CH656311A5 - Durch atemluft betaetigte vorrichtung zum oralen inhalieren eines medikamentes in pulverform. - Google Patents

Durch atemluft betaetigte vorrichtung zum oralen inhalieren eines medikamentes in pulverform. Download PDF

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CH656311A5
CH656311A5 CH4355/81A CH435581A CH656311A5 CH 656311 A5 CH656311 A5 CH 656311A5 CH 4355/81 A CH4355/81 A CH 4355/81A CH 435581 A CH435581 A CH 435581A CH 656311 A5 CH656311 A5 CH 656311A5
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CH4355/81A
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Leslie James Davies
William Francis Kirk
Anthony Charles Lammond Wass
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine durch Atemluft betä-50 tigte Vorrichtung zum oralen Inhalieren eines Medikamentes in Pulverform nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Es gibt viele Vorrichtungen zum Inhalieren pulverisierter Medikamente in den Alveolarbereich der Lungen, welche Treibmittel verwenden, wie komprimierte Gase, z.B. Luft 55 oder verflüssigte Gastreibmittel, um das Medikament auszutragen und zu verteilen. Die Vorrichtungen tendieren zur Komplexität in ihrem Aufbau und haben den Nachteil, dass es für das Erreichen der optimalen Wirkung wesentlich ist, dass das Inhalieren und Austragen gleichzeitig stattfindet. 60 Auch sind bereits eine Anzahl durch Atemluft betätigte Inhalationsvorrichtungen zum Eingeben pulverisierter Medikamente in die Lungen bekannt, welche Mundstücke besitzen, durch die das Medikament inhaliert wird. Das pulverisierte Medikament wird üblicherweise in Kapseln bereitge-65 stellt, welche eine im wesentlichen zylindrischen Form und abgerundete Enden besitzen. Eine solche Kapsel besteht aus zwei Hälften mit unterschiedlichen Durchmessern, wobei sich die eine Hälfte mit einem Schiebesitz in der anderen be
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findet. Bei den einfacheren, durch Atemluft betätigten Vorrichtungen wird die Kapsel vor dem Einsetzen in die Vorrichtung geöffnet und eine das Medikament enthaltende Kapselhälfte oder das Medikament selbst wird derart in die Vorrichtung eingebracht, dass während der Inhalation durch das Mundstück das Medikament in den Luftstrom hineingezogen wird, und so zum Patienten gelangt. Beispiele für solche Vorrichtungen sind in den GB-Patenten 1 520 064, 1 504 441,1 118 341,1 520 063 und 1 520 062 dargestellt. Diese Vorrichtungen sind mit dem Nachteil behaftet, dass das Medikament ausgeschüttet werden kann, wenn die Kapsel vor dem Einsetzen in die Vorrichtung geöffnet wird.
Die GB-Patente 1 521 000,1 520 062,1 472 650 und 1 502 150 offenbaren kompliziertere Vorrichtungen, bei denen die komplette Kapsel in die Vorrichtung eingesetzt wird, wodurch sichergestellt ist, dass das Medikament vor dem Inhalieren nicht ausgeschüttet wird; ein Zugang zu dem Medikament wird durch ein Anstechen der Kapsel oder ein Auftrennen in zwei Hälften im Inneren der Spendervorrichtung erreicht. Beim Inhalieren strömt die Luft in oder durch die Kapsel und das in ihr befindliche Pulver wird in den Luftstrom hinein freigegeben und strömt zur Mundöffnung.
Die Vorrichtungen gemäss den GB-Patenten 1 485 163, 1 331 216,1 457 352,1 396 258,1 182 779,1 404 338, 1 459 426 und 1 118 431 und den US-Patenten 4 117 844 und 4 116 195 zeichnen sich dadurch aus, dass die das Medikament enthaltende Kapsel geschüttelt wird, um dadurch das Freigeben und Spenden des Pulvers aus der Kapsel zu unter-. stützen. Die Kapsel kann durch unterschiedliche Mittel geschüttelt werden, z.B. durch Erzeugung eines turbulenten Luftstroms oder durch eine rotierende und/oder vibrierende Bewegung der Kapsel unter Verwendung von Flügelrädern oder Propellern. Diese Vorrichtungen bringen komplexe Anordnungen mit sich und sind oft schwierig zu betätigen.
Im US-Patent 4 210 140 ist eine Vorrichtung beschrieben, bei welcher der Zugang zum pulverisierten Medikament durch ein Auseinanderziehen der Kapselhälften erreicht wird, so dass das Medikament in einer geeigneten Lage ausgeleert wird, um in den beim Inhalieren erzeugten Luftstrom hineingezogen zu werden.
Ungeachtet der Vielzahl bekannter Vorrichtungen besteht ein Bedarf nach einer durch Atemluft betätigten Vorrichtung, die einfach zu bedienen und wirksam im Verabreichen pulverisierter Medikamente in den Alveolarbereich der Lungen ist.
Die diese Voraussetzungen erfindungsgemäss erfüllende Vorrichtung ist nach der Kennzeichnung des Patentanspruches 1 gestaltet. Ausführungsformen davon gehen aus den abhängigen Ansprüchen hervor.
