CN101309746A - 单层和多层微胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供将局部用活性成分微胶囊化的方法，从而获得单层和多层微胶囊，优选双层微胶囊。微胶囊保护活性成分，在加工、制剂和贮藏期间保持其原有活性，能够控制活性成分仅释放至皮肤上。微胶囊由被包封活性成分制成的核与一层或多层相同或不同壁形成聚合物壳组成。本发明微胶囊化方法基于溶剂去除法。

Description

单层和多层微胶囊的制备方法
发明领域
本发明涉及将局部使用的活性成分如具有生物活性的试剂、香味剂和着色剂微胶囊化的方法。按照所提供方法得到的微胶囊为单层或多层微胶囊，优选双层微胶囊，这种胶囊保持了被包封试剂的原有活性，且在局部应用时能控释活性成分。
发明背景
近年来，由于维持活性物质处于惰性阶段直至需要该物质发挥特定功能的需求日益增加，微胶囊化技术倍受关注。微胶囊化提供许多好处，最突出的是微胶囊能够防止敏感物质化学和物理降解，能够使相互接触会不利的物质分离，能够掩盖物质的原有气味、颜色或味道，能够控制物质的分散性，且能够防止被包封物质不必要地释放至含该物质的制剂中。
微胶囊通常以粉末形式提供，由含被包封(裹入)物质的球形颗粒组成。球形颗粒一般由聚合物壳和位于壳中的被包封物质组成。聚合物壳经常用作壁形成材料(wall-forming material)，并用作被包封物质的膜。这种膜可以是半渗透的或是可降解的，从而使微胶囊成为控释应用的有效工具。
微胶囊化本身有多种优势。微胶囊防止敏感物质降解，并提供一种控释所需活性物质的方法。它也能使液体转变成粉末，也可用于分离相互接触会不利的物质。
根据被包封物质的性质和所用聚合物的类型可使用多种微胶囊化技术。将水不溶物如一些维生素、药物和油包封入水不溶性聚合物中的广泛使用的方法是溶剂去除法。一般在该方法中将所需聚合物溶解在合适的有机溶剂中。随后加入需要包封的物质。该物质溶解或分散在有机溶剂中。所得有机溶剂或分散体分散在水相中从而得到水包油型乳液，其中油状微粒分散在水相中。当溶剂从微粒中完全除去，便形成了微胶囊。
几个专利描述去除溶剂的方法。美国专利第4,384,975号描述通过真空蒸馏去除溶剂。在英国专利第1,394,780号中通过蒸发去除溶剂。在美国专利第3,891,570号中通过加热水性分散体或通过减压去除聚合物溶剂。在美国专利第3,737,337号中通过水萃取去除有机溶剂，然而该方法限于某些溶剂系统。
微胶囊化适用于大多数材料，包括药物、维生素和食品补充剂，因为该方法可容易的通过改变溶剂和/或聚合物修改。一些微胶囊化技术可生产具有所需尺寸、球形和光滑表面的微胶囊——这些性质对于控释、芯材(core material)的化学稳定性以及稳定活性物质均匀释放至目标区域都很重要。
该方法的一个基本前提条件是使用能够有效溶解待包封的生物活性物质和壁形成材料的溶剂。所述溶剂必须仅部分溶于水中，从而引起有机相在连续水相中乳化。氯化溶剂如二氯甲烷和氯仿以及乙二醇或它们与其他溶剂的混合物由于能促进微胶囊化过程已得到广泛使用。
然而，基于溶剂系统如氯化溶剂的所有微胶囊化技术并不适合应用，尤其不适合用于食品、化妆品、药物、牙科产品和口腔产品，因为微胶囊中存在氯化溶剂的残留量，它们不符合FDA规定以及其他规定。简单的真空或加热干燥不会有效降低氯化溶剂的含量，从而也不符合FDA规定，因此迫切需要一种通过溶剂去除技术包封维生素、食品补充剂、油或药物的方法。
美国专利第6,599,627号公开一种可得到单壁药物微胶囊的溶剂置换法。所述方法基于水和非氯化有机溶剂如乙酸、乙酸乙酯、乙酸甲酯或甲酸乙酯的置换从而在水性药物核心形成生物可降解(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)壳。所有这些溶剂符合FDA规定。
同一申请人的WO 01/35933公开一种采用非氯化溶剂的溶剂去除法将物质微胶囊化的方法。
少数专利公开通过各种涂层方法得到多壁微球和微胶囊的技术，这些技术没有采用溶剂去除法，也没有在挥发溶剂时采用喷雾干燥技术。美国专利第3,429,827号描述通过喷雾干燥或界面缩聚法，用第二层聚合物壳涂覆内部微胶囊。美国专利第4,861,627号描述一种从选自聚酸酐(polyanhydrides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚(乳酸)、聚苯乙烯、聚酰胺、聚丁二烯、聚氨酯的任何两种或三种聚合物的混合物和共聚物一步制备多壁微球的方法，这些聚合物彼此不相溶，但溶于挥发性有机溶剂。该混合物混悬在水溶液中，接着经缓缓喷雾干燥挥发溶剂，得到由一种聚合物形成内核且由第二种聚合物形成外层的微球。美国专利第5,985,354、6,511,749和6,528,035号公开通过相似技术由亲水水溶性聚合物制备多壁聚合物微球的方法，这些聚合物在特定的浓度和温度下彼此不相溶，但在溶液中有正铺展系数。美国专利第5,795,570号描述含核心微胶囊的第二层半透膜的形成，该膜由多糖胶如碱金属藻酸盐组成。此外，美国专利第2003/0222378号公开用界面聚合法将一系列石蜡化合物微胶囊化以形成壳渗透性相对较低的双壳微胶囊。内壳通过聚(丙二醇)与双官能聚异氰酸酯之间的反应形成，外壳通过双官能聚异氰酸酯与加入连续水相的聚胺之间反应形成。
总而言之，本领域的已知方法都不符合日益增长的市场需求，即不能有效防止被包封物质氧化和/或降解并能控释被包封物质。因此，仍需要一种先进的方法，将活性成分稳固包封，同时控制其从微胶囊中释放。
发明概述
本发明的目的是提供制备局部用微胶囊的方法，其中所述微胶囊由被包封物质的核和一层或多层聚合物外壳组成。
本发明的另一个目的是提供局部用微胶囊，其中内核中被包封的活性成分在整个微胶囊制备、加入制剂中以及储存期间保持稳定。
本发明的另一个目的是提供局部用微胶囊，所述微胶囊具有相似的尺寸和形状且均匀分散在所有类型制剂中。
本发明的还一个目的是提供具有最佳控释系统的局部用微胶囊，当该系统施用至皮肤/头皮上时释放高剂量活性成分。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备局部用单层微胶囊的方法，其中所述微胶囊由被包封活性成分形成的核与聚合物-增塑剂外壳组成，其中所述聚合物为壁形成聚合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备局部用微胶囊的方法，其中所述微胶囊由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶囊所形成的一层或多层外壳组成。
在一个优选实施方案中，本发明提供一种制备双层微胶囊的方法。
本发明方法的一个优势在于它的通用性，即该技术可用于化妆品和药物工业中使用的可降解油溶性和油分散性化合物的包封和稳定。
本发明包封的活性成分可为有机物或无机物，天然物或合成物，例如但不限于维生素、天然提取物、精油、合成制备或从天然资源分离的单一化合物、颜料、芳香剂、气味剂、着色剂及挥发性天然和合成化合物。
本发明方法提高高敏物质的抗降解稳定性，能够掩盖物质的原有颜色或不受欢迎的气味，防止被包封物质不必要地释放至包含它的制剂中。
本发明也提供通过本发明方法所得单层、双层和多层微胶囊和局部用于皮肤护理、皮肤营养、头发护理、防晒护理、婴儿护理、口腔卫生及口腔护理的含所述微胶囊的组合物以及含所述微胶囊的局部用药用组合物。
附图简述
图1A-1B举例说明与未包封维生素A相比较，维生素A被包封在单层或双层本发明微胶囊中的防氧化效力。于25℃下(图1A)和40℃下(图1B)测试氧化动力学速率。
发明详述
本文中使用的术语“微胶囊”指由作为壁形成材料的聚合物壳与位于壳中的被包封活性物质组成的球形微粒。该术语不同于微球，微球是由分散在聚合物中的活性物质的球形均一颗粒组成，严格说来，是球状空粒子。
术语“单层微胶囊”指由单层聚合物壳与位于微胶囊中心壳内的被包封活性物质组成的微胶囊。
术语“内核微胶囊”指位于双层或多层微胶囊内的如上所定义的单层微胶囊。
术语“多层微胶囊”指由内核微胶囊与一层或多层外部聚合物壳组成的微胶囊。术语“双层微胶囊”指由第二层聚合物壳包覆内核微胶囊而组成的微胶囊。在微胶囊化的过程中，将核心微胶囊引入聚合物-增塑剂溶液或聚合物-无机物分散体，促使“胚”壳形成，将“胚”壳转换成双层微胶囊的结构化固体壳。
术语“壁形成聚合物”一般指本文定义的聚合物或两种或更多种不同聚合物的合并物，它们组成微胶囊的外壁或外层或外壳成分。
术语“聚合物壳”指含壁形成聚合物和任选其他成分如增塑剂和/或无机物的聚合物层。术语“聚合物-增塑剂壳”指含增塑剂的聚合物壳。术语“聚合物-无机物壳”指含无机物的聚合物壳。
术语“复合双层或多层微胶囊”指内壳或外壳为聚合物-无机物壳的微胶囊。
术语“粉状改性(powdered modified)核心微胶囊”指用材料处理过的内核微胶囊或双层或多层微胶囊，这种材料能改性微胶囊的表面形态且能增加外部微胶囊壳的比表面积(SSA)，直到随着比表面积增加，两壳之间附着力也增加而能在所述改性外壳构建下一个聚合物-增塑剂或聚合物-无机物壳的水平。
术语“水中部分可混溶”，当指有机溶剂时，应理解其性质为当浓度低于某一临界浓度时能溶于水中，当其浓度高于某一临界值时则相分离，水和有机溶剂形成两个分离相。这种有机溶剂的实例为乙酸乙酯或甲酸乙酯。
术语“饱和的”应理解为在临界值附近或稍低的浓度下含有机溶剂的溶液，即饱和溶液所含有机溶剂的浓度接近于相分离发生之前的最大浓度。然而，对术语“饱和的”的理解不应受约束，对于本发明，有时含量少于90％临界浓度的溶液，有时甚至约80％的溶液也是可认为是饱和的。步骤(b)使用的乳化剂可预先溶解在水溶液中，也可在混合有机溶液之后或同时随其加入水溶液中。
术语“搅拌”应理解为搅动、摇动、振动，通常指凭转移至液体的机械能引起液体紊流的方法。
术语“活性成分”或“活性物质”在本文中可互换使用，指位于内核微胶囊内的材料，这些材料可包括具有生物活性的一种或多种药物、气味剂或着色剂，也可包含无活性成分如抗氧化剂、增塑剂、载体等。
本文中使用的术语“局部应用”指外用于皮肤、粘膜、牙齿、头发、头皮。术语“局部用组合物”包括任何形式的组合物如用于皮肤护理、皮肤营养、防晒护理、婴儿护理、头发护理、口腔卫生(如牙膏、漱口水)的软膏、糊剂、乳膏或洗剂；局部用药用组合物和类似组合物。
本发明微胶囊化方法基于溶剂去除法。
一方面，本发明涉及制备局部用微胶囊的方法，其中所述微胶囊由被包封活性成分形成的内核与一层或多层相同或不同壁形成聚合物壳组成，所述方法包含如下步骤：
(a)将活性成分，任选抗氧化剂或增塑剂或其两者，与壁形成聚合物一起溶解或分散在有机溶剂中以形成有机溶液或分散体；所述有机溶剂可与水部分混溶，能够溶解或分散所述物质，所述壁形成聚合物选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(trimethylammmonium-ethyl methacrylatechloride)(1∶2∶0.1)共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、辛基丙烯酰胺共聚物、纤维素醚、纤维素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共聚物。
(b)制备用所述有机溶剂饱和的且含乳化剂的连续水相；
(c)搅拌下，向步骤(b)所得连续水相倾入步骤(a)所得有机溶液或分散体形成乳液；
(d)向步骤(c)所得乳液加入过量水，开始从乳液萃取有机溶剂，任选保温，以进一步萃取溶剂，形成固体微胶囊(下文称“核心微胶囊”)；
(e)(i)分离核心微胶囊，水洗并干燥，或者(ii)将核心微胶囊浸入醇水溶液，分离核心微胶囊并干燥，从而得到单层微胶囊；和
(f)如果需要，使用可改性内核表面形态、增加比表面积及促进附加聚合物壳粘附的材料处理步骤(e)所得核心单层微胶囊的表面。
重复步骤(a)至(e)形成双层微胶囊，或重复步骤(a)至(f)在核心微胶囊周围增加两个或多个附加层，从而得到多层微胶囊。
如WO 01/35933中所述，当所述方法在步骤(e)停止，则得到单层微胶囊，这些单层微胶囊不是本发明部分。如果在步骤(a)中加入增塑剂，所得单层微胶囊具有聚合物-增塑剂外壳，这些单层微胶囊落入本发明范围内。
本发明单层微胶囊能有效保护活性成分如维生素、油、天然提取物、精油、着色剂如颜料和着色剂、气味剂如芳香剂以及局部用药物如抗生素。
在一个实施方案中，单层微胶囊的活性成分为植物油或草药油如月见草油(Evening Primrose Oil)、琉璃苣油(Borage Oil)、沙棘油(SeaBuckthorn Oil，也称为Hippophae oil)和茶树油(Tea Tree Oil)。
在另一个实施方案中，单层微胶囊的活性成分为抗生素，例如但不限于选自红霉素、克拉霉素和阿奇霉素的大环内酯类抗生素。
本发明也提供通过本发明方法得到的具有聚合物-增塑剂外壳的用于口腔卫生的单层微胶囊，其中所述壁形成聚合物为乙基纤维素，活性成分为维生素如维生素A棕榈酸酯或维生素E、或植物油如沙棘油或茶树油。
本发明微胶囊在保护不稳定物质和/或挥发性物质及掩盖颜色和恶臭方面有效。单层微胶囊化保护/掩盖的效力依赖于被微胶囊化活性成分的化学结构、分子量和物理性质。至于局部用组合物中使用的一些活性物质，已知的单层微胶囊化方法没有足够防止降解和/或掩盖的功效。对这些活性物质，需要双层或多层微胶囊化以有效保护包封目标物质和/或掩盖包封目标物质的原有气味/颜色。
因此，本发明另一方面涉及制备局部用多层微胶囊的方法，所述微胶囊由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶囊所形成的一层或多层外壳组成。
通常，本发明制备多层微胶囊的方法包含四个主要步骤：
