RU2548789C2 - Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами - Google Patents
Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами Download PDFInfo
- Publication number
- RU2548789C2 RU2548789C2 RU2012103982/15A RU2012103982A RU2548789C2 RU 2548789 C2 RU2548789 C2 RU 2548789C2 RU 2012103982/15 A RU2012103982/15 A RU 2012103982/15A RU 2012103982 A RU2012103982 A RU 2012103982A RU 2548789 C2 RU2548789 C2 RU 2548789C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- guar
- galactomannan
- present
- compositions
- composition
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
- C11D3/48—Medical, disinfecting agents, disinfecting, antibacterial, germicidal or antimicrobial compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/736—Glucomannans or galactomannans, e.g. locust bean gum, guar gum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
- C11D1/008—Polymeric surface-active agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
- C11D3/16—Organic compounds
- C11D3/20—Organic compounds containing oxygen
- C11D3/22—Carbohydrates or derivatives thereof
- C11D3/222—Natural or synthetic polysaccharides, e.g. cellulose, starch, gum, alginic acid or cyclodextrin
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения сухости глаз, для дезинфекции и повторного увлажнения контактной линзы. Стерильная водная офтальмологическая композиция содержит этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n и галактоманнан. При этом m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18. Указанный галактоманнан представляет собой гуар или его производное. Также представлены способ для лечения сухости глаз и способ дезинфекции контактной линзы с использованием указанной композиции. В другом воплощении изобретения рассмотрен способ доставки фармацевтического средства в глаза, включающий местное введение в глаза состава, содержащего одно или несколько фармацевтически активных средств и указанную композицию. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность применения указанной композиции за счет дополнительной стабильности слезной пленки композиции. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 29 ил., 3 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ
Согласно своду законов США, раздел 35, §119, данная заявка испрашивает приоритет на основании предварительной патентной заявки США No.61/223599, поданной 7 июля 2009 года, полное содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.
ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится, в общем, к композициям с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами и, в частности, к композициям с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами, содержащим галактоманнан, такой как гуар или производные гуара.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Хорошо известно применение полимерных ингредиентов в композициях, конкретно в офтальмологических композициях для местного введения. Полимерные ингредиенты, как правило, используются в композициях суспензий в качестве вспомогательных веществ для физической стабильности, помогая нерастворимым ингредиентам оставаться в виде суспензии или легко ресуспендироваться. Полимеры также придают желаемые вязкоупругие и реологические характеристики композициям, частью которых они являются.
Множество полимеров используют в офтальмологических композициях для местного введения. Такие полимеры включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и этилгидроксиэтилцеллюлоза. Они также включают синтетические полимеры, такие как карбоксивинилполимеры и поливиниловый спирт. Третьи включают полисахариды, такие как ксантановая камедь, гуаровая камедь и декстран.
В офтальмологических композициях применяют также комбинации полимеров. Известно, что определенные комбинации полимеров обеспечивают синергическое действие на вязкость и, в некоторых случаях, даже на фазовый переход от жидкости к гелю. Например, патент США № 4136173 раскрывает офтальмологические композиции, которые содержат комбинацию ксантановой камеди и смолы плодов рожкового дерева.
КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится в определенных вариантах осуществления к офтальмологическим композициям, содержащим этиленоксид-бутиленоксидный (EO-BO) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n и галактоманнан, такой как гуар или производное гуара. Авторы настоящего изобретения неожиданно открыли, что этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры взаимодействуют с галактоманнаном в водном растворе. Водные композиции, которые содержат EO-BO сополимеры, ведут себя как ньютоновские жидкости, и EO-BO сополимер в низких концентрациях мало способствует вязкости такой композиции. Однако галактоманнан и композиции с EO-BO по настоящему изобретению синергически повышают вязкость по сравнению с композициями, содержащими галактоманнан или EO-BO по отдельности. Галактоманнан и композиции с EO-BO по настоящему изобретению обладают желаемыми вязкоупругими и межфазными свойствами, что делает их подходящими для применения в офтальмологии и, в частности, для дезинфекции и повторного увлажнения контактных линз.
Этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры в водных растворах представляют собой высокогидрофобные амфифилы. При использовании в офтальмологических растворах эти неионные поверхностно-активные вещества на границе фаз воздух-вода образуют упругие слои, которые могут оказывать смягчающее действие на контактные линзы. Кроме того, изменяя гидрофобность (замена бутиленоксидной единицы) EO-BO блок-сополимеров в растворе, можно получить выгодные изменения эластичности таких растворов.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по настоящему изобретению содержат этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n, где m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000, и где галактоманнан представляет собой производное гуара, такое как гидроксипропилгуар, нативный гуар или гидроксипропилгуар галактоманнан.
Варианты осуществления настоящего изобретения также включают использование композиций, содержащих этиленоксид-бутиленоксидный блок-сополимер и галактоманнан, в растворах для дезинфекции контактных линз, в композициях от сухости глаз и в композициях искусственных слез. Настоящее изобретение также относится к способам применения этих композиций для лечения различных офтальмологических нарушений, в том числе сухости глаз, глаукомы, глазной гипертензии, инфекции, аллергии и воспаления.
Вышеизложенная краткая сущность приблизительно описывает возможности и технические преимущества определенных вариантов осуществления настоящего изобретения. Дополнительные возможности и технические преимущества будут описаны в подробном последующем описании изобретения. Новые свойства, которые как полагают, присущи изобретению, будут более понятны из подробного описания изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Последующие чертежи являются частью настоящего описания и включены для того, чтобы дополнительно продемонстрировать конкретные аспекты настоящего изобретения. Изобретение будет более понятно на основании одного или нескольких этих чертежей в комбинации с подробным описанием конкретных вариантов осуществления, представленным в настоящем документе.
ФИГУРА 1 показывает развертку по амплитуде для различных композиций с EO-BO.
ФИГУРЫ 2a-2e показывают кривые режима установившегося потока для композиций с EO-BO и HP-гуаром.
ФИГУРЫ 3a-3e показывают кривые развертки по напряжению сдвига для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.
ФИГУРЫ 4a-4e показывают кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.
ФИГУРЫ 5a-5d показывают кривые пространственной реологии для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2.
ФИГУРЫ 6a-6b представляют собой развертку по амплитуде и кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром.
ФИГУРЫ 7a и 7b представляют собой гистограммы, обобщающие эксперименты, в которых исследовалась способность композиций с EO-BO по настоящему изобретению препятствовать захвату полярного липида (FITC-DHPE, ФИГУРА 7a) и неполярного липида (NBD-холестерол, ФИГУРА 7b) различными контактными линзами из силиконового гидрогеля.
ФИГУРА 8 представляет собой гистограмму, показывающую количество неполярного липида (NBD-холестерола), которое остается на различных линзах из силиконового гидрогеля после обработки композициями, содержащими EO-BO и HP-гуар.
