CN102548561A - 环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物，其包含环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物和半乳甘露聚糖比如瓜耳胶。该组合物特别良好地适于眼部应用比如接触镜片消毒和再润湿。本发明也预期用该组合物治疗干眼症的方法。

Description

环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物组合物
与有关申请的交叉引用
该申请按照35U.S.C.§119U.S.要求2009年7月7日提交的临时专利申请号61/223,599的优先权，通过援引将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明一般地涉及环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物组合物并特别涉及环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物组合物，所述组合物包含半乳甘露聚糖比如瓜耳胶或瓜耳胶衍生物。
发明背景
将聚合物成分用于组合物，特别是可局部给予的眼用组合物是广为人知的。聚合物成分一般地用于悬浮液组合物作为物理稳定性助剂，其有助于保持不溶成分悬浮或者可容易地再分散。聚合物也将希望的粘弹性和流变学特征赋予其为之一部分的组合物。
许多聚合物已被用于可局部给予的眼用组合物。这些当中包括纤维质聚合物，比如羟基丙基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，和乙基羟基乙基纤维素。还包括的是合成聚合物，比如羧基乙烯基聚合物和聚乙烯醇。另外还包括多糖比如黄原胶，瓜耳胶，和右旋糖酐。
聚合物的组合也得以用于眼用组合物中。聚合物的某些组合已知可提供对于粘度的增效效果，并且在某些情况下甚至自液体相变为凝胶。例如，U.S.专利号4,136,173公开眼用组合物，其含有黄原胶和角豆胶的组合。
发明概要
在某些实施方式中，本发明涉及眼用组合物，其包含式(EO)m(BO)n的环氧乙烷环氧丁烷(EO-BO)嵌段共聚物和半乳甘露聚糖比如瓜耳胶或瓜耳胶衍生物。出乎意料地，发明人发现环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物与半乳甘露聚糖在水溶液中相互作用。包含EO-BO共聚物的含水组合物一般表现牛顿行为，而EO-BO共聚物在较低浓度对所述组合物的粘度几乎没有贡献。然而，相对单独包含半乳甘露聚糖或EO-BO的组合物，本发明的半乳甘露聚糖和EO-BO组合物具有粘度的增效增加。本发明的半乳甘露聚糖和EO-BO组合物具有希望的粘弹性和界面特性，其使得它们适用于眼部应用，尤其适用于接触镜片消毒和再润湿。
环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物在水溶液中是非常疏水的两亲物。在空气-水界面，这些非离子表面活性剂形成弹性层，在用于眼部溶液中的情况下其能够为接触镜片提供缓冲效果。另外，通过修饰溶液中EO-BO嵌段共聚物的疏水性(变化环氧丁烷单元)，能够发生所述溶液弹性的有利变化。
在优选的实施方式中，本发明组合物包含式(EO)m(BO)n的环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物，其中m是具有10至1000的平均值的整数而n是具有5至1000的平均值的整数，并且其中半乳甘露聚糖是瓜耳胶衍生物比如羟基丙基瓜耳胶、天然瓜耳胶或羟基丙基瓜耳胶半乳甘露聚糖。
