KR20120028994A - 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머를 포함하는 안과용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머와 구아와 같은 갈락토만난을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 조성물은 특히 콘택트렌즈 소독 및 보습 등의 안과적 용도에 적합하다. 또한, 본 발명의 조성물을 사용한 안구건조증 치료방법을 고려할 수 있다.

Description

에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머를 포함하는 안과용 조성물{OPHTALMIC ETHYLENEOXIDE BUTYLENEOXIDE BLOCK COPOLYMER COMPOSITIONS}

관련 출원

본 출원은 2009년 7월 7일자 미국 가특허출원 제 61/223,599호에 대하여 35 U.S.C.§119 하에서 우선권을 주장하며, 그 전체 내용은 참조로 여기에 포함되었다.

발명의 기술분야

본 발명은 일반적으로 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 구아(guar) 또는 구아 유도체와 같은 갈락토만난을 포함하는 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머 조성물에 관한 것이다.

조성물, 특히 국소적으로 투여할 수 있는 안과용 조성물에서 폴리머 성분의 용도는 잘 알려져 있다. 폴리머 성분은 전형적으로 물리적 안정성 보조제로 현탁액 조성물에 사용되어 불용성 성분들을 현탁시키거나 용이하게 재분산할 수 있게 돕는다. 또한, 폴리머는 이들이 일부가 되는 조성물에 바람직한 점탄성과 레올로지 특성을 제공한다.

많은 폴리머들이 국소적으로 투여가능한 안과용 조성물에 사용되고 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 및 에틸하이드록시에틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스계 폴리머가 이에 포함된다. 또한, 카복시비닐 폴리머와 폴리비닐 알코올 등의 합성 폴리머가 있다. 이외에, 잔탄검, 구아검 및 덱스트란 등의 폴리사카라이드가 이에 포함된다.

또한, 폴리머의 조합물이 안과용 조성물에 사용되고 있다. 임의의 폴리머 조합물은 점도에 상승효과를 제공하고, 일부에서는 액체에서 겔로의 상 전이도 제공하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제4,136,173호는 잔탄검과 로커스트콩검(locust bean gum)의 조합물을 함유하는 안과용 조성물을 기술하고 있다.

본 발명은 임의의 구체예로서 화학식 (EO)_m(BO)_n의 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드(EO-BO) 블록 코폴리머와 구아 또는 구아 유도체와 같은 갈락토만난을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명자들은 예기치 않게 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머가 갈락토만난과 수용액 중에서 상호작용하는 것을 발견하였다. EO-BO 코폴리머를 포함하는 수성 조성물은 일반적으로 작용에 있어서 뉴턴성(Newtonian)이며, EO-BO 코폴리머는 이러한 조성물의 점도에 더 낮은 농도에서 거의 기여하지 않는다. 그러나, 본 발명의 갈락토만난과 EO-BO 조성물은 갈락토만난 또는 EO-BO 만을 포함하는 조성물과 비교하여 상승적인 점도 증가를 나타낸다. 본 발명의 갈락토만난과 EO-BO 조성물은 안과적 적용, 특히 콘택트 렌즈의 소독 및 보습에 적합한 바람직한 점탄성과 계면 특성을 가진다.

에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머는 수용액 중에서 매우 소수성인 양친매성 물질(amphiphile)이다. 공기와 물 계면에서 이러한 비이온성 계면활성제는 안과 용액에서 사용될 때 콘택트렌즈에 쿠션 효과를 제공할 수 있는 탄성층을 형성한다. 또한, 용액 중에서 EO-BO 블록 코폴리머의 소수성을 변성(부틸렌옥사이드 단위체를 변경)하여 이러한 용액의 탄성에서 유리한 변화를 일으킬 수 있다.

바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 화학식 (EO)_m(BO)_n의 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드(EO-BO) 블록 코폴리머(여기에서, m은 10 내지 1000의 평균값을 가지는 정수이고, n은 5 내지 1000의 평균값을 가지는 정수임)와 하이드록시프로필 구아, 천연 구아 또는 하이드록시프로필 구아 갈락토만난과 같은 구아 유도체인 갈락토만난을 포함한다.

본 발명의 구체예는 또한 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머와 갈락토만난을 포함하는 조성물의 콘택트렌즈 소독액, 안구건조증 및 인공 눈물 조성물에서의 용도를 포함한다. 본 발명은 또한 안구건조증, 녹내장, 고안압증, 감염, 알러지 및 염증을 포함한 다양한 안 질환을 치료하기 위한 본 조성물의 사용방법에 관한 것이다.

상기한 간단한 요약은 본 발명의 임의의 구체예의 특징과 기술적 이점을 광범위하게 기술한 것이다. 추가적인 특징과 기술적 이점은 이하의 본 발명의 상세한 설명에 기술하였다. 본 발명의 특성인 것으로 간주되는 신규한 특징은 본 발명의 상세한 설명에 의해 보다 잘 이해될 수 있다.

