JP4199743B2 - ニキビ用皮膚化粧料 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なリパーゼ阻害剤、新規なアンドロゲン受容体結合阻害剤及びこれらに植物系抗菌剤を配合することを必須とするニキビ用皮膚化粧料に関する。さらに詳しくは、皮膚安全性の高いリパーゼ阻害剤、アンドロゲン受容体結合阻害剤、及びニキビ（アクネ）菌抗菌剤を配合したニキビの予防、治療に有効なニキビ用皮膚化粧料に関するものである。
人皮膚に細菌性リパーゼには、皮膚表層に常在する微生物（プロピオニバクテリウム アクネス：Propionibacterium acnes、ピティロスポラム オバールPityrosporum ovale、マイクロコッカス属Micrococcus sp.など）が産生するリパーゼがあり、これらのリパーゼが皮脂中に含まれるトリグリセライドを分解し遊離脂肪酸を産生する。この遊離脂肪酸は、皮膚に対して刺激性の炎症を引き起こし、ニキビ、皮膚炎、フケなどの要因になると考えられている。特にニキビの原因とされるプロピオニバクテリウム アクネスの菌数と産生する遊離脂肪酸には、相関関係があり、遊離脂肪酸が毛包壁に対して、刺激性の炎症反応とそれに伴う過角化、コメドの形成を引き起こすと考えられている（非特許文献１参照）。
しかしながら、細菌性のリパーゼを阻害して疾患を抑制又は予防する薬剤の開発は未だあまり進められておらず、金属塩（特許文献１）や植物抽出物としてビワ葉抽出物（特許文献２）、コラ・デ・カバロ抽出物（特許文献３）、コケモモ抽出物（特許文献４）などが報告されているが、安全性に問題があるものやリパーゼ阻害効果が必ずしも満足し得るものではなかった。
皮脂の分泌がホルモンによって調節を受けることは広く知られている。特にアンドロゲンは、脂腺の成長と皮脂の合成を促進する。エストロゲンは大量に投与された場合のみこれとほぼ反対の作用を示す。テストステロンは性腺由来であり、脂腺において活性の高いジヒドロテストステロンに代謝されて皮脂の分泌を促進する最も重要なアンドロゲンと考えられてきた。しかし最近の実験成績では、副腎アンドロゲン（１７−ケトステロイド）も重要と考えられる。皮脂分泌に対する副腎アンドロゲンの重要性は、分泌量が男女いずれも大きく増加する思春期において明らかで、皮脂分泌量と血中のデハイドロエピアンドロステロンサルフェイト値の相関を検討すると、男女とも正の相関を示し、このことから副腎アンドロゲンが皮脂の分泌亢進に重要な役割を果たしていることが明確に示された（非特許文献２）。アンドロゲン受容体結合阻害剤を用いることにより、特に思春期の皮脂分泌亢進を抑制することは、ニキビの予防にとって重要な要素と考えられる。
しかしながら、これまでテストステロン−５α−リダクターゼ活性阻害についての検討は盛んであったが、アンドロゲン受容体結合阻害については、ピリミジン誘導体（特許文献５）、ヒノキチオールなど（特許文献６）、５−ヒドロキシフラボン（特許文献７）などの報告が散見されるのみで、安全性、効果の面から満足しえるものではなかった。
本発明においては、特に皮膚に対する安全性を重視し、皮膚常在菌が産生するリパーゼを阻害するリパーゼ阻害剤、皮脂分泌を抑制するアンドロゲン受容体結合阻害剤、及びニキビ菌に対する抗菌剤の三者を含有し、ニキビの予防、治療に有効なニキビ用皮膚化粧料得ることを目的とした。
上記課題を解決するべく種々検討した結果、リパーゼ阻害剤（例：パシャンベ抽出物、ローズアップル葉抽出物、シラカバ抽出物、ホコツシ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物、ハマメリス抽出物等の１種又は２種以上）、アンドロゲン受容体結合阻害剤（例：サボテン抽出物、ダイズ抽出物、パシャンベ抽出物、サイシン抽出物、シラカバ抽出物、ワレモコウ抽出物等の１種又は２種以上）、及びニキビ菌抗菌剤（例：セイヨウシロヤナギ抽出物、オリーブ葉抽出物の１種又は２種）の三者を必須成分として配合した皮膚化粧料は、ニキビの予防、治療に有効で、且つ安全性の高いものであることを確認し、本発明を完成するに至った。
本願発明は下記の請求項１、及び請求項２により構成されている。
請求項１： 下記の（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）を必須成分とすることを特徴とするニキビ用皮膚化粧料。
（Ａ） パシャンベ抽出物、ローズアップル葉抽出物、シラカバ抽出物、ホコツシ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物、ハマメリス抽出物の１種又は２種以上
（Ｂ） アンドロゲン受容体結合阻害剤として、サボテン抽出物、パシャンベ抽出物、サイシン抽出物、シラカバ抽出物、ワレモコウ抽出物の１種又は２種以上
（Ｃ） ニキビ菌抗菌剤としてセイヨウシロヤナギ抽出物
請求項２： ニキビ菌抗菌剤として、オリーブ葉抽出物を、セイヨウシロヤナギ抽出物と併用する請求項１記載のニキビ用皮膚化粧料。