本发明的实施方式也包括包含环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物和半乳甘露聚糖的组合物在接触镜片消毒溶液、干眼症和人工泪液组合物中的用途。本发明还涉及用这些组合物来治疗各种眼障碍包括干眼症、青光眼、高眼压症、感染、变态反应和炎症的方法。
前述的概要宽泛地描述本发明的某些实施方式的特征和技术优势。额外的特征和技术优势将描述于下文的发明详述部分。据信是本发明的特征的新特征将从发明详述部分得到更佳理解。
附图说明
下述附图形成说明书的一部分并且将其包括以进一步展示本发明的某些方面。通过与本文所述的具体实施方式中的详细描述结合，参照这些附图中的一个或多个，可以更佳地理解本发明。
图1显示各种EO-BO组合物的振幅扫描。
图2a-2e显示EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的稳态流动曲线。
图3a-3e显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的应力扫描曲线。
图4a-4e显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的频率扫描曲线。
图5a-5d显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的外延流变学曲线。
图6a-6b是EO-BO和EO-BO/HP-瓜耳胶组合物的振幅扫描和频率扫描曲线。
图7a和7b是概括实验的柱状图，所述实验检查本发明EO-BO组合物防止各种硅基水凝胶接触镜片吸收极性脂质(FITC-DHPE，图7a)和非极性脂质(NBD-胆固醇，图7b)的能力。
图8是柱状图，其显示在用含有EO-BO和HP-瓜耳胶的组合物处理之后各种硅基水凝胶镜片上的非极性脂质(NBD-胆固醇)剩余量。
图9a-9d展示本发明EO-BO组合物与媒介物相比的清洁效力。
发明详述
在某些实施方式中，本发明涉及眼用组合物，其包含环氧乙烷环氧丁烷(EO-BO)嵌段共聚物和半乳甘露聚糖比如瓜耳胶或瓜耳胶衍生物。这些组合物的环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物具有下述通式：
(EO)m(BO)n    (I)
其中m是具有10至1000的平均值的整数而n是具有5至1000的平均值的整数。本发明嵌段共聚物是包括聚(氧乙烯)嵌段作亲水组分而聚(氧化丁烯)嵌段作疏水组分的那些。这些可以是二嵌段共聚物形式，表示为EO-BO；三嵌段共聚物形式，表示为EO-BO-EO或BO-EO-BO；或者其它嵌段类构型。除非明确相反地指出，本文″EO-BO嵌段共聚物″的全部提及包括全部前述形式。这些共聚物还可以用赋予各重复基团的近似值或平均值来描述。例如，(EO)20(BO)5，其中氧乙烯基团的平均值是20，而氧化丁烯基团的平均值是5。本发明组合物一般地包含EO-BO共聚物，浓度为0.001至1.0％w/v。本发明的优选组合物包含EO-BO共聚物，浓度为0.01至0.1％w/v。
下述通式的EO-BO二嵌段共聚物是特别优选的：
Figure BDA0000138796630000051
其中R选自氢，甲基，乙基，丙基和丁基；m是具有10至1000的平均值的整数；而n是具有5至1000的平均值的整数。
最优选的是式(II)共聚物，其中R是甲基；m具有45的平均值；而n具有9-18的平均值。
用于本发明的EO-BO嵌段共聚物具有1,000至约100,000道尔顿；更优选1,000至约15,000道尔顿的分子量。
保持合适的亲水-亲油平衡(HLB)将某些特性赋予本发明的EO-BO嵌段共聚物组合物。例如，用于本发明组合物的嵌段共聚物的HLB直接涉及本发明组合物的溶解度、表面可润湿性和界面活性特性。
