verfahren zur Herstellung eines Tyrosinabkömmlings. Das Dijod-tyrosin, das zu den jodhaltigen Bausteinen des Sehilddrüseneiweisses gehört, wird in der -Medizin wegen seiner regulieren den Wirkung auf die gesteigerte Schilddrüsen tätigkeit verwendet.
Trotzdem es sieh beim Dijod-tyrosin uni eine sehr jodreiehe Verbin dung (Jodgehalt 58,61/o) handelt, welche vom 11:lagen-Darm-Kanal aus sehr leicht resorbiert wird (A. W.. EIiner, Jodine l-letabolism. and Thyroid Funetion, London,<B>1938,</B> B.
1J8), kommt eine Verwendung als Röntgenkontrast mittel nicht in Frage, dies ist vor allem der Tatsache zuzusehreiben, dass der grösste Teil des eingenommenen Dijod-tyrosins iin Körper unter Freisetzung von Jod zerlegt wird (loc. eit. B. 15 a).
Ini N-(3,5-Dijod-J-oxy-benzoyl)-3,5-dijod- tvrosin wurde nun ein neues Derivat des Di- jod-tyi-osins gefunden, das sich vorzüglieh znr rölitgeiiol.ogisehen Darstellung von Organen, vornelimlieh der Gallenblase, eignet. Es zeich net sieh vor andern als Gallenkontrastmittel vorgesehlagenen Verbindungen, z.
B. der a Yhen.y1-ss-(3,5-dijod-J-oxy-phenyl)-propion- säure, durch seinen hohen Jodgehalt aus (63 /n). Es ist. wenig toxisch und gut ver- trä\g'lieh.
Das NT-(3,5-Dijod-d-oxy-benzoyl)-3.5-dijod- ty rosin, welehem die Formel
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zukommt, wird erfindungsgentä.ss dadureh hergestellt, dass man einen 3,5-Dijod-tyrosin- ester, z. B. den Methylester, mit einem O-Carb- alkoxy-p-oxy-ben7ojchlorid der Formel.
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Alkyl.-OOC-O-C,H,,-COCl,
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z. <SEP> B. <SEP> 0-Carliäthoxy-p-oxy-benzoylchlorid, <SEP> um setzt, <SEP> den <SEP> erhaltenen <SEP> N-(0-Carbalkox@--p-oxp ben7oyl) <SEP> -dijod-tyrosinester <SEP> zum <SEP> N- <SEP> (p-Oxy benzoyl)-3,5-dijod-tyrosin <SEP> verseift <SEP> und <SEP> letz teres <SEP> jodiert. Das N- (3,5-DijOd-4-ox@--benzoyl)-3,5-di- jod-tyrosin kristallisiert in farblosen Nadeln, ist, in Wasser sehr schwer, in Alkohol, Äther, Benzol, Aceton, Chloroform leichter, in Essig ester ziemlich leieht, in warmer Essigsäure leicht löslich. Es schmilzt -unter Zersetzung bei ?360 C.
Das Mononatriumsalz ist schwer, das Trinatriumsalz sehr leieht in Nasser lös lieh. Salze mit organischen Basen, wie z. B. Diäthylamin und Diäthanolamin, sind in Wasser leicht. löslich.
Die neue Verbindung kann entweder in Form der freien Säure oder ihres Mono- oder Trinatriumsalzes als Röntgenkontrastmittel verwendet werden; während für oralen Ge brauch alle drei Formen geeignet sind, wählt man für parenterale Verabreichung zweck mässig das leicht wasserlösliche Trinatrium- sa.lz. In allen Formen ist die neue Verbindung in den für Kontrastaufnahmen erforderlichen Mengen ohne jede unerwünschte Nebenwir kung verträglich und zeichnet sich durch rasche Resorption und Ausscheidung aus;
überraschenderweise ist auch nach Verabrei chung hoher Dosen kein. anorganisches Jod im Harn nachweisbar. <I>Beispiel:</I> Ein Gemisch von 58 Gewichtsteilen 3,5-Di- jod-tyrosin-methylesterhydroehlorid (Abder- halden und Guggenheim, B. 1908, 41, 1239;
Bauer und Strauss, B. 1935, 68, 1108), 60 Ge wichtsteilen Wasser, 240 Volumteilen 2n-Soda- lösung und 1500 Gewichtsteilen Chloroform -wird kräftig verrührt. Man setzt innert 45 Minuten eine Lösung von 27,6 Gewichtsteilen 0-Carbäthoxy-p-oxy-benzoylchlorid in 100 Ge- wichtsteilen Chloroform zu.