請求項１： 下記の（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）を必須成分とすることを特徴とするニキビ用皮膚化粧料。
（Ａ） パシャンベ抽出物、ローズアップル葉抽出物、シラカバ抽出物、ホコツシ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物、ハマメリス抽出物の１種又は２種以上
（Ｂ） アンドロゲン受容体結合阻害剤として、サボテン抽出物、パシャンベ抽出物、サイシン抽出物、シラカバ抽出物、ワレモコウ抽出物の１種又は２種以上
（Ｃ） ニキビ菌抗菌剤としてセイヨウシロヤナギ抽出物
請求項２： ニキビ菌抗菌剤として、オリーブ葉抽出物を、セイヨウシロヤナギ抽出物と併用する請求項１記載のニキビ用皮膚化粧料。
本発明に係るニキビ用皮膚化粧料によれば、本発明の必須成分であるリパーゼ阻害剤（例：パシャンベ抽出物、ローズアップル葉抽出物、シラカバ抽出物、ホコツシ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物、ハマメリス抽出物等の１種又は２種以上）、アンドロゲン受容体結合阻害剤（例：サボテン抽出物、ダイズ抽出物、パシャンベ抽出物、サイシン抽出物、シラカバ抽出物、ワレモコウ抽出物等の１種又は２種以上）、及びニキビ菌抗菌剤（例：セイヨウシロヤナギ抽出物、オリーブ葉抽出物等の１種又は２種）の三者を配合したので、これらの成分による相乗作用によりニキビの予防、治療に有効なニキビ用皮膚化粧料を提供することができるという効果を有する。
本発明において用いるパシャンベとは、ユキノシタ科（Saxifragaceae）ヒマラヤユキノシタ属の植物で、学名Bergenia ligulata (Wall.) Engl.、Bergenia stracheyi (Hook.f.& Thoms.) Engl.、Bergenia ciliata (Haw.) Sternb.を指し、ヒマラヤからインド北部に分布する。パシャンベ抽出物は、根茎を使用する。パシャンベ抽出物がリパーゼ阻害作用及びアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるローズアップル葉とは、フトモモ科（Myrtaceae）フトモモ属の植物で、学名Syzygium jambos (L.) Alstonの枝葉で、熱帯各地に広く栽培されている。ローズアップル葉抽出物がリパーゼ阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるシラカバとは、カバノキ科（Betulaceae）カバノキ属の植物で、学名Betula pendula Roth.の樹皮でヨーロッパからモンゴルにかけて広く分布する。シラカバ抽出物がリパーゼ阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるホコツシとは、マメ科（Leguminosae）オランダビユ属の植物で、学名Psoralea corylifolia L.の種子で、インドから東南アジアに分布する。ホコツシ抽出物がリパーゼ阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるユキノシタとは、ユキノシタ科（Saxifragaceae）ユキノシタ属の植物で、学名Saxifraga stolonifera Meerb.の葉で、日本、中国に分布する。ユキノシタ抽出物がリパーゼ阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるヨクイニンとは、イネ科ジュズダマ属の植物で学名Coix lachryma-jobi var.ma-yuen(Roman.)Stapf.の脱殻種子で、広く栽培されている。ヨクイニン抽出物が、リパーゼ阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるハマメリスとは、マンサク科（Hamamelidaceae）マンサク属の植物で、学名Hamamelis virginiana L.の葉で、北米に分布する。ハマメリス抽出物がリパーゼ阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるサボテンとは、サボテン科（Cactaceae）ウチワサボテン属の植物で、学名Opuntia streptacanthaの茎節で、メキシコに分布する。サボテン抽出物がアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるダイズとは、マメ科（Leguminosae）ダイズ属の植物で、学名Glycine max(L.)Merrillの種子で、日本産のものを用いる。ダイズ抽出物がアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるサイシンとは、ウマノスズクサ科（Aristrochiaceae）のAaiasarum属の植物で、日局サイシンに該当するものを用いる。