Die Vorrichtung nach der Erfindung ist einfach zu betätigen und wirksam beim Überführen von Medikamenten zu den Lungen. Die komplette, das Medikament enthaltende Kapsel ist in die Vorrichtung einsetzbar, wodurch ein Aus-chütten des Medikaments verhindert wird. Die Deckel- und Unterteile der Kapseln werden hiezu voneinander getrennt, z. B. durch Auseinanderziehen in der Vorrichtung, um einen direkten und wirksamen Zugang zu dem im Unterteil enthaltenen Pulver zu ermöglichen, ohne dass es erforderlich ist, dass die Kapsel von der Bedienungsperson während des Öffnungsvorgangs gehandhabt wird. Ein Mundstück ist mit einem direkten Zugang zu der Kammer versehen, in der der Unterteil der das Medikament enthaltenden Kapsel gehalten wird. So kann das Medikament auf direktem Weg zum Mund geführt werden. Einlassöffnungen zur Kammer, die in Form eines Schlitzes oder mehrerer Radialöffnungen ausgeführt sein können, sind so angeordnet, dass ein direkt über eine Öffnung im Unterteil der das Medikament enthaltenden Kapsel hinwegstreichender Luftstrom erzeugt wird, so dass das in dem Kapsel-Unterteil enthaltene Pulver in den Luftstrom hineingezogen wird, möglicherweise infolge eines in der Kapsel erzeugten Resonanzeffekts (auf eine ähnliche Weise wie beim Blasen über das offene obere Ende einer Fla-5 sehe). Durchgeführte Tests haben ergeben, dass der Luftstrom für einen optimalen Wirkungsgrad quer über die freigelegte Öffnung streichen muss, und dass es eine optimale Lage für das Medikament und mithin für die Kapsel relativ zum unteren Ausdehnungsbereich der Einlassöffnungen,
io d.h. relativ zum Lufstrom, ergibt. Diese optimale Lage kann je nach den Kapselabmessungen und der Menge des Medikaments in der Kapsel verschieden sein; sie ist jedoch nicht kritisch bei relativ flachen Kapsel-Unterteilen, z.B. bis zu 10 mm. Sie wird kritischer wenn tiefere Kapsel-Unterteile is verwendet werden.
Die bei der Verwendung eines direkt über die Öffnung im Unterteil der Kapsel streichenden Luftstroms erzielte Leistungsfähigkeit ist überraschend, da bislang immer angenommen wurde, dass der Lufstrom bei derartigen Vorrich-20 tungen direkt auf das Pulver auftreffen soll, und die Vorrichtungen nach dem Stand der Technik wurden speziell ausgelegt, um eine ausreichende Turbulenz zum Hineinziehen des Pulvers in den Luftstrom zu erzeugen. Beispielsweise wird bei der Vorrichtung nach dem US-Patent 4 192 309, 25 welche eine vertikal liegende geöffnete Kapsel als Pulvervorrat verwendet, absichtlich ein Ablenkteil eingesetzt, um den Luftstrom in die geöffnete Kapsel für ein Hineinziehen des Pulvers abzulenken. Mit der Vorrichtung nach der Erfindung durchgeführte Tests haben gezeigt, dass die Einbezie-30 hung eines Ablenkteils zum Ablenken von Luft in die Kapsel hinein die Leistungsfähigkeit der Vorrichtung nicht beein-flusst.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beispielsweise beschrieben. Es 35 zeigen:
Fig. 1 einen Längsschnitt durch eine Vorrichtung nach der Erfindung,
Fig. 2 einen Querschnitt entlang der Linie X—X in Fig. 1,
40 Fig. 3 ein Schema, das den Aufbau einer herkömmlichen Kapsel für ein pulverisiertes Medikament darstellt,
Fig. 4 und 4a Längsschnitte durch modifizierte Versionen der in Fig. 1 gezeigten Vorrichtung,
Fig. 5 bis 7 eine weitere Vorrichtung nach der Erfindung, 45 wobei die Ansichten jeweils eine perspektivische ausgezogene Darstellung, einen Abschnitt mit einem geschlossenen Deckel und einen Abschnitt im Gebrauch zeigen,
Fig. 8 bis 10 eine weitere Vorrichtung nach der Erfindung, wobei die Ansichten jeweils eine auseinandergezogene 50 perspektivische Darstellung, einen Abschnitt während des Ladevorgangs und einen Abschnitt im Gebrauch zeigen,
Fig. 11 bis 13 eine Ansicht und Schnittdarstellungen bei jeweils geöffnetem und geschlossenem Deckel einer weiteren Vorrichtung nach der Erfindung und 55 Fig. 14 ein Diagramm, bei dem Werte (FEV |) über einer Zeitachse aufgetragen sind, die Ergebnisse klinischer Erprobungen darstellen, über die nachstehend berichtet wird.
Die in den Fig. 1 und 2 gezeigte Inhalationsvorrichtung 60 umfasst eine zylindrische Kammer, die durch zwei zylindrische Glieder 2 und 4 begrenzt ist, wobei diese Glieder über eine Anlenkung bei Y—Y miteinander verbunden sind. Innerhalb der zylindrischen Kammer sind zwei Kolben 6 und 8 vorgesehen, wobei der untere Kolben 8 zwischen zwei Ex-65 tremstellungen frei beweglich ist, die in Fig. 1 durch die untere Stellung A und die obere, gestrichelt ausgeführte Stellung B angegeben sind. Die Begrenzung der Aufwärtsbewegung des Kolbens 8 wird bestimmt durch einen Ringflansch 9, der
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4
am unteren Ende des Gehäuses der zylindrischen Kammer 2 ansteht.
