113340702B1 (ru) |
TW (1) | TW201414481A (ru) |
WO (1) | WO2014009349A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6837015B2 (ja) * | 2015-06-29 | 2021-03-03 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | たとえば、細菌性膣炎の治療のためのLactobacillus rhamnosus(ラクトバチルス・ラムノサス)細菌 |
LU92820B1 (fr) * | 2015-09-08 | 2017-03-20 | Vesale Pharma International Sa | Composition comprenant au moins une bactérie probiotique et destinée à être utilisée pour le traitement de mycoses buccales |
FR3048361B1 (fr) | 2016-03-01 | 2020-12-18 | Biose | Compositions pour le traitement des candidoses |
MX2019006193A (es) * | 2016-11-30 | 2019-08-21 | Probioswiss Ag | Formulacion para dispositivo medico urogenital a base de composiciones bioquimicas adecuadas para la estabilizacion de la acidez y el estado redox del fluido vaginal. |
AU2019218232A1 (en) | 2018-02-09 | 2020-09-24 | Decibel Therapeutics, Inc. | Hypertonic pharmaceutical compositions containing an anti-platinum chemoprotectant agent |
US10813947B1 (en) | 2019-05-31 | 2020-10-27 | Decibel Therapeutics, Inc. | Methods of otoprotection against platinum-based antineoplastic agents |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1426226A (fr) * | 1964-11-20 | 1966-01-28 | Ct De Lyophilisation Pharma | Perfectionnements à la conservation des germes microbiens et en particulier des bacilles lactiques par lyophilisation |
US6919172B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-07-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preservation and storage medium for biological materials |
EP1484563B1 (en) * | 2002-03-13 | 2008-10-01 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Refrigerator |
US7479481B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-01-20 | Molichem Medicines, Inc. | Treatment of ocular diseases and disorders using lantibiotic compositions |
RU2370533C2 (ru) * | 2005-01-05 | 2009-10-20 | Кр. Хансен А/С | Способ получения культур молочнокислых бактерий и стартовая культура молочнокислых бактерий |
WO2010033714A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Agraquest, Inc. | Method for using a bacillus subtilis strain to enhance animal health |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US691972A (en) * | 1901-07-29 | 1902-01-28 | F W Rueckheim & Brother | Knockdown paper box. |
DK242083D0 (da) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Hansens Chr Bio Syst | Vaginalkapsler |
ZA942302B (en) | 1993-12-03 | 1995-09-29 | Lafor Lab Ltd | Viracidal bactericidal and spermicidal vaginal suppository |
US6093394A (en) * | 1997-04-11 | 2000-07-25 | Gynelogix, Inc. | Vaginal lactobacillus medicant |
PT956858E (pt) * | 1998-04-30 | 2002-04-29 | Renata Maria Anna Caval Vesely | Composicoes farmaceuticas contendo lactobacilos para o tratamento de infeccoes vaginais |
IL143632A0 (en) | 1998-12-11 | 2002-04-21 | Urex Biotech Inc | Pharmaceutical compositions containing lactobacillus |
US20020044926A1 (en) | 1999-12-10 | 2002-04-18 | Gregor Reid | Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection |
JP4315831B2 (ja) * | 2004-02-17 | 2009-08-19 | 株式会社マンダム | 防腐殺菌剤並びに該防腐殺菌剤を配合した化粧料、医薬品及び食品 |
SE528382C2 (sv) * | 2004-10-05 | 2006-10-31 | Probi Ab | Probiotiska lactobacillusstammar för förbättrad vaginal hälsa |
JP4411181B2 (ja) * | 2004-10-22 | 2010-02-10 | キヤノン株式会社 | 画像形成装置 |
WO2006045347A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Medinova Ag | Lactobacillus helveticus strain useful in the treatment or prevention of infections caused by urogenital pathogens |
CN1888051B (zh) * | 2005-06-28 | 2010-05-05 | 北京天佑达生物工程科技有限公司 | 一株植物乳杆菌及其应用 |
ITMI20061912A1 (it) | 2006-10-04 | 2008-04-05 | S I I T Srl | Composizioni farmaceutiche topiche vaginali |
CN101033455A (zh) * | 2007-02-06 | 2007-09-12 | 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 | 一种低酸发酵加工用植物乳杆菌专用菌株及其发酵剂的制备方法 |
