CN100518748C - 含有植物提取物的乳液;用于制备这种乳液以及获取植物提取物的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从植物和/或其组成部分中获取三萜烯的工艺以及一种其水相和脂肪相通过植物提取物乳化的乳液。其中植物提取物含有至少一种三萜烯和/或至少一种三萜烯的衍生物，这种乳液此外还含有至少一种油和/或脂肪和水。此外，本发明还涉及制备这种乳液的工艺以及这种三萜烯在制备化妆品和药物方面的应用。

Description

含有植物提取物的乳液；用于制备这种乳液以及获取植物提取物的工艺
本发明涉及一种从植物和/或其组成部分中获取三萜烯的工艺，以及一种水相和脂肪相通过植物提取物乳化的乳液，其中植物提取物含有至少一种三萜烯和/或至少一种三萜烯的衍生物，这种乳液此外还含有至少一种油和/或脂肪和水。此外，本发明还涉及制备这种乳液的工艺以及这种三萜烯在制备化妆品和药物方面的应用。
天然内含物、芳香物质和活性物质很久以来是借助不同的提取技术从完整的植物体或其组成部分，例如叶、根、果实或树皮中分离出来。作为最早的天然物质之一，桦木脑，给予白桦树树皮白颜色的物质，在1788年由植物材料中获取(Lowitz，M.，化学分析，由Crell，L.出版，第2卷，第312页)。最早的分离后，进行包括对桦木脑的元素分析在内的科学研究，其由U.Hausmann在1876年发表(Hausmann，U.，化学编年史(Annalen der Chemie)，182，第368页)。
含桦木脑的植物在植物范围内分布很广。它们主要属于被子植物，其中在一些归类于山毛榉目(山毛榉同源)的物种中，这里特别是在桦木科(白桦树)中，外树皮中桦木脑的含量达到最高峰(综述文章：Hayek，E.W.等，(1989)，桦木脑的二百周年纪念，植物化学(Phytochemistry)，28(9)，第2229-2242页)。白桦树树皮，特别是欧洲白桦，新疆白桦和白桦木物种的白色部分可以含有高于30％的桦木脑。更精确的研究由Rainer Ekman从1983年开始进行，据此，由新疆白桦的干燥的外树皮中提取21-40％的三萜烯或16.7-34％的桦木脑(Ekman，R.(1983a)，树木研究(Holzforschung)，37，第205-211页)。相反，内树皮只含有痕量的三萜烯，约0.37-0.43％(Ekman，R.(1983b)，芬兰化学快报(Finn.Chem.Letters)，第162页)。桦木脑是一种带有羽扇烷构架的五轮列三萜烯，其也称为桦木醇，Trochoton，白桦树樟脑和(Coryli-)松香油。羽扇烷基团的特有特征是，五轮列体系内在C-19位具有α-异戊烯基团的含有五个碳原子的环。此外，桦木脑的特征为高的热稳定性，其熔点为250-261℃，当重结晶产物升华后得到更高的数值。其分子量为442.7，可溶解于吡啶和四氢呋喃，但是只微溶于二氯甲烷，氯仿和冷有机溶剂，升温后的溶解性明显提高。在水和冷石油醚[含有5-8个碳原子的烃(C5-C8KW)]中，桦木脑几乎不溶。此外，动力学研究已经表明，桦木脑的羟基具有很低的反应性(综述文章：
Figure C01808642D0006083146QIETU
，P.(1981)，Paperi jaPuu-Papper och 
Figure C01808642D0006083201QIETU
 10，第599-603页)。
在1899年，J.Wheeler已经证实了桦木脑的抗菌性能，因此用于伤口绷带和橡皮膏的消毒(Wheeler，J.，(1899)，Pharm.J.，升华制备桦木脑，494，Ref.Chem.Centr.1900 I，第353页)。在天然医学和民间医学中过去和现在仍然制取白桦树树皮的煎剂，但是其中大部分只使用其内部，白色白桦树树皮的其余部分由于溶解性不足而不含有桦木脑，因为内树皮中桦木脑的含量<0.5％，且桦木脑不溶于水或水-醇混合物(最高60％的醇)(Ekman，R.(1983b)，supra)。
这样得到的煎汁用于治疗疟疾、水肿、痛风和在皮肤病方面使用以及作为用于罨敷治疗脓肿的酊剂。此外，白桦树树皮用于制备也治疗风湿病的白桦树树皮油，并用作芳香剂(
Figure C01808642D0006083223QIETU
，R.等，(出版商)，(1994)，Drogen A-D，Springer出版社，桦木属篇，第502-511页；Hayek，E.W.，supra)。另外，已知白桦树提取物用作专治脚汗的浴用添加剂以及用作头发护理液的洗发剂的添加剂(Nowak，G.A.，(1966)，桦木的化妆品和药用性能，Amer.Perfumer Cosmet.，81，第37页)。但是，这里也只是使用白桦树树叶中得到的几乎不含桦木脑的含水的萃取物。