(i)使用一种或多种合适的壁形成聚合物，通过上述用于制备单层微胶囊的溶剂去除法制备内核微胶囊；
(ii)用改性核心微胶囊表面形态和增加比表面积的材料处理上述核心微胶囊的表面，从而得到便于下一个聚合物层粘附的粉状改性内核微胶囊；
(iii)制备双层微胶囊。用聚合物-增塑剂壳包覆步骤(ii)所得粉状改性内核微胶囊，得到双层微胶囊，或用聚合物-无机物壳包覆得到复合双层微胶囊；和
(iv)根据所需层数重复步骤(ii)和(iii)，形成围绕核心微胶囊的附加层。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及制备局部用多层微胶囊的方法，其中所述微胶囊由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶囊所形成的一层或多层外壳组成。所述方法包含如下步骤：
(a)将活性成分，任选抗氧化剂或增塑剂或其两者，与壁形成聚合物一起溶解或分散在有机溶剂中以形成有机溶液或分散体；所述有机溶剂可与水部分混溶，能够溶解或分散所述物质，所述壁形成聚合物选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、辛基丙烯酰胺共聚物、纤维素醚、纤维素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共聚物；
(b)制备用所述有机溶剂饱和的且含乳化剂的连续水相；
(c)搅拌下，向步骤(b)所得连续水相倾入步骤(a)所得有机溶液或分散体形成乳液；
(d)向步骤(c)所得乳液加入过量水，开始从乳液萃取有机溶剂，任选保温进一步萃取溶剂，形成固体微胶囊(下文称“内核微胶囊”)；
(e)(i)分离内核微胶囊，水洗并干燥，或者(ii)将核心微胶囊浸入醇水溶液，分离核心微胶囊并干燥；
(f)用可改性表面形态、增加比表面积且促进附加聚合物壳粘附的材料处理步骤(e)所得干燥内核微胶囊的表面，从而得到由所述材料制成粉状的微胶囊(下文称“粉状改性内核”)；
(g)将壁形成聚合物与增塑剂或无机物溶解或分散在与水部分混溶的有机溶剂中，以形成聚合物-增塑剂溶液或聚合物-无机物分散体；
(h)制备用上述有机溶剂饱和且含乳化剂的连续水相；
(i)在搅拌下，向步骤(h)所得连续水相倾入步骤(g)所得聚合物-增塑剂溶液或聚合物-无机物分散体，形成聚合物-增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液(suspo-emulsion)；
(j)在搅拌下，将步骤(f)所得粉状改性内核浸入步骤(i)所得聚合物-增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液中，形成多组分乳液或新悬乳液，其中“胚”壳开始在所述核心微胶囊周围形成；
(k)在搅拌下，(i)向步骤(j)所得多组分乳液或新悬乳液中加入过量水，或(ii)将步骤(j)所得多组分乳液或新悬乳液倾入水中，保温该系统以从所述多组分乳液或新悬乳液萃取有机溶剂，“胚”壳变成固体聚合物壁，形成双层微胶囊；
(l)从水中分离所得双层微胶囊并干燥该湿胶囊，从而分离出自由流动粉末状的双层微胶囊；和
(m)如果需要，重复步骤(f)至(l)，在双层微胶囊周围形成一个或多个附加层，从而得到多层微胶囊。
在本发明方法的步骤(a)中，选择能够溶解或分散活性成分和壁形成材料的有机溶剂。所述溶剂应对被溶解材料呈惰性，可选自FDA认可的多种溶剂如乙酸乙酯、乙醇、甲酸乙酯或其他合适的溶剂或者它们的混合物。在一个优选实施方案中，溶剂为乙酸乙酯或其与乙醇的混合物。
然后，将欲通过本发明方法包封的固体或液体活性物质溶解或分散在有机溶剂中形成有机溶液或分散体。如果必要(也就是活性物质对氧化灵敏)，在包封活性物质的步骤中可加入抗氧化剂如丁基化对甲氧酚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)或其混合物。
为了控制最终微胶囊的物理性质和弹性水平，优选实施方案为在此阶段也加入增塑剂如甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、石蜡油或其混合物。
然后将由一种或多种步骤(a)定义的所述聚合物组成的壁形成材料溶解和/或分散在有机溶液/分散体中。在优选实施方案中，壁形成聚合物为乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物或其混合物。
在步骤(b)中，用第一阶段使用的相同或不同有机溶剂(或溶剂混合物)饱和连续水相。向水相加入适当乳化剂。这种乳化剂可选自聚乙烯醇(PVA)、十二烷基硫酸钠、磷酸月桂酯、乙氧基化山梨酸酯如吐温-80、聚甘油和聚(乙二醇)及它们的酯和醚或其混合物。所述添加的乳化剂应经选择并适应于系统，使得在下一阶段加入有机溶剂后乳化剂不与水分离。最好是根据活性物质和溶剂的性质特定地调整水相的pH值。
在步骤(c)中，将第一步中所得含活性物质和壁形成材料的有机溶液/分散体倾入用第一步中所用有机溶剂饱和的连续水相中，形成乳液。在搅拌下，倾入并再持续搅拌一段时间。混合速度、混合器类型及持续时间等影响所形成小滴的尺寸。所形成小滴的尺寸是微胶囊最终尺寸的基础。它可为1-300微米，可根据微胶囊的特定用途控制和制作，例如，局部应用优选约20-40微米，牙科应用优选10-20微米。影响所形成小滴的其他因素为水与有机相的比率、温度、乳化剂的量和种类。
在步骤(d)中，向先前步骤形成的乳液中加入水，以萃取有机溶液。水加入的量优选高于混合物中有机溶剂总量的10-30倍。去除有机溶剂的最优选比例为20∶1(V/V，水∶溶剂)。加入水后，将混合物保温，并搅拌几分钟直至主要量的有机溶解被萃取至水中并达到平衡。一般，达到平衡需3-10分钟，最长达15分钟。当逐渐除去有机溶剂，在乳液小滴周围形成固体聚合物壳，从而将不溶于所得溶剂系统(水与痕量有机溶剂)的所有成分(活性物质、抗氧化剂、增塑剂)包封在成形的固体核心微胶囊中。然后将已成形的微胶通过沉淀、过滤或离心分离，随后用水洗并干燥(步骤e)。
局部用产品/牙科产品原料中的乙酸乙酯残留及类似溶剂残留应符合相关法规(FDA、Colipa、CTFA等)。必须从所得微胶囊除去痕量有机溶剂直至限度水平。为了去除痕量溶剂，本发明介绍一种有效的萃取技术。如可选择的步骤(e)所描述，将过滤后所得微胶囊浸入5％的乙醇水溶液2-12小时，从而使痕量有机溶剂从微胶囊中萃取出来。
在步骤(f)中，用如二氧化硅、氮化硼、硅酸镁等材料处理干燥的内核微胶囊，这类材料改性核心微胶囊的表面，改变其形态，增加其比表面积(至少1.5倍)，从而得到粉状改性内核微胶囊。内核微胶囊的改性表面增加其粘附性质，适合于在本步骤形成下一层。
在步骤(g)中，将步骤(a)中所用相同壁形成聚合物或不同壁形成聚合物与增塑剂(步骤(a)中所定义的相同或不同增塑剂)溶解或分散在与水部分混溶的有机溶剂如乙酸乙酯或其与乙醇的混合物中，制备用作下一个聚合物层(本文定义为“聚合物-增塑剂壳”)的壁形成聚合物-增塑剂材料。在此阶段，可向聚合物-增塑剂溶液加入抗氧化剂。
或者，在步骤(g)中，将步骤(a)中所用相同壁形成聚合物或不同壁形成聚合物与至少一种适合于本发明方法的无机物溶解或分散在如上定义的有机溶剂中，制备用作下一个聚合物层(本文定义为“聚合物-无机物壳”)的壁形成聚合物-无机物材料。所述无机物如α改性氮化硼、硅酸镁、硅铝酸钾、钠或镁、云母(和)肉豆蔻酸镁，或者优选任何无机物形式锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物的二氧化钛，或者二氧化钛(和)肉豆蔻酸镁。加入无机物之前，可向聚合物溶液加入增塑剂和/或乳化剂如吐温-80。
步骤(h)为步骤(b)的重复，其中连续水相用步骤(g)中所用相同有机溶剂(或溶剂混合物)饱和，且向水相加入适当乳化剂如PVA。
步骤(i)为步骤(c)的重复，其中在乳化剂(和抗氧化剂，如果活性成分对氧化灵敏)存在下，在搅拌下将步骤(g)所得聚合物-增塑剂溶液或聚合物-无机物分散体倾入步骤(h)的连续水相中，分别形成聚合物-增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液。
在步骤(j)中，将步骤(f)的粉状核心微胶囊浸入步骤(i)的聚合物-增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液中，从而分别形成多组分乳液或新悬乳液，由此开始在核心微胶囊周围形成“胚”壳。
在步骤(k)中，在搅拌下，向多组分乳液或先前步骤所得新悬乳液中加入过量水，或者将多组分乳液或新悬乳液倾入水中，从所述多组分乳液或新悬乳液萃取有机溶剂，水中任选含乳化剂，优选PVA。水的量优选为有机溶剂总量的10-30倍。该步骤在搅拌和保温下完成以萃取溶剂并通过“胚”壳转变成核心微胶囊周围的固体聚合物壁形成微胶囊，从而得到双层微胶囊。保温期由所得微胶囊的所需尺寸决定。
然后将双层微胶囊浸入乙醇水溶液中(像上述步骤(e))以去除残留量有机溶剂，通过沉淀、过滤或离心从水中分离并干燥。干燥之前，如果需要，可用水和/或水-乙醇溶液再洗涤微胶囊以去除痕量溶剂。为此，将过滤后的最终微胶囊浸入5％乙醇水溶液中2-12小时。
这样便获得双层微胶囊。如果需要附加层，这些微胶囊经特殊的表面处理以增加聚合物粘附，然后如步骤(f)至(l)所述，再包覆一层或多层外壳。与核心单层微胶囊相比，外壳一般具有孔较少且较平滑的球面，因此它为被包封活性物质提供更好的保护。当微胶囊在皮肤、头皮、牙齿或齿龈上挤压和摩擦时，该系统能够控释被包封药物。
根据本发明，被包封的活性成分可为具有生物活性的试剂、气味剂或着色剂。
具有生物活性的试剂可选自维生素、天然提取物、从天然提取物分离的单体化合物、精油和局部用药物。
根据本发明可被包封的维生素包括维生素A、B、C、D、E、F、K、P或它们的混合物。
在一个实施方案中，维生素为维生素A，为其游离形式如视黄醇或其酯的形式如棕榈酸视黄醇酯。最合用的维生素形式为视黄醇，为体内活性形式。视黄醇为抗氧化维生素，用作营养素，也用作局部/牙科产品的活性成分。1IU(国际单位)维生素A1(相当于USP单位)的活度为0.3μg的全-反式视黄醇。视黄醇可用于局部治疗寻常鳞癣(Ichthyosis vulgaris，一种遗传皮肤病症，其特征为皮肤角质化)和寻常痤疮，还用于抗衰老制剂和活力恢复制剂。然而，视黄醇(一种不饱和醇)为不稳定小分子，由于极易与其他分子发生化学反应故易发生化学降解/氧化，因此在用作组合物中的活性成分之前应保持稳定。为了有效利用视黄醇的有益作用并符合局部/牙科组合物所需的保存期限，应防止有效组分氧化。通过本发明的单层或双层包封方法使用合适的壳包封视黄醇，为稳定和保护视黄醇提供一种有效的解决方案。本发明视黄醇微胶囊非常适合于所有类型的局部/牙科制剂，并可用作多种用途，包括但不限于牙科产品、抗衰老产品(乳剂、洗液、精华素(serums)和面膜)、皮肤再生制剂、滋养霜和保湿霜以及抗痤疮产品。
在另一个实施方案中，维生素为维生素C(抗坏血酸)，近年来用作化妆品的活性成分。由于它的抗氧化性质，可认定为皮肤抗自由基侵蚀和UV光损害的抗氧化剂和光保护剂。然而，维生素C容易氧化，储藏时一旦暴露于光、氧、湿气和/或高温就会迅速降解。在水溶液中不稳定，甚至在中性pH值和室温下也不稳定。根据本发明维生素C的微胶囊化允许其用作化妆品制剂中的活性成分，如用作保湿霜、抗衰老霜、防皱霜、防晒霜和刺激胶原生成。
在另一个实施方案中，维生素为维生素E，优选为α-生育酚。生育酚(维生素E)因其抗氧化性质而众所周知，使维生素E成为最广泛使用的维生素之一。然而，酯形式的维生素E(如生育酚乙酸酯)作为抗氧化剂仅对制剂有效，而对皮肤无效。为了成为皮肤的有效抗氧化剂，必须使用α-生育酚，但其本身不稳定。本发明微胶囊优选含有25±1％的稳定α-生育酚，可用作多种形式的化妆品制剂如防晒产品、洗发液、调理剂、发胶、湿粉底(liquid make-up)和卸妆油膏(make-uptissue remover)，在应用时直接释放约95-97％维生素至皮肤/头皮上。
在还一个实施方案中，维生素为维生素F，为皮肤健康与功能必需的不饱和脂肪酸的混合物，也称为必需脂肪酸(EFA；亚油酸和α-亚麻酸)。当加入化妆品制剂时维生素F迅速氧化。本发明微胶囊化提供稳定、有活性和无嗅的维生素F系统，适合于加入保湿霜、抗衰老药物和抗干燥精华素(anti-dryness serums)中。本发明微胶囊优选含有14±0.2％的稳定亚麻酸和亚油酸的游离脂肪酸α-生育酚。
在另一个实施方案中，维生素为芦丁(槲皮素-3-芸香糖苷或维生素P1)，是活性最强的天然类黄酮(flavanoids)之一，为高效抗氧化剂和自由基清除剂，由于其具有控制胶原合成交联的能力而用于脂肪治疗(treatment of cellulite)。由于芦丁对健康皮肤外观的有益影响，且众所周知的其有效抗氧化和抗炎能力，以及能加强和调节血管壁包括毛细管的渗透性，而被广泛应用于皮肤病学产品和化妆产品。然而，以未包封形式加入化妆品制剂时，芦丁易与其他成分反应并迅速氧化，导致改变制剂的原有颜色和失去其原有生物活性。为了保持在化妆品制剂中的强生物活性并防止其氧化，应保持芦丁稳定。为了保持芦丁稳定，特意开发局部应用的本发明芦丁微胶囊，该微胶囊优选含有从植物提取的高浓度(约7％)纯芦丁水合物。
在本发明的另一个实施方案中，具有生物活性的活性成分为天然提取物。在化妆品中，可认为天然提取物为植物来源的成分。为了具有纯天然性，必须从植物的相关部分提取且没有发生任何显著的化学变化。此定义包括植物油。例如在化妆品工业中，供局部使用的任何药草提取物或植物油可根据本发明使用，但按本发明用于包封的优选药草提取物和植物油包括甘草提取物、葡萄籽提取物、琉璃苣油、月见草油和沙棘油。