Nach weiterem Rühren während 30 Minuten wird die Ohloro- formschicht, die den N-O-Carbäthoxy-p-oxy- benzoyl)-dijod-tyrosinmethylester gelöst ent hält, abgetrennt, mit Wasser gewaschen, ge trocknet und das Chloroform abgedampft. Der Rückstand wird aus 1600 Gewichtsteilen Benzol umkristallisiert. Nach dem Trocknen schmilzt der N-(0-Carbäthoxy-p-oxy-benzoyl)- dijod-tyrosinmethylester bei 186 bis 1880 C.
Ein Gemisch von 153,6 Gewichtsteilen N- (0 - Carbäthoxy-p-oxy-benzoyl) -dijod-tyrosin- methylester, 700 Gewichtsteilen 20o/oiger wäs seriger Kalilauge und 150 Gewichtsteilen Äthylalkohol wird unter Stickstoff am Rück fluss während 2 Stunden gekocht.
Die hellgelbe Lösung wird mit 1000 Gewichtsteilen Wasser von 700 C verdünnt und hierauf innert einer Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 700 Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure in 2000 Gewichtsteilen Wasser, welches 5 Gewichtsteile 40 o/oige Natriumbisulfitlösung enthält,
lau- <B>f</B> engelassen. Die ausfallende Säure wird nach dem Abkühlen genutscht und über das Na- triiunsalz gereinigt. Das N-(p-Oxy-benzoyl)- 3,5-dijod-tyrosin schmilzt unter Zersetzung bei 230 bis 2310 C.
Unter Rühren und Kühlung werden 55,3 Gewichtsteile N- (p-Oxy-benzoyl) -3,5-dijod- tyrosin in 1000 Gewichtsteilen 12,5 o/oigem Ammoniak gelöst und bei -f- 50 C im Verlaufe von 5 Stunden mit einer Lösung von 51 Ge wichtsteilen Tod und 56 Gewichtsteilen Ka- liiunjodid in 500 Gewichtsteilen Wasser ver setzt. Dann wird das Reaktionsgemisch wäh rend einer Stunde bei 8 bis 100 C gehalten. Die klare, gelb gefärbte Lösung wird mit Salz säure bei maximal 300 C schwach kongosauer gestellt.
Das Tetrajod-derivat fällt gallertartig aus. Es wird genutscht und über das schwer lösliche Mononatriumsalz gereinigt; zu diesem Zwecke wird der feuchte Niederschlag in wäs seriger Natronlauge unter Rühren bei nur schwach phenolphthaleinalkalischer Reaktion gelöst, die Lösung mit Kohle behandelt, und anschliessend wird Kohlensäure eingeleitet., wobei bald das Mononatriumsalz kristallin ausfällt. Es wird genutscht und mit eiskaltem Wasser gewaschen.
Um aus dem Niederschlag das freie N-(3,5- Dijod-4-oxy- benzoyl)-3,5-dijod-tyrosin zu iso lieren, wird das feuchte Natriumsalz zu der etwa zehnfachen Menge kochender, 80 ohiger Essigsäure gegeben. Das Natriumsalz geht da bei in Lösung, und bald beginnt die freie Säure in farblosen Nadeln zu kristallisieren.
Nach dem Abkühlen wird genutscht. Das so erhaltene N-(3,5-Dijod-4-oxy-benzoyl)-3,5-di- jod-tyrosin schmilzt unter Zersetzung bei 2360 C.
process for the preparation of a tyrosine derivative. Diiodo-tyrosine, which is one of the iodine-containing components of the thyroid protein, is used in medicine because of its regulating effect on the increased thyroid activity.
Nevertheless, the diiodo-tyrosine uni is a very high iodine compound (iodine content 58.61 / o), which is very easily absorbed from the 11: layer intestinal canal (AW. Eliner, iodine l-letabolism. And thyroid funetion , London, <B> 1938, </B> B.
1J8), use as an X-ray contrast medium is out of the question, this is mainly due to the fact that most of the diiodo-tyrosine ingested is broken down in the body with the release of iodine (loc. Eit. B. 15 a).
In N- (3,5-diiodo-1-oxy-benzoyl) -3,5-diiodo-tvrosine, a new derivative of di-iodo-tyi-osine has now been found, which is excellent for the representation of organs, in front of the gallbladder. It draws net before other compounds proposed as bile contrast agents, e.g.
B. the a Yhen.y1-ss- (3,5-diiodo-I-oxy-phenyl) -propionic acid, due to its high iodine content from (63 / n). It is. little toxic and well tolerated.
The NT- (3,5-Dijod-d-oxy-benzoyl) -3.5-Dijod- ty rosin, which has the formula
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comes, is erfindungsgentä.ss produced dadureh that a 3,5-diiodo-tyrosine ester, z. B. the methyl ester, with an O-carb alkoxy-p-oxy-ben7ojchlorid of the formula.