サイシン抽出物がアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるワレモコウとは、バラ科（Rosaceae）ワレモコウ属の植物で、Sanguisorba officinalis L.の根茎で、中国からヨーロッパまで広く分布する。ワレモコウ抽出物がアンドロゲン受容体結合阻害作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるセイヨウシロヤナギとは、ヤナギ科ヤナギ属の植物で、学名Salix alba L.の樹皮で、ヨーロッパからアジアに広く分布する。セイヨウシロヤナギ抽出物がPropionibacterium acnesに対する抗菌作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いるオリーブとは、モクセイ科（Oleaceae）オリーブ属の植物で、学名Olea europaea L.の葉で、各地で広く栽培されている。オリーブ葉抽出物がPropionibacterium acnesに対する抗菌作用を有することは、これまで知られていない。
本発明において用いる抽出物の調製方法について、以下に詳細する。
（製造例１）パシャンベ抽出物の製法
パシャンベ３００ｇに３０vol％エタノール溶液３０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出した後、ろ過し、ろ液を減圧下約５００ｇまで濃縮する。濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を減圧乾固した後、５０％１，３−ブチレングリコール１０００ｇを加え溶解した後、ろ過して、パシャンベ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．２５％であった。
パシャンベ３００ｇに３０vol％エタノール溶液３０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出した後、ろ過し、ろ液を減圧下約５００ｇまで濃縮する。濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を減圧乾固した後、５０％１，３−ブチレングリコール１０００ｇを加え溶解した後、ろ過して、パシャンベ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．２５％であった。
（製造例２）ローズアップル葉抽出物の製法
ローズアップル葉２００ｇに３０vol％エタノール溶液３０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、ローズアップル葉抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．５４％であった。
ローズアップル葉２００ｇに３０vol％エタノール溶液３０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、ローズアップル葉抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．５４％であった。
（製造例３）シラカバ抽出物の製法
シラカバ２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、シラカバ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．７４％であった。
シラカバ２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、シラカバ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．７４％であった。
（製造例４）ホコツシ抽出物の製法
ホコツシ２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出し、冷後、ろ過する。ろ液を濃縮乾固した後、５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え、ろ過し、ホコツシ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、２．８％であった。
ホコツシ２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出し、冷後、ろ過する。ろ液を濃縮乾固した後、５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え、ろ過し、ホコツシ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、２．８％であった。