Der obere Kolben 6 kann abgesenkt werden, bis er den unteren Kolben 8 berührt, wenn sich dieser in der Position B befindet, indem ein Hebel 18 niedergedrückt wird, der gegen eine in einem Gehäuse 22 untergebrachte Feder 20 wirkt. Die Feder 20 kann ersetzt werden durch eine konzentrische Feder an der Aussenseite des Kolbens 6 oder durch eine Anzahl von Federn, die am Umfang des Kolbens 6, in einer ähnlichen Weise wie die Feder 20, angeordnet sind. Die parallelen Endflächen der Kolben 6 und 8 nehmen einen Kupplungsmechanismus 10 und 12 zum Erfassen der Deckel- und Unterteile der Kapsel auf. Der Kupplungsmechanismus in jedem Kolben liegt hinter einer flachen konzentrischen Scheibe 11 bzw. 13 und besitzt einen Ring aus irgendeinem dünnen federnden Material wie eine Kupfer-Berylliumfolie oder wie Kunststoffe, z. B. Polypropylen. Eine Anzahl radialer Schlitze sind am Innenumfang des Rings ausgebildet, um einen Ring schmaler flexibler Zähne zu bilden, welche die Kapsel erfassen können und ihr Zurückbewegen in die Kammer wirksam verhindern. Die Öffnungen und Kupplungsanordnungen in den Scheiben 11 und 13 können geeigneterweise so dimensioniert sein, dass sie die üblichen Kapseln, wie sie in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, von denen eine in Fig. 3 dargestellt ist, aufnehmen. Solche Kapseln umfassen einen Behälterabschnitt 30, der mit einem Schiebesitz in einer Kappe 32 sitzt. Solche Kapseln können in jeder aufrechten Lage in den Vorrichtungen nach der Erfindung verwendet werden, d.h. die Kappe 32 kann den Deckel oder den Unterabschnitt der Kapsel bilden. Vorzugsweise wird das pulverisierte Material in der Kappe 32 zurückgehalten und der Behälter 30 wird entfernt, da die Stellung der Kappe bezüglich des Luftstroms nicht so kritisch ist wie bei der Verwendung des Behälters 30. Bei der in Fig. 1 gezeigten Vorrichtung ist die Öffnung in der Scheibe 11 gross genug, um einen Behälter 30 der Kapsel aufzunehmen, jedoch nicht die Kappe 32; und die Öffnung in der Scheibe 13 ist weit genug, um die Kappe 32 aufzunehmen.
Die zylindrische Kammer ist mit sechs Lufteinlassöffnungen 14 versehen, die auf der Höhe X—X koplanar sind und aus Radialöffnungen bestehen, die über einen Bogen bis zu 180° verteilt vorgesehen sind. Der Durchmesser der Lufteinlassöffnungen kann 2 mm betragen. Ein zylindrisches Mundstück 16 ist den Einlassöffnungen diametral gegenüberliegend vorgesehen, so dass die Mundstückmittellinie den Winkelbereich der Einlassöffnungen halbiert, wenn man die Vorrichtung von oben betrachtet (die Mittellinien liegen in unterschiedlichen Ebenen). Der untere Ausdehnungsbereich der Einlassöffnungen liegt höher als der untere Ausdehnungsbereich des Mundstückes, jedoch niedriger als die Mittellinie des Mundstücks. Wenn der untere Kolben 8 sich in seiner Stellung B befindet, sind seine obere Fläche, die Oberseite des Kapsel-Unterteils und der untere Ausdehnungsbereich der Einlassöffnungen koplanar. Bei dieser Anordnung von Einlassöffnungen kann der Druckabfall über der Vorrichtung, der während der des normalen Inhalierens entwickelt wird, ausreichend gering gehalten werden, so dass er für die Patienten nahezu unmerklich niedrig ist. Zum Beispiel kann bei einer Lungeninhalationsrate von 28,3 1/min der entwickelte Druckabfall dem Äquivalent von 4,7 cm Wassersäule entsprechen. Die Anordnung der Einlassöffnungen und des Mundstücks können so gewählt werden, dass der je gewünschte Druckabfall erzielt wird, der im allgemeinen unterhalb 25 cm Wassersäule bei einer Inhalationsrate von 28,3 1/min gehalten wird.
Die Vorrichtung wird folgendermasse betätigt:
Die Vorrichtung wird durch ein Aufklappen um die An-Ienkung Y— Y geöffnet. Eine Kapsel mit einem Behälter 30
und einer Kappe 32 wird mit dem Behälter zuerst durch die Öffnung in der Fläche 11 eingesetzt und durch den Kupplungsmechanismus 10 erfasst. Die Kapsel wird dann hineingedrückt, bis die Kappe der Kapsel an der Fläche der Scheibe 11 ansteht. In dieser Stellung ragt die vollständige Kappe aus der Scheibe 11 heraus.