ФИГУРЫ 9a-9d демонстрируют очищающую эффективность композиций с EO-BO по настоящему изобретению по сравнению с носителем.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится в определенных вариантах осуществления к офтальмологическим композициям, которые содержат этиленоксид-бутиленоксидный (EO-BO) блок-сополимер и галактоманнан, такой как гуар или производное гуара. Этиленоксид-бутиленоксидные блок-сополимеры этих композиций имеют следующую общую формулу:
(EO)m(BO)n (I)
где m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000. Блок-сополимерами по настоящему изобретению являются те, которые включают полиоксиэтиленовый блок в качестве гидрофильного компонента и полиоксибутиленовый блок в качестве гидрофобного компонента. Эти блоки могут быть в форме диблок-сополимера, который обозначается как EO-BO, триблок-сополимера, представленного в виде EO-BO-EO или BO-EO-BO, или других конфигураций типа блока. Если прямо не указано обратное, все ссылки на "EO-BO блок-сополимеры" в настоящем документе включают все вышеуказанные формы. Эти сополимеры могут также быть описаны при помощи приблизительного или среднего значения, присвоенного соответствующей повторяющейся группе. Например, (EO)20(BO)5, где среднее значение для оксиэтиленовой группы составляет 20, и среднее значение для оксибутиленовой группы составляет 5. Композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат EO-BO сополимер в концентрации от 0,001 до 1,0% масс./об. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат EO-BO сополимер в концентрации от 0,01 до 0,1% масс./об.
Особенно предпочтительными являются EO-BO диблок-сополимеры со следующей общей формулой:
где R выбран из группы, состоящей из водорода, метила, этила, пропила и бутила; m является целым числом со средним значением от 10 до 1000, и n является целым числом со средним значением от 5 до 1000.
Наиболее предпочтительным является сополимер с формулой (II), где R представляет собой метил; m имеет среднее значение 45; и n имеет среднее значение 9-18.
EO-BO блок-сополимеры, использованные в настоящем изобретении, имеют молекулярную массу в диапазоне от 1000 до приблизительно 100000 Дальтон, и более предпочтительно в диапазоне от 1000 до приблизительно 15000 Дальтон.
Поддержание определенного гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) придает определенные свойства композициям с EO-BO блок-сополимерами по настоящему изобретению. Например, ГЛБ блок-сополимеров, использованных в композициях по настоящему изобретению, напрямую связан с растворимостью, смачиваемостью поверхности и активностью на поверхности раздела фаз композиций по настоящему изобретению.
BO-часть блок-сополимера с формулой (I), указанной выше, является гидрофобной и, в первую очередь, отвечает за свойства смачиваемости композиций, описываемых в настоящем документе. EO-часть сополимера обеспечивает композициям гидрофильные свойства, но, что более важно, эта часть сополимера определяет водную растворимость сополимеров. Хотя, в композициях по настоящему изобретению можно использовать растворители, и в этом случае соотношение доли EO к доле BO менее критично, предпочтительно использовать сополимеры, которые не требуют применения растворителей, поскольку такие соединения могут нарушить или изменить ГЛБ, что в свою очередь может негативно повлиять на смачивающие свойства композиций, приводя к раздражению глаза, или создавая другие проблемы. Таким образом, предпочтительными сополимерами с вышеуказанной формулой (I) являются те, где существует преобладание EO-доли над BO-долей. То есть, переменная "m" в вышеуказанных формулах (I) и (II) предпочтительно больше, чем переменная "n". EO-BO блок-сополимеры предпочтительно имеют соотношение доли EO к BO приблизительно от 2:1 до приблизительно 10:1; соотношение от приблизительно 3:1 до приблизительно 6:1 является наиболее предпочтительным.
EO-BO блок-сополимеры по настоящему изобретению можно получать при помощи синтетических способов, известных специалистам в данной области, например, как описано в Nace, V. M., J. Am. Oil Chem. Soc., Vol. 73(1):1-9, 1996; Yang et al., Macromolecules, Vol. 27:2371-2379, 1994; Yang et al., Langmuir, Vol. 11:4703, 1995; Yu et al., Langmuir, Vol. 12:3404-3412, 1996; Chaibundit et al., Langmuir, Vol. 16:9645-9652, 2000; Bedells et al., J Chem. Soc., Faraday Trans., Vol. 89:1235-1242, 1990; и Kelarakis et al., Macromolecules, Vol. 31:944-946, 1998, полное содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки. Вышеуказанные EO-BO блок-сополимеры можно также получать с применением или адаптацией известных способов, описанных в патентах США №№ 2828345 (Spriggs) и 2174761 (Schuette et al.), содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки. Дополнительные синтетические способы можно изучить у Ketelson et al. (патентная заявка США № 11/953654), содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.
В основном, вышеописанные EO-BO блок-сополимеры можно синтезировать с использованием хорошо охарактеризованного полимера полиэтиленгликоля (PEG) посредством контролируемого добавления оксибутилена к первичной гидроксильной группе полимера PEG. Например, EO-BO диблок-сополимер (EO)45(BO)10 можно получать по следующей общей схеме реакции:
Другие варианты химической структуры блоков также можно получать с использованием легкодоступных приемов и способов, которые хорошо известны специалистам. Например, для получения триблок-сополимеров вида (EO)m(BO)n(EO)m можно использовать следующий реакционный процесс:
EO-BO блок-сополимеры по настоящему изобретению, могут также быть функционализированы при помощи, специфических концевых групп для определенных поверхностных реакций ковалентного связывания полимера с поверхностью или получения нового полимерного материала. EO-BO блок-сополимеры, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, не ограничены по структуре или молекулярной массе до тех пор, пока блок-сополимеры растворимы в водных растворах, и нетоксичны для тканей глаза в тех концентрациях, которые описываются в настоящем документе.
Как применяют в настоящем документе, термин "галактоманнан" относится к полисахаридам, производным вышеуказанных природных камедей или сходных природных или синтетических камедей, содержащих группы маннозы или галактозы, или обе группы, в качестве основных структурных компонентов. Несколько типов галактоманнанов, которые можно использовать в настоящем изобретении, представляют собой, как правило, производные гуаровой камеди, камеди плодов рожкового дерева и камеди тары. Галактоманнаны по настоящему изобретению можно получить из различных коммерческих источников и посредством синтетических способов, известных специалистам в данной области. В предпочтительных вариантах осуществления галактоманнан представляет собой гидроксипропилгуар (HP-8A или HP-гуар), полученный от Rhodia, Inc. Другие галактоманнаны в качестве неограничивающих примеров включают нативный гуар и гидроксипропилгуар галактоманнан, произведенные в соответствии с технологическими процессами из одновременно рассматриваемых патентных заявок США № 61/220859, поданной 26 июня 2009 года, и № 61/150215, поданной 5 февраля 2009 года, содержимое которых в полном объеме включено в настоящий документ в качестве ссылки. Композиции по настоящему изобретению, как правило, содержат галактоманнан в концентрации от 0,01 до 2,0% масс./об. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат галактоманнан в концентрации от 0,05 до 0,25% масс./об.
В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению необязательно содержат один или несколько дополнительных компонентов. Такие компоненты в качестве неограничивающих примеров включают средства для придания тоничности, консерванты, хелатирующие средства, буферные средства, поверхностно-активные вещества, co-растворители и антиоксиданты. Другие компоненты, применяемые в определенных вариантах осуществления, представляют собой растворители, стабилизаторы, вещества, повышающие удобство потребления, полимеры, смягчающие средства, вещества, регулирующие pH и/или смазочные средства. Компоненты, которые можно использовать в конкретных композицииях по настоящему изобретению, включают воду, смеси воды и растворителей, способных смешиваться с водой, таких как C1-C7-алифатические спирты; растительные масла или минеральные масла, содержащие от 0,5 до 5% нетоксических водорастворимых полимеров; натуральные продукты, такие как альгинаты, пектины, трагакант, камедь карайи, ксантановая камедь, каррагенин, агар и гуммиарабик; производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропилкрахмал; и также жировые синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, простой эфир поливинилметила, полиэтиленоксид, предпочтительно поперечно-сшитая полиакриловая кислота, и смеси этих продуктов.