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Alkyl.-OOC-O-C, H ,, - COCl,
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z. <SEP> B. <SEP> 0-Carliäthoxy-p-oxy-benzoylchlorid, <SEP> converts, <SEP> the <SEP> obtained <SEP> N- (0-Carbalkox @ - p-oxp ben7oyl) < SEP> -diiodo-tyrosine ester <SEP> to <SEP> N- <SEP> (p-Oxybenzoyl) -3,5-diiodo-tyrosine <SEP> saponified <SEP> and <SEP> the latter <SEP> iodized. The N- (3,5-DijOd-4-ox @ - benzoyl) -3,5-di-iodo-tyrosine crystallizes in colorless needles, is very difficult in water, in alcohol, ether, benzene, acetone, chloroform lighter, fairly soluble in ethyl acetate, easily soluble in warm acetic acid. It melts - with decomposition - at? 360 C.
The monosodium salt is heavy, the trisodium salt is very easy to dissolve in water. Salts with organic bases, such as. B. diethylamine and diethanolamine are light in water. soluble.
The new compound can be used either in the form of the free acid or its mono- or trisodium salt as an X-ray contrast medium; While all three forms are suitable for oral use, the easily water-soluble trisodium salt is best chosen for parenteral administration. In all forms, the new compound is tolerated in the quantities required for contrast images without any undesirable side effects and is characterized by rapid absorption and excretion;
Surprisingly, even after administration of high doses, no. inorganic iodine detectable in urine. <I> Example: </I> A mixture of 58 parts by weight of 3,5-diiodo-tyrosine methyl ester hydrochloride (Abderhalden and Guggenheim, B. 1908, 41, 1239;
Bauer and Strauss, B. 1935, 68, 1108), 60 parts by weight of water, 240 parts by volume of 2N soda solution and 1500 parts by weight of chloroform - is stirred vigorously. A solution of 27.6 parts by weight of 0-carbethoxy-p-oxy-benzoyl chloride in 100 parts by weight of chloroform is added within 45 minutes.
After stirring for a further 30 minutes, the Ohloroform layer, which contains the N-O-carbethoxy-p-oxybenzoyl) -diiodo-tyrosine methyl ester in dissolved form, is separated off, washed with water, dried and the chloroform is evaporated. The residue is recrystallized from 1600 parts by weight of benzene. After drying, the N- (0-carbethoxy-p-oxy-benzoyl) -diiodo-tyrosine methyl ester melts at 186 to 1880 C.
A mixture of 153.6 parts by weight of N- (0-carbethoxy-p-oxy-benzoyl) -diiodo-tyrosine methyl ester, 700 parts by weight of 20% aqueous potassium hydroxide solution and 150 parts by weight of ethyl alcohol is refluxed under nitrogen for 2 hours.
The light yellow solution is diluted with 1000 parts by weight of water at 700 ° C. and then, within one hour, while stirring, to a solution of 700 parts by weight of concentrated hydrochloric acid in 2000 parts by weight of water, which contains 5 parts by weight of 40% sodium bisulfite solution,
open <B> f </B>. After cooling, the precipitating acid is suction filtered and purified using the sodium salt. The N- (p-oxy-benzoyl) -3,5-diiodo-tyrosine melts with decomposition at 230 to 2310 C.
With stirring and cooling, 55.3 parts by weight of N- (p-oxy-benzoyl) -3,5-diiodothyrosine are dissolved in 1000 parts by weight of 12.5% ammonia and at -f- 50 ° C. over the course of 5 hours a solution of 51 parts by weight of death and 56 parts by weight of Kaliiunjodid in 500 parts by weight of water ver sets. The reaction mixture is then kept at 8 to 100 ° C. for one hour. The clear, yellow-colored solution is made weakly Congo acidic with hydrochloric acid at a maximum of 300 C.
The tetraiodine derivative precipitates like a gel. It is sucked up and cleaned using the sparingly soluble monosodium salt; For this purpose, the moist precipitate is dissolved in aqueous sodium hydroxide solution with stirring with only a weakly alkaline phenolphthalein reaction, the solution is treated with charcoal, and then carbonic acid is passed in. The monosodium salt soon precipitates in crystalline form. It is sucked and washed with ice-cold water.
In order to isolate the free N- (3,5-diiodo-4-oxy-benzoyl) -3,5-diiodo-tyrosine from the precipitate, the moist sodium salt is added to about ten times the amount of boiling, 80% acetic acid. The sodium salt goes into solution, and soon the free acid begins to crystallize in colorless needles.
After cooling, it is sucked. The N- (3,5-diiodo-4-oxy-benzoyl) -3,5-diiodo-tyrosine thus obtained melts at 2360 ° C. with decomposition.