上述式(I)嵌段共聚物的BO部分是疏水的并且主要负责本文描述的组合物的可润湿性特性。共聚物的EO部分为组合物提供亲水特性，但是更重要的是，共聚物的该部分决定共聚物的水溶解度。尽管，有可能在本发明组合物中运用增溶剂(在该情况EO与BO片段的比率较为不关键)，优选的是运用不需要增溶剂的共聚物，因为上述化合物可以破坏或修饰HLB，其又可以不利地影响组合物的可润湿性特性，导致眼部刺激或造成其它考虑因素。因此，上述优选的式(I)共聚物是其中EO对BO片段占优势的那些。也即，上述式(I)和式(II)中变量″m″优选大于变量″n″。EO-BO嵌段共聚物优选具有EO与BO片段的比率是约2∶1至约10∶1，而约3∶1至约6∶1的比率是最优选的。
本发明EO-BO嵌段共聚物可以本领域技术人员已知的用合成方法来制备，例如描述于Nace，V.M.，J.Am.Oil Chem.Soc.，Vol.73(1)：1-9，1996；Yang等人，Macromolecules，Vol.27：2371-2379，1994；Yang等人，Langmuir，Vol.11：4703，1995；Yu等人，Langmuir，Vol.12：3404-3412，1996；Chaibundit等人，Langmuir，Vol.16：9645-9652，2000；Bedells等人，J.Chem.Soc.，Faraday Trans.，Vol.89：1235-1242，199；和Kelarakis等人，Macromolecules，Vol.31：944-946，1998，通过援引将其各自的全部内容并入本说明书。前述的EO-BO嵌段共聚物还可以通过运用或调整已知方法来制备，所述方法描述于U.S.专利号2,828,345(Spriggs)，和2,174,761(Schuette等人)，通过援引将其各自的全部内容并入本说明书。额外的合成程序由Ketelson等人教导(U.S.专利申请序号11/953654)，通过援引将其全部内容并入本说明书。
一般地，上述EO-BO嵌段共聚物可以用明确界定的聚乙二醇(PEG)聚合物合成：受控地将氧化丁烯加成至PEG聚合物的伯羟基。例如，EO-BO二嵌段共聚物(EO)45(BO)10可以根据下述一般反应方案来制备：
嵌段化学结构的其它变化还可以用本领域技术人员容易获得和熟知的技术和方法制备。例如，可以使用下述反应过程来制备形式(EO)m(BO)n(EO)m的三嵌段共聚物：
Figure BDA0000138796630000062
本发明的EO-BO嵌段共聚物还可以使用用于特定表面反应的特定端基来官能化以将聚合物共价地结合表面或制备新的聚合物物质。本发明可以使用的EO-BO嵌段共聚物不受结构或分子量限制，只要该嵌段共聚物可溶于水溶液并且在本文描述的那些量级的浓度对眼组织无毒性。
如本文所用，术语″半乳甘露聚糖″是指多糖，其衍生自上述天然胶或相似天然或合成胶，含有作为主要结构组分的甘露糖或半乳糖部分或两者基团。本发明可以使用的数种类型半乳甘露聚糖一般地衍生自瓜耳胶、角豆胶和他拉胶。本发明的半乳甘露聚糖可自各种商业来源并经由本领域技术人员已知的合成程序获得。在优选的实施方式中，半乳甘露聚糖是羟基丙基瓜耳胶(HP-8A或HP-瓜耳胶)，得自Rhodia，Inc。其它半乳甘露聚糖包括但不限于天然瓜耳胶和羟基丙基瓜耳胶半乳甘露聚糖，其根据同时未决的2009年6月26日提交的U.S.专利申请SerialNos.61/220,859，和2009年2月5日提交的61/150,215的过程产生，通过援引将其全部内容并入本文。本发明组合物一般地包含半乳甘露聚糖，浓度为0.01至2.0％w/v。优选的本发明组合物包含半乳甘露聚糖，浓度为0.05至0.25％w/v。
除了EO-BO嵌段共聚物和半乳甘露聚糖之外，本发明组合物还任选地包含一种或多种额外的组分。所述组分包括，但不限于，张力剂，防腐剂，螯合剂，缓冲剂，表面活性剂，共溶剂，和抗氧化剂。在某些实施方式中使用的其它组分是增溶剂，稳定剂，舒适增进剂，聚合物，软化剂，pH-调节剂和/或润滑剂。可以用于某些本发明组合物的组分包括水，水与可与水混合的溶剂的混合物，所述溶剂是比如C1-C7-链烷醇，包含0.5至5％非毒性水可溶聚合物的植物油或矿物油，天然产品，比如藻酸盐，果胶，黄蓍胶，卡拉雅胶，黄原胶，角叉莱胶，琼脂和阿拉伯胶，淀粉衍生物，比如乙酸淀粉和羟基丙基淀粉，以及其它合成的产品比如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯甲基醚，聚环氧乙烷，优选交联的聚丙烯酸和那些产品的混合物。