新近的研究可以设想桦木脑和桦木脑衍生物的医疗效用。在动物实验中，桦木酸抑制了还原病毒，特别是人体免疫系统缺陷病毒(HIV1)的复制。所述的桦木脑对肠细菌，大肠杆菌，伤寒沙门氏菌，副痢疾杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌和杀菌作用可以得出结论，其有较广泛的医疗应用(Chen Sun，J.等，(1998)，Anti-AIDS Agents，32，桦木脑衍生物的合成和抗HIV的活性，Bioorganic & Medical ChemistryLetters 8，第1267-1272页；Evers，M.等，(1996)，桦木酸衍生物：一种新型的以新模式作用的对人体免疫系统缺陷病毒类型1的专用抑制剂，J.Med.Chem.39，第1056-1068页；Hayek，E.W.等，supra)。此外，桦木脑和桦木脑衍生物还具有抑制发炎的，与肾上腺皮质素相似的作用，同样如在应用不同的活体肿瘤细胞系列时，具有抑制细胞发展的作用(Carmen Recio，M.等(1995)，从柿树属leucomelas得到的三萜烯系化合物的甾族的消炎活性的研究，PlantaMed.61，第9-12页；Yasukawa，K.，等，(1991)，从植物得到的固醇和三萜烯衍生物(......)，Oncogene 48，第72-76页)。
为从白桦树树皮，特别是从白桦树软木中获取桦木脑，除了升华(Lowitz，M.，supra)以外，首先考虑在沸腾溶剂中抽提。作为溶剂，这里主要使用醇和氯化的烃(Ukkonen，K.和
Figure C01808642D0007083300QIETU
，V.，(1979)，Kemia-Kemi 5，第217-220页；Ekman，R.(1983a)，supra；Eckermann，C.和Ekman，R.(1985)，Paperi ja Puu-Papper och 
Figure C01808642D0007083316QIETU
 3，第100-106页；O’Connell，M.M.等，(1988)，Phytochemistry 7，第2175-2176页；Hua，Y.等，(1991)，Journal of Wood Chemistryand Technology 11(4)，第503-516页)。
升华技术的缺点是，只能得到产量很低的内含物，这就需要使用大量原料。此外升华技术的特别的缺点是，同时还由其它软木/树皮组成部分产生的焦油状分解产物，这要求多次重升华或重结晶。在应用这种提取工艺时，特别的缺点是，桦木脑在已知溶剂中的溶解性相对较差，提取只可以消耗大量的时间来进行。这里也要求多次重结晶。这里最好的结果要用高沸点烃类来实现(Eckermann，C.和Ekman，R.(1985)，supra)。但是，当考虑到化妆品和药物时，这些由于在制成品中不可避免的溶剂残余而是特别不利的。
桦木脑可良好溶解于其中的溶剂，例如吡啶和四氢呋喃，一般归为有毒类。它们基于健康危险和大规模提取时并非微不足道的操作危险而不予考虑。上述溶剂另外的缺点是，溶解大量带褐色的不希望的物质，其随后的分离极其昂贵，不经济。对此，到目前为止，没有从白桦树软木中获取桦木脑的可以得到高纯度大量的桦木脑而不使用严重危及健康的溶剂的有效工艺。
此外，技术状况中只已知在高压和高温下提取亲油性天然物质的工艺。例如在US 5,843,311中介绍了一种用于借助有机溶剂分离有机物质的工艺。借助这种小规模应用的分析方法，可以检测样品的污染、杂质或添加剂。这种分析方法主要用于食品和嗜好品工业，制药工业中的监控和分析土壤样品。这种工艺的缺点是，其使用受分析规模的限制。
在US 5,647,976中说明了一种反应容器，其可以用于高压和高温下借助溶剂提取内含物。这种反应容器的特征是一个塞子，允许溶剂导入反应容器和从中排出，而不必破坏塞子。按此方法极为有效地防止了溶剂的污染。此外，这种反应容器可以简单操作，以致于也可以供未经培训的人员使用。US 5,647,976只说明了上述反应器，但是没有指示提取工艺的实施。此外，它没有说明反应器中分离的内含物的质量和纯度。US 5,660,727介绍了按US 5,647,976得到的反应器在允许同时分析多个样品的自动旋转单元方面的应用。旋转单元中可以使用的反应容器的容积为10-30ml。因此，这种物件的使用受到分析规模的限制，不适于大型技术规模使用。
US 5,785,856中，描述了US 5,660,727的部分申请，除了旋转单元，还介绍了使用溶剂提取内含物的工艺。这种工艺在高压高温下进行。为此，反应容器用待分析的样品材料装填，在其中使用旋转单元并自动供应溶剂。然后，将压力和温度升至设定的数值。提取完成后，溶剂排出到接受容器中。反应容器包括输入和输出管道在内，可以用惰性气体，例如氮气冲洗干净。这种工艺的缺点特别是，虽然适用于证明分析样品中的可溶性物质，但不适于或只很差地适于制剂生产和获取大量和高纯度内含物，因为这里样品的污染刚好严重干扰影响提取内含物的纯度。而且，US 5,785,856中说明的工艺基于其方案而受到分析规模的限制。这一文献没有说明可达到的纯度和使用大规模技术的可能性。