在本发明的一个优选实施方案中，天然提取物为葡萄籽提取物(GSE)。GSE包含大量原花颜料(proanthocyanidins)(也称为OligomericProanthocyanidin Complexes或OPC)。OPC为一类属于类黄酮族的营养素，是强抗氧化剂和自由基清除剂，能降低UV辐射的伤害。在局部应用中，OPC的一个重大优势在于在sub-epitopical水平大幅度增加血液循环并促进微量营养素的细胞内膜转运。然而，由于温度和光的影响或与局部制剂的其他成分交叉反应，原花颜料(OPC)不稳定并迅速氧化。最终产品变成褐色是OPC氧化的结果。根据本发明GSE的包封防止氧化降解和变成褐色，因为聚合物微胶囊壁防止葡萄籽提取物与制剂其他成分相互作用，也保证应用时将胶囊中最大量的OPC释放至皮肤上并发挥最大的生物作用。本发明微胶囊包含富含原花颜料(最少95％OPC)的天然GSE，优选约6％GSE，具有平均尺寸约40微米的均匀球形，且提高OPC的稳定性和保存期限，保持其原有活性，并防止在化妆品制剂中氧化和颜色改变。因此，可预期它们可作为活性成分加入抗衰老霜、减少皮肤红斑的日晒后用乳膏(after-suncreams)、润湿和复原(revitalizing)产品和皮肤防UV诱发脂质氧化的防晒面霜。
在另一个优选的实施方案中，天然提取物为富含光甘草定(Glabridin)的甘草提取物，光甘草定为一种黄酮，已知因其抗炎和抗氧化性能而对皮肤具有有益作用。另外，可能由于抑制酪氨酸酶和黑颜料的合成，Glabridin具有美白/增亮和祛斑的性能。然而，该提取物易氧化导致失去Glabridin原有的增白活性。而且，Glabridin像黄酮一样对pH改变敏感，这个因素也是Glabridin在局部用制剂中极其不稳定的原因，从而导致失去其原有活性并使制剂变成茶褐色。本发明微胶囊含有富含Glabridin的甘油提取物。该产品的标准为含量4％的Glabridin，由微胶囊保护。这些微胶囊提供稳定的增亮/美白药物，防止Glabridin氧化，从而保证Glabridin的原有活性并提供最终产品更长的保存期限；防止制剂变成褐色；在宽pH范围中高度稳定；在所有类型的化妆品制剂中可自由分散；当施用至皮肤上时提供提取物的独特控释性能。因此，预期本发明甘草提取物微胶囊可作为美白霜和洗液、抗衰老霜(age-defying creams)和精华素(serums)、祛斑治疗制剂和美白润手霜(lightening hand creams)中的活性成分。
在另一个实施方案中，天然提取物为琉璃苣油，富含甘油三酯形式的必需脂肪酸如亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、油酸和其他必需脂肪酸，以及浓度最高的天然形式之一的GLA。琉璃苣油不稳定，其活性组分发生降解。本发明微胶囊含有25％无嗅被包封琉璃苣油，具有增加的稳定性和保存期限，保持GLA为未降解活性形式，防止产品储藏期间发出明显恶臭，防止皮肤刺激，并使高百分比的琉璃苣油直接控释至皮肤。预期这些微胶囊可作为活性成分加入保湿霜(特用于干燥皮肤)、抗衰老霜、修复制剂(repair formulations)、护手霜、以及润唇和护唇产品。
在另一个实施方案中，天然提取物为月见草油(EPO)，富含甘油三酯形式的必需脂肪酸如亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、油酸和其他必需脂肪酸。EPO不稳定，其活性组分发生降解。本发明微胶囊含有25％无嗅被包封EPO，具有增加的稳定性和保存期限，保持GLA为未降解活性形式，防止产品储藏期间发出明显恶臭，防止皮肤刺激，并使高百分比的EPO直接控释至皮肤。预期这些微胶囊可作为活性成分加入保湿霜(特用于皮肤干燥)、抗皱制剂、修复制剂、护手霜、美白产品、润唇和护唇产品。
在另一个实施方案中，天然提取物为沙棘(Hippophae rhamnoides)油。该油包含功能成分的独特混合物，包括高浓度的类胡萝卜素、棕榈稀酸、谷甾醇及维生素A和E的衍生物，且不稳定。本发明微胶囊含有约25％的被包封天然沙棘油，具有增加的稳定性，预期该胶囊可作为活性成分加入抗衰老产品、皮肤治疗制剂如去皮、修面、灼伤等之后的产品、防晒霜、眼部制剂及日晒后用品。
在本发明还一个实施方案中，被包封的活性物质为从天然来源分离的单体化合物，例如但不限于香豆素、查尔酮或选自黄烷、黄烷醇、黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮、花颜料和原花颜料的类黄酮。
应理解本发明中使用的活性成分可属于本文所定义的多种类型。因此，如上定义为维生素P的芦丁为类黄酮，甘草提取物的光甘草定和葡萄籽提取物的原花颜料也为类黄酮。
在本发明还一个实施方案中，被包封的活性物质为精油。精油为一类通过蒸汽、蒸馏或溶剂萃取从植物、果实或花提取的挥发油。按本发明可被包封的精油实例包括罗勒精油、尤加利精油、天竺葵精油、葡萄柚精油、柠檬精油、薄荷精油、茶树油或它们的混合物。
在一个优选实施方案中，精油为茶树油，为一种从互叶白千层(Melaleuca alternifolia)树叶提取的带新鲜樟脑气味的精油。该油具有抗炎、抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫的性能。茶树油有利于软化、再生和净化皮肤和头皮，修复损伤，消毒伤口，并治疗昆虫叮咬。该油可有效抗真菌感染如念珠菌病、阴道感染、真菌感染趾甲并对痔疮有效。作为沐浴添加剂，它可控制浴场和泳池中的细菌。也已知可减少肥厚性瘢痕和头发头皮屑。茶树油组分包括主要有抗菌活性的1-萜品醇、1，8-桉树脑、γ-萜品烯、p-伞花烃和其他萜烯。当以无保护形式加入化妆品制剂中时，茶树油不稳定，易氧化并失去其原有活性，可能引起皮肤刺激，而且由于其挥发性具有非常强的原始气味。本发明微胶囊含有约5％无嗅被包封茶树油，具有增加的稳定性和保存期限，防止不稳定化合物氧化并防止在制剂中发出茶树油的强烈恶臭气味，提供高百分比的茶树油直接控释至皮肤/头皮。预期这些微胶囊可作为活性成分加入敏感柔弱皮肤用的面部护理制剂、个人卫生产品和受损纤弱头发用的洗发水以及去头皮屑洗发水。
在本发明另外的实施方案中，被包封的活性成分为局部用药物，如抗生素，例如但不限于选自红霉素、阿奇霉素和克拉霉素的大环内酯抗生素。克拉霉素为半合成大环内酯抗生素，用于治疗由细菌引起的某些感染如肺炎、支气管炎以及耳、肺、窦、皮肤和咽喉的感染。也用于防止人类免疫缺陷病毒(HIV)患者感染播散性鸟型分支杆菌综合症(MAC)。虽然克拉霉素为经口使用，但扩大其用途于局部应用，开拓了将该高效抗菌药物与更小耐药性药(如维A酸类)一起给药的可能。同许多其他抗生素一样，由于在含水制剂中水解，克拉霉素非常容易降解。本发明克拉霉素微胶囊特别开发用于局部使用，防止抗生素当用于含水制剂时降解。
在本发明另一个实施方案中，被包封的活性成分为气味(通常为愉快气味)剂，选自芳香剂、香料、精油和从精油提取的化合物、以及挥发性天然和合成化合物。可使用这些物质给予化妆品制剂愉快气味和/或掩盖制剂其他组分的不合意气味。
有气味性质的物质广泛用于局部产品。一般来说，这些物质如芳香剂、香料和其他挥发性材料在特定条件下不稳定，如制剂的pH或它们与制剂其他成分的交叉作用。基于这些原因，有必要包封这类成分。已特意开发含芳香剂的本发明微胶囊以便解决上述问题。
在一个优选实施方案中，挥发性化合物为薄荷醇，一种来自欧薄荷油或其他薄荷油或通过百里酚氢化而合成制备的单环萜烯醇。薄荷醇为具有特征性清爽薄荷气味的白色结晶，提供给化妆品制剂新鲜感觉、清凉作用、镇定特性(calming qualities)和短暂舒缓。然而，作为挥发性成分，薄荷醇易蒸发改变制剂的原有含量/气味。此外，难以将薄荷醇均匀分散在化妆品制剂中，通常需要用乙醇预分散。薄荷醇从制剂析出、其原有强特征性气味以及可能与其他成分交联是其难以在局部用/牙科产品中使用的原因。本发明无嗅薄荷醇微胶囊包含约10％薄荷醇。它们防止在加入化妆品制剂之后薄荷醇氧化，且维持其原有活性。它们掩盖薄荷醇的特征性气味，同时维持原有气味，防止与制剂中其他成分反应，在皮肤上应用时提供一种长久感觉/清凉作用。微胶囊无需使用乙醇即可均匀分散在化妆品制剂中，因此，预期作为活性成分可加入口腔卫生护理产品如牙膏、漱口水、防晒产品、晒后清凉液、镇定霜(calming creams)及清爽剃须前产品和须后产品(refreshingpre-and after-shave products)。
在本发明的另一个实施方案中，被包封活性成分为着色剂，选自有机和无机颜料、色料和天然来源的着色剂。
本发明可使用的着色剂包括胭脂红颜料(pigments Carmine)、氧化铁、二氧化钛、氧化铬/氢氧化铬、色料D&C红色21号铝色淀、D&C红色7号钙色淀、D&C绿色6号脂溶性色素(Green 6 Liposoluble)和蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)。在一个优选实施方案中，颜料为其任一种无机物形式如锐钛矿、板钛矿或金红石或其混合物的二氧化钛(用于使其他颜料发亮，并使制剂不透明)。在另一个优选实施方案中，着色剂为氧化铁，为最广泛使用的无机颜料，为三基色-红色、黑色和黄色氧化铁或其混合物的任一种。由这3种氧化物和加入的二氧化钛，可获得任何褐色(肤色)底纹。
在本发明方法中，多层微胶囊的聚合物壳可为聚合物-增塑剂或聚合物-无机物壳。
在一个实施方案中，聚合物内壳和外壳均为聚合物-增塑剂壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物可以相同或不同。
在另一个实施方案中，聚合物内壳和外壳均为聚合物-无机物壳，内核微胶囊和外壳的聚合物可以相同或不同。
在还一个实施方案中，聚合物内壳为聚合物-增塑剂壳而聚合物外壳为聚合物-无机物壳，或者聚合物内壳为聚合物-无机物壳而聚合物外壳为聚合物-增塑剂壳，两壳的聚合物可以相同或不同。
在优选实施方案中，壁形成聚合物为乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物或其混合物。
在优选实施方案中，使用本发明方法制备双层和三层微胶囊。
本发明还提供局部用多层微胶囊，由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶囊所形成的一层或多层外壳组成，其中所述多层微胶囊根据本发明方法制得。
本发明多层微胶囊包括双层和三层微胶囊，内核微胶囊的外径范围1-100μm，多层微胶囊的外径范围为10-200μm，优选30-50μm。
本发明还提供局部用双层微胶囊，由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶囊所形成的一层或多层外壳组成，其中所述双层微胶囊根据本发明方法制得。应理解双层微胶囊的活性成分与本发明方法所定义的一样。
在一个优选实施方案中，双层微胶囊的聚合物壳为聚合物-增塑剂和/或聚合物-无机物壳。
在一个实施方案中，双层微胶囊的聚合物内壳和外壳均为聚合物-增塑剂壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物可以相同或不同。
在另一个实施方案中，双层微胶囊的聚合物内壳和外壳均为聚合物-无机物壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物可以相同或不同。
在另一个实施方案中，双层微胶囊的聚合物内壳为聚合物-增塑剂壳而聚合物外壳为聚合物-无机物壳，或聚合物内壳为聚合物-无机物壳而聚合物外壳为聚合物-增塑剂壳，两聚合物壳可以相同或不同。
在优选实施方案中，双层微胶囊中使用的壁形成聚合物为乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物或其混合物；形成聚合物-增塑剂壳的增塑剂选自甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、石蜡油或其混合物；形成聚合物-无机物壳的无机物选自二氧化钛、氮化硼、硅酸镁、硅铝酸钾、钠或镁、云母(和)肉豆蔻酸镁、二氧化钛(和)肉豆蔻酸镁及其混合物。
包封在双层微胶囊中的活性成分可由一种或多种活性成分组成，或者所述活性成分可与添加剂如抗氧化剂混合。
在一个优选实施方案中，双层微胶囊包含选自视黄醇、棕榈酸视黄醇酯、甘草提取物或茶树油的活性成分，聚合物-增塑剂内壳和外壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物。
在另一个优选实施方案中，活性成分为芦丁，聚合物-增塑剂内壳和外壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物与丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物的混合物。
在另一个优选实施方案中，双层微胶囊包含选自葡萄籽提取物或氧化铁颜料的活性成分，聚合物-无机物内壳和聚合物-增塑剂外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物。
在另一个优选实施方案中，双层微胶囊包含作为活性成分的薄荷醇，聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物。
在另一个优选实施方案中，双层微胶囊包含选自氧化铬/氢氧化铬颜料或D&C红色钙色淀的活性成分，聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物。
在另一个优选实施方案中，双层微胶囊包含选自视黄醇、胭脂红颜料、D&C红21号铝色淀或脂溶性D&C绿6号的活性成分，聚合物-增塑剂内壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物，聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物。