（製造例５）ユキノシタ抽出物の製法
ユキノシタ２００ｇに３０vol％エタノール溶液３０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、ユキノシタ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．６２％であった。
ユキノシタ２００ｇに３０vol％エタノール溶液３０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、ユキノシタ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．６２％であった。
（製造例６）ヨクイニン抽出物の製法
ヨクイニン２００ｇに５０％エタノール溶液２０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮乾固する。乾固物を３０％１，３−ブチレングリコール２００ｇに溶解した後、ろ過してヨクイニン抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．１３％であった。
ヨクイニン２００ｇに５０％エタノール溶液２０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮乾固する。乾固物を３０％１，３−ブチレングリコール２００ｇに溶解した後、ろ過してヨクイニン抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．１３％であった。
（製造例７）ハマメリス抽出物の製法
ハマメリス２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、ハマメリス抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．５５％であった。
ハマメリス２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。１０vol％エタノール溶液にて洗浄後、５０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、ハマメリス抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．５５％であった。
（製造例８）サボテン抽出物の製法
サボテン２００ｇに３０vol％エタノール２０００ｍＬを加え、室温で５日間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固し、３０％１，３−ブチレングリコール溶液５００ｇを加え溶解した後、ろ過してサボテン抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、２．０６％であった。
サボテン２００ｇに３０vol％エタノール２０００ｍＬを加え、室温で５日間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固し、３０％１，３−ブチレングリコール溶液５００ｇを加え溶解した後、ろ過してサボテン抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、２．０６％であった。
（製造例５）ダイズ抽出物の製法
ダイズ２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。３０vol％エタノール溶液にて洗浄後、７０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、ダイズ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、０．５６％であった。
ダイズ２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を２００ｇまで濃縮した後、濃縮液を合成吸着体ダイヤイオンＨＰ−２０を充填したカラムに通液する。３０vol％エタノール溶液にて洗浄後、７０vol％エタノール溶液にて溶出し、溶出液を濃縮乾固する。乾固物に５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇを加え溶解した後、ろ過して、ダイズ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、０．５６％であった。
（製造例６）サイシン抽出物の製法
サイシン１００ｇに５０％エタノール溶液２０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮乾固する。乾固物を５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇに溶解した後、ろ過してサイシン抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．４３％であった。