除了EO-BO嵌段共聚物和半乳甘露聚糖之外，本发明组合物还可以包含具有抗微生物或防腐特性的化合物。适宜的抗微生物剂包括，但不限于一般用于接触镜片护理溶液或其它眼用溶液中的那些，比如聚季铵盐-1，其是高分子季铵化合物；肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺(″MAPDA″)，其是N，N-二烷基，N’-烷基乙二胺；胍衍生物比如聚六亚甲基双胍(″PHMB″)或聚氨基丙基双胍(PAPB)；过硼酸盐比如过硼酸钠和过氧化物比如过氧化氢。本发明可以使用的额外抗微生物剂也包括描述于U.S.专利号6,664,294的氨基双胍，通过援引将其全部内容并入本说明书。优选的额外的抗微生物剂是聚季铵盐-1，MAPDA和U.S.专利号6,664,294定为″化合物编号1″的氨基双胍。
适宜的抗氧化剂包括，但不限于，亚硫酸盐，抗坏血酸盐，丁羟茴醚(BHA)和丁羟甲苯(BHT)。
除了EO-BO嵌段共聚物和半乳甘露聚糖之外，本发明组合物还可以包含一种或多种表面活性剂。本发明组合物运用的表面活性剂可以是阳离子、阴离子、非离子或两性类型。优选的表面活性剂是中性或非离子表面活性剂，其可以以多至5w/v％的量存在。本发明某些实施方式可以使用的表面活性剂包括，但不限于，脂肪酸的聚乙二醇醚或酯，乙二胺的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，泊洛沙胺(poloxamines)比如Tetronic 1304或1107)，聚氧丙烯-聚氧乙烯二醇非离子嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆，比如普流罗尼克F-127)，和对-异辛基聚乙烯酚醛聚合物(例如，泰洛沙泊)。
在本发明的某些实施方式中，适宜的共溶剂包括甘油，丙二醇和聚乙二醇。
可以加入本发明组合物的缓冲剂包括，但不限于，碱土金属盐，比如碳酸钾或碳酸钠，乙酸钾或乙酸钠，硼酸钾或硼酸钠，磷酸钾或磷酸钠以及柠檬酸钾或柠檬酸钠，和弱酸，比如乙酸和硼酸。优选的缓冲剂是碱土金属硼酸盐，比如硼酸钠或硼酸钾。还可以运用其它pH-调节剂，比如无机酸和碱。例如，盐酸或氢氧化钠可以以适合眼用组合物的浓度使用。上述缓冲剂一般地以约0.1至约2.5w/v％，优选约0.5至约1.5％w/v％的量存在。
本发明组合物优选是等渗的或稍低渗的，并且一般具有210-320mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度，而优选具有235-300mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度。可能需要张力剂将组合物同渗质量摩尔浓度调至所希望的水平。张力调节剂包括，但不限于，氯化钠，甘油，山梨醇，或甘露醇。
在接触镜片消毒应用中，可以使用的消毒剂包括，但不限于卤胺，卤化氨基酸，二胺，和上述的某些防腐剂。实现希望的消毒活性的需要的消毒剂的量能够由本领域技术人员确定。实现作为消毒剂的希望活性所需要的浓度同时保持可接受的安全性和毒性在本文中称为″有效量″。有效量具有足以满足普遍接受的活性标准的抗微生物活性，比如EN ISO14729：2001眼用光学装置-接触镜片护理产品-微生物学要求和产品测试方法和接触镜片卫生管理方案。
对于本发明的眼部应用，组合物pH可以是3.0至8.0的眼可接受范围。优选的眼用组合物用缓冲系统来制备，该系统将组合物维持在pH约3.0至pH约8.0。