所有技术状况中说明的工艺都是间歇操作，即一定量样品分别在待装填和待排空的容器中提取。目前为止，没有实现连续输入植物材料和新溶剂，提取以逆流方法进行，提取物饱和的溶剂以及完全提取的植物材料同时排出的连续工艺。
此外，技术状况中已经进行了一些改善桦木脑的表面活性的尝试，以制备技术上可应用的产品。这里例如Pasich在60年代已经研究了用作白色凡士林，鲸脂油和落花生油的乳化剂的桦木脑及其酯，如琥珀酸酯，苯二酸酯和四氯苯二酸酯，得出的结论是，桦木脑鉴于其乳化性能，即将水相和脂肪相组分彼此结合的能力，可与已知的工业上应用的乳化剂相比较。但是其含桦木脑的乳化剂稳定性差。他使用未结晶的桦木脑，没有达到乳液的足够的稳定性。最有利的还是苯二酸酯和四氯苯二酸酯，其从更好的水溶性的角度考虑来制备。乳液在短时间后分离出油层，这暗示稳定性不够。另外，所述乳液中加入起抗微生物作用的防腐材料，这里主要使用苯甲酸衍生物(Pasich，J.，(1965)，来源于植物的三萜烯系化合物乳化剂V。桦木脑及其某些酯的乳化性能。Farm.Polska 21，第17-18期，第661-666页)。
然而，正是可能引起过敏和中毒作用的防腐材料的加入，使得桦木脑的特别是对损害的皮肤的积极的治疗效果多倍破灭，以致于文献中已知的含桦木脑的乳液的制剂不可能或只可能有限地应用于现代皮肤护理方面。
尽管在获取木材时作为副产物大量产生白桦树树皮，但这些技术状况中的缺点使得到目前为止没有导致值得注意的对白桦树软木中含有的三萜烯，特别是大量含有的桦木脑的技术加工，利用或使用。
目前，未利用的桦木脑的数量很大。只是在芬兰唯一的纤维素厂(UPM Kymmene，Lappeenranta，芬兰)每年燃烧约4000-5000t可提取量的桦木脑。在瑞典，芬兰，俄罗斯和加拿大活跃着大量这种规模的纤维素厂。经济地利用这种可再生长的原料的成功与否完全取决于目前未说明的通过本发明提出的经济的获取方法。
因此，本发明的主题首先基于，提出一种允许在合理的溶剂消耗量下，既可以装料运行方式又可连续地获得大量高纯度的三萜烯的工艺。此外，借助这种工艺，还将显示出一种利用在纤维素工业作为副产物产生的白桦树树皮的可能性。而且这种工艺将可以简单，低成本且快速地实施。此外可以保证提取物中残余溶剂含量相应于欧洲药物手册的测量标准，这里特别是“残余溶剂指南”(“Guideline forResidual Solvents”)：ICH Q3C-杂质(ICH＝InternationalConference on Harmonization of technical requirements forregistration of pharmaceuticals for human use)。此外，本发明的主题还基于提供一种具有制药学活性的组分，同时不加入防腐材料而长时间足够稳定的含三萜烯的乳液。而且这种乳液可以简单地制备。
第一个主题的解决是通过，按本发明的从植物和/或其组成部分获取三萜烯的工艺中，植物部分首先在20℃-70℃下，用三萜烯不溶或只微溶于其中的溶剂洗涤。
然后，三萜烯在高压高温下用溶剂抽提。随后，冷却，同时释放含三萜烯的溶液的压力，这里溶剂中的三萜烯以极小的粒子沉淀出来，其余的三萜烯在继续冷却时在这些粒子上结晶析出。为额外提高三萜烯的纯度，在室温过滤后对其用新溶剂洗涤。通过这种工艺，特别实现了，三萜烯可以按简单的工艺以大型技术规模来获得。
在本发明范围内，表述“用一种三萜烯(...)不溶或只微溶于其中的溶剂洗涤(...)”，是指，三萜烯的溶解性不高于1g/升。通过这第一个洗涤步骤，有利地除去了易溶的杂质。
三萜烯的提取在高压高温下，也可能在超临界范围下用一种溶剂进行。对此，作为溶剂可以使用例如超临界二氧化碳，以及超临界范围的烃，还有高压下液态烃或不同种烃的混合物。
在洗涤[步骤(e)]前滤饼有优点的不必在额外的工艺步骤干燥。由此，这种工艺的实施特别简单。
此外，三萜烯的洗涤[步骤(e)]本身可以在通常条件下实施，以便花费特别少和有利于成本地进行按本发明的工艺。
在特别优选的实施方案中，按本发明的工艺连续进行。对此，植物材料和冷溶剂通过泵在耐压管中输送，在逆流中，在20℃-70℃下洗涤。通过第二个泵系，洗涤的植物材料在第二个同样耐压和可加热的管中输送，在逆流中用新的，超临界加热的或液态溶剂提取。洗涤和提取用溶剂的输送分别通过过滤系统进行。植物组成部分基于密度差别而逆溶剂流运送，在相对端从溶剂出口排出。抽提溶液在保持抽提系统内的压力下经过阀门系统引入喷嘴，首先在此卸压。
白桦树树皮作为成本上有利的原料，特别是纤维素工业的副产物可以大量使用。在本发明优选的实施方案中，三萜烯由白桦树树皮，优选由白桦树树皮的白色部分，也称为白桦树软木中获取。