サイシン１００ｇに５０％エタノール溶液２０００ｇを加え、室温にて３日間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮乾固する。乾固物を５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇに溶解した後、ろ過してサイシン抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．４３％であった。
（製造例５）ワレモコウ抽出物の製法
ワレモコウ１００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮乾固する。乾固物を５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇに溶解した後、ろ過してワレモコウ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．７４％であった。
ワレモコウ１００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮乾固する。乾固物を５０％１，３−ブチレングリコール５００ｇに溶解した後、ろ過してワレモコウ抽出物を製する。製品の蒸発残留物は、１．７４％であった。
（製造例）セイヨウシロヤナギ抽出物の製法
セイヨウシロヤナギ２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮する。濃縮液を噴霧乾燥しセイヨウシロヤナギエキス末２２ｇを製する。
セイヨウシロヤナギ２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮する。濃縮液を噴霧乾燥しセイヨウシロヤナギエキス末２２ｇを製する。
（製造例８）オリーブ葉抽出物の製法
オリーブ葉２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮する。濃縮液を噴霧乾燥しオリーブ葉エキス末２６ｇを製する。
オリーブ葉２００ｇに５０vol％エタノール溶液２０００ｇを加え、５０℃にて８時間抽出する。これをろ過し、ろ液を減圧下、濃縮する。濃縮液を噴霧乾燥しオリーブ葉エキス末２６ｇを製する。
つぎに、上記製法にて製造した抽出物の効果について参考例として例示する。
（参考例１）リパーゼ活性阻害作用の評価
プロピオニバクテリウム・アクネ（Propionibacterium acnes）由来リパーゼに対する阻害活性試験は、脱エステル化することにより蛍光を発する４−メチルウンベリフェリルオレートにリパーゼを作用させ、生成した蛍光を有する４−メチルウンベリフェロンを蛍光強度計にて測定する方法により行った。プロピオニバクテリウム・アクネはＪＣＭ６４２５を用いて、ＧＡＭ培地にて３７℃、２４時間培養した培養液から５０％飽和硫酸アンモニウムを添加して４℃で一晩塩析した。遠心分離により沈殿を回収し、０．１ＭのMcllvaine緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解して酵素液とした。０．１ｍＭの４−メチルウンベリフェリルオレート溶液１００μＬに各種濃度の試験試料を１０μＬ、０．１ＭのMcllvaine緩衝液（ｐＨ６．８）を４０μＬ、酵素液５０μＬを加え、３７℃にて２０分間反応させた。反応後、０．１Ｎ塩酸１ｍＬを反応液に加え、酵素反応を止め、０．２Ｍクエン酸ナトリウム溶液２ｍＬを加えた後、生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光を励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長４５０ｎｍで定量した。対照には、試験溶液の代わりメタノール１０μＬを用いた。各濃度における阻害率（％）を、〔（対照の蛍光強度−各検体の蛍光強度）／対照の蛍光強度〕×１００より算出した。試験結果を表１に示す。
プロピオニバクテリウム・アクネ（Propionibacterium acnes）由来リパーゼに対する阻害活性試験は、脱エステル化することにより蛍光を発する４−メチルウンベリフェリルオレートにリパーゼを作用させ、生成した蛍光を有する４−メチルウンベリフェロンを蛍光強度計にて測定する方法により行った。プロピオニバクテリウム・アクネはＪＣＭ６４２５を用いて、ＧＡＭ培地にて３７℃、２４時間培養した培養液から５０％飽和硫酸アンモニウムを添加して４℃で一晩塩析した。遠心分離により沈殿を回収し、０．１ＭのMcllvaine緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解して酵素液とした。０．１ｍＭの４−メチルウンベリフェリルオレート溶液１００μＬに各種濃度の試験試料を１０μＬ、０．１ＭのMcllvaine緩衝液（ｐＨ６．８）を４０μＬ、酵素液５０μＬを加え、３７℃にて２０分間反応させた。反応後、０．１Ｎ塩酸１ｍＬを反応液に加え、酵素反応を止め、０．２Ｍクエン酸ナトリウム溶液２ｍＬを加えた後、生成した４−メチルウンベリフェロンの蛍光を励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長４５０ｎｍで定量した。対照には、試験溶液の代わりメタノール１０μＬを用いた。各濃度における阻害率（％）を、〔（対照の蛍光強度−各検体の蛍光強度）／対照の蛍光強度〕×１００より算出した。試験結果を表１に示す。