Die Vorrichtung wird dann geschlossen und bei in der Stellung B gehaltenem Kolben 8 wird der obere Kolben 6 durch Niederdrücken des Hebels 18 abgesenkt. Die Kappe wird in die Öffnung der Scheibe 13 hineingeschoben und durch die Kupplung 12 erfasst. Der obere Kolben 6 wird dann in seine Ausgangsposition aufgrund der Wirkung der Feder 20 zurückkehren gelassen. Diese Betätigung zieht die beiden Hälften der Kapsel auseinander, wobei das pulverisierte Medikament sich in der Kappe befindet, welche in der Kupplung 12 vertikal gehalten wird. Der untere Kolben 8 wird in seine Ruhestellung A fallengelassen.
Der Patient inhaliert durch das Mundstück 16, der Kolben 8 wird nach oben in seine Stellung B beschleunigt, Luft strömt durch die Einlassöffnungen direkt quer über das offene Ende der Kappe hinweg und das Pulver strömt aus der Kappe heraus, wird in den Luftstrom hineingezogen, gelangt damit durch das Mundstück hindurch und in den Alveolar-bereich der Lungen des Patienten hinein. Die leeren Kapselhälften werden danach von den Kupplungsmechanismen der Vorrichtung beim Einsetzen einer neuen Kapsel ausgestos-sen.
Die Leistungsfähigkeit der Vorrichtung hinsichtlich des Transports pulverisierter Medikamente in den Alveolarbe-reich der Lungen kann bestimmt werden durch ein Messen der Partikelgrössenverteilung eines aus feinsten Teilchen gebildeten bronchodilatierenden Medikaments, das von der Vorrichtung an einen aerodynamischen Partikelsampler abgegeben wird, der als Andersen-Sampler Modell Nr. 22-000 bekannt ist und von der Andersen 2000 Inc., Atlanta, Georgia, USA hergestellt wird, und bei dem es sich um ein anerkanntes Instrument zum Messen von in der Luft schwebender Partikelgrössenverteilungen handelt. Im einzelnen wurde die Menge des Medikaments ermittelt, die auf den Stufen 3 bis 7 des Andersen-Samplers gesammelt wurde, wobei diese Stufen Partikel zwischen 4,7 n und 0,43 |x angeben. Diese Fraktion stellt die Menge des Medikaments dar, welche genügend kleine Partikel aufweist, um in die Lunge verbracht zu werden und welche bekannterweise als «atembare Fraktion» bezeichnet wird.
Bei einer Testreihe wurden 15 mg Proben einer Mischung aus feinstem Isoprenalin Sulfat (100 |ig) in pulverisierter Laktose in Standardkapseln der Grösse 4 eingebracht. Vergleiche zu den Details der Kapseigrössen: Remingtons Phar-maceutical Sciences, Mac Publishing Company, 15th Edition, 1975, Seiten 1598 bis 1599. Eine Kapsel wurde mit der Kappe nach unten in eine Vorrichtung nach der Erfindung eingesetzt. Die Vorrichtung wurde an den Andersen-Sampler angeschlossen und Luft durch das System mit einer Strömungsrate von 28,3 1/min hindurchgezogen. Die resultierende atembare Fraktion, berechnet als Prozentsatz der Gesamtdosis der ursprünglich in die Kapsel eingebrachten Medikaments, wie sie mit der neuen Vorrichtung erzielt wurde, wird nachstehend gemeinsam mit atembaren Fraktionen dargestellt, die am Andersen-Sampler unter Verwendung derselben Pulver-Mischungsansätze mit zwei anderen Vorrichtungen nach dem Stand der Technik erzielt wurden:
Vorrichtung atembare Fraktion
Vorrichtung nach der Erfindung
20,3%
GB-PS 1 182 779
9,1%
US-Patent 4 117 844
3,9%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Diese Ergebnisse belegen die Leistungsfähigkeit der Vorrichtung nach Fig. 1 der Erfindung gegenüber den Vorrichtungen nach dem Stand der Technik.
Es hat sich gezeigt, dass dann, wenn Kapseln verwendet werden, in denen das Pulver unverdichtet und freifliessend ist, die Leistungsfähigkeit des Medikamenten-Transports in die Lungen für folgende Situationen im wesentlichen dieselbe ist:
(i) wenn während der Inhalation der Schieberkolben 8 von der Stellung A in die Stellung B gleiten gelassen wird und
(ii) wenn der Kolben in der Stellung B festgehalten wird. Wenn jedoch in den Kapseln hochkohäsive oder verdichtete Pulver enthalten sind, ist die Schieberkolben-Anordnung (i) beträchtlich leistungsfähiger als die statische Anordnung (ii), wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt: Pulver: Verdichtete, äusserst feine Laktose. 15 mg/Kapsel
Gleitender
In Stellung B festgehal
Kolben tener Kolben durchschnittliche
Entnahme in %
des Gesamten
78%
44%
bar ist, um die Kapsel auseinanderzuziehen. In der Praxis ergaben sich Schwierigkeiten beim Trennen der Kapselhälften.
Es wurde die atembare Fraktion ermittelt, bei Kapseln der Grösse 4, welche eine Mischung aus feinstem Rimiterol-s Hydrobromid 0,25 mg und Laktose 45 mg, wie auch bei den vorangegangenen Tests, enthielten. Es wurden vier Analysen vorgenommen, je nach der Lage des Pulvers:
A. in etwa gleichmässig zwischen den beiden Kapselhälften aufgeteilt,
10 B. das gesamte Pulver befand sich in der Kapselhälfte, deren offenes Ende vom Mundstück wegwies,
C. das gesamt Medikament befand sich in der Kapselhälfte, deren offenes Ende zum Mundstück hin gerichtet war und is D. das Pulver wurde bewusst auf den Boden der Kammer aufgebracht.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
20
Eine weitere Testreihe wurde durchgeführt, um die Effektivität des direkt über den offenen Kapselabschnitt in der Vorrichtung nach der Erfindung ziehenden Luftstrom zu vergleichen mit einem in den Kapselabschnitt hinein abgelenkten Luftstrom.
