CH270682A

CH270682A - Verfahren zur Herstellung eines Tyrosinabkömmlings.

Info

Publication number: CH270682A
Authority: CH
Inventors: F Hoffmann- Aktiengesellschaft
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1950-07-28
Filing date: 1950-07-28
Publication date: 1950-09-15

Description

verfahren zur Herstellung eines Tyrosinabkömmlings. Das Dijod-tyrosin, das zu den jodhaltigen Bausteinen des Sehilddrüseneiweisses gehört, wird in der -Medizin wegen seiner regulieren den Wirkung auf die gesteigerte Schilddrüsen tätigkeit verwendet.

Trotzdem es sieh beim Dijod-tyrosin uni eine sehr jodreiehe Verbin dung (Jodgehalt 58,61/o) handelt, welche vom 11:lagen-Darm-Kanal aus sehr leicht resorbiert wird (A. W.. EIiner, Jodine l-letabolism. and Thyroid Funetion, London,1938, B.

1J8), kommt eine Verwendung als Röntgenkontrast mittel nicht in Frage, dies ist vor allem der Tatsache zuzusehreiben, dass der grösste Teil des eingenommenen Dijod-tyrosins iin Körper unter Freisetzung von Jod zerlegt wird (loc. eit. B. 15 a).

Ini N-(3,5-Dijod-J-oxy-benzoyl)-3,5-dijod- tvrosin wurde nun ein neues Derivat des Di- jod-tyi-osins gefunden, das sich vorzüglieh znr rölitgeiiol.ogisehen Darstellung von Organen, vornelimlieh der Gallenblase, eignet. Es zeich net sieh vor andern als Gallenkontrastmittel vorgesehlagenen Verbindungen, z.

B. der a Yhen.y1-ss-(3,5-dijod-J-oxy-phenyl)-propion- säure, durch seinen hohen Jodgehalt aus (63 /n). Es ist. wenig toxisch und gut ver- trä\g'lieh.

Das NT-(3,5-Dijod-d-oxy-benzoyl)-3.5-dijod- ty rosin, welehem die Formel
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zukommt, wird erfindungsgentä.ss dadureh hergestellt, dass man einen 3,5-Dijod-tyrosin- ester, z. B. den Methylester, mit einem O-Carb- alkoxy-p-oxy-ben7ojchlorid der Formel.

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Alkyl.-OOC-O-C,H,,-COCl,
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z. <SEP> B. <SEP> 0-Carliäthoxy-p-oxy-benzoylchlorid, <SEP> um setzt, <SEP> den <SEP> erhaltenen <SEP> N-(0-Carbalkox@--p-oxp ben7oyl) <SEP> -dijod-tyrosinester <SEP> zum <SEP> N- <SEP> (p-Oxy benzoyl)-3,5-dijod-tyrosin <SEP> verseift <SEP> und <SEP> letz teres <SEP> jodiert. Das N- (3,5-DijOd-4-ox@--benzoyl)-3,5-di- jod-tyrosin kristallisiert in farblosen Nadeln, ist, in Wasser sehr schwer, in Alkohol, Äther, Benzol, Aceton, Chloroform leichter, in Essig ester ziemlich leieht, in warmer Essigsäure leicht löslich. Es schmilzt -unter Zersetzung bei ?360 C.

Das Mononatriumsalz ist schwer, das Trinatriumsalz sehr leieht in Nasser lös lieh. Salze mit organischen Basen, wie z. B. Diäthylamin und Diäthanolamin, sind in Wasser leicht. löslich.

Die neue Verbindung kann entweder in Form der freien Säure oder ihres Mono- oder Trinatriumsalzes als Röntgenkontrastmittel verwendet werden; während für oralen Ge brauch alle drei Formen geeignet sind, wählt man für parenterale Verabreichung zweck mässig das leicht wasserlösliche Trinatrium- sa.lz. In allen Formen ist die neue Verbindung in den für Kontrastaufnahmen erforderlichen Mengen ohne jede unerwünschte Nebenwir kung verträglich und zeichnet sich durch rasche Resorption und Ausscheidung aus;

überraschenderweise ist auch nach Verabrei chung hoher Dosen kein. anorganisches Jod im Harn nachweisbar. Beispiel: Ein Gemisch von 58 Gewichtsteilen 3,5-Di- jod-tyrosin-methylesterhydroehlorid (Abder- halden und Guggenheim, B. 1908, 41, 1239;

Bauer und Strauss, B. 1935, 68, 1108), 60 Ge wichtsteilen Wasser, 240 Volumteilen 2n-Soda- lösung und 1500 Gewichtsteilen Chloroform -wird kräftig verrührt. Man setzt innert 45 Minuten eine Lösung von 27,6 Gewichtsteilen 0-Carbäthoxy-p-oxy-benzoylchlorid in 100 Ge- wichtsteilen Chloroform zu.