在特别的实施方式中，本发明组合物适于局部施用至哺乳动物眼部。例如，对于眼部给药，组合物可以是溶液，悬浮液，凝胶，油包水和水包油乳液，或者软膏剂。优选的眼部给药组合物是以滴眼剂形式的水溶液。术语″含水″一般地表示其中赋形剂是＞50％，更优选＞75％和尤其是＞90％重量的水的含水组合物。这些滴剂可以自可以优选无菌并从而使得不需要组合物的抑菌组分的单次给药安瓿进行递送。另选地，滴剂可以从多剂量瓶递送，该瓶可以优选包括随递送从组合物提取防腐剂的装置，该装置是本领域已知的。
在某些局部的眼部应用中，本发明组合物可以包含一种或多种泪液代用品。各种泪液代用品是本领域已知的和包括但不限于：单体多元醇，比如，甘油，丙二醇，和乙二醇；高分子多元醇比如聚乙二醇；纤维素酯比如羟丙基甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠和羟基丙基纤维素；葡聚糖比如右旋糖酐70；乙烯基聚合物，比如聚乙烯醇；和卡波姆，比如卡波姆934P，卡波姆941，卡波姆940和卡波姆974P。局部的眼用本发明组合物一般地具有0.5-100cps，优选0.5-50cps，和最优选1-20cps的粘度。这种相对低的粘度保证产品是舒适的，不导致模糊，且在制备、转移和装填操作期间容易处理。
本发明组合物还能够用来将药剂递送至眼部。所述药剂包括，但不限于抗青光眼剂，抗血管生成剂；抗感染剂；抗炎剂；生长因子；免疫抑制剂；和抗变态反应剂。抗青光眼剂包括，但不限于，β-嵌段剂，比如倍他洛尔和左倍他洛尔；碳酸酐酶抑制剂，比如布林唑胺和多佐胺；前列腺素，比如曲伏前列素，比马前列素，和拉坦前列素；血清素能药；毒蕈碱；多巴胺能激动剂。抗血管生成剂包括，但不限于，乙酸阿奈可他(RETAANETM，AlconTM Laboratories，Inc.，Fort Worth，Tex.)和受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)。抗炎剂包括，但不限于，非类固醇和类固醇抗炎剂，比如丙酮缩去炎松，舒洛芬，双氯芬酸，酮咯酸，奈帕芬胺，利美索龙，和四氢可的索。生长因子包括EGF或VEGF。抗变态反应剂包括，但不限于，奥洛他定和依匹斯汀，H1和H4受体拮抗剂(比如公开于Borchardt等人的WO 2010/030785的那些，通过援引将其全部并入本文)。
实施例
提供下述实施例以进一步说明本发明的所选实施方式。
实施例1
  成分   ％w/v
  EO45BO14   0.2
  HP-瓜耳胶   0.15
  硼酸   0.35
  硼酸钠   0.11
  氯化钠   0.7
  亚氯酸钠   0.006
  氢氧化钠/盐酸   pH调节至7.0
  纯水   QS
实施例2
进行实验以测试本发明的EO-BO和瓜耳胶组合物的流变学。这些实验包括体相流变学实验，包括稳态流动、和频率以及应力扫描。还进行外延和界面流变学表征。
用受控应力流变计(AR 2000ex，TA Instruments，Inc.)进行体相流变学实验。测量系统是40mm丙烯酸2°锥体和样品容积0.58mL的板。保持温度为25℃+/-0.1℃，将顶盖置于测量系统上防止溶液蒸发。对于稳态流动(SSF)实验，设备施加受控应力，其又提供作为粘度vs.剪切速率的结果。进行两个动力学测试：振荡应力扫描和振荡频率扫描。振荡应力扫描保持溶液频率为常数，同时测量应力范围。振荡应力扫描测量G’(弹性/储能模量)和G″(粘稠、损失模量)。从该信息，能够测定线性粘弹性区域(LVR)。LVR是得自G’的应力扫描区域，其中溶液在一定应力范围内保持其弹性G’。相对弹性的度量，tan(δ)＝G″/G’，得自这些实验。振荡频率扫描保持在LVR内的应力为常数，同时测量频率范围。该测量还能够确定G’，G″和tan(δ)。振荡频率扫描显示溶液维持其结构良好的情况。