В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению могут содержать соединения с противомикробными или консервирующими свойствами. Подходящие противомикробные средства в качестве неограничивающих примеров включают те, которые, в основном, применяют в растворах для ухода за контактными линзами или в других офтальмологических растворах, такие как поликватерниум-1, который представляет собой полимерное соединение четвертичного аммония; миристамидопропил диметиламин ("MAPDA"), который представляет собой N,N-диалкил, N'-алкил, этилендиамин; производные гуанидина, такие как полигексаметилен бигуанид ("PHMB") или полиаминопропил бигуанид (PAPB); пербораты, такие как перборат натрия, и пероксиды, такие как пероксид водорода. Дополнительные противомикробные средства, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, также включают аминобигуаниды, описанные в патенте США № 6664294, содержание которого в полном объеме включено в настоящее описание посредством ссылки. Предпочтительными дополнительными противомикробными средствами являются поликватерниум-1, MAPDA и аминобигуанид, названный в патенте США № 6664294 как "Соединение номер 1".
Подходящие антиоксиданты в качестве неограничивающих примеров включают сульфиты, аскорбаты, бутилированный гидроксианизол (BHA) и бутилированный гидрокситолуол (BHT).
В дополнение к EO-BO блок-сополимеру и галактоманнану, композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества, применяемые в композициях по настоящему изобретению, могут быть катионными, анионными, неионными или амфотерными. Предпочтительными поверхностно-активными веществами являются нейтральные или неионные поверхностно-активные вещества, которые могут присутствовать в количестве до 5% масс./об. Поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения, в качестве неограничивающих примеров включают полиэтиленгликоль, простые эфиры или сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры этилендиамина (например, полоксамины, такие как Тетроник 1304 или 1107), полиоксипропилен -полиоксиэтиленгликоль неионные блок-сополимеры (например, полоксамеры, такие как Плутоник F-127), и полимеры p-изооктилполиэтилен фенолформальдегида (например, Тилоксапол).
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения подходящие сорастворители включают глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль.
Буферные средства, которые можно вводить в композиции по настоящему изобретению, в качестве неограничивающих примеров включают соли щелочных металлов, такие как карбонаты калия или натрия, ацетаты, бораты, фосфаты и цитраты, и слабые кислоты, такие как уксусная кислота и борная кислота. Предпочтительными буферными средствами являются бораты щелочных металлов, такие как бораты натрия или калия. Можно также использовать другие средства регулирования pH, такие как неорганические кислоты и основания. Например, можно использовать соляную кислоту или гидроксид натрия в концентрациях, подходящих для офтальмологических композиций. Вышеописанные буферные средства присутствуют, как правило, в количествах приблизительно от 0,1 до приблизительно 2,5% масс./об., предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 1,5% масс./об.
Композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются изотоническими или слабо гипотоническими, и, как правило, имеют осмолярность в диапазоне 210-320 мОсм/кг, и предпочтительно, имеют осмолярность в диапазоне 235-300 мОсм/кг. Может потребоваться вещество, регулирующее тоничность, для того чтобы привести осмолярность композиции к желаемому уровню. Вещества, регулирующие тоничность, в качестве неограничивающих примеров включают хлорид натрия, глицерин, сорбит или маннит.
Для применения для дезинфекции контактных линз, дезинфицирующие вещества, которые можно использовать, в качестве неограничивающих примеров включают галогенамины, галогенированные аминокислоты, бис-амины и конкретные консерванты, описанные выше. Количество дезинфицирующего вещества, необходимое для достижения желаемой дезинфицирующей активности, может быть определено специалистами в данной области. Концентрация, необходимая для достижения желаемой дезинфицирующей активности при сохранении приемлемой безопасности и токсичных свойств в настоящем документе обозначена как "эффективное количество". Эффективное количество обладает антимикробным действием, достаточным для того чтобы соответствовать общепринятым стандартам активности, таким как EN ISO 14729:2001 Офтальмологическая оптика - Продукты по уходу за контактными линзами - Микробиологические требования и способы анализа продуктов и протоколы для гигиенического контроля контактных линз.
Для применения в офтальмологии по настоящему изобретению, pH композиции может находиться в офтальмологически приемлемом диапазоне от 3,0 до 8,0. Предпочтительные офтальмологические композиции получают с использованием буферной системы, которая поддерживает pH композиции приблизительно от 3,0 до приблизительно 8,0.
В конкретных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению подходят для местного применения для глаз млекопитающих. Например, для введения в глаза, композиция может представлять собой раствор, суспензию, гель «вода в масле» и эмульсии «масло-в-воде» или мазь. Предпочтительные композиции для офтальмологического введения представляют собой водный раствор в форме капель. Термин "водный", как правило, обозначает водную композицию, где эксципиент составляет >50%, более предпочтительно >75% и, в частности, >90% по массе воды. Эти капли можно вводить из ампулы с однократной дозой, которая предпочтительно может быть стерильной и, таким образом, в композиции не нужны бактериостатические компоненты. Альтернативно, капли можно вводить из бутылочки для многократного введения, которая предпочтительно может содержать устройство, которое удаляет консервант из композиции в момент ее подачи, подобные устройства известны в данной области.
В определенных вариантах местного применения для офтальмологии, композиции по настоящему изобретению могут включать один или несколько заменителей слез. Ряд заменителей слез известен в данной области, и в качестве неограничивающих примеров включает мономерные полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль и этиленгликоль; полимерные полиолы, такие как полиэтиленгликоль; сложные эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; декстраны, такие как декстран 70; виниловые полимеры, такие как поливиниловый спирт; и карбомеры, такие как карбомер 934P, карбомер 941, карбомер 940 и карбомер 974P. Офтальмологические композиции по настоящему изобретению для местного применения в основном имеют вязкость 0,5-100 сПз, предпочтительно 0,5-50 сПз, и, наиболее предпочтительно, 1-20 сПз. Такая относительно низкая вязкость гарантирует, что продукт будет удобным, не будет вызывать затуманивания, и будет легко обрабатываться во время производства, перевозки и фасовки.
Композиции по настоящему изобретению также можно использовать для доставки фармацевтического средства в глаза. Такие фармацевтические средства в качестве неограничивающих примеров включают агенты против глаукомы, антиангиогенные агенты, противоинфекционные агенты, противовоспалительные агенты, агенты фактора роста, иммуносупрессорные агенты, и противоаллергические агенты. Агенты против глаукомы в качестве неограничивающих примеров включают бета-блокаторы, такие как бетаксолол и левобетаксолол; ингибиторы карбоангидразы, такие как бринзоламид и дорзоламид; простагландины, такие как травопрост, биматопрост и латанопрост; агонисты серотонина; агонисты мускарина; агонисты дофамина. Антиангиогенные агенты в качестве неограничивающих примеров включают анекортав ацетат (RETAANETM, AlconTM Laboratories, Inc. of Fort Worth. Tex.) и ингибиторы рецептора тирозинкиназы (RTKi). Противовоспалительные агенты включают без ограничения нестериодные и стероидные противовоспалительные средства, такие как триамцинолон актинид, супрофен, диклофенак, кеторолак, непафенак, римексофон и тетрагидрокортизол. Агенты фактора роста включают EGF или VEGF. Противоаллергические агенты в качестве неограничивающих примеров включают олопатадин и эпинастин, антагонисты рецепторов H1 и H4 (такие как описаны в WO 2010/030785 Borchardt et al, включенном в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме).