“分离的白桦树软木”既是指人工剥离的作为软木皮将白桦树树干与外界隔离并因此在真正的树皮外面的白色外层，也是指事后例如借助锤式磨碎机和浮选工艺从总剥皮中分离的白桦树软木。
在特别优选的实施方案中，得到的三萜烯的纯度为至少80％，优选85％，特别是90％，更特别优选高于90％。
在进一步的实施方案中，提取的三萜烯的主要成分是桦木脑，其中其含量为至少80％，优选85％，特别是90％，更特别优选高于90％。
此外，有利的是，对于第一个洗涤步骤，对于真正的提取和对于结束时的洗涤使用同样的溶剂。按此工艺可以实现最好的纯度。而且在只利用一种溶剂时，这种工艺可特别简单地加以实施。
作为溶剂合适的特别为，低沸点烃或含有低沸点烃的混合物，因为低沸点烃随后可以很简单地除去。所用烃或其混合物的沸点，在此优选为100℃以下。特别优选使用正戊烷，正己烷或正庚烷，它们都是成本上有利的，不具有特别的对健康的危害，可以保证足够数量和优良质量提供。
作为特别的优点强调的是，对于第一个洗涤步骤使用在主要提取后作为滤液产生的溶剂。按此方式，原料的粗杂质事先有效地得以排除，不必额外使用新的溶剂。这种污染或副组分在提取时对纯度有负面影响。为进一步提高纯度，对于提取的内含物额外通过新溶剂最后进行后洗涤。
在优选的实施方案中，第一次洗涤步骤在1-300巴压力，优选在10-35巴压力，特别优选在25巴压力下进行。真正的提取，有利的是在50-200℃，优选140-160℃，特别优选150℃，在1-300巴压力，优选在10-35巴压力，特别优选在25巴压力下进行。应用这种提取条件得到大量纯三萜烯，特别是纯桦木脑。
按本发明的工艺特别有利的是，三萜烯的结晶以平均粒子尺寸<40μm，特别是2-32μm的微结晶方式进行。
本发明的进一步的对象是一种乳液，其水相和脂肪相通过植物提取物乳化，这里植物提取物含有至少一种三萜烯和/或至少一种三萜烯的衍生物，乳液还含有至少一种油和/或脂肪和水。
三萜烯和/或其衍生物使乳液能长期存放并使乳液乳化。此外还具有制药学活性。由此特别实现了，乳液不含有额外的防腐材料，这样它具有特别高的纯度，和首先在受损皮肤的疑难性应用方面的良好的相容性。
这里，植物提取物是从白桦树树皮，优选从白桦树树皮的白色部分，也称为白桦树软木中得到的提取物。
在进一步的实施方案中，这种植物提取物含有以下物质中的至少一种：桦木脑，桦木酸，羽扇醇，红二醇(高根二醇)，异桦木脑，软木酸，羟基内酯，桦木脑醛，β-香树精，石竹素，乌索酸，酯化的桦木脑和/或β-谷甾醇。这些植物内含物既可以单独，也可以彼此不同组合的形式应用于本发明的乳液中。特别合适的组合包括桦木脑>80％，桦木酸<10％，羽扇醇<3％，石竹素<4％，红二醇<4％和水<1％。
这种乳液含有三萜烯和/或其衍生物的优选的浓度为2-10％。根据期望的稠度，三萜烯和/或其衍生物的份额可以在上述浓度范围内变化。为应用于液态洗剂，这种乳液例如具有三萜烯和/或其衍生物的浓度为2-3.5％。如果此乳液以霜剂形式应用时，三萜烯和/或其衍生物的浓度优选为3.5-10％。
乳液的油和/或脂肪成分可以选自所有在皮肤病学和化妆品中已知的油和脂肪。特别合适的是动物和植物脂肪如希蒙德木属油，落花生油和橄榄油。特别优选使用鳄梨油和/或杏仁油。
为在稠度上调节按本发明的乳液，可以添加传统的保湿剂和/或增稠剂和加强剂。作为保湿剂可以特别使用甘油和尿素。这里首先合适的浓度分别为3-10％甘油和/或尿素，基于乳液的用量。作为增稠剂例如可以使用多糖，其按浓度0.2-2％，优选0.5％，基于使用的水的用量来添加。天然多糖以及其它糖化合物和其衍生物特别合适，因为它们不与乳液的其它组分反应，特别是它们不变化，由此是化学惰性的。
因此，多糖琼脂可以很好地应用。琼脂是一种由琼脂糖和琼脂胶组成的混合物，其由红藻门获得，优点是不被大部分微生物分解。对此选择性地，可以使用多糖角叉胶，其天然存在于红藻和一些褐藻的细胞壁中，具有与琼脂一样的优点。
在进一步的实施方案中，乳液含有2-10％由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，20-30％鳄梨油，10-20％杏仁油和40-68％水。通常优选的浓度为，4％由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，29.3％鳄梨油，14.7％杏仁油和52％水。
另一种本发明的乳液含有2-10％由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，20-30％鳄梨油，10-20％杏仁油，5-10％保湿剂和30-63％水。这里浓度通常优选为，4％由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，29.3％鳄梨油，14.7％杏仁油，5％甘油和/或5％尿素和42-47％水。