用光学振荡液滴发生器装置(OCA20，Dataphysics Instruments)进行界面流变学实验，该装置配有控制液滴振荡的压电装置和放大器。用CCD照相机(768x576像素)以500图像/秒观察在温度和湿度受控的池中悬挂在外径1.65mm不锈钢针针尖的液滴。振荡液滴发生器(ODG)技术通过分析在一定振幅范围内于设定频率的液滴形状来表征所形成的膜的机械强度。振幅改变液滴的体积和形状并因此改变其表面积。
稳态流动实验的受控参数如下：
全部溶液在实验之前具有相同的流变学经历
40mm 2°丙烯酸锥体。
ο  0.75mL体积
ο  60μm空隙
双同心量筒
ο  6.8mL体积
ο  500μm空隙
温度设在25℃
在设定几何结构之后，设定平衡10分钟
ο  预剪切10s-1，10秒
转矩设为0.1μNm至100μNm
ο  0.1μNm是最低限
ο  不计100μNm及以上
5点/十进位；在各点平衡5分钟；于5％容差进行三次测量
将60mm板盖置于几何结构上以防止蒸发。
振荡参数：
应力(转矩)扫描
ο  0.1达因.cm至100达因.cm属于所测全部溶液的粗相(rawphase)
ο  频率设为0.1Hz
频率扫描
ο  0.01Hz至10Hz
ο  转矩设为100达因.cm
时间扫描
ο  预剪切100s-1，10秒
ο  使用0.1Hz的频率和100达因.cm的转矩
外延参数：
几何结构
  板直径   6.00mm
  样品初始高度   3.01mm
  样品最终高度   13.32mm
  样品容积   80μL
  系统Hencky应变   1.49
  初始长宽比   1.00
  最终长宽比   4.44
拉伸特征
  类型   线性
  有效速度   0.21mm/s
  冲击时间   50ms
  冲击距离   10.31mm
测量选择
  方法   高速数字模式
  样品速率   10,000Hz
  样品持续时间   1.0s
注：对于长于1.0秒的样品持续时间，调节样品率以进行最佳测量。
下文描述用于运用振荡鼓泡的界面流变学实验的参数和设备。将配有振荡液滴发生器的OCA 20用于振荡鼓泡实验。下述是各组合物实验中所用的参数：
  方法   悬挂液滴振荡体积
  针   1.65mm
  鼓泡平衡时间   3.5小时
  迭代步骤   20(对数)
  频率   0.1s-1
  振幅   0.003mm-0.3mm
  持续时间/步   40秒
  图像/步   1000
  温度   25℃
在各次运行之前，检查系统并通过确认水在空气中于25℃表面张力为72.5mN/m进行标准化。将石英池用纯水充至半满，置于液滴之下且位于照相机视野以外。其用以在平衡和整个实验期间预防液滴的水损失。在各振荡鼓泡实验开始之前，鼓泡平衡不小于3.5小时的时间。
下文表1和表2分别详述EO-BO界面流变学和EO-BO/瓜耳胶流变学实验中测试的组合物。表2全部组合物也包含1.0％硼酸，0.35％NaCl，和0.001％聚季铵盐-1，并具有pH 7.5。
表1
Figure BDA0000138796630000141
表2
Figure BDA0000138796630000151
图1显示表1的EO-BO组合物的振幅扫描。该图展示随着BO单元大小从BO10增加至BO18，这些EO-BO组合物空气-水界面的弹性贡献也增加。
图2a-2e显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的稳态慢速曲线。该图显示随EO-BO嵌段共聚物浓度增加剪切稀化减少。EO45BO9-11组合物与仅含有HP-瓜耳胶的组合物相比具有相似粘度特征。EO45BO14-18组合物具有类似仅含HP-瓜耳胶的组合物的剪切稀化特征；然而，它们的粘度低于仅含HP-瓜耳胶的组合物。