（参考例２）アンドロゲン受容体阻害作用の評価
アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌由来ＬＮＣａＰ細胞（東北大学加齢医学研究所より譲渡）を２％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ1640培地を用いて１．０×１０4cells／wellで９６穴マイクロプレートに播種、３７℃、２４時間培養した。次に、試料及び１０-8ＭのＤＨＴを添加した０．５％ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ1640培地に培地を交換して４８時間培養した。次に、培地を０．９７ｍＭのＭＴＴを含む培地に交換し、２時間培養後、培地をイソプロパノールに交換して細胞内に生成したブルーホルマザンを抽出した。以下、ＭＴＴ色素還元法に従って吸光度を測定した。別に、試料添加でＤＨＴ無添加、試料・ＤＨＴ共に無添加、ＤＨＴ添加で試料無添加のものについて平行して試験を行った。結合阻害率（％）は、〔１−（Ｃ−Ｄ）／（Ａ−Ｂ）〕×１００にて算出した。ただし、ＡはＤＨＴ添加・試料無添加、ＢはＤＨＴ無添加・試料無添加、ＣはＤＨＴ添加・試料添加、ＤはＤＨＴ無添加・試料添加の吸光度である。試験結果を表２に示す。
アンドロゲン依存性ヒト前立腺癌由来ＬＮＣａＰ細胞（東北大学加齢医学研究所より譲渡）を２％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ1640培地を用いて１．０×１０4cells／wellで９６穴マイクロプレートに播種、３７℃、２４時間培養した。次に、試料及び１０-8ＭのＤＨＴを添加した０．５％ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ1640培地に培地を交換して４８時間培養した。次に、培地を０．９７ｍＭのＭＴＴを含む培地に交換し、２時間培養後、培地をイソプロパノールに交換して細胞内に生成したブルーホルマザンを抽出した。以下、ＭＴＴ色素還元法に従って吸光度を測定した。別に、試料添加でＤＨＴ無添加、試料・ＤＨＴ共に無添加、ＤＨＴ添加で試料無添加のものについて平行して試験を行った。結合阻害率（％）は、〔１−（Ｃ−Ｄ）／（Ａ−Ｂ）〕×１００にて算出した。ただし、ＡはＤＨＴ添加・試料無添加、ＢはＤＨＴ無添加・試料無添加、ＣはＤＨＴ添加・試料添加、ＤはＤＨＴ無添加・試料添加の吸光度である。試験結果を表２に示す。
（参考例３）抗アクネ菌性の評価
３％１，３−ブチレングリコール、０．２％モノステアリン酸グリセリル、５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）からなるベース緩衝液を調製した。このベース緩衝液１０ｍＬに各濃度のオリーブ葉抽出物及びセイヨウシロヤナギ抽出物を添加し、試験試料とした。各試験試料に対し、約１０8ＣＦＵ／ｍＬからなるPropionibacterium acnes（ＪＣＭ６４２５）を０．１ｍＬ接種して、嫌気条件下、室温にて保持した。３時間後に、接種サンプルを１ｍＬずつ１０ｍＬのＬＰ希釈液に回収して攪拌後、ＬＰ希釈液を含む変法ＧＡＭ寒天培地に塗布し、３７℃、７日間嫌気培養し、出現するコロニー数をカウントして残存するアクネ菌数／ｍＬを算出した。結果を表３に記す。
３％１，３−ブチレングリコール、０．２％モノステアリン酸グリセリル、５０ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）からなるベース緩衝液を調製した。このベース緩衝液１０ｍＬに各濃度のオリーブ葉抽出物及びセイヨウシロヤナギ抽出物を添加し、試験試料とした。各試験試料に対し、約１０8ＣＦＵ／ｍＬからなるPropionibacterium acnes（ＪＣＭ６４２５）を０．１ｍＬ接種して、嫌気条件下、室温にて保持した。３時間後に、接種サンプルを１ｍＬずつ１０ｍＬのＬＰ希釈液に回収して攪拌後、ＬＰ希釈液を含む変法ＧＡＭ寒天培地に塗布し、３７℃、７日間嫌気培養し、出現するコロニー数をカウントして残存するアクネ菌数／ｍＬを算出した。結果を表３に記す。
表３から明らかなように、オリーブ葉抽出物及びセイヨウシロヤナギ抽出物は、アクネ菌に対する抗菌作用があり、特にオリーブ葉抽出物とセイヨウシロヤナギ抽出物の組み合わせて用いた場合には、著しい効果を発揮することが確認された。
