BRPI0709739A2 - mÉtodos para produzir hidrocloreto de prasugrel, para produzir prasugrel livre com um teor reduzido de oxtp, e para produzir um sal de adiÇço de Ácido de prasugrel, hidrocloreto de prasugrel, composiÇço farmacÊutica, uso de uma composiÇço farmacÊutica, prasugrel livre, e, sal de adiÇço de Ácido de prasugrel - Google Patents
mÉtodos para produzir hidrocloreto de prasugrel, para produzir prasugrel livre com um teor reduzido de oxtp, e para produzir um sal de adiÇço de Ácido de prasugrel, hidrocloreto de prasugrel, composiÇço farmacÊutica, uso de uma composiÇço farmacÊutica, prasugrel livre, e, sal de adiÇço de Ácido de prasugrel Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0709739A2 BRPI0709739A2 BRPI0709739-5A BRPI0709739A BRPI0709739A2 BR PI0709739 A2 BRPI0709739 A2 BR PI0709739A2 BR PI0709739 A BRPI0709739 A BR PI0709739A BR PI0709739 A2 BRPI0709739 A2 BR PI0709739A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- prasugrel
- oxtp
- hydrochloride
- free
- less
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
MÉTODOS PARA PRODUZIR HIDROCLORETO DE PRASUGREL, PARA PRODUZIR PRASUGREL LIVRE COM UM TEOR REDUZIDO DE OXTP, E PARA PRODUZIR UM SAL DE ADIÇçO DE ÁCIDO DE PRASUGREL, HIDROCLORETO DE PRASUGREL, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DE UMA COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, PRASUGREL LIVRE, E, SAL DE ADIÇçO DE ÁCIDO DE PRASUGREL A presente invenção está direcionada ao fornecimento de hidrocloreto de prasugrel ou semelhante com um teor reduzido de OXTP. Um método para produzir hidrocloreto de prasugrel com um teor reduzido de OXTP, que compreende dissolver prasugrel livre contendo OXTP em um solvente inerte e adicionar ácido clorídrico opcionalmente às gotas à solução para a reação também é fornecido.
Description
"MÉTODOS PARA PRODUZIR HIDROCLORETO DE PRASUGREL,PARA PRODUZIR PRASUGREL LIVRE COM UM TEOR REDUZIDODE OXTP, E PARA PRODUZIR UM SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DEPRASUGREL, HIDROCLORETO DE PRASUGREL, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA, USO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,PRASUGREL LIVRE, E, SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DE PRASUGREL"
Campo Técnico
A presente invenção diz respeito a um método para produzirprasugrel de alta pureza ou um sal de adição de ácido deste.
Fundamentos da TécnicaO composto tendo a fórmula:
<formula>formula see original document page 2</formula>
é conhecido como prasugrel. Prasugrel e seus saisfarmacologicamente aceitáveis são conhecidos por terem uma ação inibidorada agregação de plaqueta e são úteis como um ingrediente ativo de ummedicamento (particularmente, um agente antitrombótico ou anti-embólico)(JP06-41139 ou JP2002-145883). Entretanto, o uso de prasugrel ou um saldeste farmacologicamente aceitável como um medicamento tem requeridouma técnica para produzir o prasugrel ou um sal deste farmacologicamenteaceitável em uma pureza alta.
A WO96/11203 descreve um método para produzir prasugrelou um sal deste farmacologicamente aceitável. Além disso, a JP2002-145883descreve um método para produzir hidrocloreto ou maleato de prasugrel, queenvolve reagir um ácido com prasugrel livre. Entretanto, nenhum destesdocumentos de patente descreve um método para diminuir o subprodutoOXTP.
Documento de Patente 1: JP06-41139
Documento de Patente 2: JP2002-145883
Documento de Patente 3: W096/11203
Divulgação da invenção
Problemas a serem Resolvidos pela invençãoUm objetivo da presente invenção é fornecer um método paraproduzir prasugrel de alta pureza ou um sal de adição de ácido deste pelaredução do teor de subprodutos tais como OXTP.
Meios de Resolver os Problemas
Como um resultado de estudos intensivos sobre um métodopara produzir prasugrel de alta pureza ou o seu hidrocloreto em que o teor deimpurezas tais como o subproduto OXTP fosse reduzido, os presentes inventores descobriram que um ácido pode ser reagido com prasugrel livrecontendo OXTP para fabricar um sal de adição de ácido para reduzir o teor dosubproduto OXTP no hidrocloreto de prasugrel resultante para produzirhidrocloreto de prasugrel de alta pureza. Os presentes inventores tambémdescobriram que a recristalização de prasugrel livre contendo OXTP podereduzir o teor do subproduto OXTP no prasugrel livre resultante para produzirprasugrel livre de alta pureza. Por meio disso, a presente invenção foirealizada.