所有的乳液中含有的由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，含有至少80％桦木脑，最多10％桦木酸，最多3％羽扇醇和最多4％石竹素。
此乳液基于其配方和证明的无毒性，非常好地适合作为软膏培养基来用于拌入所有专业人员已知的芳香剂，化妆材料和药物中。
本发明的另一个对象是一种用于制备按本发明的乳液的工艺，其中这种工艺包括以下步骤：
(a)将三萜烯分散于油和/或脂肪中；
(b)水的乳化；
(c)将乳液均化直到要求的稠度。
这里，分散和均化优选在均化混合器中进行，因为这种工艺按此方法可以特别简单地进行。此外，还可以制备个别使用的少量乳液。
在特别的实施方案中，向乳化时使用的水中加入保湿剂，特别是甘油和/或尿素，或增稠剂，特别是多糖。由此，可以实现霜剂样的稠度。
本发明的另一个内容是，三萜烯在制备化妆品，优选软膏，洗液，霜剂，凝胶，冻胶，酊剂，洗发水，香粉和/或粉末形式，特别在涂敷皮肤，头皮和/或用于吸入方面的应用。基于其化学上与甾醇同族，三萜烯，特别是得到的桦木脑适于皮肤和头皮护理。它抚慰和润滑皮肤，减少水分损失，预防刺激和发红。这样这种化妆品可以很好地用于皮肤的保湿和润滑，以及用于减少老年斑和用于皮屑脱落的皮肤。另一个优点是，三萜烯的水不溶性，以致于严重地长时间不用水的皮肤得到特别好的保护。基于其抗菌作用，用作除臭剂特别有利。此外，基于有效地封闭汗腺而减少了出汗。
本发明的另一个对象是，三萜烯在制备药剂，优选软膏，洗液，霜剂，凝胶，冻胶，酊剂，洗发水，香粉和/或粉末形式，特别在涂敷皮肤，头皮和/或用于吸入方面的应用，特别优选在皮肤和/或头皮的皮肤病病变方面，首先在皮肤的痒疹，牛皮癣，皮脂溢湿疹，黑皮病，初癌状态方面，以及在哮喘发作时吸入和/或替代糖皮质激素方面的应用。同样基于高纯度，得到的三萜烯，特别是得到的桦木脑适于受损皮肤方面的治疗使用。
按本发明的乳液很适于上述应用，因为由白桦树树皮的白色部分得到的提取物不具有致变特性。同样进行了局部毒性试验，其中丝毫没有出现敏化特性。
下面描述的实施例对本发明进行阐述和更好的理解，但是不限于此。
实施例
I.使用观察
开业医生(注册医生，私人诊所医生)以及临床医生对皮肤病的皮肤变化进行不同的应用观察。医生诊断后，对病人用按本发明的按上述工艺制备的乳液进行治疗。
实施例1：
病人：男性，68岁
诊断：严重的扩散型牛皮癣
前期治疗：中强度肾上腺皮质素软膏
应用：脸部
治疗：每日多次将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉及的皮肤处。
结果：停用肾上腺皮质素软膏后出现的牛皮癣皮疹通过使用按本发明的乳液得到减少
实施例2：
病人：男性，48岁
诊断：轻度牛皮癣
前期治疗：中强度肾上腺皮质素软膏
应用：头部
治疗：每日多次将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉及的皮肤处。
结果：使用本发明的乳液在14天内治愈头部约5马克钱币大的胸骨柄的发炎病灶；停用乳液后再次发炎(＝再发)；治疗重复进行时，再次明显变好。
实施例3：
病人：女性，5个月
诊断：痒疹，角化过度，衰老，皲裂有裂口的皮肤
应用：身体
治疗：每日多次将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉及的皮肤处。
结果：很明显变好，有突出的效果，同时很好的相容性
实施例4：
病人：女性，10岁
诊断：痒疹，角化过度，衰老，皲裂有裂口的皮肤
应用：身体
治疗：每日多次将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉及的皮肤处。
结果：很明显变好，有突出的效果，同时很好的相容性
实施例5：
病人：男性，5个月
诊断：痒疹，角化过度，衰老，皲裂有裂口的皮肤
应用：身体
治疗：多次每日将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉及的皮肤处。
结果：很明显变好，有突出的效果，同时很好的相容性
实施例6：
病人：女性，28岁
诊断：痒疹，神经性皮疹
应用：肘部，脸部，低领
前期治疗：Dermatodoron，锑金属软膏，Top-Isolon-Bartel软膏，日中花属软膏；使用这些软膏的情况下，神经性皮炎处没有出现彻底的改善。
治疗：   多次每日将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉及的皮肤处。
结果：   痒疹明显减少
实施例7：
病人：女性，79岁
诊断：皮脂溢湿疹
应用：头部
治疗：每日多次将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉及的皮肤处。