本発明に係る必須成分の総配合量は、特に限定はないが、一般に皮膚外用剤全量に対して、乾燥固形物に換算して０．０００１〜１０．０重量％、好ましくは０．１〜５．０重量％、特に好ましくは１．０〜５．０重量％である。配合量が０．０００１重量％未満ではニキビの予防・治療効果が乏しくなる傾向にあり、逆に５．０重量％を越えて配合しても効果の増加は実質上望めないし、皮膚外用剤への配合も難しくなる傾向にある。
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分以外に通常の皮膚外用剤で使用される任意の成分を含有することができる。例えば、油分、湿潤剤、紫外線防止剤、酸化防止剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤の他、皮脂分泌調整剤、消炎剤、収斂剤、抗酸化剤、抗アレルギー剤等、さらに生理活性作用を有する動植物抽出物及びこれらの抽出分画、精製物を必要に応じて適宜配合し、剤型に応じて常法により製造することができる。
本発明の皮膚外用剤の剤型は、任意であり、化粧水などの可溶化系、乳液、クリームなどの乳化系、または、軟膏、分散液、粉末系などの従来皮膚外用剤に用いられる何れの剤型でもかまわない。また、一般皮膚化粧料に限定されるものではなく、医薬品、医薬部外品、薬用化粧料等を包含するものである。
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がこれら実施例にのみ限定されるものではない。
（実施例１〜実施例６）
以下に示す処方に従って、化粧水を作成した。即ち、処方成分（１）〜（６）を混合し、均一として化粧水を得た。
（成分） （重量％）
（１）１，３−ブチレングリコール ５．０％
（２）グリセリン ５．０％
（３）必須成分及び比較成分（表４） ７．０％
（４）ペンチレングリコール ２．０％
（５）フェノキシエタノール ０．４％
（６）精製水 残余
以下に示す処方に従って、化粧水を作成した。即ち、処方成分（１）〜（６）を混合し、均一として化粧水を得た。
（成分） （重量％）
（１）１，３−ブチレングリコール ５．０％
（２）グリセリン ５．０％
（３）必須成分及び比較成分（表４） ７．０％
（４）ペンチレングリコール ２．０％
（５）フェノキシエタノール ０．４％
（６）精製水 残余
実施例１〜実施例６に示した化粧水のニキビ症状改善効果を示すため、ニキビ症状を有する１０〜２０歳代の男女被験者１８名を1群として、1日朝夕２回ニキビの発生している部位に１ケ月連続使用させ、使用開始前と使用終了後のニキビの状態撮影し観察した。比較例も同様に使用させ観察した。結果は、「改善」、「やや改善」、「変化なし」、「悪化」の４段階にて評価し、各評価を得た被験者数にて表５に示した。
表５より明らかなように、本発明の実施例１〜実施例６使用群では、著しいニキビ症状の改善が確認された。すなわち、リパーゼ活性阻害剤、アンドロゲン受容体結合阻害剤及びニキビ（アクネ）菌抗菌剤の組み合わせがニキビの改善に有効であることが、確認された。
また、本試験期間中に皮膚刺激性反応や皮膚感作性反応を示した被験者は存在しなかった。
また、本試験期間中に皮膚刺激性反応や皮膚感作性反応を示した被験者は存在しなかった。
以下にさらに、本発明の処方例を示す。
（実施例７）化粧水
下記成分（１）〜（５）を均一に混合し化粧水を調製した。
（成分） （重量％）
（１）グリセリン １０．０％
（２）パシャンベ抽出物 ５．０％
（３）オリーブ葉抽出物 ２．０％
（４）セイヨウシロヤナギ抽出物 ２．０％
（５）精製水 残余
下記成分（１）〜（５）を均一に混合し化粧水を調製した。
（成分） （重量％）
（１）グリセリン １０．０％
（２）パシャンベ抽出物 ５．０％
（３）オリーブ葉抽出物 ２．０％
（４）セイヨウシロヤナギ抽出物 ２．０％
（５）精製水 残余
（実施例８）クリーム
下記成分（１）〜（１１）、別に下記成分（１２）〜（２４）を７５℃に加温溶解しそれぞれＡ液及びＢ液とする。Ａ液にＢ液を加えて乳化し、攪拌しながら冷却し、クリームを調製した。
（成分） （重量％）
（１）ホホバ油 １．０％
（２）スクワラン ３・０％
（３）メチルポリシロキサン ０．５％
（４）ステアリルアルコール ０．５％
（５）セチルアルコール ０．５％
（６）トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル１２．５％
（７）モノステアリン酸グリセリル ５．０％
（８）モノステアリン酸ジグリセリル １．５％
（９）モノステアリン酸デカグリセリル ３．０％
（１０）酢酸ｄｌ−α−トコフェノール ０．０５％
（１１）防腐剤 適量
（１２）キサンタンガム ０．１％
（１３）ハマメリス抽出物 ０．５％
（１４）シラカバ抽出物 ３．０％
（１５）パシャンベ抽出物 １．０％
（１６）ヨクイニン抽出物 １．０％
（１７）サイシン抽出物 １．０％