이하의 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 측면을 추가로 예시하기 위해 포함되었다. 본 발명은 여기에 제공된 특정한 구체예의 상세한 설명과 하나 이상의 도면을 참조로 보다 잘 이해될 수 있다.
도 1은 다양한 EO-BO 조성물의 진폭 스위프(sweep)를 나타낸 것이다.
도 2a-2e는 EO-BO와 HP-구아 조성물의 정상류(steady state flow) 곡선을 나타낸 것이다.
도 3a-3e는 표 2의 EO-BO와 HP-구아 조성물의 스트레스 스위프 곡선을 나타낸 것이다.
도 4a-4e는 표 2의 EO-BO와 HP-구아 조성물의 진동수 스위프 곡선을 나타낸 것이다.
도 5a-5d는 표 2의 EO-BO와 HP-구아 조성물의 신장 레올로지 곡선을 나타낸 것이다.
도 6a-6b는 EO-BO와 EO-BO/HP-구아 조성물의 진폭 스위프 및 진동수 스위프 곡선을 나타낸 것이다.
도 7a 및 7b는 다양한 실리콘 하이드로겔 콘택트렌즈에 의한 극성 지질 (FITC-DHPE, 도 7a)과 비극성 지질 (NBD-콜레스테롤, 도 7b)의 흡수를 방지하는 본 발명의 EO-BO 조성물의 작용을 시험한 실험을 요약한 막대 그래프이다.
도 8은 EO-BO와 HP-구아를 포함하는 조성물로 처리한 후의 다양한 실리콘 하이드로겔 렌즈 상에 잔류하는 비극성 지질(NBD-콜레스테롤)의 양을 나타내는 막대 그래프이다.
도 9a-9d는 비히클과 비교된 본 발명의 EO-BO 조성물의 세척 효능을 나타낸 것이다.

본 발명은 임의의 구체예로서 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드(EO-BO) 블록 코폴리머와 구아 또는 구아 유도체와 같은 갈락토만난을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머는 다음과 같은 화학식을 가진다:

상기 식에서, m은 10 내지 1000의 평균값을 가지는 정수이고, n은 5 내지 1000의 평균값을 가지는 정수이다. 본 발명의 블록 코폴리머는 친수성 성분으로서 폴리(옥시에틸렌) 블록과 소수성 성분으로서 폴리(옥시부틸렌) 블록을 포함하는 것이다. 이들은 EO-BO로 표시되는 디-블록 코폴리머, EO-BO-EO 또는 BO-EO-BO로 표시되는 트리-블록 코폴리머, 또는 다른 블록-유형 구조의 형태일 수 있다. 표현적으로 달리 지시되지 않는 한, 여기에서 "EO-BO 블록 코폴리머"에 대한 모든 언급은 상기한 모든 형태를 포함한다. 이들 코폴리머들은 또한 각각의 반복 그룹에 부여된 근사값 또는 평균값의 용어로 기술될 수 있다. 예를 들면, (EO)₂₀(BO)₅에서, 옥시에틸렌 그룹의 평균값은 20이고, 옥시부틸렌 그룹의 평균값은 5이다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 EO-BO 코폴리머를 0.001 내지 1.0% w/v의 농도로 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 0.01 내지 0.1% w/v 농도의 EO-BO 코폴리머를 포함한다.

다음 화학식의 EO-BO 디블록 코폴리머가 특히 바람직하다:

상기 식에서,

R은 수소, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 구성된 군에서 선택되고; m은 10 내지 1000의 평균값을 가지는 정수이며; n은 5 내지 1000의 평균값을 가지는 정수이다.

R이 메틸이고, m이 평균값 45를 가지며, n이 평균값 9-18을 가지는 화학식 (II)의 코폴리머가 가장 바람직하다.

본 발명에 사용된 EO-BO 블록 코폴리머는 분자량이 1,000 내지 약 100,000 달톤(Dalton) 범위; 더욱 바람직하게 1,000 내지 약 15,000 달톤의 범위이다.

적절한 친수성-친유성(lipophilic) 균형 (HLB)을 유지하는 것은 본 발명의 EO-BO 블록 코폴리머 조성물에 소정 특성을 부여한다. 예를 들면, 본 발명의 조성물에 사용되는 블록 코폴리머의 HLB는 본 발명의 조성물의 용해도, 표면 습윤성 및 계면 표면 활성 성질에 직접적으로 연관된다.