Примеры
Следующие примеры представлены для того чтобы дополнительно проиллюстрировать выбранные варианты осуществления настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
Ингредиент | % масс./об. |
EO45BO14 | 0,2 |
HP-гуар | 0,15 |
Борная кислота | 0,35 |
Борат натрия | 0,11 |
Хлорид натрия | 0,7 |
Хлорит натрия | 0,006 |
Гидроксид натрия/Соляная кислота | Довести pH до 7,0 |
Очищенная вода | Сколько необходимо |
ПРИМЕР 2
Проводили эксперименты для исследования реологии композиций с EO-BO и гуаром по настоящему изобретению. Эти эксперименты включали эксперименты по исследованию реологии объема, в том числе установившегося режима потока, и развертки по частоте и напряжению сдвига. Также проводили определение параметров пространственной реологии и реологии раздела фаз.
Эксперименты по реологии объема проводили с использованием реометра с регулируемым напряжением сдвига (AR 2000ex, TA Instruments, Inc.). Система для измерений представляла собой 40 мм акриловый 2° конус и пластину с объемом образца 0,58 мл. Поддерживали температуру 25°C +/-0.1°C, систему для измерения накрывали для предотвращения испарения растворов. Для экспериментов с установившимся режимом потока (SSF), инструмент создавал регулируемое напряжение сдвига, которое в свою очередь приводило к результату вида «вязкость по отношению к скорости сдвига». Проводили два динамических теста: развертка по осцилляции напряжения сдвига и развертка по осцилляции частоты. Развертка по осцилляции напряжения сдвига сохраняет постоянную частоту раствора во время измерения диапазона напряжения сдвига. Развертка по осцилляции напряжения сдвига, измеряет G' (модуль упругости/накопления) и G” (модуль вязкости/потерь). По этим данным можно определить область линейной вязкоупругости (LVR). LVR представляет собой область в развертке по напряжению сдвига, полученную из G', где раствор сохраняет свою упругость, G', в диапазоне напряжения сдвига. В этих экспериментах получают величину относительной упругости, tan(δ)=G”/G'. Развертка по осцилляции частоты сохраняет постоянное напряжение сдвига внутри LVR во время измерения диапазона частот. Это измерение также может определить G', G” и tan(δ). Развертка по осцилляции частоты показывает, насколько хорошо раствор сохраняет свою структуру.
Эксперименты по реологии раздела фаз проводили с использованием оптического устройства с генератором осциллирующей капли (OCA20, Dataphysics Instruments) снабженного пьезоэлектрическим устройством и усилителем, которые контролировали осцилляции капли. Каплю, подвешенную в ячейке с контролем температуры и влажности, на конце иглы из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1,65 мм, наблюдали при помощи ПЗС-камеры (768×576 пикселей) при 500 изображениях в секунду. Технология генератора осциллирующей капли (ODG) характеризует механическую прочность пленок по анализу формы капли при установленной частоте в диапазоне амплитуд. Амплитуда изменяет объем и форму капли и, таким образом, площадь поверхности.
Контролируемые параметры для экспериментов с режимом установившегося течения были следующими:
• Все растворы до эксперимента имели одинаковую реологическую предысторию
• 40 мм 2° акриловый конус:
- объем 0,75 мл
- щель 60 мкм
• Двойной концентрический цилиндр:
- объем 6,8 мл
- щель 500 мкм
• Температуру устанавливали на 25ºC
• Устанавливали равновесие в течение 10 минут после установки геометрии
- Предварительный сдвиг 10 сек-1 в течение 10 сек
• Крутящий момент устанавливали от 0,1 мкНм до 100 мкНм
- 0,1 мкНм являлся самым нижним пределом
- 100 мкНм и более не принимали в расчет
• 5 точек на декаду; 5 мин равновесия в каждой точке; трехкратное измерение при 5% отклонении
• Геометрию накрывали плоской крышкой 60 мм, чтобы предотвратить испарение
Параметры осцилляции:
• Развертка по напряжению сдвига (крутящий момент)
- от 0,1 дин-см до 100 дин-см в исходной фазе для всех исследованных растворов
- Частоту устанавливали 0,1 Гц
• Развертка по частоте
- от 0,01 Гц до 10 Гц
- Крутящий момент устанавливали на 100 дин-см
• Развертка по времени
- Предварительный сдвиг 100 сек-1 в течение 10 секунд
- Использовали частоту 0,1 Гц и крутящий момент 100 дин-см
Пространственные параметры:
Геометрия:
Диаметр пластины | 6,00 мм |
Начальная высота образца | 3,01 мм |
Конечная высота образца | 13,32 мм |
Объем образца | 80 мкл |
Общая деформация Генки | 1,49 |
Начальный коэффициент сжатия | 1,0 |
Конечный коэффициент сжатия | 4,44 |
Профиль растяжения:
Тип | Линейное |
Эффективная скорость | 0,21 мм/с |
Время растяжения | 50 мс |
Длина растяжения | 10,31 мм |
Параметры измерения
Способ | Высокоскоростной цифровой способ |
Частота взятия отсчетов | 10000 Гц |
Продолжительность предъявления образца | 1,0 сек |
Примечание: если продолжительность предъявления образца была длиннее, чем 1,0 сек, частоту взятия отсчетов корректировали для оптимального измерения. |
Ниже приводится описание параметров и оборудования, использованного для эксперимента по реологии на границе раздела фаз с применением осциллирующего пузыря. Для эксперимента с осциллирующим пузырем применяли OCA20 с генератором осциллирующей капли. Ниже приводится описание параметров, применявшихся в эксперименте для каждой композиции:
Способ | Измерение объема висячей осциллирующей капли |
Игла | 1,65 мм |
Время установления равновесия пузыря | 3,5 ч |
Шаг итерации | 20 (логарифмический) |
Частота | 0,1 с-1 |
Амплитуда | 0,003 мм-0,3 мм |
Длительность шага | 40 сек |
Изображений на шаг | 1000 |
Температура | 25°С |
Перед каждым запуском систему проверяли и стандартизировали посредством подтверждения поверхностного натяжения воды при 72,5 мН/м при 25°С воздуха. Кварцевую кювету наполовину заполняли очищенной водой, и помещали ниже капель вне поля зрения камеры. Это должно было предотвратить потерю воды из капли во время уравновешивания и на всем протяжении эксперимента. Перед началом каждого эксперимента с осциллирующим пузырем, пузыри уравновешивали в течение не менее чем 3,5 часов.
Таблицы 1 и 2 ниже подробно описывают композиции, исследованные в экспериментах по EO-BO реологии раздела фаз и реологии EO-BO/гуар, соответственно. Все композиции из таблицы 2 также содержат 1,0% борной кислоты, 0,35% NaCl, и 0,001% поликватерниума-1 и имеют pH 7,5.
Таблица 1 | ||||
Химический состав
(% масс./% об.) |
12752-42А | 12752-42B | 12752-42C | 12752-42D |
EO45BO10 | 0,05 | - | - | - |
EO45BO12 | - | 0,05 | - | - |
EO45BO16 | - | - | 0,05 | - |
EO45BO18 | - | - | - | 0,05 |
pH | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 |
Очищенная вода (QS=100 мл) | QS | QS | QS | QS |
Таблица 2 | |||||||||||
Химический состав
(% масс./% об.) |
134346-31A | 134346-31B | 134346-31C | 134346-31D | 134346-31E | 134346-31F | 134346-31G | 134346-31H | 134346-31I | 134346-31J | 134346-31K |
HP-гуар | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
EO45BO9 | - | 0,2 | 0,5 | - | - | - | - | - | - | - | - |
EO45BO11 | - | - | - | 0,2 | 0,5 | - | - | - | - | - | - |
EO45BO14 | - | - | - | - | - | 0,2 | 0,5 | - | - | - | - |
EO45BO16 | - | - | - | - | - | - | - | 0,2 | 0,5 | - | - |
EO45BO18 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | 0,2 | 0,5 |
Время разрыва пленки, с | 0,131 | 0,247 | 0,323 | 0,361 | 0,342 | 0,118 | 0,146 | 0,140 | 0,180 | 0,104 | 0,138 |
Вязкость (сПз)@ 10,0c-1 | 10,54 | 10,59 | 11,00 | 12,70 | 11,22 | 6,80 | 5,20 | 6,12 | 6,09 | 4,80 | 4,64 |
ФИГУРА 1 показывает развертку по амплитуде для композиций с EO-BO из таблицы 1. Графики показывают, что вклад упругого компонента на границе раздела фаз воздух-вода этих композиций с EO-BO увеличивается по мере того как размер структурной единицы BO увеличивается от BO10 до BO18.