（１８）ワレモコウ抽出物 １．０％
（１９）セイヨウシロヤナギ抽出物 １．０％
（２０）オリーブ葉抽出物 １．０％
（２１）１，３−ブチレングリコール ３．０％
（２２）グリセリン １．０％
（２３）防腐剤 適量
（２４）精製水 残余
下記成分（１）〜（１１）、別に下記成分（１２）〜（２４）を７５℃に加温溶解しそれぞれＡ液及びＢ液とする。Ａ液にＢ液を加えて乳化し、攪拌しながら冷却し、クリームを調製した。
（成分） （重量％）
（１）ホホバ油 １．０％
（２）スクワラン ３・０％
（３）メチルポリシロキサン ０．５％
（４）ステアリルアルコール ０．５％
（５）セチルアルコール ０．５％
（６）トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル１２．５％
（７）モノステアリン酸グリセリル ５．０％
（８）モノステアリン酸ジグリセリル １．５％
（９）モノステアリン酸デカグリセリル ３．０％
（１０）酢酸ｄｌ−α−トコフェノール ０．０５％
（１１）防腐剤 適量
（１２）キサンタンガム ０．１％
（１３）ハマメリス抽出物 ０．５％
（１４）シラカバ抽出物 ３．０％
（１５）パシャンベ抽出物 １．０％
（１６）ヨクイニン抽出物 １．０％
（１７）サイシン抽出物 １．０％
（１８）ワレモコウ抽出物 １．０％
（１９）セイヨウシロヤナギ抽出物 １．０％
（２０）オリーブ葉抽出物 １．０％
（２１）１，３−ブチレングリコール ３．０％
（２２）グリセリン １．０％
（２３）防腐剤 適量
（２４）精製水 残余
（実施例９）乳液
下記成分（１）〜（１０）、別に（１１）〜（１９）を７５℃で加熱溶解させてそれぞれＡ液及びＢ液とし、Ａ液にＢ液を加えて乳化し、攪拌しながら冷却し、乳液を調製した。
（成分） （重量％）
（１）ホホバ油 １．０％
（２）スクワラン ２．０％
（３）ベヘニルアルコール １．０％
（４）トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル ２．０％
（５）テトラグリセリン縮合シリノレイン酸 ０．１％
（６）モノオレイン酸プロピレングリコール ０．５％
（７）モノステアリン酸グリセリン １．０％
（８）モノミレスチン酸ヘキサグリセリル １．０％
（９）モノミリスチン酸デカグリセリル ０．５％
（１０）防腐剤 適量
（１１）パシャンベ抽出物 ２．０％
（１２）シラカバ抽出物 １．０％
（１３）ワレモコウ抽出物 １．０％
（１４）サイシン抽出物 ２．０％
（１５）オリーブ葉抽出物 １．０％
（１６）セイヨウシロヤナギ抽出物 ２．０％
（１７）１，３−ブチレングリコール ３．０％
（１８）防腐剤 適量
（１９）精製水 残余
下記成分（１）〜（１０）、別に（１１）〜（１９）を７５℃で加熱溶解させてそれぞれＡ液及びＢ液とし、Ａ液にＢ液を加えて乳化し、攪拌しながら冷却し、乳液を調製した。
（成分） （重量％）
（１）ホホバ油 １．０％
（２）スクワラン ２．０％
（３）ベヘニルアルコール １．０％
（４）トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル ２．０％
（５）テトラグリセリン縮合シリノレイン酸 ０．１％
（６）モノオレイン酸プロピレングリコール ０．５％
（７）モノステアリン酸グリセリン １．０％
（８）モノミレスチン酸ヘキサグリセリル １．０％
（９）モノミリスチン酸デカグリセリル ０．５％
（１０）防腐剤 適量
（１１）パシャンベ抽出物 ２．０％
（１２）シラカバ抽出物 １．０％
（１３）ワレモコウ抽出物 １．０％
（１４）サイシン抽出物 ２．０％
（１５）オリーブ葉抽出物 １．０％
（１６）セイヨウシロヤナギ抽出物 ２．０％
（１７）１，３−ブチレングリコール ３．０％
（１８）防腐剤 適量
（１９）精製水 残余
実施例７〜９に示したニキビ用皮膚化粧料においても、上記のニキビ改善効果を評価したが、全ての実施例にてニキビの著しい改善が確認された。また、皮膚安全性上も全く問題のないことも確認された。
Claims (2)
- 下記の（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）を必須成分とすることを特徴とするニキビ用皮膚化粧料。
（Ａ） パシャンベ抽出物、ローズアップル葉抽出物、シラカバ抽出物、ホコツシ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物、ハマメリス抽出物の１種又は２種以上
（Ｂ） アンドロゲン受容体結合阻害剤として、サボテン抽出物、パシャンベ抽出物、サイシン抽出物、シラカバ抽出物、ワレモコウ抽出物の１種又は２種以上
（Ｃ） ニキビ菌抗菌剤としてセイヨウシロヤナギ抽出物 - ニキビ菌抗菌剤として、オリーブ葉抽出物を、セイヨウシロヤナギ抽出物と併用する請求項１記載のニキビ用皮膚化粧料。
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