在另一个优选实施方案中，提供三层微胶囊，其中所述活性成分为蓝色1号铝色淀，聚合物-增塑剂内壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物与丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物的混合物，两聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物。
本发明提供含高装载量活性成分的均匀微胶囊的制备方法。微胶囊为球形，在许多其他应用中，微胶囊适用于化妆、皮肤病、婴儿护理和口腔卫生应用。由于摩擦或挤压时胶囊壁变软的独特能力，微胶囊可有效用于局部应用，如当局部使用至皮肤或头皮时，释放95-97％活性成分至目标区域。活性成分在整个制备方法期间、加入组合物的过程中和储藏期间保持稳定。本发明多层微胶囊不能渗透至外部材料，当挤压和摩擦时微胶囊会破裂，其由不与被包封活性物质反应或改性被包封活性物质的材料组成。
本发明还涉及含本发明方法制备的单层微胶囊的局部用组合物或口腔卫生用组合物，其中所述活性成分为选自红霉素、克拉霉素和阿奇霉素的大环内酯抗生素。
本发明也涉及含用本发明方法得到的多层尤其是双层微胶囊的局部用组合物。
在一个实施方案中，本发明提供含所述双层微胶囊的组合物，用于皮肤护理、皮肤营养、头发护理、防晒护理、婴儿护理、口腔卫生及口腔护理。
在另一个实施方案中，本发明提供含双层微胶囊的组合物，用于口腔卫生和口腔护理。
在另一个实施方案中，本发明提供含双层微胶囊的局部用组合物，其中所述活性成分为药物。
现在通过如下非限制实施例说明本发明。
实施例
实施例1.将棕榈酸视黄醇酯(维生素A)包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶囊中
按如下步骤将棕榈酸视黄醇酯包封入口腔卫生用单层微胶囊中。
第一步，将3g棕榈酸视黄醇酯(BASF)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)、6g增塑剂(选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)加入10g乙基纤维素N7(Hercules公司)的140ml乙酸乙酯溶液中，制备含棕榈酸视黄醇酯的微胶囊。用40ml乙酸乙酯饱和含2g PVA的360ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含2g PVA的4.5L水中，于20℃温度下保温3-10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。当缓缓去除有机溶剂时，在乳液小滴周围形成固体聚合物壳，包封已成形固体核心微胶囊内的所有成分(活性成分、抗氧化剂、增塑剂)，这些成分不溶于所得溶剂系统(水与痕量有机溶剂)。沉降分离已成形微胶囊，用10％乙醇水溶液洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。所得微胶囊外径为20-50μm。
实施例2.将生育酚(维生素E)包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶囊中
按如下步骤将生育酚包封入口腔卫生用单层微胶囊中：
第一步，将6g DL-α-生育酚(BASF)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)、4g增塑剂(选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)加入9g乙基纤维素N7(Hercules公司)的120ml乙酸乙酯溶液中，制备含生育酚的微胶囊。用40ml乙酸乙酯饱和含1.5g PVA的300ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含2g PVA的4L水中，于20℃温度下保温3-10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得微胶囊，用10％乙醇水溶液洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。所得微胶囊外径为20-50μm。
实施例3.将沙棘(Hippophae Rhamnoides)油包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶囊中
按如下步骤将沙棘(Hippophae Rhamnoides)油包封入口腔卫生用单层微胶囊中：
第一步，将5g沙棘油、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)、3g增塑剂(选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)加入11g乙基纤维素N7(Hercules公司)的120ml乙酸乙酯溶液中，制备含沙棘油的微胶囊。用35ml乙酸乙酯饱和含1.5gPVA的300ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含2g PVA的4L水中，于20℃温度下保温3-10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。将所得微胶囊沉降分离，并用如实施例8所述方法分离。所得微胶囊外径为20-50μm。
实施例4.将茶树(Melaleuca Altemifolio)油包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶囊中
按如下步骤将茶树(Melaleuca Altemifolio)油包封入口腔卫生用单层微胶囊中：
第一步，将5g茶树油(Bronson and Jacobs)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)、4g增塑剂(选自甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)加入10g乙基纤维素N7(Hercules公司)的140ml乙酸乙酯溶液中，制备含茶树油的微胶囊。用40ml乙酸乙酯饱和含2g PVA的360ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含2g PVA的4.5L水中，于20℃温度下保温3-10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。将所得微胶囊沉降分离，并用如实施例8所述方法分离。所得微胶囊外径为20-50μm。
实施例5.将芳香剂包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶囊中
按如下步骤将芳香剂包封在单层微胶囊中：
在搅拌下，将8g芳香剂(Topnote UN，Firmenich)、2g增塑剂(选自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)加入10g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物的60ml乙酸乙酯溶液中，制备含芳香剂的微胶囊。用25ml乙酸乙酯饱和含0.5g PVA的200ml蒸馏水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含0.1g PVA的2L蒸馏水中，于20℃温度下保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离成形的微胶囊，用10％乙醇水溶液洗涤并在不高于15℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。所得微胶囊外径为10-60μm。
实施例6.将抗生素克拉霉素包封在具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶囊中
按如下步骤将克拉霉素包封在单层微胶囊中：
第一步，将4g克拉霉素(浙江黄岩生物工程有限公司)加入12g乙基纤维素N7(Hercules公司)和4gEudragit E 100(基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物；Degussa公司)的92g乙酸乙酯溶液中，制备含克拉霉素的微胶囊。用35ml乙酸乙酯饱和含1.5g PVA的300ml水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入含1.5g PVA的3.2L水中，于20℃温度下保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离成形的微胶囊，用10％乙醇水溶液洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶囊外径为30-60μm。
实施例7.将视黄醇(维生素A)包封在具有聚合物-增塑剂内、外壳的双层微胶囊中
第一步，在搅拌下，将3g视黄醇50C(BASF)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)和8g增塑剂(选自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)加入8g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物的57g乙酸乙酯溶液中，制备被聚合物-增塑剂壳包覆的含视黄醇的内核微胶囊。用30ml乙酸乙酯饱和含0.5g PVA的220ml蒸馏水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入2L蒸馏水中，于20℃温度下保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，用10％乙醇水溶液洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶囊外径为10-40μm。
第二步，为了在用外壳包覆之前处理内核表面，用2g二氧化硅(dioxosilicon)(Aerosil 200、Degussa AG)将20g内核微胶囊制成粉状。在用氮吸附法[氮吸附法的详述见：Santamarina，J.C.，Klein，K.A.，Wang，Y.H.，Prencke，E.比表面：测定与相关性Specific surface：determination and relevance.Can.Geotech.J.39，233-241(2002)]改性之前和之后测定内核微胶囊的比表面积(SSA)。制成粉状前后内核的SSA值分别为0.93和2.78m2/g。
第三步，用聚合物-增塑剂外壳包覆含视黄醇50C的粉状改性内核。为此，将3g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在64ml乙酸乙酯中，于40℃温度下搅拌30分钟，制备聚合物-增塑剂溶液。将溶液冷却至室温，将2g增塑剂(选自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)和1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)溶解在该溶液中。将所得聚合物-增塑剂溶剂在预先用47ml乙酸乙酯饱和的含2g PVA的350ml蒸馏水中乳化，接着加入20g粉末改性的内核，将内核分散15分钟形成悬乳液。在搅拌下，将所得多组分乳液倾入3L蒸馏水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶囊。如第一步中所述，经分离和离析处理得到自由流动粉末状双层微胶囊。所得胶囊外径为40-90μm。
实施例8.将视黄醇(维生素A)包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶囊中
第一步，在搅拌下，将3g视黄醇50C(BASF)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)和7g增塑剂(选自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)加入7g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物的57g乙酸乙酯溶液中，制备用聚合物-增塑剂壳包覆的含视黄醇的内核微胶囊。用30ml乙酸乙酯饱和含0.5g PVA的220ml蒸馏水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。在搅拌下，将所得乳液倾入2L蒸馏水中，于20℃温度下保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，用10％乙醇水溶液洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶囊外径为10-40μm。
第二步，为了在用外壳包覆之前处理内核表面，用2g二氧化硅将20g内核微胶囊(Aerosil 200、Degussa AG)制成粉状。