ФИГУРЫ 2a-2e показывают кривые режима устоявшегося потока для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Графики демонстрируют, что истончение сдвига снижается по мере того как возрастает концентрация EO-BO блок-сополимера. Композиции с EO45-BO9-11 обладают сходными профилями вязкости по сравнению с композицией, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO45BO14-18 имеют профили истончения сдвига, сходные с таковым у композиции, содержащей только HP-гуар, однако, их вязкости ниже, чем у композиции, содержащей только HP-гуар.
ФИГУРЫ 3a-3e показывают кривые развертки по напряжению сдвига для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Кривые показывают, что все исследованные композиции являются преимущественно вязкими (G") растворами с упругостью (G', структура). Композиции с EO45BO9-11 обладают структурой, сходной с композицией, содержащей только HP-гуар, со сходными областями линейной вязкоупругости. Композиции с EO45BO14-18 обладают некоторой структурой, но имеют области линейной вязкоупругости, которые быстро уменьшаются по мере увеличения скорости сдвига.
ФИГУРЫ 4a-4e показывают кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Композиции с EO45BO9-11 имеют структуру, сходную с композицией, которая содержит только HP-гуар на всем протяжении развертки по частоте. Композиции с EO45BO14-18 имеют некоторую структуру, которая быстро распадается при увеличении частоты.
ФИГУРЫ 5a-5d показывают кривые пространственной реологии для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. Кривые демонстрируют, что композиции с EO45BO9-11 имеют более долгое время разрыва пленки, чем композиция, содержащая только HP-гуар. Композиции с EO45BO14-18 имеют время разрыва пленки, сходное с таковым у композиции, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO45BO9-11 также обладают более высокой пространственной вязкостью по сравнению с композицией, содержащей только HP-гуар. Композиции с EO45BO14-18 имеют пространственную вязкость, сходную с таковой у композиции, содержащей только HP-гуар. Наблюдали влияние композиций с EO-BO на другие галактоманнаны, такие как нативный гуар. Как показано ниже в таблице 3, EO-BO увеличивает время разрыва пленки для композиций, содержащих как HP-гуар, так и нативный гуар.
Таблица 3 | |||
Образец | Концентрация | pH | Время разрыва пленки |
A | 0,2% HP8A/0,04% EO-BO | 7,5 | 0,09264 |
B | 0,2% HP8A | 7,5 | 0,09922 |
C | 0,2% нативного гуара/0,04% EO-BO | 7,5 | 0,10002 |
D | 0,2% нативного гуара/0,04% EO-BO | 7,5 | 0,08642 |
E | 0,2% нативного гуара/0,2% EO-ВО | 7,5 | 0,09602 |
F | 0,2% нативного гуара | 7,5 | 0,09042 |
A | 0,2% HP8A /0,04% EO-BO | 8,0 | 0,21142 |
B | 0,2% HP8A | 8,0 | 0,27863 |
C | 0,2% нативного гуара/0,04% EO-BO | 8,0 | 0,32863 |
D | 0,2% нативного гуара/0,04% EO-BO | 8,0 | 1,39927 |
E | 0,2% нативного гуара/0,2% EO-BO | 8,0 | 2,12335 |
F | 0,2% нативного гуара | 8,0 | 1,67517 |
ФИГУРЫ 6a-6b показывают развертку по амплитуде и кривые развертки по частоте для композиций с EO-BO и HP-гуаром из таблицы 2. По разверткам по амплитуде и частоте, композиции как с EO45BO11, так и с EO45BO16 являлись преимущественно упругими на границе фаз воздух-вода. Однако EO45BO16 был более структурирован по сравнению с EO45BO11. EO-BO удерживает структуру на границе раздела фаз воздух-вода в исследованных концентрациях по сравнению с гуаром.
Вышеописанные реологические характеристики показывают, что композиции по настоящему изобретению хорошо подходят для применения в офтальмологии и конкретно для местного применения в офтальмологии. В частности, композиции с EO-BO и гуаром могут обеспечивать дополнительную стабильность слезной пленки при использовании в композициях для лечения сухости глаз.
ПРИМЕР 3
Композиции по настоящему изобретению тестировали на их способность (i) предупреждать отложение липидов и белков на линзах из силиконового гидрогеля и (ii) очищать линзы от липидных и белковых отложений. Таблица 4 представляет собой список исследованных линз, и Таблицы 5 и 6 - список протестированных композиций.
Таблица 4 | |
Название торговой марки | Производитель |
Acuvue® Advance™ | Vistakon® |
Pure Vision™ | Bausch and Lomb® |
Focus Night&Day™ | Ciba Vision® |
Biofinity® | Cooper Vision |
Таблица 5 | |||
Химический состав
(% вес/объем) |
14336-11A | 14336-11B | 14336-11C |
Поликватерниум-1 | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
N[3-диметиламинопропил] тетрадеканамид | 0,0006 | 0,0006 | 0,0006 |
EO45BO11 | - | - | 0,04 |
Тетроник 1304 | - | 0,04 | 0,04 |
Сорбит | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
Борная кислота | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
Цитрат натрия | 0,65 | 0,65 | 0,65 |
Хлорид натрия | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
ЭДТА | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
2-амино-2-метил-1-пропанол | 0,42 | 0,42 | 0,42 |
Очищенная вода | QS | QS | QS |
pH | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
Таблица 6 | ||||
Химический состав
(% вес/объем) |
13990-23A | 13990-23B | 13990-23C | 13990-23D |
Поликватерниум-1 | 0,001 | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
N[3-диметиламинопропил] тетрадеканамид | 0,0007 | 0,0008 | 0,0007 | 0,0008 |
EO45BO9 | 0,05 | 0,05 | - | - |
EO45BO11 | - | - | 0,05 | 0,05 |
Тетроник 1304 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
Сорбит | 1,2 | 1,2 | 1,2 | 1,2 |
Борная кислота | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,6 |
Цитрат натрия | 0,65 | 0,65 | 0,65 | 0,65 |
Хлорид натрия | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
ЭДТА | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
2-амино-2-метил-1-пропанол | 0,42 | 0,42 | 0,42 | 0,42 |
Очищенная вода | QS | QS | QS | QS |
pH | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
Гистограммы на ФИГУРАХ 7a и 7b обобщают эксперименты, в которых исследовали способность композиций с EO-BO по настоящему изобретению предупреждать захват линзами из силиконового гидрогеля из ТАБЛИЦЫ 4 полярного липида (FITC-DHPE, ФИГУРА 7a) и неполярного липида (NBD-холестерол, ФИГУРА 7b). Результаты показывают, что композиции (Lot 13990-23A и 23C, ТАБЛИЦА 6) особенно эффективны для предотвращения захвата неполярного липида всеми исследованными линзами.