Eine Ablenkung zur Kanalisierung der eingegebenen Luft in die die Medikamentenmischung enthaltende Kapsel wurde in eine Vorrichtung nach der Erfindung mit in der Stellung B festgehaltener Kupplungshalterung eingebaut. Mittels eines Andersen-Samplers wurde eine Analyse der atembaren Fraktion durchgeführt, die unter Verwendung dieser modifizierten Vorrichtung erzielt wurde und zwar bei einer Mischung aus äusserst feinem Rimiterol-Hydrobromid 0,25 mg mit Laktose 45 mg. Die von derselben Mischung unter Verwendung einer entsprechenden Vorrichtung ohne eine Ablenkung erzielte atembare Fraktion wurde ebenfalls ermittelt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tafel dargestellt.
Ort des Medikaments (in % des gesamten, in die Kapseln eingefüllten Medikaments)
A
B
C
D
Kapsel und Vorrichtung
91,6
92,3
91,7
23,2
Rachen und Luftwege
3,2
3,3
2,5
51,8
oberer Andersen
2,9
2,4
2,9
16,7
atembare Fraktion
2,4
1,9
2,9
8,4
Ermitteltes Medikament in % des gesamten in die Kapseln eingefüllten Medikaments ohne Ablenkung mit Ablenkung
1
2
1
2
Kapseln und Vorrichtung
12,4
11,1
13,1
15,7
Rachen- und Luftwege
von Andersen
53,7
57,6
52,1
55,0
oberer Andersen
17,8
16,5
18,4
14,6
Andersenplatten 3 bis 7
14,7
(atembare Fraktion)
16,1
14,8
16,3
Die Ergebnisse zeigen an, dass die Einbeziehung einer Ablenkung die atembare Fraktion nicht steigerte.
Es wurden detaillierte Tests unternommen, um die Effektivität einer Vorrichtung nach der Erfindung zu vergleichen mit einer in den Fig. 4 und 5 des US-Patents 4 210 140 gezeigten Vorrichtung.
In der Vorrichtung nach dem Stand der Technik läuft die Längsmittelachse einer geöffneten Kapsel horizontal und parallel zum Mundstück. Die ungeöffnete Kapsel ist in Kupplungsmechanismen eingepasst. von denen einer bewegDie Vorrichtung ist sehr ineffektiv, wenn man die auseinandergezogene Kapsel berücksichtigt und der Luftstrom lässt 90% der Pulvermischung in der Kapsel zurück, solange das Pulver nicht ausdrücklich auf dem Boden der Kapsel 35 aufgebracht wurde. Dies führt zu einer sehr niedrigen atembaren Fraktion (< 3%). Die atembare Fraktion ist niedrig (8%), selbst wenn das Pulver bewusst aus der Kapsel ausgeleert wird, bevor die Inhalation beginnt.
Der Bronchiodilator-Effet von 200 \ig Isoprenalin Sulfat, 40 wie zu einer Probe von 12 Patienten mittels einer ohne Treibmittel arbeitenden Vorrichtung nach der Erfindung und einer mit unter Druck stehendem Aerosol arbeitenden herkömmlichen Vorrichtung, die unter dem Handelsnamen Medihaler bei Riker Laboratories erhältlich ist, geliefert, wurde 45 einer Kontrolle gegenübergestellt, bei der ein Placebo-Präpa-rat mittels beiden Vorrichtungen verabreicht wurde. Der Bronchiodilator-Effekt wurde verglichen, indem das forcierte Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (FEV i) für Patienten vor und nach dem Verabreichen des Medikaments gemessen und die durchschnittlichen Ergebnisse in Fig. 14 als Werte von FEV { über der Zeitachse aufgetragen wurden.
Es ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Werten der gemessenen Lungenfunktions-5S Parameter, der auf die Verabreichung des Medikaments bei der jeweiligen Vorrichtung zurückzuführen wäre. Jedoch erzeugten beide Arten der Verabreichung des Medikaments eine signifikante Änderung in der Lungenfunktion im Vergleich zu einem auf beide Arten der Zufuhr verabreichten Placebo.
Bei der in Fig. 4 gezeigten Ausführungsform ist die Vorrichtung identisch mit der in Fig. 1 gezeigten, bis auf den Unterschied, dass das zylindrische Glied 2 verlängert zur Ausbildung eines Schürzenabschnitts 40 ausgestattet ist, welcher den unteren Kolben 8 vollständig umschliesst, wenn er sich in seiner unteren Stellung A befindet, wodurch der Kolben gegen Beschädigung geschützt und verhindert wird, dass die Finger des Benutzers in seinen freien Bewegungsweg hin50
60
65
656 311
6
ein gelangen. Der Schürzenabschnitt 40 besitzt einen vertikalen Schlitz 42, durch den ein Arm 44, der am Kolben 8 angebracht ist, herausragt, wodurch es möglich ist, den Kolben anzuheben und in seiner oberen Stellung B festzuhalten, wenn es für das Öffnen der Kapsel erforderlich ist.