상기한 화학식 (I)의 블록 코폴리머의 BO 부분은 소수성이며, 여기에 기술된 조성물의 습윤성의 주요 원인이다. 코폴리머의 EO 부분은 조성물에 친수성을 제공하지만, 더욱 중요하게, 코폴리머의 이 부분은 코폴리머의 수용성을 결정한다. EO 대 BO 부분의 비율이 다소 덜 중요한 경우에, 본 발명의 조성물에 가용화제를 사용하는 것이 가능하지만, 이러한 화합물이 HLB를 붕괴시키거나 변형시킬 수 있고, 이에 따라 조성물의 습윤성에 악영향을 미쳐, 안구 자극을 유발하거나 다른 문제를 일으킬 수 있기 때문에, 가용화제를 필요로 하지 않는 코폴리머를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 (I)의 바람직한 코폴리머는 BO 부분에 대해 EO 부분이 우세한 것이다. 즉, 상기 화학식 (I) 및 화학식 (II)에서 변수 "m"은 바람직하게 변수 "n" 보다 더 크다. EO-BO 블록 코폴리머는 EO 대 BO 부분의 비율이 바람직하게 약 2:1 내지 약 10:1, 가장 바람직하게 약 3:1 내지 약 6:1이다.

본 발명의 EO-BO 블록 코폴리머는, 예를 들면 각각의 전체 내용이 본 상세한 설명에 참고로 인용되는 문헌들[Nace, V. M., J. Am. Oil Chem. Soc., Vol. 73(1):1-9, 1996; Yang et al., Macromolecules, Vol. 27:2371-2379, 1994; Yang et al., Langmuir, Vol.11:4703, 1995; Yu et al., Langmuir, Vol.12:3404-3412, 1996; Chaibundit et al., Langmuir, Vol.16:9645-9652, 2000; Bedells et al., J. Chem. Soc., Faraday Trans., Vol.89:1235-1242, 199; and Kelarakis et al., Macromolecules, Vol.31:944-946, 1998]에 기술된 바와 같이 당업자들에게 공지된 합성방법을 사용하여 제조할 수 있다. 상기한 EO-BO 블록 코폴리머는 또한, 각각의 전체 내용이 본 상세한 설명에 참고로 인용되는 미국 특허 제2,828,345호 (Spriggs), 및 제2,174,761호 (Schuette et al.)에 기술된 공지의 방법을 적용하거나 사용하여 제조될 수 있다. 추가적인 합성방법은 그의 전체 내용이 여기에 참고로 인용된 Ketelson 등의 미국 특허출원 제11/953,654호에 개시되어 있다.

일반적으로, 상기한 EO-BO 블록 코폴리머는 잘 정의된 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 폴리머를 사용하여 PEG 폴리머의 일차 하이드록실 그룹에 옥시부틸렌을 제어 첨가하여 합성할 수 있다. 예를 들면, EO-BO 디-블록 코폴리머(EO)₄₅(BO)₁₀은 다음 일반 반응식에 따라 제조될 수 있다:

또한, 다른 블록 화학구조 변형체를 당업자들에게 잘 알려지고 용이하게 이용가능한 기술과 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 다음 반응 과정이 (EO)_m(BO)_n(EO)_m 형태의 트리-블록 코폴리머의 제조에 사용될 수 있다:

본 발명의 EO-BO 블록 코폴리머는 또한 특이적 표면반응을 위한 특정 말단 그룹으로 작용화시켜서 표면에 폴리머를 공유결합시키거나 새로운 폴리머 물질을 제조할 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 EO-BO 블록 코폴리머는 블록 코폴리머가 수용액에서 가용성이며 여기에 기술된 것에 따른 농도에서 안구 조직에 비-독성인 한, 구조 또는 분자량에 대하여 제한되지 않는다

여기서 사용된 "갈락토만난"이란 상기한 천연 검, 또는 구조적 주성분으로 만노스 또는 갈락토스 잔기, 또는 이들 그룹을 모두 포함하는 유사한 천연 검 또는 합성 검으로부터 유도된 폴리사카라이드를 지칭한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 갈락토만난은 전형적으로 구아검, 로커스트콩검 및 타라검에서 유도된다. 본 발명의 갈락토만난은 다양한 상업적 공급원과 당업자에게 알려진 합성 공정에 의해 얻어질 수 있다. 바람직한 구체예에서, 갈락토만난은 Rhodia, Inc로부터 입수한 하이드록시프로필 구아(HP-8A 또는 HP-구아)이다. 다른 갈락토만난으로는, 천연 구아와, 그 전체 내용이 참조를 위해 여기에 포함된, 2009년 6월 26일자로 출원된 미국 특허출원 제61/220,859호와 2009년 2월 5일자로 출원된 미국 특허출원 제61/ 150,215호의 방법에 따라 제조된 하이드록시프로필 구아 갈락토만난이 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 0.01 내지 2.0% w/v 농도의 갈락토만난을 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 0.05 내지 0.25% w/v 농도의 갈락토만난을 포함한다.