De acordo com a presente invenção, o pico de OXTP (asubstância com um tempo de retenção de 13,02 ou 13,76 minutos na Figura 5ou a substância com um tempo de retenção de 12,78 ou 13,41 minutos naFigura 6) na cromatografia líquida foi enormemente reduzido comparado como pico de cada substância análoga no prasugrel e um sal de adição de ácidodeste (por exemplo, a substância análoga com um tempo de retenção de26,81, 36,79, 38,84 ou 52,49 minutos na Figura 5 ou a substância análogacom um tempo de retenção de 26,13, 35,52, 37,45 ou 50,37 minutos na Figura6) na cromatografia.A presente invenção fornece um método para produzirprasugrel de alta pureza ou um sal de adição de ácido deste (particularmente,prasugrel livre ou o seu hidrocloreto) em cada um do qual o teor de OXTP éreduzido; prasugrel de alta pureza ou um sal de adição de ácido deste(particularmente, prasugrel livre ou o seu hidrocloreto) obtido pelo método deprodução; uma composição farmacêutica (particularmente, um agenteprofilático ou terapêutico para doenças causadas por trombo ou êmbolo)contendo o prasugrel de alta pureza ou um sal de adição de ácido deste(particularmente, prasugrel livre ou o seu hidrocloreto) como um ingredienteativo; o uso do prasugrel de alta pureza ou um sal de adição de ácido deste(particularmente, prasugrel livre ou o seu hidrocloreto) com o propósito deproduzir uma composição farmacêutica; e um método profilático outerapêutico para doenças (particularmente, trombose ou embolismo) queenvolve administrar aos animais de sangue quente (particularmente, sereshumanos) uma composição farmacêutica contendo uma quantidadefarmacologicamente eficaz de prasugrel de alta pureza ou um sal de adição deácido deste (particularmente, prasugrel livre ou o seu hidrocloreto).A presente invenção é como segue:(1) Um método para produzir hidrocloreto de prasugrelrepresentado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 4</formula>
com um teor reduzido de OXTP, que compreende dissolverprasugrel livre contendo OXTP em um solvente inerte e adicionar ácidoclorídrico opcionalmente às gotas à solução para a reação;
(2) Um método para produzir hidrocloreto de prasugrel comodescrito no item (1), em que o solvente inerte é acetona;
(3) Hidrocloreto de prasugrel contendo 0,7 % ou menos deOXTP, produzido por um método de produção como descrito nos itens (1) ou(2);
(4) Hidrocloreto de prasugrel contendo 0,2 % ou menos deOXTP, produzido por um método de produção como descrito nos itens (1) ou
(2);
(5) Hidrocloreto de prasugrel contendo 0,09 % ou menos deOXTP, produzido por um método de produção como descrito nos itens (1) ou(2);
(6) Hidrocloreto de prasugrel contendo 0,07 % ou menos de OXTP, produzido por um método de produção como descrito nos itens (1) ou(2);
(7) Hidrocloreto de prasugrel contendo 0,05 % ou menos deOXTP, produzido por um método de produção como descrito nos itens (1) ou(2);
(8) Hidrocloreto de prasugrel caracterizado por conter 0,7 %ou menos de OXTP;
(9) Hidrocloreto de prasugrel caracterizado por conter 0,2 %ou menos de OXTP;
(10) Hidrocloreto de prasugrel caracterizado por conter 0,09 % ou menos de OXTP;
(11) Hidrocloreto de prasugrel caracterizado por conter 0,7 %ou menos de OXTP;
(12) Hidrocloreto de prasugrel caracterizado por conter 0,05 %ou menos de OXTP;(13) Um hidrocloreto de prasugrel como descrito em qualquerum dos itens de (3) a (12), em que o hidrocloreto de prasugrel é um cristal quemostra picos principais nos espaçamentos (d) de 5,7, 4,4, 3,8, 3,5, e 3,3angstrõms na difração de raio X em pó obtidos pela irradiação com radiaçãoKa de cobre;
(14) Um hidrocloreto de prasugrel como descrito em qualquerum dos itens de (3) a (12), em que o hidrocloreto de prasugrel é um cristal quemostra picos principais nos espaçamentos (d) de 6,6, 6,1, 4,0, 3,5, e 3,4angstrõms na difração de raio X em pó obtidos pela irradiação com radiaçãoKa de cobre;
(15) Uma composição farmacêutica que compreende como umingrediente ativo um hidrocloreto de prasugrel como descrito em qualquer umdos itens de (3) a (14);
(16) Um agente profilático ou terapêutico para o uso emanimais de sangue quente para doenças causadas por trombo ou êmbolo, quecompreende como um ingrediente ativo um hidrocloreto de prasugrel comodescrito em qualquer um dos itens de (3) a (14);
(17) Um agente profilático ou terapêutico para o uso em sereshumanos para trombose ou embolismo, que compreende como um ingredienteativo um hidrocloreto de prasugrel como descrito em qualquer um dos itensde (3) a (14);
(18) Um método para produzir prasugrel livre com um teorreduzido de OXTP, que compreende recristalizar prasugrel livre contendoOXTP;
(19) Um método de produção como descrito no item (18), emque a recristalização usa um éter ou uma nitrila como um solvente;