ФИГУРА 8 показывает гистограмму, демонстрирующую количество неполярного липида (NBD-холестерол), оставшегося на линзах из таблицы 4 после очистки различными исследованными композициями. Диаграмма показывает, что исследованная композиция по настоящему изобретению (14336-11C, ТАБЛИЦА 5) удаляет отложения неполярного липида с контактных линз из силиконового гидрогеля лучше, чем остальные исследованные композиции, в 3 из 4 линз.
ФИГУРЫ 9a-9d демонстрируют, что композиция по настоящему изобретению (14336-11C, ТАБЛИЦА 5) эффективна для очистки тестируемых линз из таблицы 4 от различных белков (лизоцим, лактоферрин, бета-лактоглобулин).
По существу, результаты экспериментов демонстрируют, что композиции по настоящему изобретению эффективны для очистки линз и могут предотвращать захват неполярных липидов. Композиции также особенно эффективны для удаления с линз отложений неполярных липидов.
Настоящее изобретение и его варианты осуществления были подробно описаны. Однако объем по настоящему изобретению не ограничивается конкретными вариантами осуществления любого процесса, изделия, композиции вещества, соединений, способов, и/или шагов, раскрытых в описании. Различные модификации, замены и вариации могут быть внесены в раскрытый материал в пределах сущности и/или необходимых характеристик по настоящему изобретению. Таким образом, специалист в данной области легко поймет из описания, что последующие модификации, замены, и/или вариации, представляющие по существу ту же функцию, или приводящие по существу к тому же результату, что и варианты осуществления, описываемые в настоящем документе, могут быть использованы согласно таки смежным вариантам осуществления настоящего изобретения. Таким образом, следующая формула изобретения охватывает в своем объеме модификации, замены и вариации процессов, изделий, композиций веществ, соединений, способов, и/или шагов, описываемых в настоящем документе.
Claims (19)
1. Стерильная водная офтальмологическая композиция, содержащая этиленоксид-бутиленоксидный (ЕО-ВО) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n и галактоманнан, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18.
2. Композиция по п. 1, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 11.
3. Композиция по п. 1, где указанный галактоманнан представляет собой гуар или его производное.
4. Композиция по п. 3, где указанный гуар или производное гуара выбирают из группы, состоящей из:
нативного гуара, гидроксипропилгуара и гидроксипропилгуара галактоманнана.
нативного гуара, гидроксипропилгуара и гидроксипропилгуара галактоманнана.
5. Композиция по п. 1, где указанный ЕО-ВО блок-сополимер присутствует в концентрации от 0,001 до 1,0% масс./об.
6. Композиция по п. 1, где указанный ЕО-ВО блок-сополимер присутствует в концентрации от 0,01 до 0,1% масс./об.
7. Композиция по п. 1, где указанный галактоманнан присутствует в концентрации от 0,01 до 2,0% масс./об.
8. Композиция по п. 1, где указанный галактоманнан присутствует в концентрации от 0,05 до 0,25% масс./об.
9. Способ лечения сухости глаз, включающий местное введение офтальмологической композиции, где указанная композиция содержит этиленоксид-бутиленоксидный (ЕО-ВО) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n и галактоманнан, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18.
10. Способ по п. 9, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 11.
11. Способ по п. 9, где указанный галактоманнан представляет собой гуар или его производное.
12. Способ по п. 11, где указанный гуар или производное гуара выбирают из группы, состоящей из:
нативного гуара, гидроксипропилгуара и гидроксипропилгуара галактоманнана.
нативного гуара, гидроксипропилгуара и гидроксипропилгуара галактоманнана.
13. Способ по п. 9, где указанный ЕО-ВО блок-сополимер присутствует в концентрации от 0,001 до 1,0% масс./об.
14. Способ по п. 9, где указанный ЕО-ВО блок-сополимер присутствует в концентрации от 0,01 до 0,1% масс./об.
15. Способ по п. 9, где указанный галактоманнан присутствует в концентрации от 0,01 до 2,0% масс./об.
16. Способ по п. 9, где указанный галактоманнан присутствует в концентрации от 0,05 до 0,25% масс./об.
17. Способ дезинфекции контактной линзы, включающий погружение линзы в антимикробную композицию, содержащую этиленоксид-бутиленоксидный (ЕО-ВО) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18, и галактоманнан, в течение периода времени, достаточного для дезинфекции линзы.
18. Способ доставки фармацевтического средства в глаза, включающий местное введение в глаза композиции, содержащей одно или несколько фармацевтически активных средств, этиленоксид-бутиленоксидный (ЕО-ВО) блок-сополимер с формулой (EO)m(BO)n, где m имеет среднее значение 45 и n имеет среднее значение от 9 до 18, и галактоманнан.
19. Способ по п. 18, где фармацевтически активное средство(средства) выбирают/выбраны из группы, состоящей из агентов против глаукомы, антиангиогенных агентов, противоинфекционных агентов, противовоспалительных агентов, агентов фактора роста, иммуносупрессорных агентов и противоаллергических агентов.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22359909P | 2009-07-07 | 2009-07-07 | |
US61/223,599 | 2009-07-07 | ||
PCT/US2010/041218 WO2011005864A2 (en) | 2009-07-07 | 2010-07-07 | Ethyleneoxide butyleneoxide block copolymer compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012103982A RU2012103982A (ru) | 2013-08-20 |
RU2548789C2 true RU2548789C2 (ru) | 2015-04-20 |
Family
ID=43427630
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012103982/15A RU2548789C2 (ru) | 2009-07-07 | 2010-07-07 | Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9175249B2 (ru) |
EP (1) | EP2451463B1 (ru) |
JP (1) | JP5791600B2 (ru) |
KR (1) | KR101246243B1 (ru) |
CN (1) | CN102548561B (ru) |
AR (1) | AR077458A1 (ru) |
AU (1) | AU2010270628B2 (ru) |
BR (1) | BR112012000506A2 (ru) |
CA (1) | CA2767459C (ru) |
CL (1) | CL2012000061A1 (ru) |
MX (1) | MX2012000456A (ru) |
RU (1) | RU2548789C2 (ru) |
TW (1) | TWI547522B (ru) |
WO (1) | WO2011005864A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201200255B (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2664053T3 (es) * | 2012-11-19 | 2018-04-18 | Bausch & Lomb Incorporated | Composición líquida acuosa que contiene ácido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenil-láctico |
JP6325657B2 (ja) * | 2013-09-27 | 2018-05-16 | ノバルティス アーゲー | コンタクトレンズを消毒及び洗浄するための組成物及び方法 |
US9987581B2 (en) | 2015-06-22 | 2018-06-05 | Agco International Gmbh | Vehicle filter system |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999006023A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate |
RU2276998C2 (ru) * | 2001-05-01 | 2006-05-27 | Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук | Гидрогелевые композиции |