EO-BO 블록 코폴리머와 갈락토만난 이외에, 본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 성분을 포함한다. 이러한 성분으로는 등장화제, 보존제, 킬레이트화제, 완충제, 계면활성제, 공용매 및 산화방지제가 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 특정 구체예에서 사용된 다른 성분은 가용화제, 안정화제, 착용감 증강제(comfort-enhancing agents), 폴리머, 에몰리언트(emollients), pH-조절제 및/또는 윤활제이다. 본 발명의 임의의 조성물 중에 사용할 수 있는 성분은 물, 물과 수 혼화성 용매, 예를 들면 C1-C7-알칸올과의 혼합물, 0.5% 내지 5%의 비독성 수용성 폴리머를 포함하는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 천연물, 예를 들면 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트(tragacanth), 카라야검, 잔탄검, 카라기닌 (Carrageenin), 아가 및 아카시아, 녹말 유도체, 예를 들면 아세트산 녹말 및 하이드록시프로필 녹말, 및 또 다른 합성품, 예를 들면 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게는 가교화된 폴리아크릴산 및 이들의 혼합물이다.

EO-BO 블록 코폴리머와 갈락토만난 이외에, 본 발명의 조성물은 항미생물 특성 또는 보존 특성을 가지는 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 항미생물제로는, 콘택트렌즈 관리 용액 또는 다른 안과용 용액에 일반적으로 사용되는 것으로, 예를 들면 폴리머성 사차 암모늄 화합물인 폴리쿼터늄-1; N,N-디알킬, N'-알킬, 에틸렌 디아민인 미리스타미도프로필 디메틸아민("MAPDA"); 폴리헥사메틸렌 바이구아니드 ("PHMB") 또는 폴리아미노프로필 바이구아니드 (PAPB)와 같은 구아니딘 유도체; 소듐 퍼보레이트와 같은 퍼보레이트 및 과산화수소와 같은 과산화물 등이 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명에서 사용할 수 있는 추가의 항미생물제로는 또한 본 명세서에 참조를 위해 그 전체 내용이 포함된, 미국 특허 제6,664,294호에 기술된 아미노바이구아니드가 있다. 바람직한 추가의 항미생물제는 폴리쿼터늄-1, MAPDA 및 미국 특허 제6,664,294호에 "화합물 번호 1"로 표시된 아미노 바이구아니드이다.

적합한 산화방지제는 설파이트, 아스코베이트, 부틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA) 및 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT)이며, 이에 한정되지는 않는다.

EO-BO 블록 코폴리머와 갈락토만난 이외에, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용되는 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성일 수 있다. 바람직한 계면활성제는 중성 또는 비이온성 계면활성제이며 5 w/v% 이하로 존재할 수 있다. 본 발명의 임의의 구체예와 사용될 수 있는 계면활성제는, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 에테르 또는 지방산의 에스테르, 에틸렌 디아민의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(예를 들면, Tetronic 1304 또는 1107과 같은 폴록사민), 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 글리콜 비이온성 블록 코폴리머(예를 들면, Pluronic F-127과 같은 폴록사머), 및 p-이소옥틸폴리에틸렌 페놀 포름알데히드 폴리머(예를 들면, 타일록사폴)가 있으며, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 임의의 구체예에서, 적합한 공용매는 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 완충제로는 알칼리금속염, 예를 들면 포타슘 또는 소듐 카보네이트, 아세테이트, 보레이트, 포스페이트 및 시트레이트, 및 약산, 예를 들면 아세트산 및 붕산이 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 완충제는 소듐 또는 포타슘 보레이트와 같은 알칼리금속 보레이트이다. 또한, 무기산과 무기염기와 같은 다른 pH-조절제가 사용될 수 있다. 예를 들면, 염산 또는 수산화나트륨을 안과용 조성물에 적합한 농도로 사용할 수 있다. 상기한 완충제는 일반적으로 약 0.1 내지 약 2.5 w/v%, 바람직하게 약 0.5 내지 약 1.5 % w/v%의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물은 바람직하게 등장성이거나 약간 저장성(hypotonic)이며, 일반적으로 210-320 mOsm/kg 범위의 삼투질농도를 가지며, 바람직하게 235-300 mOsm/kg 범위의 삼투질농도를 가진다. 이것은 조성물의 삼투질농도를 바람직한 수준이 되게 하는 등장화제를 필요로 할 수 있다. 등장성 조절제로는, 제한적인 것은 아니나 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨 또는 만니톨이 있다.

콘택트렌즈 소독 용도에 있어서, 사용가능한 소독제로는 할라민, 할로겐화 아미노산, 비스-아민 및 상기한 임의의 보존제 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 소독 활성을 얻기 위해 필요한 소독제 양은 당업자들에 의해 결정될 수 있다. 허용가능한 안전성과 독성을 유지하면서 소독제로서 바람직한 활성을 얻는데 필요한 농도를 여기에서는 "유효량"이라 지칭한다. 유효량은 활성에 대하여 일반적으로 허용되는 표준, 예를 들면 EN ISO 14729:2001 Ophthalmic optics-콘택트렌즈 관리 제품-미생물학적 요건 및 콘택트렌즈의 위생관리를 위한 제품 및 요법에 대한 시험을 만족하는데 충분한 항미생물 활성을 가진다.