结果：头颅范围内结痂减少，微红区域缓慢褪色。
实施例8：
病人：女性，55岁
诊断：严重发痒，起鳞，出水的湿疹
应用：脸部，头部
治疗：每日多次将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉及的皮肤处。
结果：治疗处明显改善
实施例9：
病人：女性，33岁
诊断：干燥，发痒，苔藓样硬化，结痂的湿疹
应用：小腿
治疗：每日多次将软膏制剂形式的按本发明的乳液涂抹到涉        及的皮肤处。
结果：还没有评价
II.植物提取物的制备
原料：白桦树软木
A)说明和质量保障
白桦树软木运自：
1.“Kaukas木浆公司”(wood pulp company Kaukas)(UPM-KymmeneLappeenranta，芬兰)。
Kaukas从白桦树木中用机械分离出树皮，软木也从内树皮中用机械溶解。
2.自己的手工切割软木的同伴
第一步中，分析机械分离和手工切割的软木的一致性。为此，对软木用显微镜观察，其中显示出对于白桦树来说典型的多个独立的软木层和扁豆状细胞。此外，检查高压和140-160℃温度下用正己烷抽提三萜烯的量。主要成分为桦木脑的三萜烯的抽提量超过10％，因为只有在具有白色树皮的白桦树的软木中出现这样的含量。材料的纯度控制包括关于黄曲霉毒素，重金属，除莠剂和杀虫剂，按照欧洲标准进行分析。
B)软木的切碎
软木在切削磨中磨细(Retsch公司)，通过孔径为1mm的筛从机器中抽走。为进一步抽提，只使用粒径≤1mm的粒子。
三萜烯的提取：
为了提取，利用白桦树软木中的三萜烯在冷的正己烷中几乎不溶，但是在压力下在热的正己烷(140-160℃)溶解性很好的现象。这种工艺分2步进行：
1.软木在索氏萃取器中按照索氏萃取工艺用正己烷纯化(加热，<沸点69℃)，直到正己烷溶液不再发黄。
2.活性组分用正己烷在140-160℃，在高压下从事先洗涤的软木颗粒中提取。(借助带100ml容器的Dionex ASE 300来抽提)。通过释放含有正己烷和三萜烯的过热的溶液，得到直接的结晶，以致于直接在冷的正己烷中得到三萜烯的微晶粉末。将这种粉末过滤，用冷的正己烷洗涤两次。三萜烯在80-100℃干燥。
提取物纯度的测定：
提取物的纯度借助气相色谱(GC)检测。结果在附件的图表中说明。
测出下面的数值：
桦木脑：最少80％
桦木酸：最多10％
羽扇醇：最多3％
石竹素酸：最多4％
图表说明了一种典型的色谱，其数值为84-86％桦木脑，4-5％桦木酸，约1％羽扇醇和约1％石竹素。
根据ICH的测试，溶剂正己烷的残余量<7.250mg/kg提取物，因为含有4％白桦树软木提取物的霜剂必须不含有高于290mg/kg的正己烷。典型的，在干燥提取物中的数值为1.500mg/kg，相应于白桦树霜剂中60mg/kg。
最后控制：
每次批料都按照对于酸值(<5)和过氧化物的数值(<15)的欧洲测试标准，借助标准方法检查。白桦树软木的提取物的含量借助GC分析。此外还检查病菌(<100/g)，而且必须不含有致病的病菌。
III.按本发明的配方(白桦树霜剂)：
按本发明的配方概括在表1中。具有下列组成：
表1：配方的组成
 
所有配方中的活性组分 由白桦树软木得到的提取物40±4mg/g霜剂(4％)
配方 组分，按％计
白桦树霜剂A 29.3  鳄梨油14.7  杏仁油52    水
白桦树霜剂G 29.3  鳄梨油14.7  杏仁油5     甘油47    水
白桦树霜剂H 29.3  鳄梨油14.7  杏仁油5     尿素47    水
所有三个配方含有同样数量的活性组分(白桦树软木提取物)以及鳄梨油和杏仁油。它们不同的只是关于组分尿素(只在白桦树霜剂H中)以及甘油(只在白桦树霜剂G中)，白桦树霜剂A不含有这两种组分。
稳定性试验：
白桦树霜剂可以在500xg条件下离心分离，这里是稳定的。
IV.毒理学研究：
1.急性毒性
白桦树软木提取物的急性毒性通过对小鼠和大鼠进行腹膜内和皮下注射来测定。
小鼠：
将在作为载体的甲基纤维素中各剂白桦树软木提取物(加料号：Bet.001)分别皮下注射给5只雄性CD-1小鼠和5只雌性CD-1小鼠。这些动物用基于体重为2000mg/kg的剂量来处理。
死亡速率在供给用于确定平均致死剂量LD50的各一剂后14天测定。在同样的时间内，观察动物以确定中毒的症状。为此考虑局部和系统的排异反应以及体重的变化。这些动物在试验时间结束后杀死，宏观检查。急性毒性试验根据EC准则L 383 A：B1。
在给定的试验条件下(2000mg白桦树软木提取物/kg体重)，没有观察到排异反应。这些动物在试验期间表现出所期望的重量增加。结果概括在表2中。
表2：小鼠体中的急性毒性
试验期间的平均体重
Figure C01808642D00221
在宏观检测中，确定在三个雄性和三个雌性动物中只有归因于所应用的技术方面的试验方法的改变。