Nach weiterem Rühren während 30 Minuten wird die Ohloro- formschicht, die den N-O-Carbäthoxy-p-oxy- benzoyl)-dijod-tyrosinmethylester gelöst ent hält, abgetrennt, mit Wasser gewaschen, ge trocknet und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird aus 1600 Gewichtsteilen Benzol umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt der N-(0-Carbäthoxy-p-oxy-benzoyl)- dijod-tyrosinmethylester bei 186 bis 1880 C.

Ein Gemisch von 153,6 Gewichtsteilen N- (0 - Carbäthoxy-p-oxy-benzoyl) -dijod-tyrosin- methylester, 700 Gewichtsteilen 20o/oiger wäs seriger Kalilauge und 150 Gewichtsteilen Äthylalkohol wird unter Stickstoff am Rück fluss während 2 Stunden gekocht.

Die hellgelbe Lösung wird mit 1000 Gewichtsteilen Wasser von 700 C verdünnt und hierauf innert einer Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 700 Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure in 2000 Gewichtsteilen Wasser, welches 5 Gewichtsteile 40 o/oige Natriumbisulfitlösung enthält,

lau- f engelassen. Die ausfallende Säure wird nach dem Abkühlen genutscht und über das Na- triiunsalz gereinigt. Das N-(p-Oxy-benzoyl)- 3,5-dijod-tyrosin schmilzt unter Zersetzung bei 230 bis 2310 C.

Unter Rühren und Kühlung werden 55,3 Gewichtsteile N- (p-Oxy-benzoyl) -3,5-dijod- tyrosin in 1000 Gewichtsteilen 12,5 o/oigem Ammoniak gelöst und bei -f- 50 C im Verlaufe von 5 Stunden mit einer Lösung von 51 Ge wichtsteilen Tod und 56 Gewichtsteilen Ka- liiunjodid in 500 Gewichtsteilen Wasser ver setzt. Dann wird das Reaktionsgemisch wäh rend einer Stunde bei 8 bis 100 C gehalten. Die klare, gelb gefärbte Lösung wird mit Salz säure bei maximal 300 C schwach kongosauer gestellt.

Das Tetrajod-derivat fällt gallertartig aus. Es wird genutscht und über das schwer lösliche Mononatriumsalz gereinigt; zu diesem Zwecke wird der feuchte Niederschlag in wäs seriger Natronlauge unter Rühren bei nur schwach phenolphthaleinalkalischer Reaktion gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt, und anschliessend wird Kohlensäure eingeleitet., wobei bald das Mononatriumsalz kristallin ausfällt. Es wird genutscht und mit eiskaltem Wasser gewaschen.

Um aus dem Niederschlag das freie N-(3,5- Dijod-4-oxy- benzoyl)-3,5-dijod-tyrosin zu iso lieren, wird das feuchte Natriumsalz zu der etwa zehnfachen Menge kochender, 80 ohiger Essigsäure gegeben. Das Natriumsalz geht da bei in Lösung, und bald beginnt die freie Säure in farblosen Nadeln zu kristallisieren.

Nach dem Abkühlen wird genutscht. Das so erhaltene N-(3,5-Dijod-4-oxy-benzoyl)-3,5-di- jod-tyrosin schmilzt unter Zersetzung bei 2360 C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Tyrosin- abkömmlings, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3,5-Dijod-tyrosinester mit einem 0-Carb- alkoxy-p-oxy-benzoylchlorid der Formel Ällcyl-OOC-0-CIH4COCl umsetzt, den erhaltenen N-(0-Carbalkoxy-p- oxy-benzoyl) -dijod-tyrosinester zum N-(p- Oxy-benzoyl)-3,

5-dijod-tyrosin verseift und letzteres zum N-(3,5-Dijod-4-oxy-benzoyl)-3,5- dijod-tyrosin jodiert. Das N-(3,5-Dijod-4-oxy-benzoyl)-3,5-dijod- tyrosin kristallisiert in farblosen Nadeln, ist in Wasser sehr schwer, in Alkohol, Äther, Ben- zol, Aceton, Chloroform leichter, in Essigester ziemlich leicht, in warmer Essigsäure leicht löslich. Es schmilzt unter Zersetzung bei 2360 C.