본 발명의 안과적 적용에 있어서, 조성물의 pH는 안과적으로 허용가능한 3.0 내지 8.0의 범위 내에 있다. 바람직한 안과용 조성물은 조성물의 pH를 약 3.0 내지 약 8.0으로 유지하는 완충 시스템을 사용하여 제조된다.

특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 포유동물의 눈에 국소 적용하는데 적합하다. 예를 들면, 안과적 투여에서, 조성물은 용액제, 현탁액제, 겔제, 유중수 및 수중유 에멀젼제 또는 연고제일 수 있다. 안과적 투여를 위한 바람직한 조성물은 점안액 형태의 수용액이다. "수성"이란 용어는 전형적으로 수성 조성물을 나타내며, 여기에서 부형제는 >50 중량%, 더욱 바람직하게 >75 중량% 및 특히 >90 중량%의 물이다. 이러한 점안액은 바람직하게 멸균되어 조성물의 정균 성분이 불필요한 단일 용량 앰플로 전달될 수 있다. 선택적으로, 점안액은 전달될 때 바람직하게 조성물로부터 보존제를 꺼내는 장치를 포함할 수 있는 복수 용량 용기로부터 전달될 수 있으며, 이러한 장치는 당분야에 알려져 있다.

임의의 국소 안과적 적용에 있어서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 눈물 대용물을 포함할 수 있다. 다양한 눈물 대용물이 당분야에 알려져 있으며, 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜과 같은 모노머성 폴리올; 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머성 폴리올; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시 메틸셀룰로스 소듐 및 하이드록시 프로필셀룰로스와 같은 셀룰로스 에스테르; 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 폴리비닐 알코올과 같은 비닐 폴리머; 및 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 및 카보머 974P와 같은 카보머 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 국소 안과용 조성물은 일반적으로 0.5-100 cps, 바람직하게 0.5-50 cps, 및 가장 바람직하게 1-20 cps의 점도를 가진다. 이러한 비교적 낮은 점도는 제품이 편안하고, 흐려짐을 유발하지 않으며 제조, 이송 및 충전 작업 동안 용이하게 처리될 수 있게 한다.

본 발명의 조성물은 또한 눈에 약학 제제를 전달하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 약학 제제로는 항녹내장 제제, 항혈관형성 제제; 항감염제; 항염증제; 성장인자; 면역억제제 및 항알러지제 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 항녹내장 제제로는 베타-차단제, 예를 들면 베탁솔롤 및 레보베탁솔롤; 탄산 탈수효소 저해제, 예를 들면 브린졸아미드 및 도졸아미드; 프로스타글란딘, 예를 들면 트라보프로스트, 비마토프로스트 및 라타노프로스트; 세레톤성 물질(seretonergics); 무스카린성 물질(muscarinics); 도파민성 아고니스트 등이 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 항혈관형성 제제의 예로는 아네코타브 아세테이트(RETAANE^TM, 미국 텍사스주 포트 워쓰의 Alcon^TM Laboratories, Inc. 제품) 및 리셉터 티로신 키나제 저해제 (RTKi)가 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 항염증제로는 비스테로이드성 및 스테로이드성 항염증제, 예를 들면 트리암시놀론 악티니드, 수프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 네파페낙, 리멕솔론 및 테트라하이드로코티솔 등이 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 성장인자로는 EGF 또는 VEGF가 있다. 항알러지제로는 올로파타딘과 에피나스틴(epinastine), H1 및 H4 리셉터 안타고니스트(예를 들면, Borchardt 등의 WO 2010/030785에 기술된 것들이 있으며, 이 문헌은 그 전체가 참조를 위해 여기에 포함되었다)가 있으며, 이에 한정되지는 않는다.

실시예

본 발명의 선택된 구체예를 추가로 설명하기 위하여 다음의 실시예를 기재하였다.

실시예 1

실시예 2

본 발명의 EO-BO와 구아 조성물의 레올로지를 시험하기 위한 실험을 수행하였다. 이러한 실험은 정상류(steady state flow), 및 진동수 스위프(sweep)와 스트레스 스위프를 포함하는 벌크 레올로지 실험이다. 신장(extensional) 레올로지 특성화와 계면 레올로지 특성화도 수행되었다.