在这种毒性试验中，第一步排异反应的范围，最低致死值以及LD50的值为高于2000mg白桦树软木提取物/kg体重。
在腹膜内将白桦树软木提取物供给小鼠时，当高于500mg/kg体重时观察到中毒症状。只观察到轻度中毒反应，例如消极的活动能力降低，运动协调障碍，肌肉拉长的阻力减小。由此得出的结论是，中毒症状归因于由提取物溶液引起的腹膜炎。LD50的值不能加以确定，以至于经过14天的观察时间，高于2000mg/kg体重。
大鼠：
将各一剂以甲基纤维素为载体的白桦树软木提取物(加料号：Bet.001)皮下注射给5只雄性的和5只雌性的Sprague-Dawley大鼠。这些动物用基于体重计2000mg/kg的剂量处理。
死亡速度和中毒症状在分别给一剂量后14天测定。这些动物在试验时间结束后杀死，宏观检查。急性毒性试验根据EC准则L 383 A：B1。
在给定的试验条件下(2000mg白桦树软木提取物/kg体重)，没有观察到排异反应或死亡。这些动物在试验期间表现出期望的重量增加。
在宏观检测中，确定在三个雄性和三个雌性动物中只有归因于所应用的技术方面的试验方法的改变。结果概括在表3中。
表3：大鼠中的急性中毒
Figure C01808642D00231
在这种毒性试验中，第一步排异反应的范围，最低致死值以及LD50的值为高于2000mg白桦树软木提取物/kg体重。
在腹膜内将白桦树软木提取物供给大鼠时，当高于500mg/kg体重时观察到中毒症状。只观察到轻度中毒反应，例如消极的活动能力降低，运动协调障碍，肌肉拉长的阻力减小。由此得出的结论是，中毒症状归因于由提取物溶液引起的腹膜炎。LD50的值不能加以确定，以至于经过14天的观察时间，高于2000mg/kg体重。
结论：
OECD准则确定，当给小鼠和大鼠(每5只动物/性别)提供2000mg/kg体重时，经过14天的时间，没有出现基于试验产品的死亡时，不必进行其它的试验。
化学物质按其相对的毒性分类。当LD50的值在50-500mg/kg体重之间时，化学物质为有毒性的。在LD50的值为5000-15000mg/kg体重时，几乎起因于没有中毒。
在本发明的情况下，起因于LD50的值>2000mg/kg体重，其大概也>5000mg/kg体重，因为即使在2000mg/kg体重的高数值下也没有观察到中毒症状。如由试验结果可明显看出的是，白桦树软木提取物可以认为是无毒性的。
2.亚急性中毒
大鼠，腹膜内(i.p.)
在亚急性中毒试验范围内，经过14天，将白桦树软木提取物(加料号：Bet.009)借助腹膜内注射给试验大鼠(Sprague-Dawley/Cr1：
Figure C01808642D00241
 BR)。试验记录总结在表4中。
表4：亚急性中毒测试的试验记录(大鼠，i.p.)
Figure C01808642D00251
*)白桦树提取物中的三萜烯不溶于载体，以均匀分布的粒子(微晶粉末)的形式存在
这种亚急性中毒试验用于评价在持续4个星期的亚慢性中毒试验中使用的剂量。中毒试验的结果在表5中加以说明。
表5；大鼠中的亚急性中毒试验
Figure C01808642D00261
对表5的解释；
*)相对于对照组p≤0.01
1)4只雄性，4只雌性动物(11-15天)
2)5只雌性动物中的4只，5只雄性动物中的2只
临床生物化学中的改变(表5)只相对于对照组来说在组3和4中比较显著(p≤0.01)；在组3中有关ASAT活性(+113/+132％)，在组4中只在雌性动物中有关参数：蛋白质总量，血液中的尿素，钙，钾和LDH活性。
表6：亚急性中毒试验(大鼠，i.p.)中血液的改变-组3和4的定义参见表5
对表6的解释；
**)相对于对照组p≤0.01
尸体解剖观察前的表观观察表明，在所有的组中腹部出现中度—严重的增大，对照组例外，其中所有动物的腹部只轻微增大。死亡后试验的宏观观察的结果在表7中加以说明。
表7：亚急性中毒试验中尸体解剖结果一组的定义参见表4
对表7的解释：
1)在4只动物中
在这用于测定剂量范围的两周试验中，没有效果的范围为<500mg白桦树提取物/kg体重。在500mg/kg体重以及更高剂量的情况下，观察到中度至严重的腹部增大。确定在所有处理的组中体重出现严重减少，但是只在雄性动物中。在1000mg/kg体重以及更高剂量的情况下，观察到粗糙的毛皮。一些血液和/或生物化学参数在1000mg/kg体重以及更高剂量的情况下严重变化。尸体解剖试验表明，在500mg/kg体重以及更高剂量的情况下，在膈或腹部器官上有白色的部分有粘连的沉积物。对于所有的组，腹腔装满油状/含水的液体，这归因于载体芝麻油。在2000mg/kg体重的情况下，10只动物中有8只死亡。尸体解剖试验得出的结果为：1)4只过早死亡的动物中出现腹膜炎；2)所有的动物中腹腔装满浆状/油状内含物。对于亚慢性中毒试验选择的范围是60-540mg/kg体重。
犬(警犬)，i.p.