图3a-3e显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的应力扫描曲线。该曲线展示所测全部组合物是具弹性(G’，结构)的粘性(G″)支配溶液。EO45BO9-11组合物具有与仅含HP-瓜耳胶的组合物相似的结构，具相似线性粘弹性区域。EO45BO14-18组合物具有某种结构，但是具有随剪切速率增加快速减小的线性粘弹性区域。
图4a-4e显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的频率扫描曲线。EO45BO9-11组合物在整个频率扫描中具有与仅含HP-瓜耳胶的组合物相似的结构。EO45BO14-18组合物具有某种结构，其在较高频率快速减小。
图5a-5d显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的外延流变学曲线。该曲线展示EO45BO9-11组合物具有比仅含HP-瓜耳胶的组合物更长的崩落时间。EO45BO14-18组合物具有与仅含HP-瓜耳胶的组合物相似的崩落时间。EO45BO9-11组合物也具有相对仅含HP-瓜耳胶的组合物较高的外延粘度。EO45BO14-18组合物具有与仅含HP-瓜耳胶的组合物相似的外延粘度。在其它半乳甘露聚糖比如天然瓜耳胶中也观察到EO-BO组合物的效果。如下表3所示，EO-BO增加包含HP-瓜耳胶和天然瓜耳胶的组合物的崩落时间。
表3
  样品   浓度   pH   崩落时间
  A   0.2％HP8A/0.04％EOBO   7.5   0.09264
  B   0.2％HP8A   7.5   0.09922
  C   0.2％天然瓜耳胶/0.04％EOBO   7.5   0.10002
  D   0.2％天然瓜耳胶/0.04％EOBO   7.5   0.08642
  E   0.2％天然瓜耳胶/0.2％EOBO   7.5   0.09602
  F   0.2％天然瓜耳胶   7.5   0.09042
  A   0.2％HP8A/0.04％EOBO   8.0   0.21142
  B   0.2％HP8A   8.0   0.27863
  C   0.2％天然瓜耳胶/0.04％EOBO   8.0   0.32863
  D   0.2％天然瓜耳胶/0.04％EOBO   8.0   1.39927
  E   0.2％天然瓜耳胶/0.2％EOBO   8.0   2.12335
  F   0.2％天然瓜耳胶   8.0   1.67517
图6a-6b显示表2的EO-BO和HP-瓜耳胶组合物的振幅扫描和频率扫描曲线。对于振幅和频率扫描，EO45BO11和EO45BO16组合物在空气-水界面均是弹性支配的。然而，EO45BO16相对EO45BO11具有更多结构。与瓜耳胶相比，EO-BO在测试浓度支配空气-水界面的结构。
上述流变学表征展示本发明组合物非常适于眼部应用，特别是局部的眼部应用。尤其是，在用于干眼症组合物的情况下EO-BO和瓜耳胶组合物可以提供额外的泪膜(tear film)稳定性。
实施例3
测试本发明组合物的下述能力：(i)防止脂质和蛋白在硅基水凝胶镜片上沉积和(ii)清洁镜片的脂质和蛋白质沉积。表4总结所测试的镜片，而表5和6列出所测试的组合物。
表4
Figure BDA0000138796630000171
表5
Figure BDA0000138796630000172
表6
图7a和7b的柱状图概括各实验，所述实验测试本发明EO-BO组合物防止表4硅基水凝胶镜片吸收极性脂质(FITC-DHPE，图7a)和非极性脂质(NBD-胆固醇，图7b)的能力。结果说明组合物(Lot 13990-23A和23C，表6)防止所测试的全部镜片吸收非极性脂质特别有效。
图8显示柱状图，其显示在用各种试验组合物清洁之后非极性脂质(NBD-胆固醇)在表4镜片上的剩余量。该图说明在4种镜片的3种中所测试的本发明组合物(14336-11C，表5)比其它测试组合物更佳地自有机硅基水凝胶接触镜片除去非极性脂质沉积。