EP2211640A2 (en) | 2007-09-21 | 2010-08-04 | Kerry Group Services International Limited | A probiotic composition |
FR2933617B1 (fr) | 2008-07-10 | 2010-09-17 | Alliospharma | Compositions visant a favoriser le developpement et la croissance d'une microflore vaginale benefique |
US8329447B2 (en) * | 2008-12-12 | 2012-12-11 | Osel, Inc. | Strain of Lactobacillus crispatus |
EP2206506A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-07-14 | Bracco Imaging S.p.A | Probiotic formulations |
US20120189599A1 (en) | 2009-05-22 | 2012-07-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Medication for oral administration, comprising at least one estrogen and/or at least one gestagen and at least one probiotic bacterial strain |
CN101919917A (zh) * | 2009-06-11 | 2010-12-22 | 张博 | 心脑肾康丸中成药 |
CA2767168C (en) * | 2009-07-08 | 2019-04-09 | Hope Medical Enterprises, Inc. D.B.A. Hope Pharmaceuticals | Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical compositions |
EP2505188A1 (en) | 2009-12-02 | 2012-10-03 | Bettina Heil | Suppository for rectal, vaginal or urethral administration |
EP2428214A1 (en) * | 2010-09-14 | 2012-03-14 | HSO Health Care GmbH | Compositions for the vaginal and oral administration of lactobacillus and uses thereof |
CN102676429B (zh) * | 2012-05-11 | 2013-06-12 | 刘锋 | 一种耐高糖高酸的乳酸杆菌 |
CN103074270A (zh) * | 2012-11-15 | 2013-05-01 | 上海交大昂立股份有限公司 | 一种卷曲乳杆菌及其应用 |
-
2012
- 2012-07-09 FR FR1256570A patent/FR2992861B1/fr active Active
-
2013
- 2013-07-08 TW TW102124319A patent/TW201414481A/zh unknown
- 2013-07-09 WO PCT/EP2013/064451 patent/WO2014009349A1/fr active Application Filing
- 2013-07-09 RU RU2015103115A patent/RU2667122C2/ru active
- 2013-07-09 EP EP13734782.9A patent/EP2869825B1/fr active Active
- 2013-07-09 SA SA113340702A patent/SA113340702B1/ar unknown
- 2013-07-09 KR KR1020157003079A patent/KR101972198B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-09 AU AU2013289241A patent/AU2013289241A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-09 CN CN201380039635.6A patent/CN104519892A/zh active Pending
- 2013-07-09 CA CA2877666A patent/CA2877666C/fr active Active
- 2013-07-09 CN CN202110179109.6A patent/CN112999240A/zh active Pending
- 2013-07-09 PL PL13734782T patent/PL2869825T3/pl unknown
- 2013-07-09 ES ES13734782.9T patent/ES2604880T3/es active Active
- 2013-07-09 MX MX2015000335A patent/MX360411B/es active IP Right Grant
- 2013-07-09 BR BR112014033013A patent/BR112014033013A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-07-09 US US14/413,660 patent/US20150139969A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-12-30 IN IN11238DEN2014 patent/IN2014DN11238A/en unknown
-
2018
- 2018-02-19 US US15/899,273 patent/US11202799B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-11 US US17/524,388 patent/US20220062330A1/en active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1426226A (fr) * | 1964-11-20 | 1966-01-28 | Ct De Lyophilisation Pharma | Perfectionnements à la conservation des germes microbiens et en particulier des bacilles lactiques par lyophilisation |
US6919172B2 (en) * | 2000-07-26 | 2005-07-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preservation and storage medium for biological materials |
EP1484563B1 (en) * | 2002-03-13 | 2008-10-01 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Refrigerator |
US7479481B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-01-20 | Molichem Medicines, Inc. | Treatment of ocular diseases and disorders using lantibiotic compositions |
RU2370533C2 (ru) * | 2005-01-05 | 2009-10-20 | Кр. Хансен А/С | Способ получения культур молочнокислых бактерий и стартовая культура молочнокислых бактерий |
WO2010033714A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Agraquest, Inc. | Method for using a bacillus subtilis strain to enhance animal health |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