벌크 레올로지 실험은 조절된 스트레스 유량계(AR 2000ex, TA Instruments, Inc.)를 사용하여 실시되었다. 측정 시스템은 0.58 mL의 샘플 부피를 가지는 40 mm 아크릴 2°콘(cone) 및 플레이트이다. 온도는 25 ℃+/-0.1℃를 유지하였고 용액의 증발을 막기 위해 측정 시스템에 커버를 씌웠다. 정상류(SSF) 실험에 있어서, 상기 장비는 결과적으로 결과를 점도 대 전단 속도로 제공하는 제어된 스트레스를 적용한다. 2종의 동적 시험으로 진동 스트레스 스위프와 진동 진동수 스위프가 실시되었다. 진동 스트레스 스위프는 용액 상수의 진동수를 유지하면서 스트레스의 범위를 측정한다. 진동 스트레스 스위프는 G'(탄성/저장 모듈)과 G"(점성, 손실 모듈)을 측정한다. 이러한 정보로부터 선형 점탄성 영역(Linear Viscoelastic Region, LVR)을 결정할 수 있다. LVR은 G'으로부터 얻어진 스트레스 스위프 내의 영역이고, 여기에서 상기 용액은 스트레스 범위에서 그의 탄성, G'을 유지한다. 상대적 탄성의 척도, tan(δ)=G"/G'는 이들 실험에서 얻어졌다. 진동 진동수 스위프는 스트레스 상수를 LVR 내에 유지하면서 진동수의 범위를 측정한다. 이 측정은 또한 G', G" 및 tan(δ)를 결정할 수 있다. 진동 진동수 스위프는 용액이 어떻게 그의 구조를 유지하는지를 보여준다.

계면 레올로지 실험은 압전 장치와 드롭의 진동을 제어하는 증폭기를 구비하는 광학 진동 드롭 발생 장치(OCA20, Dataphysics Instruments)를 사용하여 수행하였다. 드롭은 외경 1.65 mm의 스테인레스 스틸 니들 끝에서 온도와 습도가 제어된 셀 내에 현탁되고 초당 500 이미지의 CCD 카메라(768x576 픽셀)로 관찰되었다. 진동 드롭 생성기(ODG) 기술은 진폭의 범위에 대한 고정 진동수에서의 드롭 형태를 분석하여 형성된 필름의 기계적 강도를 특성화한다. 진폭은 드롭의 부피와 형태를 변화시키고 따라서 표면적도 변화시킨다.

정상류 실험에 대한 제어 매개변수는 다음과 같다:

- 실험 전의 모든 용액은 동일한 레올로지 이력을 가졌다.

- 40mm 2°아크릴 콘(cone)

o 0.75 mL 부피

o 60 μm 갭(gap)

- 이중 동심원형 실린더

o 6.8 mL 부피

o 500 μm 갭

- 온도는 25 ℃로 세팅

- 기하학적 구조 세팅 후 10분 동안 평형 유지

o 10초 동안 10 s-1의 전(前)-전단

- 토크(Torque)는 0.1 μNm 내지 100 μNm로 세팅

o 0.1 μNm는 최저 한계값

o 100 μNm 이상은 고려되지 않음

- 디케이드(decade) 당 5포인트; 각 포인트에서 5분 평형; 5% 공차 (tolerance)에서 3회 측정

- 60 mm 플레이트 커버를 기하학적 구조 상에 배치하여 증발 방지

진동 매개변수:

- 스트레스(토크) 스위프

o 시험된 모든 용액에 대하여 원래 상태 내에서 0.1 dyne.cm 내지 100 dyne.cm이다.

o 0.1 Hz로 진동수 세팅

- 진동수 스위프

o 0.01 Hz 내지 10 Hz

o 100 dyne.cm로 토크 세팅

- 시간 스위프

o 10초 동안 100 s-1의 전-전단

o 0.1 Hz의 진동수 및 100 dyne.cm의 토크 사용

신장(extensional) 매개변수:

다음은 진동 버블을 사용하는 계면 레올로지 실험에 사용된 매개변수와 장비를 나타낸 것이다. 진동 드롭 발생기가 구비된 OCA20을 진동 버블 실험에 사용하였다. 다음은 각각의 조성물에 대한 실험에서 사용된 매개변수들이다:

각각을 수행하기 전에 시스템을 점검하고 공기 중 25 ℃에서 72.5 mN/m의 물의 표면장력을 확인하여 표준화하였다. 정제수로 석영 큐벳의 절반을 채우고 카메라의 시야를 벗어난 드롭들 아래에 배치하였다. 이것은 평형 동안과 실험 전체에서 드롭의 수분 손실을 방지한다. 각각의 진동 버블 실험을 개시하기 전에 버블들을 3.5 시간 이상 평형시켰다.

이하의 표 1과 2에는 EO-BO 계면 레올로지와 EO-BO/구아 레올로지 실험 각각에서 시험된 조성물을 상세하였다. 또한, 표 2의 조성물은 모두 1.0% 붕산, 0.35% NaCl, 및 0.001% 폴리쿼터늄-1을 포함하고, pH는 7.5였다.

도 1은 표 1에 따른 EO-BO 조성물의 진폭 스위프를 나타낸 것이다. 이 그래프는 BO 단위체 크기가 BO₁₀에서 BO₁₈으로 증가할 때 이러한 EO-BO 조성물의 공기-물 계면에서의 탄성적 기여가 증가한다는 것을 나타내고 있다.