图9a-9d展示本发明组合物(14336-11C，表5)有效地自表4的测试镜片清洁各种蛋白(溶菌酶，乳铁蛋白，β-乳球蛋白)。
总体来说，实验结果展示本发明组合物是有效的镜片清洁剂并且能够防止非极性脂质的吸收。组合物还特别有效地自镜片除去非极性脂质沉积。
本发明及其实施方式已得到详细描述。然而，本发明范围并不期望局限于描述于说明书的任意方法、制剂、物质组合物、化合物、设备、方法和/或步骤的具体实施方式。可以公开材料的各种修饰、取代和变化而不背离本发明的主旨和/或必要特征。相应地，本领域技术人员将从公开容易地理解根据本发明的所述有关实施方式中可以使用如本文描述的实施方式中的那些发挥基本上相同的功能或实现基本上相同的结果的后续修饰、取代和/或变化。因此，下述权利要求期望在其范围中涵盖对本文公开的方法、制剂、物质组合物、化合物、设备、方法和/或步骤的修饰、取代和变化。

Claims (21)

1.无菌、含水眼用组合物，其包含式(EO)m(BO)n的环氧乙烷环氧丁烷(EO-BO)嵌段共聚物和半乳甘露聚糖。
2.根据权利要求1的组合物，其中m具有45的平均值而n具有9至18的平均值。
3.根据权利要求1的组合物，其中m具有45的平均值而n具有9至11的平均值。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述半乳甘露聚糖是瓜耳胶或其衍生物。
5.根据权利要求4的组合物，其中所述瓜耳胶或瓜耳胶衍生物选自：
天然瓜耳胶，羟基丙基瓜耳胶，和羟基丙基瓜耳胶半乳甘露聚糖。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述EO-BO嵌段共聚物以0.001至1.0％w/v的浓度存在。
7.根据权利要求1的组合物，其中所述EO-BO嵌段共聚物以0.01至0.1％w/v的浓度存在。
8.根据权利要求1的组合物，其中所述半乳甘露聚糖以0.01至2.0％w/v的浓度存在。
9.根据权利要求1的组合物，其中所述半乳甘露聚糖以0.05至0.25％w/v的浓度存在。
10.用于治疗干眼症的方法，包括给药局部的眼用组合物，所述组合物包含式(EO)m(BO)n的环氧乙烷环氧丁烷(EO-BO)嵌段共聚物和半乳甘露聚糖。
11.根据权利要求10的方法，其中m具有45的平均值而n具有9至18的平均值。
12.根据权利要求10的方法，其中m具有45的平均值而n具有9至11的平均值。
13.根据权利要求10的方法，其中所述半乳甘露聚糖是瓜耳胶或其衍生物。
14.根据权利要求13的方法，其中所述瓜耳胶或瓜耳胶衍生物选自：
天然瓜耳胶，羟基丙基瓜耳胶，和羟基丙基瓜耳胶半乳甘露聚糖。
15.根据权利要求10的方法，其中所述EO-BO嵌段共聚物以0.001至1.0％w/v的浓度存在。
16.根据权利要求10的方法，其中所述EO-BO嵌段共聚物以0.01至0.1％w/v的浓度存在。
17.根据权利要求10的方法，其中所述半乳甘露聚糖以0.01至2.0％w/v的浓度存在。
18.根据权利要求10的方法，其中所述半乳甘露聚糖以0.05至0.25％w/v的浓度存在。
19.消毒接触镜片的方法，其包括将所述镜片浸入抗微生物组合物，持续足以消毒所述镜片的时间，所述抗微生物组合物包含式(EO)m(BO)n的环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物和半乳甘露聚糖。
20.将药剂递送至眼的方法，其包括向眼部局部给予组合物，所述组合物包含一种或多种药学活性剂、式(EO)m(BO)n的环氧乙烷环氧丁烷嵌段共聚物和半乳甘露聚糖。
21.根据权利要求20的组合物，其中所述药学活性剂选自：抗青光眼剂，抗血管生成剂；抗感染剂；抗炎剂；生长因子；免疫抑制剂；和抗变态反应剂。
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