Bei einer zweiten Modifikation der Vorrichtung nach Fig. 1, die in Fig. 4a dargestellt ist, wird der untere Schieberkolben ersetzt durch eine feststehende Bodenplatte 13, die einen Kupplungsmechanismus 12 in einer Position aufnimmt, die der oberen Stellung B des Schieberkolbens (Fig. 1) entspricht. Diese Modifikation macht die Vorrichtung einfacher und kompakter. Ausserdem wird durch Ausbildung eines Verriegelungsmechanismus 15 an der Vorrichtung ermöglicht, dass der Kolben 6 sicher an seinem untersten Hubende verriegelt werden kann, wobei seine Stirnfläche den feststehenden Boden berührt; die Vorrichtung kann mit einer Kapsel vorgeladen werden, welche stets fest durch die beiden Kupplungsmechanismen gehalten wird. Wenn dann die Medikation erforderlich ist, braucht der Benutzer lediglich den Kolben zu entriegeln und ihn in seine obere Position zurückzubewegen, wodurch sich die bereits geladene Kapsel öffnet. Der Kolben braucht nicht federnd vorbelastet zu sein, er kann statt dessen auch in beiden Stellungen, der oberen und der unteren Stellung, gesichert sein. Ein im voraus erfolgendes Beladen der Vorrichtung dieser Art verringert die Anstrengung, die von dem Benutzer in einem entscheidenden Moment verlangt wird, wenn eine Erleichterung, von z.B. einem asthmatischen Anfall, begehrt wird.
In den Fig. 5 und 7 ist eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung gezeigt, in der die Vorrichtung mehrere Kapseln enthält, die aufeinanderfolgend verwendet werden können. Die Vorrichtung umfasst einen Gehäuseabschnitt 50 mit einem angelenkten Deckel 52, ein drehbares Karussell 54, einen Bodendeckel 56 und eine bewegbare Kolbenanordnung 58. Das Karussell 54 ist mit einer Anzahl Öffnungen 60 versehen, die zum Abstützen von Kapseln 62 ausgestaltet sind. Die Kapseln 62 umfassen einen Deckelteil 62A, welcher kraftschlüssig in einen Unterteil 62B hineinpasst. Die Öffnungen 60 im Karussell besitzen eine Lippe 64, an der der Rand des Bodenteils 62B ansteht, um zu verhindern, dass der Bodenteil der Kapsel vollständig durch die Öffnung hindurch tritt.
Der Gehäuseabschnitt der Vorrichtung umfasst ein kurzes Mundstück 66, welches durch den Deckel 52, wenn dieser geschlossen ist, abgedeckt wird. Die Kolbenanordnung 58 ist zwischen zwei Stellungen, wie in den Fig. 6 und 7 gezeigt, beweglich, wobei die Anordnung mittels einer Feder 68 derart vorgespannt ist, dass beim Öffnen des Deckels die Anordnung ihre in Fig. 7 gezeigte angehobene Stellung einnimmt. Die Kolbenanordnung umfasst eine Öffnung 70 in einer geeigneten Grösse, um den Deckelteil 62A einer Kapsel 62 aufzunehmen. Die Öffnungen 60 im Karussell und die Öffnung 70 in der Kolbenanordnung können ein geeignetes Kupplungsmittel aufweisen, wie es in den Fig. 1 bis 4 gezeigt ist.
Die Kammer 72 der Vorrichtung wird durch verschiedene Abschnitte des Karussells, des Gehäuseabschnitts und der Kolbenanordnung abgegrenzt. Im einzelnen begrenzen die angegossenen Abschnitte 74 am Karussell die Seitenwände, und diese Gussteile sind mit Öffnungen 76 versehen, welche die Lufteinlassöffnungen bilden. Die Einlassöffnungen sind so vorgesehen, dass im Gebrauch Luft durch die Einlassöffnungen direkt über den Unterteil 62B der Kapsel streicht und durch das Mundstück 66 ausgetragen wird.
Die Kapsel wird in der Kammer durch Niederdrücken der Kolbenanordnung 58 geöffnet, so dass die Öffnung 70 den Deckelteil der Kapsel 62A aufnimmt. Beim Freigeben der Kolbenanordnung wird diese in ihre angehobene Stellung, wie in Fig. 7 gezeigt, gedrängt, nimmt damit den Dek-kelteil der Kapsel 62A mit sich und öffnet dabei die Kapsel, wie in Fig. 7 gezeigt. Die Vorrichtung ist dann zur Inhalation bereit.
Die Vorrichtung kann einfacherweise derart angeordnet sein, dass beim Öffnen des Deckels 52 eine Kapsel in der Kammer automatisch geöffnet wird und die Vorrichtung zum sofortigen Gebrauch bereit steht. Nach dem Gebrauch kann das drehbare Karussell weiterbewegt werden, so dass eine neue Kapsel in die Kammer eingebracht wird, so dass dann, wenn die Vorrichtung geschlossen wird, die Kolbenanordnung den Deckelteil der neuen Kapsel in einer Bereitschaftsstellung zum Öffnen, dann wenn der Deckel 52 der Vorrichtung geöffnet wird, erfasst. Ein automatisches Fortbewegen des Karussells kann durch einen geeigneten Klinken- bzw. Ratschenmechanismus bewirkt werden, wobei dieser beispielsweise beim Schliessen des Deckels betätigt werden kann.