第三步，用聚合物-增塑剂外壳包覆含视黄醇50C的粉状改性内核微胶囊。为此，在40℃、搅拌下，将1g Eudragit RS PO(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵共聚物，1∶2∶0.1；Degussa)、3g甘油三酯(选自甘油三桂酸酯、甘油三辛酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)溶解在52ml乙酸乙酯中，制备聚合物-无机物分散体，接着加入4g二氧化钛(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物)并经超声分散3分钟。然后，将20g粉状改性的内核加入混悬液并搅拌。将所得聚合物-无机物分散体在预先用22ml乙酸乙酯饱和且含0.5g PVA的180ml蒸馏水中乳化。在搅拌下，将多组分悬乳液倾入1L蒸馏水中，保温10分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步中所述，分离出自由流动粉末状的复合双层微胶囊。所得复合微胶囊外径为40-80μm，为单独内核直径的两倍。
在不同温度条件的稳定性试验期间，分析测定了单层和双层微胶囊在结合了视黄醇单层和双层微胶囊的不同模型皮肤制剂中对视黄醇的防氧化效力，且与未包封的视黄醇相比较经HPLC分析进行了监测。于25℃温度下(图1A)和40℃温度下(图1B)进行了氧化动力学测定。结果显示：对于模型凝胶制剂中的被包封视黄醇，由复合双层微胶囊保护的视黄醇在90和500天(对应于温度条件)之后出现50％的氧化，而单层微胶囊保护的视黄醇在38和220天(对应于温度条件)之后达到相同水平。视黄醇在制剂中的浓度为4000IU/g。
实施例9.将棕榈酸视黄醇酯(维生素A)包封在具有聚合物-增塑剂内、外壳的双层微胶囊中
第一步，将3g棕榈酸视黄醇酯(BASF)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)、6g增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、甘油三辛酸酯或其混合物)加入10g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物的60g乙酸乙酯溶液中，制备由聚合物-增塑剂壳包覆、包含棕榈酸视黄醇酯的内核微胶囊。用90ml乙酸乙酯饱和含1g PVA的200ml蒸馏水制备水溶液。在搅拌下，将第一步所得溶液倾入所述水溶液中。将所得乳液倾入含3g PVA的3L蒸馏水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成内核。沉降分离所得核心微胶囊，用10％乙醇水溶液洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。所得内核微胶囊外径为10-40μm。
第二步，为了准备核表面用于外壳包覆，用2g二氧化硅(Aerosil200、Degussa AG)将20g内核微胶囊制成粉状。
第三步，用第二个聚合物-增塑剂壳包覆含棕榈酸视黄醇酯的粉状改性内核。为此，将12g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在60ml乙酸乙酯中，搅拌30分钟，接着溶解7g增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)和1g氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)的混合物，制备聚合物-增塑剂溶液。将所得聚合物-增塑剂溶液在预先用30ml乙酸乙酯饱和且含1.5g PVA的300ml蒸馏水中乳化，将20g粉状内核分散15分钟，形成悬乳液。在搅拌下，将所得多组分乳液倾入2L蒸馏水中，将该系统保温10分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶囊。如第一步中所述，完成分离程序得到自由流动粉末状双层微胶囊。最终双层微胶囊外径为50-100μm。
实施例10.将天然葡萄籽提取物包封在具有聚合物-无机物内壳和聚合物-增塑剂外壳的复合双层微胶囊中
第一步，按如下方法制备用聚合物-无机物壳包覆、含葡萄籽提取物(GSE)的内核微胶囊：将10g二氧化钛(选自锐钛矿、板钛矿、金红石或其混合物)在33ml乙酸乙酯中分散30分钟，接着在搅拌下，加入2g Eudragit RS PO(Degussa)、2g GSE(AHD International，LLC)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)、4g水和5g增塑剂(选自柠檬酸乙酰基三乙酯、豆蔻酸异丙酯或其混合物)，分别制备有机分散体。然后，搅拌混悬液的所有成分10分钟，接着在搅拌下，倾入预先用26ml乙酸乙酯饱和且含1g PVA的200ml水中。在搅拌下，将所得分散体倾入2L水中，于20℃温度下保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离成形微胶囊。所得微胶囊外径为20-60μm。
第二步，为了准备核表面用于外壳包覆，用0.16g二氧化硅(Aerosil200、Degussa AG)将20g核心微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序用聚合物-增塑剂壳包覆含GSE的粉状改性内核：将1g Eudragit RS PO溶解在20ml乙酸乙酯中，搅拌5分钟，然后加入1g增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)。将聚合物-增塑剂溶液在预先用20ml乙酸乙酯饱和且含1g PVA的170ml水中乳化。然后向乳液加入20g粉状改性内核，分散形成悬乳液。将所得多组分乳液倾入2L水中，于20℃温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步中所述，完成分离程序得到自由流动粉末状复合双层微胶囊。复合微胶囊外径为60-90μm。
实施例11.将甘草提取物(Glycyrrhiza Glabra)包封在具有聚合物-增塑剂内、外壳的双层微胶囊中
按拟定流程包封的甘草提取物为天然提取物，以活性成分光甘草定(黄酮)的内含物为标准，通过有机溶剂萃取从甘草(GlycyrrhizaGlabra)根获得。
第一步，将7g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在50ml乙酸乙酯中，于40℃温度下搅拌10分钟，制备用聚合物-增塑剂壳包覆、含甘草提取物的核。将溶液冷却至室温，接着加入1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)、3g甘草提取物(Maruzen制药有限公司)和9g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)，搅拌5分钟，其中抗氧化剂预先溶解在10ml乙酸乙酯中，搅拌5分钟。将所得有机溶剂搅拌30分钟，并在搅拌下倾入预先用40ml乙酸乙酯饱和且含1g PVA的340ml水中。将所得乳液倾入含1g PVA的2L水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，用水洗涤并于20℃温度下干燥，得到自由流动的粉末。这些核心微胶囊外径为20-60μm。
第二步，为了在用外壳包覆之前处理内核表面，用0.16g Aerosil200将20g所得内核制成粉状。
第三步，按如下程序用第二层聚合物-增塑剂壳包覆被聚合物-增塑剂壳包覆、含被包封甘草提取物的粉状改性内核：
将5g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在57ml乙酸乙酯中，于40℃温度下搅拌10分钟，然后冷却溶液，接着加入4g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)和1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)，制备聚合物-增塑剂溶液。然后搅拌溶液10分钟。将聚合物-增塑剂溶液在用20ml乙酸乙酯饱和且含1g PVA的170ml水中乳化。然后将20g粉状改性内核加入所得乳液中并分散10分钟。在搅拌下，将所得多组分乳液倾入2L水中，保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的双层微胶囊。双层微胶囊外径为60-90μm。
实施例12.将茶树油(Melaleuca Alternifolia)包封在具有聚合物-增塑剂内、外壳的双层微胶囊中
第一步，将8g天然茶树油(Bronson and Jacobs)和6g增塑剂(选自肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三乙酯、甘油三辛酸酯或其混合物)溶解在6g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物的74ml乙酸乙酯溶液中，制备由聚合物-增塑剂壳包覆的含被包封茶树油的内核。在搅拌下，将该溶液倾入预先用44ml乙酸乙酯饱和且含2g PVA的400ml水中。将所得乳液倾入含15g PVA的3L水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离成形核心微胶囊，用水洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶囊外径为10-50μm。
第二步，为了准备核表面以适合于外壳包覆，用0.3g Aerosil-200将20g所得内核微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序用第二层聚合物-增塑剂壳包覆被聚合物-增塑剂壳包覆、含茶树油的粉状改性内核：将1g增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三棕榈酸酯或其混合物)和1g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在55ml乙酸乙酯中，搅拌10分钟。将聚合物-增塑剂溶液在预先用18ml乙酸乙酯饱和且含1gPVA的160ml水中乳化。为了得到乳液，加入20g粉状改性内核并分散10分钟。在搅拌下，将所得多组分乳剂倾入含1g PVA的2L水中，将该系统保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的双层微胶囊。双层微胶囊外径为40-60μm。
实施例13.将芦丁包封在具有聚合物-增塑剂内、外壳的双层微胶囊中
芦丁(维生素P)为具有黄酮结构的生物活性成分，从植物提取物源分离。
第一步，将10g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在47ml乙酸乙酯中，于40℃温度下搅拌10分钟，然后将该溶液冷却至室温，接着在搅拌下，加入2g Eudragit RS PO(Degussa)、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)、5g增塑剂(选自甘油三月桂酸酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)和2g芦丁水合物(RES PHARMA)，制备由聚合物-增塑剂壳包覆的含芦丁内核，其中芦丁水合物预先分散在20ml乙酸乙酯中。此后搅拌所得有机溶液30分钟，在搅拌下倾入含2g PVA的400ml蒸馏水中，蒸馏水预先用44ml乙酸乙酯饱和。将所得乳液倾入3L蒸馏水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成内核微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，用蒸馏水洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶囊外径为20-60μm。
第二步，为了准备内核表面包覆外壳，用0.16g Aerosil-200将20g所得内核微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序用第二层聚合物-增塑剂壳包覆由聚合物-增塑剂壳包覆的含被包封芦丁的粉状改性内核：将1g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在57ml乙酸乙酯中，于40℃温度下搅拌10分钟，然后冷却该溶液，接着加入1g Eudragit RS PO、1g抗氧化剂(选自BHA、BHT或其混合物)和0.5g增塑剂(选自肉豆蔻酸异丙酯、甘油三辛酸酯、柠檬酸乙酰基三乙酯或其混合物)，制备聚合物-增塑剂溶液。然后搅拌该溶液10分钟。将聚合物-增塑剂溶液预先乳化在用19ml乙酸乙酯饱和的含1g PVA的170ml蒸馏水中。然后，向所得乳液加入20g粉状改性内核并分散10分钟。在搅拌下，将所得多组分乳液倾入2L蒸馏水中，保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成双层微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的双层微胶囊。双层芦丁微胶囊外径为60-100μm。
实施例14.将薄荷醇包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶囊中