RU2285511C2 (ru) * | 2004-10-13 | 2006-10-20 | НИИ ГБ им. Гельмгольца | Средство для лечения синдрома сухого глаза |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2174761A (en) | 1935-04-13 | 1939-10-03 | Ig Farbenindustrie Ag | Condensation products derived from hydroxy compounds and method of producing them |
GB722746A (en) | 1952-06-24 | 1955-01-26 | Wyandotte Chemicals Corp | Surface active compounds derived from higher ª‡, ª‰ alkylene oxides |
US2674619A (en) | 1953-10-19 | 1954-04-06 | Wyandotte Chemicals Corp | Polyoxyalkylene compounds |
US2828345A (en) | 1955-04-27 | 1958-03-25 | Dow Chemical Co | Hydroxypolyoxyethylene diethers of polyoxybutylene glycols |
US3050511A (en) | 1958-09-15 | 1962-08-21 | Dow Chemical Co | Block copolymers of alkenyl aromatic hydrocarbons and alkylene oxides |
US3042668A (en) | 1960-12-02 | 1962-07-03 | American Molasses Company | Modified galactomannan gums and method of preparing same |
US3829506A (en) | 1971-06-01 | 1974-08-13 | Basf Wyandotte Corp | Biodegradable surface active agents having good foam properties and foam stabilizing characteristics |
US4130517A (en) | 1973-01-29 | 1978-12-19 | Exxon Research & Engineering Co. | Multiphase block and graft copolymers comprising a hydrophilic continuous phase and hydrophobic domains |
CA1043039A (en) | 1973-01-29 | 1978-11-21 | Robert D. Lundberg | Multiphase block and graft copolymers comprising a hydrophilic continuous phase and hydrophobic domains |
US4104824A (en) | 1975-02-27 | 1978-08-08 | Exxon Research & Engineering Co. | Multiphase block and graft copolymers comprising a hydrophilic continuous phase and hydrophobic domains |
US4218327A (en) | 1976-04-05 | 1980-08-19 | Shell Oil Company | Stabilizing the viscosity of an aqueous solution of polysaccharide polymer |
US4136173A (en) | 1977-01-31 | 1979-01-23 | American Home Products Corp. | Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions |
JPS5594901A (en) | 1979-01-11 | 1980-07-18 | Nichiden Kagaku Kk | Preparation of modified guar gum |
US4360451A (en) | 1981-08-10 | 1982-11-23 | Basf Wyandotte Corporation | Amphoteric surfactant gels |
US4447336A (en) | 1981-12-18 | 1984-05-08 | Monsanto Company | Stabilized galactomannan gum compositions |
US4447337A (en) | 1982-02-24 | 1984-05-08 | Monsanto Company | Stabiized galactomannan gum compositions |
US4606831A (en) | 1985-06-17 | 1986-08-19 | Monsanto Company | Stabilized galactomannan gum compositions |
SE458576B (sv) | 1985-06-20 | 1989-04-17 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en guar-gum produkt |
JPS6335606A (ja) | 1986-07-30 | 1988-02-16 | Mitsubishi Acetate Co Ltd | ガラクトマンナンの精製方法 |
JPS63101402A (ja) | 1986-10-17 | 1988-05-06 | Mitsubishi Acetate Co Ltd | ガラクトマンナンの精製法 |
DE3701509A1 (de) | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Henkel Kgaa | Verfahren zur herstellung von guar-(misch-)ethern aus guarsplits |
EP0323798A3 (en) | 1987-12-02 | 1991-07-03 | Colgate-Palmolive Company | Mild cleansing and conditioning composition to yield a soft, smooth skin |
JPH01247049A (ja) | 1988-03-29 | 1989-10-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | 溶解性の改良されたガラクトマンナンの製造法 |
US5037647A (en) | 1988-09-15 | 1991-08-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride |
DE68923444D1 (de) | 1988-09-22 | 1995-08-17 | Univ Utah | Superoberflächenaktive polymermittel zur verleihung eines widerstandes gegen proteine und zur eliminierung von proteinen. |
US5233032A (en) | 1990-06-29 | 1993-08-03 | Stein, Hall & Co., Inc. | Hydrophobically modified hydroxybutyl ethers of polygalactomannan |
US5346703A (en) | 1990-08-07 | 1994-09-13 | Mediventures, Inc. | Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels |
US5077033A (en) | 1990-08-07 | 1991-12-31 | Mediventures Inc. | Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide |
US5376693A (en) | 1990-08-07 | 1994-12-27 | Mediventures Inc. | Thermo-irreversible gel corneal contact lens formed in situ |
JPH08842B2 (ja) | 1991-05-22 | 1996-01-10 | 信越化学工業株式会社 | 多糖類の精製方法 |
EP0557627A1 (en) | 1992-02-24 | 1993-09-01 | TAIYO KAGAKU Co., LTD. | Limitedly enzyme-hydrolyzed polysaccharide and method for its production |
JP2729722B2 (ja) | 1992-03-02 | 1998-03-18 | 三菱レイヨン株式会社 | 精製ガラクトマンナンの製造方法 |
JPH05239105A (ja) | 1992-03-02 | 1993-09-17 | Mitsubishi Rayon Co Ltd | 精製ガラクトマンナンの製造方法 |
US5505953A (en) | 1992-05-06 | 1996-04-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
JP3337218B2 (ja) | 1992-05-06 | 2002-10-21 | アルコン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 眼科用組成物におけるホウ酸塩−ポリオール複合体の使用 |
ES2129649T3 (es) | 1993-06-18 | 1999-06-16 | Polymer Technology Corp | Composicion para limpiar y humedecer lentes de contacto. |
US5370744B1 (en) | 1993-08-27 | 1999-11-09 | Alcon Lab Inc | Process for cleaning and disinfecting contact lenses |
US5631005A (en) | 1994-09-21 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of amidoamines in ophthalmic compositions |
US5536825A (en) | 1994-06-09 | 1996-07-16 | Rhone-Poulenc Inc. | Derivatized guar gum composition and process for making it |
ATE201883T1 (de) | 1994-06-09 | 2001-06-15 | Rhodia | Guargummizusammensetzung und verfahren zur deren herstellung |
US5489674A (en) | 1994-06-09 | 1996-02-06 | Rhone-Poulenc Inc. | Guar gum composition and process for making it |
EP0698660B1 (en) | 1994-08-22 | 2001-09-26 | Kao Corporation | Detergent composition for hard surface |
US5602241A (en) | 1995-03-14 | 1997-02-11 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method for purifying polysaccharides |
US6063402A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-16 | Venture Lending, A Division Of Cupertino National Bank | Purified galactomannan as an improved pharmaceutical excipient |
CH691026A5 (de) | 1995-09-28 | 2001-04-12 | Meyhall Chemical Ag Rhone Poul | Verfahren zur Herstellung von reinem Guarkernmehl. |
EP0874802A1 (de) | 1995-10-27 | 1998-11-04 | Basf Aktiengesellschaft | Fettsäurederivate und ihre verwendung als tenside in wasch- und reinigungsmitteln |
JP4030603B2 (ja) | 1995-11-02 | 2008-01-09 | ノボザイムス アクティーゼルスカブ | アルカリプロテアーゼ、その製造方法、用途及びそのプロテアーゼを生産する微生物 |
EP0871674A1 (en) | 1996-01-05 | 1998-10-21 | Rhone-Poulenc Inc. | Modified guar, prepared by high shear treatment under acidic conditions at elevated temperature |
US5756720A (en) | 1996-10-25 | 1998-05-26 | Rhodia Inc. | Derivatized guar gum composition including nonionic and cationic groups which demonstrate excellent solution clarity properties |
DK0934343T3 (da) | 1996-10-25 | 2003-04-28 | Rhodia | Afledt guargummisammensætning indbefattende non-ioniske og kationiske grupper, der udviser enestående egenskaber til klaring af opløsninger til brug som rengøringsmidler |