亚急性中毒试验，用警犬作为剂量测试研究进行两周，作为亚慢性中毒试验进行4周。白桦树软木提取物(加料号：Bet.009)用芝麻油作载体通过腹膜内供给。结果总结在表8中。
表8：犬(警犬)的亚急性中毒试验i.p.
 
剂量范围：MTD<sup>*)</sup>时间50，150，250，500mg/kg体重/天2.固定的剂量时间100，300mg/kg体重/天
动物：8只警犬每种性别和每个组中各2只警犬
对表8的解释：
*)MTD：最大的耐受剂量
结果在表9中加以说明。
表9：犬(警犬)的亚急性中毒试验，i.p.
Figure C01808642D00291
对表9的解释：
*)这些动物基于性别状况在最后一次供给后一周杀死。

Claims (30)

1.一种乳液，其水相和脂肪相通过植物提取物乳化，这里植物提取物含有至少一种选自桦木脑，桦木酸，羽扇醇，红二醇，异桦木脑，软木酸，羟基内酯，桦木脑醛，β-香树精，石竹素，乌索酸，酯化的桦木脑，和/或β-谷甾醇的三萜烯和/或其衍生物，乳液还含有至少一种油和/或脂肪和水，其特征为，三萜烯和/或其衍生物是所述乳液中仅有的乳化剂、防腐剂并作为制药学活性物质存在，三萜烯和/或其衍生物的份额为2-10％，基于乳液的总重计。
2.权利要求1的乳液，其特征为，植物提取物是从白桦树树皮中得到的提取物。
3.权利要求1或2的乳液，其特征为，植物提取物是从白桦树树皮的白色部分即白桦树软木中得到的提取物。
4.权利要求1-3之一的乳液，其特征为，三萜烯和/或其衍生物的份额为2-3.5％或3.5-10％，基于乳液的总重计。
5.权利要求1-4之一的乳液，其特征为，油是鳄梨油和/或杏仁油。
6.权利要求1-4之一的乳液，其特征为，乳液还含有至少一种保湿剂和/或至少一种增稠剂。
7.权利要求6的乳液，其特征为，保湿剂是甘油和/或尿素，其按3-10％的浓度来加入，基于乳液的用量计。
8.权利要求7的乳液，其特征为，保湿剂以5％的浓度加入。
9.权利要求7的乳液，其特征为，增稠剂是多糖，其按0.2-2％，的浓度来添加，基于使用的水的用量计。
10.权利要求9的乳液，其特征为，增稠剂以0.5％的浓度加入。
11.权利要求9的乳液，其特征为，多糖是琼脂或角叉胶。
12.权利要求1-11之一的乳液，其特征为，乳液含有2-10％由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，20-30％鳄梨油，10-20％杏仁油和40-68％水。
13.权利要求12的乳液，其特征为，乳液含有4％由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，29.3％鳄梨油，14.7％杏仁油和52％水。
14.权利要求1-11之一的乳液，其特征为，乳液含有2-10％由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，20-30％鳄梨油，10-20％杏仁油，5-10％保湿剂和30-63％水。
15.权利要求14的乳液，其特征为，乳液含有4％由白桦树树皮的白色部分得到的提取物，29.3％鳄梨油，14。7％杏仁油，5％甘油和/或5％尿素和42-47％水。
16.权利要求1-15之一的乳液，其特征为，由白桦树树皮的白色部分得到的提取物含有至少80％桦木脑，最多10％桦木酸，最多3％羽扇醇和最多4％石竹素。
17.一种用于制备权利要求1-16之一的乳液的工艺，其包括下列步骤：
(a)将三萜烯分散于油和/或脂肪中；
(b)水的乳化；
(c)将乳液均化直到要求的稠度。
18.权利要求17的工艺，其特征为，分散和均化在均化混合器中进行。
19.权利要求17或18的工艺，其特征为，向步骤(b)中的水中加入保湿剂，或增稠剂。
20.权利要求19的工艺，其特征为，保湿剂是甘油和/或尿素，和增稠剂是多糖。
21.根据权利要求1-16之一的乳液在制备化妆品中的应用。
22.权利要求21的应用，其特征为，化妆品为软膏，洗液，霜剂，凝胶，酊剂，或粉末形式。
23.权利要求21的应用，其特征为，用于涂敷皮肤、头皮和/或用于吸入方面。
24.根据权利要求1-16之一的乳液在制备药剂中的应用。
25.权利要求24的应用，其特征为，药剂为软膏，洗液，霜剂，凝胶，酊剂，或粉末形式。
26.权利要求24的应用，其特征为，用于涂敷皮肤，头皮和/或用于吸入方面。
27.权利要求26的应用，其特征为，用在皮肤和/或头皮的皮肤病病变方面。
28.权利要求26的应用，其特征为，用在皮肤的痒疹，牛皮癣，皮脂溢湿疹，黑皮病，初癌状态方面。
29.权利要求24的应用，其特征为，用在哮喘发作时吸入方面和/或替代糖皮质激素方面。
30.权利要求22或25的应用，其特征为，所述粉末是香粉，所述洗液是洗发水。
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