第一步，在搅拌下，向9g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物的60ml乙酸乙酯溶液中加入4g薄荷醇(AMC Chemicals(UK)Ltd.)和7g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，制备用聚合物-增塑剂壳包覆的含薄荷醇内核。在搅拌下，将溶液倾入含0.5g PVA的167ml水中，水预先用19ml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将所得乳液倾入含5g PVA的2L水中，于20℃温度下保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离成形微胶囊，用10％乙醇水溶液洗涤并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。微胶囊外径为10-40μm。
第二步，为了准备核表面以适合于外壳包覆，用0.1g Aerosil 200将20g所得内核微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂壳包覆的含薄荷醇的粉状改性内核：将1g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在50ml乙酸乙酯中，于40℃温度下搅拌20分钟，制备聚合物-无机物分散体。然后将溶液冷却至室温，加入1g二氧化钛(选自无机物形式的锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物)。超声2分钟分散二氧化钛。然后向乳液加入20g粉状改性内核并分散10分钟。所得聚合物-无机物分散体浸入含0.4g PVA的170ml水中，水预先用20ml乙酸乙酯饱和。将所得多组分悬乳液倾入含1g PVA的2L水中，保温系统10分钟以萃取乙酸乙酯并形成复合双层微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合微胶囊。这些微胶囊外径为60-80μm。
实施例15.将氧化铁颜料包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶囊中
第一步，将2g Eudragit RS PO(Degussa)溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌10分钟，制备用聚合物-增塑剂壳包覆的含氧化铁颜料内核。然后加入2g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入4g氧化铁颜料(选自黄氧化铁/氢氧化铁、黑氧化铁、红氧化铁或其混合物)，搅拌15分钟。所得混悬液在含0.5g PVA的90ml水中乳化，水预先用15ml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将混悬液倾入900ml水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，用水洗涤并于不高于30℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。
第二步，在包覆附加的壳之前，用0.01g Aerosil 200将6g所得内核微胶囊制成粉状。
第三步，将1g Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌5-10分钟，制备聚合物-无机物分散体。然后，加入2g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入11g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、α-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)。将所得分散体超声处理3分钟。然后，将6g由聚合物-增塑剂壳包覆的含氧化铁颜料的粉状改性内核缓缓加入分散体中，搅拌5分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在含0.5g PVA的84ml水中乳化，水预先用11ml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将所得混悬液倾入840ml水中，保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶囊。双层微胶囊外径为40-60μm。显微镜研究显示复合双层微胶囊的外观为具有光滑表面的白色球形颗粒(未展示)。结果显示外壳相当有效地掩盖所加入颜料的颜色。
实施例16.将胭脂红颜料包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶囊中
按如下流程将胭脂红颜料包封在复合双层微胶囊中：
第一步，将1g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在20ml乙酸乙酯中，于50℃温度下搅拌20分钟，制备由聚合物-增塑剂壳包覆的含胭脂红颜料的内核，然后将溶液冷却至室温。此后，于室温将2g Eudragit RS PO溶解在20ml乙酸乙酯中，搅拌5分钟，将所得溶液倾入第一步所得溶液中，搅拌7分钟。然后加入0.5g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，接着加入2g胭脂红颜料，搅拌3分钟。然后，超声处理混悬液3分钟。将所得混悬液在含0.5g PVA的150ml水中乳化，水预先用15ml乙酸乙酯饱和，在搅拌下，将溶液倾入1L水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，用水洗涤并于不高于40℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。
第二步，在包覆附加的壳之前，用0.01g Aerosil 200将5g所得内核微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂壳包覆的含胭脂红颜料的粉状改性内核：
将15g Eudragit RS PO溶解在200ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟，制备聚合物-无机物分散体。然后加入5g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，加入5g吐温-80，搅拌3分钟，接着加入16g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、α-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)，搅拌3分钟。将所得分散体超声处理3分钟。然后，将4g用聚合物-增塑剂壳包覆的含胭脂红颜料的粉状改性内核缓缓加入80g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、石蜡油或其混合物)中，搅拌3分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在含0.5g PVA的2L水中乳化，水预先用150ml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将所得悬乳液倾入9L水中，于10℃温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶囊，接着于10℃温度下用水洗涤并于20℃温度下干燥。所得微胶囊外径为40-60μm。显微镜研究显示复合双层微胶囊的外观为具有光滑表面的白透粉色球形微粒(未展示)。结果显示外壳相当有效地掩盖所加入颜料的颜色。
实施例17.将氧化铬/氢氧化铬颜料包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶囊中
第一步，将2.5g Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌10分钟，制备含氧化铬(绿色)/氢氧化铬(蓝色)的内核。然后加入1.5g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入5g氧化铬(绿色)/氢氧化铬(蓝色)，搅拌15分钟。将所得混悬液在含0.3g PVA的85ml水中乳化，水预先用16ml乙酸乙酯饱和。在搅拌下，将混悬液倾入850ml水中，保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，用新鲜水洗涤并于不高于40℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。
第二步，在用外壳包覆之前，用0.05g Aerosil 200将6g含颜料的内核微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序，用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂内壳包覆的含氧化铬(绿色)/氢氧化铬(蓝色)的粉状改性内核微胶囊：将2g Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌5-10分钟，制备聚合物-无机物分散体。然后，加入1g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入11g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、α-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)。将所得分散体超声处理3分钟。然后，向分散体缓缓加入6g含氧化铬(绿色)/氢氧化铬(蓝色)颜料的粉状改性内核，搅拌5分钟。得到均一混悬液后，将混悬液在预先用12ml乙酸乙酯饱和且含0.3g PVA的85ml水中乳化。在搅拌下，将所得混悬液倾入850ml水中，保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶囊。双层微胶囊外径为40-60μm。显微镜研究显示复合双层微胶囊的外观为具光滑表面的白色球形颗粒。结果显示外壳相当有效地掩盖所加入颜料的颜色。
实施例18.将D&C红色21号铝色淀包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶囊中
第一步，将1g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在30ml乙酸乙酯中，于50℃温度下搅拌20分钟，然后将溶液冷却至室温，制备含D&C红色21号铝色淀(Fluoran)的内核。将2g Eudragit RSPO溶解在30ml乙酸乙酯中，于室温搅拌5分钟，将该溶液倾入第一步所得溶液中，搅拌7分钟。然后加入3g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、甘油三月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，接着加入4g D&C红色21号铝色淀，再搅拌3分钟，将混悬液超声处理3分钟。将所得混悬液在预先用37ml乙酸乙酯饱和且含0.8g PVA的300ml水中乳化。在搅拌下，将所得混悬液倾入2L水中，保温10-15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，用水洗涤并于不高于40℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。
第二步，为了在外壳包覆之前处理核表面，用0.01g Aerosil 200将5g所得核心微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序，用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂内壳包覆的含D&C红色21号铝色淀的粉状改性内核微胶囊：将5gEudragit RS PO溶解在120ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟，然后加入4g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，加入4g吐温-80，再搅拌3分钟，接着加入7g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、α-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)，搅拌3分钟，制备聚合物-无机物分散体。然后将4g含D&C红色21号铝色淀的粉状改性内核缓缓加入70g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、石蜡油或其混合物)中，搅拌3分钟。将该混合物加入分散体中，搅拌3分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用100ml乙酸乙酯饱和且含4g PVA的800ml水中乳化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入5L水中，于10℃温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶囊，接着于10℃温度下水洗并于20℃温度下干燥。双层微胶囊外径为40-60μm。