도 2a-2e는 표 2에 따른 EO-BO 및 HP-구아 조성물에 대한 정상류 곡선을 나타낸 것이다. 이 그래프는 전단 박화(thinning)가 EO-BO 블록 코폴리머 농도가 증가할 때 감소되는 것을 나타낸다. EO₄₅BO_{9 -11} 조성물은 HP-구아만을 함유하는 조성물과 비교하여 비슷한 점도 특성을 가진다. EO₄₅BO_{14 -18} 조성물은 HP-구아만을 함유하는 조성물과 유사한 전단 박화 특성을 가지지만, 이들의 점도는 HP-구아만을 함유하는 조성물 보다 낮았다.

도 3a-3e는 표 2에 따른 EO-BO 및 HP-구아 조성물에 대한 스트레스 스위프 곡선을 나타낸 것이다. 이 곡선은 시험된 모든 조성물이 탄성(G', 구조)을 가진 점성(G")이 강한 용액임을 나타낸다. EO₄₅BO_{9 -11} 조성물은 HP-구아만을 함유하는 조성물과 유사한 구조를 가지며, 유사한 선형 점탄성 영역을 가진다. EO₄₅BO_{14 -18} 조성물은 전단률이 증가할 때 급격히 강하하는 선형 점탄성 영역을 가지는, 어떤 구조를 가진다.

도 4a-4e는 표 2에 따른 EO-BO 및 HP-구아 조성물에 대한 진동수 스위프 곡선을 나타낸 것이다. EO₄₅BO_{9 -11} 조성물은 진동수 스위프 전체에서 HP-구아만을 함유하는 조성물과 유사한 구조를 가진다. EO₄₅BO_{14 -18} 조성물은 높은 진동수에서 급격하게 강하하는, 어떤 구조를 가진다.

도 5a-5d는 표 2에 따른 EO-BO 및 HP-구아 조성물에 대한 신장 레올로지 곡선을 나타낸 것이다. 이 곡선은 EO₄₅BO_{9 -11} 조성물이 HP-구아만을 함유하는 조성물보다 더 긴 분해시간을 가지는 것을 나타낸다. EO₄₅BO_{14 -18} 조성물은 HP-구아만을 함유하는 조성물과 비교하여 유사한 분해시간을 가진다. EO₄₅BO_{9 -11} 조성물은 또한 HP-구아만을 함유하는 조성물에 대하여 더 높은 신장성 점도를 가진다. EO₄₅BO_{14 -18} 조성물은 HP-구아만을 함유하는 조성물에 대하여 유사한 신장성 점도를 가진다. EO-BO 조성물의 효과는 천연 구아와 같은 다른 갈락토만난에서 알 수 있다. 이하의 표 3에서 보이는 바와 같이, EO-BO는 HP-구아와 천연 구아를 모두 포함하는 조성물의 분해시간을 증가시켰다.

도 6a-6b는 표 2에 따른 EO-BO 및 HP-구아 조성물에 대한 진폭 스위프와 진동수 스위프 곡선을 나타낸 것이다. 진폭 및 진동수 스위프에 있어서, EO₄₅BO₁₁과 EO₄₅BO₁₆ 조성물은 모두 공기-물 계면에서 탄성이 우세하였다. 그러나, EO₄₅BO₁₆이 EO₄₅BO₁₁ 보다 더 많은 구조를 가진다. EO-BO는 구아와 비교한 시험 농도에서 공기-물 계면에서의 구조를 지배한다.

상기한 레올로지 특성화는 본 발명의 조성물이 안과적 적용과, 특히 국소 안과적 적용에 매우 적합한 것을 증명한다. 특히, EO-BO와 구아 조성물은 안구 건조증 조성물에서 사용될 때 추가적인 눈물막 안정성을 제공할 수 있다.

실시예 3

본 발명의 조성물에 대하여 (i) 실리콘 하이드로겔 렌즈 상에서 지질 및 단백질의 침착 저해능, 및 (ii) 지질 및 단백질 침착물에 대한 렌즈 세척능을 시험하였다. 표 4에는 시험된 렌즈를 요약하였으며, 표 5와 6에는 시험된 조성물을 열거하였다.

도 7a와 7b의 막대 그래프는 표 4의 실리콘 하이드로겔 렌즈에 의한 극성 지질 (FITC-DHPE, 도 7a) 및 비극성 지질 (NBD-콜레스테롤, 도 7b)의 흡수를 저해하는 본 발명의 EO-BO 조성물의 작용을 시험한 실험을 요약한 것이다. 그 결과, 본 조성물(Lot 13990-23A 및 23C, 표 6)이 시험된 모든 렌즈에 의한 비극성 지질의 흡수를 저해하는데 특히 효과적인 것으로 나타났다.

도 8은 다양한 시험 조성물로 세척한 후 표 4의 렌즈 상에 비극성 지질(NBD-콜레스테롤)의 잔류량을 나타낸 막대 그래프이다. 이 그래프는 시험된 본 발명의 조성물(14336-11C, 표 5)이 실리콘 하이드로겔 콘택트렌즈로부터 비극성 지질 침착물을 4개 렌즈 중 3개에서 다른 시험 조성물 보다 훨씬 더 잘 제거한 것을 나타내고 있다.