US6319464B1 (en) | 1996-12-13 | 2001-11-20 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of low molecular weight amino alcohols in ophthalmic compositions |
US6214596B1 (en) | 1996-12-18 | 2001-04-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Liquid enzyme compositions and methods of use in contact lens cleaning and disinfecting systems |
US5997907A (en) | 1997-03-12 | 1999-12-07 | Rhodia Inc. | Enhancement of guar solution stability |
JP3361106B2 (ja) | 1997-07-29 | 2003-01-07 | アルコン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | ハードコンタクトレンズ・ケアのためのコンディショニング溶液 |
ZA9811445B (en) | 1997-12-19 | 1999-08-16 | Alcon Lab Inc | Aminobiguanides and the use thereof to disinfect contact lenses and preserve pharmaceutical compositions. |
US6656504B1 (en) | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
MY128134A (en) | 2000-09-28 | 2007-01-31 | Novartis Ag | Compositions and methods for cleaning contact lenses |
DE10135060A1 (de) | 2001-07-18 | 2003-02-06 | Noveon Ip Holdings Corp | Galactomannan mit verändertem Mannose zu Galactose Verhältnis |
TW200300448A (en) | 2001-11-21 | 2003-06-01 | Novartis Ag | Conditioning solution for contact lenses |
DE10241878A1 (de) | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Ecolab Gmbh & Co. Ohg | Reinigung von Fahrzeugen |
US7378479B2 (en) | 2002-09-13 | 2008-05-27 | Lubrizol Advanced Materials, Inc. | Multi-purpose polymers, methods and compositions |
US20040241130A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-12-02 | Krishnan Tamareselvy | Multi-purpose polymers, methods and compositions |
ITTO20020809A1 (it) * | 2002-09-17 | 2004-03-18 | St Microelectronics Srl | Micropompa, in particolare per un dispositivo integrato di analisi del dna. |
TW200503762A (en) | 2003-05-09 | 2005-02-01 | Toho Chem Ind Co Ltd | Cation-modified galactomannan polysaccharide and cosmetic composition containing the same |
TWI336257B (en) * | 2003-06-13 | 2011-01-21 | Alcon Inc | Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers |
US7195065B2 (en) | 2004-08-05 | 2007-03-27 | Baker Hughes Incorporated | Stabilizing crosslinked polymer guars and modified guar derivatives |
US7629386B2 (en) | 2004-08-26 | 2009-12-08 | Bausch + Lomb Incorporated | Compositions containing trialkanolamine alkoxylate buffer |
US20060229219A1 (en) | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Advanced Medical Optics, Inc. | Borate-polyol mixtures as a buffering system |
US7282178B2 (en) | 2005-06-03 | 2007-10-16 | Bausch & Lomb Incorporated | Composition and method for cleaning lipid deposits on contact lenses |
TWI434926B (zh) * | 2006-12-11 | 2014-04-21 | Alcon Res Ltd | 眼用組成物中聚氧化乙烯-聚氧化丁烯(peo-pbo)嵌段共聚物之使用 |
TW200904485A (en) * | 2007-05-18 | 2009-02-01 | Alcon Res Ltd | Phospholipid compositions for contact lens care and preservation of pharmaceutical compositions |
US20090132294A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Haines Samuel H | Method for ranking driver's relative risk based on reported driving incidents |
BRPI0910717A2 (pt) * | 2008-04-26 | 2015-09-29 | Alcon Res Ltd | sistema polimérico de lágrima artificial |
UY32111A (es) | 2008-09-10 | 2010-04-30 | Alcon Res Ltd | Inhibidores heterociclicos de los receptores de histamina para el tratamiento de una enfermedad |
-
2010
- 2010-07-06 TW TW099122147A patent/TWI547522B/zh active
- 2010-07-07 AR ARP100102444A patent/AR077458A1/es unknown
- 2010-07-07 WO PCT/US2010/041218 patent/WO2011005864A2/en active Application Filing
- 2010-07-07 EP EP10732590.4A patent/EP2451463B1/en active Active
- 2010-07-07 CA CA2767459A patent/CA2767459C/en active Active
- 2010-07-07 MX MX2012000456A patent/MX2012000456A/es active IP Right Grant
- 2010-07-07 JP JP2012519699A patent/JP5791600B2/ja active Active
- 2010-07-07 US US12/831,890 patent/US9175249B2/en active Active
- 2010-07-07 BR BR112012000506A patent/BR112012000506A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-07-07 KR KR1020127003060A patent/KR101246243B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2010-07-07 RU RU2012103982/15A patent/RU2548789C2/ru active
- 2010-07-07 AU AU2010270628A patent/AU2010270628B2/en not_active Ceased
- 2010-07-07 CN CN201080038179.XA patent/CN102548561B/zh active Active
-
2012
- 2012-01-09 CL CL2012000061A patent/CL2012000061A1/es unknown
- 2012-01-12 ZA ZA2012/00255A patent/ZA201200255B/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999006023A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate |
RU2276998C2 (ru) * | 2001-05-01 | 2006-05-27 | Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук | Гидрогелевые композиции |
RU2285511C2 (ru) * | 2004-10-13 | 2006-10-20 | НИИ ГБ им. Гельмгольца | Средство для лечения синдрома сухого глаза |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102548561B (zh) | 2016-03-16 |
JP5791600B2 (ja) | 2015-10-07 |
US9175249B2 (en) | 2015-11-03 |
EP2451463A2 (en) | 2012-05-16 |
CL2012000061A1 (es) | 2012-10-19 |
AU2010270628B2 (en) | 2013-12-19 |
US20110008276A1 (en) | 2011-01-13 |
EP2451463B1 (en) | 2018-11-07 |
RU2012103982A (ru) | 2013-08-20 |
KR101246243B1 (ko) | 2013-03-22 |
JP2012532878A (ja) | 2012-12-20 |
MX2012000456A (es) | 2012-02-28 |
CA2767459A1 (en) | 2011-01-13 |
TW201107414A (en) | 2011-03-01 |
CN102548561A (zh) | 2012-07-04 |
AU2010270628A1 (en) | 2012-02-02 |
WO2011005864A2 (en) | 2011-01-13 |
AR077458A1 (es) | 2011-08-31 |
ZA201200255B (en) | 2013-03-27 |
BR112012000506A2 (pt) | 2017-05-16 |
CA2767459C (en) | 2018-04-10 |
TWI547522B (zh) | 2016-09-01 |
KR20120028994A (ko) | 2012-03-23 |
WO2011005864A3 (en) | 2011-04-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101702157B1 (ko) | 안과용 조성물 | |
EP2437723B1 (en) | Omega-3 oil containing ophthalmic emulsions | |
JP2021107457A (ja) | 眼科用組成物 | |
JP5659149B2 (ja) | ポリマー性人工涙液系 | |
JP5349317B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
JP2012250987A (ja) | ソフトコンタクトレンズ用組成物及び吸着抑制方法 | |
JP2018203792A (ja) | 眼の異物感改善剤 | |
RU2548789C2 (ru) | Офтальмологические композиции с этиленоксид-бутиленоксидными блок-сополимерами | |
JP6177594B2 (ja) | 水性眼科組成物 | |
JP2012056875A (ja) | ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物 | |
WO2019111917A1 (ja) | 水性眼科用組成物及びエマルション粒子の微粒化方法 | |
JP2005008568A (ja) | 眼科用組成物 | |
JP6179204B2 (ja) | 粘膜用組成物及びその製造方法 | |
JP7172438B2 (ja) | 水性眼科用組成物及び保存効力向上方法 | |
US20230310615A1 (en) | Ophthalmic compositions | |
JP2019048799A (ja) | 眼科用組成物及び涙液油層安定化剤 | |
JP2022056765A (ja) | 目の疲れ改善用の眼科用組成物 | |
JP2019218270A (ja) | 眼科用組成物及び消泡促進方法 | |
TW201100071A (en) | Ophthalmic composition and vitamin A stabilization method |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20200429 |
|
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20201012 |