实施例19.将D&C绿色6号脂溶性着色剂包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶囊中
第一步，将1g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在20ml乙酸乙酯中，于50℃温度下搅拌20分钟，将溶液冷却至室温，制备含D&C绿色6号脂溶性着色剂的内核。将3g Eudragit RS PO溶解在20ml乙酸乙酯中，于室温搅拌5分钟，将该溶液倾入第一步所得溶液中，搅拌7分钟。然后加入10g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、甘油三月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、环氧乙烷和1，2-环氧丙烷的嵌段共聚物、硅酸铝或其混合物)，搅拌3分钟，接着加入10g D&C绿色6号脂溶性着色剂，再搅拌3分钟，然后将混悬液超声处理3分钟。将所得混悬液在预先用32ml乙酸乙酯饱和且含1.5g PVA的250ml水中乳化。在搅拌下，将所得混悬液倾入2L水中，保温以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，水洗并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。
第二步，为了在外壳包覆之前处理核表面，用0.1g硅酸镁将10g所得核心微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序，用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂内壳包覆的含D&C绿色6号脂溶性着色剂的粉状改性内核微胶囊：将1g Eudragit RS PO溶解在30ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟，然后加入1g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，接着加入7g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、α-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)，搅拌3分钟，制备聚合物-无机物分散体。将所得分散体超声处理3分钟。然后将7g含D&C绿色6号脂溶性着色剂的粉状改性内核缓缓加入该分散体中，搅拌3分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用20ml乙酸乙酯乳化且含1g PVA的200ml水中乳化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入2L水中，于10℃温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶囊，接着于10℃温度下水洗并于20℃温度下干燥。双层微胶囊外径为40-60μm。
实施例20.将D&C红色7号钙色淀包封在具有聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的复合双层微胶囊中
第一步，将3g Eudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌10分钟，制备含D&C红色7号钙色淀的内核。然后加入1g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入6g D&C红色7号钙色淀，搅拌15分钟。将所得混悬液在预先用15ml乙酸乙酯饱和且含0.5gPVA的84ml水中乳化，在搅拌下，将乳液倾入840ml水中，保温以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，水洗并于不高于40℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。
第二步，为了在外壳包覆之前处理核表面，用0.1g硅酸镁将3g所得核心微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序，用聚合物-无机物壳包覆由聚合物-增塑剂内壳包覆的含D&C红色6号钙色淀的粉状改性内核微胶囊：将1gEudragit RS PO溶解在15ml乙酸乙酯中，搅拌5-10分钟，然后加入1g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌5分钟，接着加入7g二氧化钛(锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式)，制备聚合物-无机物分散体。将所得分散体超声处理3分钟。然后向分散体缓缓加入1g含D&C红色7号钙色淀的内核微胶囊，搅拌5分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用11ml乙酸乙酯饱和且含0.5g PVA的84ml水中乳化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入840ml水中，保温3-5分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶囊。微胶囊外径为50-70μm。
实施例21.将颜料蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)包封在具有第一层聚合物-增塑剂内壳、第二层聚合物-无机物内壳和聚合物-无机物外壳的组合三层微胶囊中
第一步，将2g甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物溶解在40ml乙酸乙酯中，于50℃温度下搅拌20分钟，然后将溶液冷却至室温，制备含颜料蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)的内核。随后，将4gEudragit RS PO溶解在40ml乙酸乙酯中，于室温搅拌5分钟，将所得溶液倾入第一步所得溶液中，搅拌7分钟。然后加入1g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，接着加入6g颜料蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)，搅拌3分钟。然后将混悬液超声处理3分钟。将所得混悬液在预先用30ml乙酸乙酯饱和且含1g PVA的300ml水中乳化，在搅拌下，将混悬液倾入2L水中，保温以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。沉降分离所得核心微胶囊，水洗并在不高于20℃的温度下干燥，得到自由流动的粉末。
第二步，在外壳包覆之前，用0.05g Aerosil-200将10g所得核心微胶囊制成粉状。
第三步，按如下程序用聚合物-无机物壳包覆含颜料蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)的粉状改性内核胶囊：将15g Eudragit RS PO溶解在200ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟，然后加入5g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，加入5g吐温-80，搅拌3分钟，接着加入16g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、α-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)，搅拌3分钟，制备聚合物-无机物分散体。将所得分散体超声处理3分钟。然后向80g增塑剂中(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、石蜡油或其混合物)缓缓加入6g含颜料蓝色1号铝色淀(靛蓝铝色淀)的粉状改性内核，搅拌3分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用150ml乙酸乙酯饱和且含10gPVA的2L水中乳化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入9L水中，于10℃温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的复合双层微胶囊，接着于10℃温度下水洗并于20℃温度下干燥。
第四步，在用附加的外壳包覆之前，用0.2g硅酸镁将20g从第三步得到的复合双层微胶囊制成粉状。
第五步，按如下程序用附加的聚合物-无机物壳包覆第四步得到的粉状改性微胶囊：将2g Eudragit RS PO溶解在100ml乙酸乙酯中，搅拌7分钟，制得聚合物-无机物分散体。然后，加入4g增塑剂(选自甘油三辛酸酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或其混合物)，搅拌3分钟，接着加入5g无机物(选自锐钛矿、金红石、板钛矿或其混合物形式的二氧化钛、α-改性氮化硼、硅酸镁、或硅铝酸钾、钠或镁、肉豆蔻酸镁或其混合物)，搅拌3分钟。将所得分散体超声处理3分钟。然后向分散体缓缓加入20g从第四步得到的粉状改性微胶囊，搅拌3分钟。得到均一混悬液之后，将混悬液在预先用60ml乙酸乙酯饱和且含3g PVA的600ml水中乳化。在搅拌下，将所得悬乳液倾入5L水中，于10℃温度下保温15分钟以萃取乙酸乙酯并形成微胶囊。如第一步所述，分离得到自由流动粉末状的组合三层微胶囊，接着于10℃温度下水洗并于20℃温度下干燥。所得微胶囊外径为70-90μm。

Claims (80)

1.一种制备局部用微胶囊的方法，其中所述微胶囊由被包封活性成分制成的内核与一层或多层相同或不同壁形成聚合物壳组成，所述方法包含如下步骤：
(a)将活性成分，任选抗氧化剂或增塑剂或其两者，与壁形成聚合物一起溶解或分散在有机溶剂中以形成有机溶液或分散体；所述有机溶剂可与水部分混溶，能够溶解或分散所述物质，所述壁形成聚合物选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、辛基丙烯酰胺共聚物、纤维素醚、纤维素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共聚物；
(b)制备用所述有机溶剂饱和的且含乳化剂的连续水相；
(c)搅拌下，向步骤(b)所得连续水相倾入步骤(a)所得有机溶液或分散体形成乳液；
(d)向步骤(c)所得乳液加入过量水，开始从乳液萃取有机溶剂，任选保温进一步萃取溶剂，形成固体微胶囊(下文称“核心微胶囊”)；
(e)(i)分离核心微胶囊，水洗并干燥，或者(ii)将核心微胶囊浸入醇水溶液，分离核心微胶囊并干燥，从而得到单层微胶囊；和
(f)如果需要，使用可改性内核表面形态、增加比表面积及促进附加聚合物壳粘附的材料处理步骤(e)所得核心单层微胶囊的表面；
重复步骤(a)至(e)形成双层微胶囊，或重复步骤(a)至(f)在核心微胶囊周围增加两个或多个附加层，从而得到多层微胶囊。
2.权利要求1的方法，所述方法用于制备单层微胶囊，其中在步骤(a)中随活性成分一起加入增塑剂，且单层微胶囊具有聚合物-增塑剂外壳。
3.权利要求2的方法，其中所述活性成分为维生素、植物油或芳香剂。
4.权利要求3的方法，其中所述植物油为月见草油、琉璃苣油、沙棘油和茶树油。
5.权利要求2的方法，其中所述活性成分为大环内酯抗生素。
6.通过权利要求1的方法获得的用于口腔卫生的具有聚合物-增塑剂外壳的单层微胶囊，其中所述壁形成聚合物为乙基纤维素且活性成分为维生素或植物油。
7.权利要求6的口腔卫生用单层微胶囊，其中所述活性成分为棕榈酸视黄醇酯、生育酚、沙棘油或茶树油。
8.权利要求1的方法，所述方法用于制备局部用多层微胶囊，其中所述微胶囊由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与相同或不同壁形成聚合物包覆所述内核微胶囊所形成的一层或多层外壳组成，所述方法包含如下步骤：
(a)将活性成分，任选抗氧化剂或增塑剂或其两者，与壁形成聚合物一起溶解或分散在有机溶剂中，形成有机溶液或分散体；所述有机溶剂可与水部分混溶，能够溶解或分散所述物质，所述壁形成聚合物选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、低分子量甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸2-二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(1∶2∶1)共聚物、苯乙烯-马来酸酐共聚物、辛基丙烯酰胺共聚物、纤维素醚、纤维素酯和乙二醇-丙二醇-乙二醇三嵌段共聚物；
(b)制备用所述有机溶剂饱和的且含乳化剂的连续水相；
(c)搅拌下，向步骤(b)所得连续水相倾入步骤(a)所得有机溶液或分散体形成乳液；
(d)向步骤(c)所得乳液加入过量水，开始从乳液萃取有机溶剂，任选保温进一步萃取溶剂，形成固体微胶囊(下文称“内核微胶囊”)；
(e)(i)分离内核微胶囊，水洗并干燥，或者(ii)将核心微胶囊浸入醇水溶液，分离核心微胶囊并干燥；
(f)用可改性表面形态、增加比表面积且促进附加聚合物壳粘附的材料处理步骤(e)所得干燥内核微胶囊的表面，从而得到由所述材料制成粉状的微胶囊(下文称“粉状改性内核”)；
(g)将壁形成聚合物与增塑剂或无机物溶解或分散在与水部分混溶的有机溶剂中，形成聚合物-增塑剂溶液或聚合物-无机物分散体；