Die Fig. 8 bis 10 zeigen eine alternative Vorrichtung, welche nach dem Gebrauch manuell wiederaufgeladen werden muss. Die Vorrichtung umfasst einen Hauptteil 80, der ein Mundstück 82 einschliesst, eine Kolbenanordnung 84 und einen Kapselhalter 86. Eine Kapsel 62 wird von Hand in eine im Hauptteil vorgesehene Öffnung 88, wie in Fig. 9 gezeigt, eingesetzt. Die Öffnung 88 besitzt einen Lippenabschnitt 90, der der Lippe 64 in den Fig. 5 bis 7 entspricht. Die Kolbenanordnung 84 ist zwischen einer unteren und einer oberen Stellung, wie in den Fig. 9 bzw. 10 gezeigt, verlagerbar und der Kolben wird vermittels einer Feder 92 nachgiebig vorgespannt. Die Kolbenanordnung umfasst eine Öffnung 94 zur Aufnahme des Deckelteils einer Kapsel 62A in einer ähnlichen Weise wie bei der Öffnung 70 in den Fig. 5 bis 7.
Die Kammer 96 der Vorrichtung wird begrenzt durch den Hauptteil und die Kolbenanordnung und umfasst Öffnungen 98, welche so angeordnet sind, dass sie im Gebrauch den Luftstrom direkt quer über den Unterteil des Kapsel 62B leiten. Die Arbeitsweise der Kolbenanordnung ist ähnlich der in den Fig. 5 bis 7 gezeigten, obwohl der Kolben manuell niedergedrückt wird. Das Fussende der Feder 92 ist in einer Ringvertiefung 100 im Boden der Kammer angeordnet, so dass sich keine Unterbrechung des Luftstroms über den Unterteil der Kapsel 62B hinweg einstellt; die Steigung der Feder ist hinreichend gross, so dass die Federwicklungen den Luftstrom nicht behindern.
Der Kapselhalter 86 kann mehrere Kapseln enthalten und wird vom Hauptteil entfernt, wenn eine neue Kapsel eingesetzt werden soll.
Die Fig. 11 bis 13 zeigen eine weitere Vorrichtung nach der Erfindung, welche einen Hauptteil 110 (im Teilschnitt in Fig. 11 gezeigt) umfasst, der ein Mundstück 112, ein Karussell 114 und eine Abdeckung 116 aufweist. Bei dieser Vorrichtung bildet das drehbare Karussell 114 auch die Kolbenanordnung und die Kapseln 62 werden durch Einsetzen ihrer Deckelteile 62A in die Öffnungen des Karussells geladen. Die Anordnung des Karussells ist ähnlich der in den Fig. 5 bis 7 gezeigten und umfasst angegossene Abschnitte zum Abgrenzen von Teilen der Seiten wand der Kammer.
Der Hauptteil ist gegossen, um einen wesentlichen Abschnitt der Kammer 118 abzugrenzen und umfasst eine Öffnung 120, die zur Aufnahme und zum Festhalten des Unterteils einer Kapsel 62B ausgestaltet ist. Die Öffnungen 122 bilden die Einlassöffnungen, welche so angeordnet sind, dass im Gebrauch ein Luftstrom direkt quer über den Unterteil der Kapsel ziehend entwickelt wird. Die Kapsel wird in der Kammer durch Niederdrücken des Deckels 116 und damit auch des Karussells 114 geöffnet, so dass der Unterteil der Kapsel im Karussell in einer Öffnung 120 erfasst gehalten wird. Bei Freigeben des Deckels wird das Karussell und der s
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Deckel aufgrund der Federvorspannung in die in Fig. 13 gezeigte angehobene Stellung verlagert, wodurch der Deckelteil 62B vom Unterteil 62A der Kapsel entfernt wird. Die Vorrichtung ist nun einsatzbereit. Nach dem Gebrauch wird das Karussell weiterbewegt, um die nächste Kapsel in die Kammer einzubringen. Der bereits gebrauchte entleerte Unterteil 62B der Kapsel wird durch die Öffnung 120 ausgestos-
sen, wenn eine neue Kapsel eingesetzt wird. Während es die in den Fig. 11 bis 13 gezeigte Anordnung erfordert, dass das Karussell von Hand gedreht wird, kann die Vorrichtung auch so konstruiert sein, dass das Karussell automatisch, s z.B. mittels eines Klinken- oder Ratschenmechanismus beim Niederdrücken des Deckels weiterbewegt wird, um die Handhabung der Vorrichtung zu erleichtern.