도 9a - 9d는 본 발명의 조성물(14336-11C, 표 5)이 표 4의 시험 렌즈에서 다양한 단백질(리소자임, 락토페린, 베타-락토글로불린)을 세척하는데 효과적임을 증명한다.

요약하면, 실험 결과들은 본 발명의 조성물이 효과적인 렌즈 세정제이고 비극성 지질의 흡수를 저해할 수 있음을 입증하고 있다. 본 조성물은 또한 렌즈에서 비극성 지질 침착물을 제거하는데 특히 유효하다.

본 발명과 그의 구체예를 상세하게 기술하였다. 그러나, 본 발명의 범위가 본 명세서에 기술된 임의의 공정, 제조방법, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정한 구체예에 제한되는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 사상 및/또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않고, 다양한 변형, 치환 및 변이가 개시된 물질에 가해질 수 있다. 따라서, 당업계의 숙련자는 본 명세서에 기술된 구체예와 실질적으로 동일한 결과를 얻거나 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 이후의 변형, 치환 및/또는 변이가 본 발명의 관련 구체예에 따라 사용될 수 있는 것임을 본 개시물로부터 용이하게 알 것이다. 그러므로, 이하의 청구범위는 이들의 범위 내에서 여기에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변이를 포함한다.

Claims (21)

1. 화학식 (EO)_m(BO)_n의 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드(EO-BO) 블록 코폴리머 및 갈락토만난을 포함하는 멸균성 수성 안과용 조성물.
2. 제1항에 있어서, m이 평균값 45를 가지며, n이 평균값 9 내지 18을 가지는 조성물.
3. 제1항에 있어서, m이 평균값 45를 가지며, n이 평균값 9 내지 11을 가지는 조성물.
4. 제1항에 있어서, 갈락토만난이 구아 또는 이들의 유도체인 조성물.
5. 제4항에 있어서, 구아 또는 구아 유도체가 천연 구아, 하이드록시프로필 구아 및 하이드록시프로필 구아 갈락토만난으로 구성되는 군에서 선택된 조성물.
6. 제1항에 있어서, EO-BO 블록 코폴리머가 0.001 내지 1.0% w/v의 농도로 존재하는 조성물.
7. 제1항에 있어서, EO-BO 블록 코폴리머가 0.01 내지 0.1% w/v의 농도로 존재하는 조성물.
8. 제1항에 있어서, 갈락토만난이 0.01 내지 2.0% w/v의 농도로 존재하는 조성물.
9. 제1항에 있어서, 갈락토만난이 0.05 내지 0.25% w/v의 농도로 존재하는 조성물.
10. 화학식 (EO)_m(BO)_n의 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드(EO-BO) 블록 코폴리머 및 갈락토만난을 포함하는 국소 안과용 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 안구건조증의 치료방법.
11. 제10항에 있어서, m이 평균값 45를 가지며, n이 평균값 9 내지 18을 가지는 방법.
12. 제10항에 있어서, m이 평균값 45를 가지며, n이 평균값 9 내지 11을 가지는 방법.
13. 제10항에 있어서, 갈락토만난이 구아 또는 이들의 유도체인 방법.
14. 제13항에 있어서, 구아 또는 구아 유도체가 천연 구아, 하이드록시프로필 구아 및 하이드록시프로필 구아 갈락토만난으로 구성되는 군에서 선택된 방법.
15. 제10항에 있어서, EO-BO 블록 코폴리머가 0.001 내지 1.0% w/v의 농도로 존재하는 방법.
16. 제10항에 있어서, EO-BO 블록 코폴리머가 0.01 내지 0.1% w/v의 농도로 존재하는 방법.
17. 제10항에 있어서, 갈락토만난이 0.01 내지 2.0% w/v의 농도로 존재하는 방법.
18. 제10항에 있어서, 갈락토만난이 0.05 내지 0.25% w/v의 농도로 존재하는 방법.
19. 화학식 (EO)_m(BO)_n의 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머 및 갈락토만난을 포함하는 항미생물 조성물에 콘택트렌즈를 소독하는데 충분한 시간 동안 렌즈를 침지시키는 것을 포함하는, 콘택트렌즈의 소독방법.
20. 하나 이상의 약학적으로 활성인 제제, 화학식 (EO)_m(BO)_n의 에틸렌옥사이드 부틸렌옥사이드 블록 코폴리머 및 갈락토만난을 포함하는 조성물을 눈에 국소적으로 투여하는 것을 포함하는, 눈에 약학적 제제를 전달하는 방법.
21. 제20항에 있어서, 약학적으로 활성인 제제가 항녹내장 제제; 항혈관형성 제제; 항감염성 제제; 항염증성 제제; 성장인자; 면역억제제; 및 항알러지제로 구성되는 군에서 선택된 방법.
    
    

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