(h)制备用上述有机溶剂饱和且含乳化剂的连续水相；
(i)在搅拌下，向步骤(h)所得连续水相倾入步骤(g)所得聚合物-增塑剂溶液或聚合物-无机物分散体，形成聚合物-增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液；
(j)在搅拌下，将步骤(f)所得粉状改性内核浸入步骤(i)所得聚合物-增塑剂乳液或聚合物-无机物悬乳液中，形成多组分乳液或新悬乳液，其中“胚”壳开始在所述核心微胶囊周围形成；
(k)在搅拌下，(i)向步骤(j)所得多组分乳液或新悬乳液中加入过量水，或(ii)将步骤(j)所得多组分乳液或新悬乳液倾入水中，保温该系统以从所述多组分乳液或新悬乳液萃取有机溶剂，“胚”壳变成固体聚合物壁，形成双层微胶囊；
(l)从水中分离所得双层微胶囊并干燥该湿胶囊，从而分离出自由流动粉末状的双层微胶囊；和
(m)如果需要，重复步骤(f)至(l)，在双层微胶囊周围形成一个或多个附加层，从而得到多层微胶囊。
9.权利要求8的方法，其中所述活性成分为至少一种具有生物活性的试剂、气味剂或着色剂。
10.权利要求9的方法，其中所述具有生物活性的试剂选自维生素、天然提取物、从天然源分离的单体化合物、精油及局部用药物。
11.权利要求10的方法，其中所述维生素为维生素A、B、C、D、E、F、K、P或它们的混合物。
12.权利要求11的方法，其中所述维生素A为视黄醇或棕榈酸视黄醇酯，所述维生素E为α-生育酚，所述维生素F为亚油酸和亚麻酸的混合物，所述维生素P为芦丁。
13.权利要求10的方法，其中所述天然提取物为甘草提取物、葡萄籽提取物、月见草油、琉璃苣油或沙棘油。
14.权利要求10的方法，其中所述从天然源分离的单体化合物为香豆素、查尔酮或选自黄烷、黄烷醇、黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮、花颜料和原花颜料的类黄酮。
15.权利要求14的方法，其中所述类黄酮为芦丁。
16.权利要求10的方法，其中所述精油为罗勒精油、尤加利精油、天竺葵精油、葡萄柚精油、柠檬精油、薄荷精油、茶树油或其混合物。
17.权利要求10的方法，其中所述局部用药物为抗生素。
18.权利要求17的方法，其中所述抗生素为选自红霉素、阿奇霉素或克拉霉素的大环内酯抗生素。
19.权利要求9的方法，其中所述气味剂选自芳香剂、香料、精油及挥发性天然和合成化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述挥发性化合物为薄荷醇。
21.权利要求9的方法，其中所述着色剂选自有机与无机颜料、色料与来自天然源的着色剂。
22.权利要求21的方法，其中所述着色剂为选自胭脂红、氧化铁、二氧化钛、氧化铬/氢氧化铬、D&C红色21号铝色淀、D&C红色7号钙色淀、D&C绿色6号脂溶性色素、蓝色1号铝色淀及其混合物中的至少一种。
23.权利要求8的方法，其中所述壁形成聚合物壳为聚合物-增塑剂壳或聚合物-无机物壳。
24.权利要求23的方法，其中所述聚合物内壳和外壳均为聚合物-增塑剂壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物相同。
25.权利要求23的方法，其中所述聚合物内壳和外壳均为聚合物-增塑剂壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物不同。
26.权利要求23的方法，其中所述聚合物内壳和外壳均为聚合物-无机物壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物相同。
27.权利要求23的方法，其中所述聚合物内壳和外壳均为聚合物-无机物壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物相同。
28.权利要求23的方法，其中所述聚合物内壳为聚合物-增塑剂壳而聚合物外壳为聚合物-无机物壳，或聚合物内壳为聚合物-无机物壳而聚合物外壳为聚合物-增塑剂壳，两壳的聚合物相同。
29.权利要求23的方法，其中所述聚合物内壳为聚合物-增塑剂壳而聚合物外壳为聚合物-无机物壳，或聚合物内壳为聚合物-无机物壳而聚合物外壳为聚合物-增塑剂壳，内外壳的聚合物不同。
30.权利要求8的方法，其中所述壁形成聚合物为乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物或其混合物。
31.权利要求8的方法，其中所述与水部分混溶的有机溶剂为被认可的局部用有机溶剂。
32.权利要求31的方法，其中所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲酸乙酯或其混合物。
33.权利要求8的方法，其中在步骤(g)中形成聚合物-增塑剂溶液的所述增塑剂选自甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、石蜡油及其混合物。
34.权利要求8的方法，其中在步骤(g)中形成聚合物-无机物分散体的所述无机物选自二氧化钛、氮化硼、硅酸镁、硅铝酸钾、钠或镁及其混合物。
35.权利要求8的方法，其中在步骤(f)中改变内核表面形态和增加比表面积的所述材料为二氧化硅或硅酸镁。
36.权利要求8的方法，其中所述核心微胶囊包含一种以上的活性成分或所述活性成分在与抗氧化剂的混合物中。
37.权利要求1的方法，其中所述多层微胶囊为双层或三层微胶囊。
38.局部用多层微胶囊，所述多层微胶囊由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与一层或多层由相同或不同壁形成聚合物包覆内核微胶囊形成的外壳组成，其中所述多层微胶囊按权利要求1的方法获得。
39.局部用多层微胶囊，所述多层微胶囊由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与一层或多层由相同或不同壁形成聚合物包覆内核微胶囊形成的外壳组成，其中所述多层微胶囊按权利要求8的方法获得。
40.权利要求39的多层微胶囊，其中内核微胶囊外径为1-100μm，多层微胶囊外径为10-200μm。
41.权利要求40的多层微胶囊，其中所述多层微胶囊外径为30-50μm。
42.局部用双层微胶囊，所述双层微胶囊由位于壁形成聚合物内且包含活性成分的内核微胶囊与一层由相同或不同壁形成聚合物包覆内核微胶囊形成的外壳组成，其中所述双层微胶囊按权利要求8的方法获得。
43.权利要求42的双层微胶囊，其中所述活性成分为至少一种具有生物活性的试剂、气味剂或着色剂。
44.权利要求43的双层微胶囊，其中所述具有生物活性的试剂选自维生素、天然提取物、从自然源分离的单体化合物、精油及局部用药物。
45.权利要求44的双层微胶囊，其中所述维生素为维生素A、B、C、D、E、F、K、P或其混合物。
46.权利要求45的双层微胶囊，其中所述维生素A维生素A为视黄醇或棕榈酸视黄醇酯，所述维生素E为α-生育酚，所述维生素F为亚油酸和亚麻酸的混合物，所述维生素P为芦丁。
47.权利要求44的双层微胶囊，其中所述天然提取物为甘草提取物、葡萄籽提取物、月见草油、琉璃苣油或沙棘油。
48.权利要求44的双层微胶囊，其中所述从天然源分离的单体化合物为香豆素，查尔酮或选自黄烷、黄烷醇、黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮、花颜料和原花颜料的类黄酮。
49.权利要求48的双层微胶囊，其中所述类黄酮为芦丁。
50.权利要求44的双层微胶囊，其中所述精油为罗勒精油、尤加利精油、天竺葵精油、葡萄柚精油、柠檬精油、薄荷精油、茶树油或它们的混合物。
51.权利要求44的双层微胶囊，其中所述局部用药物为抗生素。
52.权利要求51的双层微胶囊，其中所述抗生素为选自红霉素、阿奇霉素或克拉霉素的大环内酯抗生素。
53.权利要求44的双层微胶囊，其中所述气味剂选自芳香剂、香料、精油及挥发性天然和合成化合物。
54.权利要求53的双层微胶囊，其中所述挥发性化合物为薄荷醇。
55.权利要求43的双层微胶囊，其中所述着色剂选自有机与无机颜料、色料与来自天然源的着色剂。
56.权利要求55的双层微胶囊，其中所述着色剂为选自胭脂红、氧化铁、二氧化钛、氧化铬/氢氧化铬、D&C红色21号铝色淀、D&C红色7号钙色淀、D&C绿色6号脂溶性色素、蓝色1号铝色淀及它们的混合物中的至少一种物质。
57.权利要求42的双层微胶囊，其中所述壁形成聚合物壳为聚合物-增塑剂壳或聚合物-无机物壳。
58.权利要求57的双层微胶囊，其中所述聚合物内壳和外壳均为聚合物-增塑剂壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物相同。
59.权利要求57的双层微胶囊，其中所述聚合物内壳和外壳均为聚合物-增塑剂壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物不同。
60.权利要求57的双层微胶囊，其中所述聚合物内壳和外壳均为聚合物-无机物壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物相同。
61.权利要求57的双层微胶囊，其中所述聚合物内壳和外壳均为聚合物-无机物壳，内核微胶囊的聚合物和外壳的聚合物不同。
62.权利要求57的双层微胶囊，其中所述聚合物内壳为聚合物-增塑剂壳而聚合物外壳为聚合物-无机物壳，或聚合物内壳为聚合物-无机物壳而聚合物外壳为聚合物-增塑剂壳，两壳的聚合物相同。
63.权利要求57的双层微胶囊，其中所述聚合物内壳为聚合物-增塑剂壳而聚合物外壳为聚合物-无机物壳，或聚合物内壳为聚合物-无机物壳而聚合物外壳为聚合物-增塑剂壳，内外壳的聚合物不同。
64.权利要求42的双层微胶囊，其中所述壁形成聚合物为乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物或其混合物。
65.权利要求57的双层微胶囊，其中所述形成聚合物-增塑剂壳的所述增塑剂选自甘油三辛酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三棕榈酸酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、石蜡油或其混合物。
66.权利要求57的双层微胶囊，其中所述形成聚合物-无机物壳的所述无机物选自二氧化钛、氮化硼、硅酸镁、硅铝酸钾、钠或镁、云母(和)肉豆蔻酸镁、二氧化钛(和)肉豆蔻酸镁及其混合物。
67.权利要求42的双层微胶囊，其中所述核心微胶囊包含一种以上活性成分或所述活性成分在与抗氧化剂的混合物中。
68.权利要求58的双层微胶囊，其中所述活性成分为视黄醇、棕榈酸视黄醇酯、甘草提取物或茶树油且聚合物-增塑剂内外壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物，或者活性成分为芦丁且聚合物-增塑剂内外壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物与丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物的混合物。
69.权利要求62的双层微胶囊，其中所述活性成分为葡萄籽提取物或氧化铁颜料，聚合物-无机物内壳与聚合物-增塑剂外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物。
70.权利要求62的双层微胶囊，其中所述活性成分为薄荷醇，聚合物-增塑剂内壳与聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物。
71.权利要求62的双层微胶囊，其中所述活性成分为氧化铬/氢氧化铬或D&C红色钙色淀，聚合物-增塑剂内壳和聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物。
72.权利要求63的双层微胶囊，其中所述活性成分为视黄醇、胭脂红颜料、D&C红色21号铝色淀或D&C绿色6号脂溶性色素，聚合物-增塑剂内壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物，聚合物-无机物的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物。
73.权利要求39的三层微胶囊，其中所述活性成分为蓝色1号铝色淀，聚合物-增塑剂内壳的壁形成聚合物为甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸(1∶0.16)共聚物与丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物的混合物，两层聚合物-无机物外壳的壁形成聚合物为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(1∶2∶0.1)共聚物。
74.含按权利要求1的方法制备的单层微胶囊的局部用组合物，其中所述活性成分为选自红霉素、克拉霉素和阿奇霉素的大环内酯抗生素。
75.含权利要求6的单层微胶囊的口腔卫生用组合物。
76.含权利要求39的多层微胶囊的局部用组合物。
77.含权利要求42的双层微胶囊的局部用组合物。
78.权利要求77的含双层微胶囊的组合物，所述组合物用于皮肤护理、皮肤营养、头发护理、防晒护理、婴儿护理、口腔卫生及口腔护理。
79.权利要求77的含双层微胶囊的组合物，所述组合物用于口腔卫生和口腔护理。
80.权利要求77的含双层微胶囊的组合物，其中所述活性成分为药物。
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