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9 Blatt Zeichnungen

Claims (13)

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    PATENTANSPRÜCHE
    1. Durch Atemluft betätigte Vorrichtung zum oralen Inhalieren eines Medikaments in Form eines feinen Pulvers in einer Kapsel, die ein Unterteil und ein Deckelteil aufweist, wobei das Unterteil das pulverförmige Medikament aufnimmt und das Deckelteil abnehmbar ist, um das pulverförmige Medikament in dem Unterteil freizulegen, wobei die Vorrichtung eine Kammer (72) mit mindestens einer Einlassöffnung (76) zum Einlass von Luft und mit einer in direkter Verbindung mit einem Mundstück (76) stehenden Auslassöffnung aufweist und wobei innerhalb der Kammer das Unterteil (62B) einer das Medikament enthaltenden Kapsel angeordnet ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Unterteil (62B) der Kapsel im wesentlichen vertikal angeordnet ist und einen eine Öffnung bildenden, im wesentlichen horizontalen Rand aufweist, und dass die Einlassöffnungen und die Auslassöffnung derart angeordnet sind, dass bei Betätigung der Vorrichtung durch Saugen am Mundstück sich eine im wesentlichen horizontale Luftströmung von den Einlassöffnungen zu der Auslassöffnung direkt über und im wesentlichen parallel zu dem Rand ausbildet, so dass die Medikamentpartikel in den Luftstrom aufgenommen werden.
  2. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass innerhalb der Kammer eine Einrichtung (64, 58) vorgesehen ist, um das Deckelteil und das Unterteil einer das Medikament enthaltenden Kapsel voneinander zu trennen und dabei die Kapsel im wesentlichen vertikal zu halten, um eine Öffnung im Unterteil freizulegen und den Zugang zu den pulverförmigen Medikamenten zu erleichtern.
  3. 3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Unterteil derart angeordnet ist, dass der Rand im wesentlichen in der gleichen Höhe wie oder niedriger als die niedrigere Erstreckung der Einlassöffnungen ist.
  4. 4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 —3, dadurch gekennzeichnet, dass die untere Erstreckung der Einlassöffnung höher liegt als die untere Erstreckung der Auslassöffnung.
  5. 5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Vertikalerstreckung der Einlassöffnungen vollständig innerhalb der Vertikalerstreckung der Auslassöffnung ist.
  6. 6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung zum Trennen der beiden Kapselteile eine Öffnungseinrichtung (58) aufweist, die zwischen einer Eingriffsposition, in der die Öffnungseinrichtung das Deckelteil (62A) der Kapsel ergreift, die mit ihrem Unterteil (62B) in einer im wesentlichen vertikalen Position gehalten wird, und einer Abgabeposition bewegbar ist, so dass die Bewegung der Öffnungseinrichtung aus ihrer Eingriffsposition in ihre Abgabeposition eine Abtrennung des Deckelteils vom Unterteil der Kapsel bewirkt.
  7. 7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnungseinrichtung einen Kolben (58) aufweist, der durch Federvorspannung (68) in die Abgabeposition gedrückt wird.
  8. 8. Vorrichtung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Öffnungseinrichtung (58) eine Kupplungsanordnung zum Ergreifen des Kapseldeckels aufweist.
  9. 9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Unterteil der Kapsel durch einen Träger gehalten wird, der eine Kolbenanordnung (8) mit einer Fläche (13), die den Kammerboden bildet, und eine Kupplungsanordnung (12) zum Ergreifen des Kapselunterteils aufweist, und dass der Kolben bei Betätigung der Vorrichtung nach oben gedrückt wird bis er an einem Anschlag (9) anliegt, um das in dem Kapselunterteil enthaltene pulverförmige Medikament zu fördern.
  10. 10. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplungsanordnung (12) einen Ring aus dünnem, flexiblen Material mit mehreren radialen Schlitzen am Innenumfang zur Ausbildung eines Zahnrings aufweist, durch den eine Kapselhälfte ergriffen und gehalten s wird.
  11. 11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Kapselunterteil durch einen Träger gehaltert wird, der ein mehrere Kapseln (62) aufnehmendes Karussell (54) aufweist, das derart drehbar ist, dass io jede Kapsel innerhalb der Kammer positioniert und geöffnet und das Medikament in den Lufstrom eingesaugt wird.
  12. 12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Unterteil jeder Kapsel in dem Karussell einstückig ausgebildet ist.
    15 13. Vorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Karussell (54) zumindest einen Teil der Wände (74) und des Bodens der Kammer um jede Kapsel bildet.
  13. 14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, ge-20 kennzeichnet durch einen mit dem Mundstück (66) einstük-kigen Körperabschnitt, der das Karussell (54) aufnimmt und trägt, und durch einen am Körperabschnitt angelenkten Deckel (52), der im geschlossenen Zustand das Karussell, die Öffnungseinrichtung und das Mundstück abdeckt. 25 15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass bei geschlossenem Deckel die Öffnungseinrichtung in ihrer Eingriffsposition ist und dass sich beim Anheben des Deckels die Öffnungseinrichtung in ihre Abgabeposition bewegt.
    30 16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass ferner ein drehbares Karussell (114) mit mehreren Kupplungsanordnungen zum vertikalen Haltern mehrerer Kapseln durch ihre Deckelteile (62A) vorhanden ist, wobei ihre Unterteile (62B) nach unten gerichtet 35 sind, dass das Karussell einen Dachabschnitt der Kammer (118) bildet, so dass beim Drehen des Karussells jede Kapsel sequenziell in die Kammer eingeführt wird, dass das Karussell zwischen einer Hubstellung und einer Eingriffsstellung vertikal bewegbar ist, in der das im Karussell gehalterte Un-40 terteil mit einer Kupplungsanordnung (120) im Kammerboden in Eingriff steht, so dass die Bewegung des Karussells aus einer Eingriffsstellung in seine Hubstellung den Deckel (62A) vom Unterteil (62B) der Kapsel löst.
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