)KOVACHEV S. et al.[Probiotic monotherapy of bacterial vaginosis: a open, randomized trial]. Akush.Ginekol (Sofia) 2013; 52 Suppl 1: 36-42 Реферат [он лайн] [найдено 28.12.2016] (найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24294744) . * |
TOMAS MS et al. Estimation of combined effects of carbon and nitrogen sources on the growth and bacteriocin production of Lactobacillus salivarius from human source. J.Basic Microbiol. 2010 Apr; 50(2): 190-9 [он лайн] [найдено 28.12.2016] (найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082367 * |
TOMAS MS et al. Estimation of combined effects of carbon and nitrogen sources on the growth and bacteriocin production of Lactobacillus salivarius from human source. J.Basic Microbiol. 2010 Apr; 50(2): 190-9 [он лайн] [найдено 28.12.2016] (найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20082367)KOVACHEV S. et al.[Probiotic monotherapy of bacterial vaginosis: a open, randomized trial]. Akush.Ginekol (Sofia) 2013; 52 Suppl 1: 36-42 Реферат [он лайн] [найдено 28.12.2016] (найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24294744) . * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2604880T3 (es) | 2017-03-09 |
US20220062330A1 (en) | 2022-03-03 |
BR112014033013A2 (pt) | 2017-06-27 |
CN112999240A (zh) | 2021-06-22 |
PL2869825T3 (pl) | 2017-04-28 |
US20180360874A1 (en) | 2018-12-20 |
FR2992861A1 (fr) | 2014-01-10 |
AU2013289241A1 (en) | 2015-01-29 |
EP2869825B1 (fr) | 2016-08-24 |
CA2877666C (fr) | 2020-07-14 |
MX2015000335A (es) | 2015-07-14 |
SA113340702B1 (ar) | 2015-10-14 |
TW201414481A (zh) | 2014-04-16 |
IN2014DN11238A (ru) | 2015-10-02 |
CN104519892A (zh) | 2015-04-15 |
RU2015103115A (ru) | 2016-08-27 |
FR2992861B1 (fr) | 2014-10-17 |
MX360411B (es) | 2018-10-30 |
KR20150029737A (ko) | 2015-03-18 |
KR101972198B1 (ko) | 2019-04-24 |
WO2014009349A1 (fr) | 2014-01-16 |
CA2877666A1 (fr) | 2014-01-16 |
US20150139969A1 (en) | 2015-05-21 |
EP2869825A1 (fr) | 2015-05-13 |
US11202799B2 (en) | 2021-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220062330A1 (en) | Use of thiosulfate to potentiate the anti-pathogenic effect of lactobacilli | |
TWI463986B (zh) | 胚芽乳酸桿菌cmu995菌株之新用途 | |
RU2661102C2 (ru) | Штамм lactobacillus crispatus для лечения или профилактики половых и урогенитальных инфекций, таких как вагиноз и кандидоз, и его применение | |
KR101287126B1 (ko) | 식물성유산균발효액을 함유하는 질염 및 요로감염 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
KR101720145B1 (ko) | 여성 질염 예방 및 개선 기능성 조성물 | |
US11235060B2 (en) | Urogenital medical device formulation based on suitable biochemical compositions for the stabilization of the acidity and the redox state of the vaginal fluid | |
CN103409334B (zh) | 抑制阴道炎病原菌之乳酸杆菌及其用途 | |
CN111084831A (zh) | 一种抑制阴道致病菌的抑菌组合物及其应用 | |
CN114774315B (zh) | 鼠李糖乳杆菌菌株LRa05在制备增强免疫力制品和/或缓解湿疹制品方面的用途 | |
TWI729384B (zh) | 泌尿生殖道保健之益生菌株及其用途 | |
US10456430B1 (en) | Lactobacillus composition for prevention and treatment of bacterial vaginosis | |
TWI412371B (zh) | 抑制陰道炎病原菌之乳酸桿菌及其用途 | |
Huang et al. | Antimicrobial Substances and Mechanisms of Lactobacillus rhamnosus against Gardnerella vaginalis | |
TWI666316B (zh) | 可預防及治療細菌性陰道炎之乳酸菌組合物 | |
Bhardwaj et al. | Microbiome therapeutics: a boon to modern therapeutics | |
Nahi et al. | Isolation of Lactobacillus Spp. from First Trimester Pregnant and Determination their Antimicrobial Activity | |
Rahman et al. | Journal of environmental biotechnology and microbiology | |
KR20220109666A (ko) | 에너지 대사 촉진 효과를 갖는 엔테로코커스 훼시엄 및 이의 용도 | |
EA040310B1 (ru) | Урогенитальная композиция для медицинского устройства на основе подходящих биохимических композиций для стабилизации кислотности и редокс-состояния вагинальной жидкости | |
OA17157A (fr) | Utilisation de thiosulfate pour potentialiser l'effet anti-pathogène des lactobacilles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20211006 |