(20) Um método de produção como descrito no item (18), emque a recristalização usa acetonitrila como um solvente;
(21) Prasugrel livre contendo 0,7 % ou menos de OXTP,produzido por um método de produção como descrito em qualquer um dositens de (18) a (20);
(22) Prasugrel livre contendo 0,2 % ou menos de OXTP,produzido por um método de produção como descrito em qualquer um dositens de (18) a (20);
(23) Prasugrel livre contendo 0,09 % ou menos de OXTP,produzido por um método de produção como descrito em qualquer um dositens de (18) a (20);
(24) Prasugrel livre contendo 0,05 % ou menos de OXTP,produzido por um método de produção como descrito em qualquer um dositens de (18) a (20);
(25) Prasugrel livre contendo 0,03 % ou menos de OXTP,produzido por um método de produção como descrito em qualquer um dositens de (18) a (20);
(26) Prasugrel livre caracterizado por conter 0,7 % ou menosde OXTP;
(27) Prasugrel livre caracterizado por conter 0,2 % ou menosde OXTP;
(28) Prasugrel livre caracterizado por conter 0,09 % ou menosde OXTP;
(29) Prasugrel livre caracterizado por conter 0,05 % ou menosde OXTP;
(30) Prasugrel livre caracterizado por conter 0,03 % ou menosde OXTP;
(31) Prasugrel livre como descrito em qualquer um dos itensde (21) a (30), em que o prasugrel livre é um cristal que mostra picosprincipais nos espaçamentos (d) de 6,7, 4,7, 4,6, 4,2, e 3,8 angstrõms nadifração de raio X em pó obtidos pela irradiação com radiação Ka de cobre;
(32) Uma composição farmacêutica que compreende como umingrediente ativo prasugrel livre como descrito em qualquer um dos itens de(21) a (31);(33) Um agente profilático ou terapêutico para o uso emanimais de sangue quente para doenças causadas por trombo ou êmbolo, quecompreende como um ingrediente ativo prasugrel livre como descrito emqualquer um dos itens de (21) a (31);(34) Um agente profilático ou terapêutico para o uso em sereshumanos para trombose ou embolismo, que compreende como um ingredienteativo prasugrel livre como descrito em qualquer um dos itens de (21) a (31);(35) Um método para produzir um sal de adição de ácido deprasugrel, caracterizado em que prasugrel livre como descrito em qualquerum dos itens de (21) a (31) é reagido com um ácido em um solvente inerte ouna ausência de um solvente;(36) Um método de produção como descrito no item (35), emque o sal de adição de ácido é o hidrocloreto, maleato ou benzenossulfonato;(37) Um sal de adição de ácido de prasugrel produzido por ummétodo de produção como descrito nos itens (35) ou (36);(38) Uma composição farmacêutica que compreende um sal deadição de ácido como descrito no item (37) como um ingrediente ativo;(39) Um agente profilático ou terapêutico para o uso emanimais de sangue quente para doenças causadas por trombo ou êmbolo, quecompreende como um ingrediente ativo um sal de adição de ácido comodescrito no item (37); e(40) Um agente profilático ou terapêutico para o uso em sereshumanos para trombose ou embolismo, que compreende como um ingredienteativo um sal de adição de ácido como descrito no item (37) como umingrediente ativo.De acordo com a presente invenção, o "sal de adição de ácido"pode ser, por exemplo, um sal de ácido inorgânico tal como um sulfato,hidrocloreto, nitrato ou fosfato; ou um sal de ácido orgânico tal como umtrifluoroacetato, maleato, metanossulfonato, benzenossulfonato ou p-toluenossulfonato. Preferivelmente, o mesmo é um hidrocloreto, maleato oubenzenossulfonato, mais preferivelmente um hidrocloreto.
O prasugrel ou um sal de adição de ácido deste de acordo coma presente invenção tem um átomo de carbono assimétrico na molécula;existem estereoisômeros tendo as configurações R e S. Os estereoisômeros eum composto contendo os mesmos em qualquer proporção são ambosabrangidos dentro da presente invenção. Os estereoisômeros, por exemplo,podem ser sintetizados usando-se compostos de matéria prima opticamenteresolvidos ou podem ser obtidos submetendo-se prasugrel sintetizado ou umsal de adição de ácido deste à resolução óptica, se desejado, usando ummétodo de resolução óptica ou separação convencionais.
O prasugrel ou um sal de adição de ácido deste de acordo coma presente invenção podem ser deixados repousar ao ar ou recristalizados paraabsorver água, por meio disso ter uma água absorvida ou tornar-se umhidrato. Os compostos contendo água são abrangidos dentro da presenteinvenção. Além disso, os seus solvatos cada contendo qualquer quantidade deum solvente também são abrangidos dentro da presente invenção.
De acordo com a presente invenção, o prasugrel ou um sal deadição de ácido deste ou seus hidratos ou solvatos podem formar cristais(polimorfismo cristalino) tendo uma pluralidade de estruturas internas epropriedades físico-químicas diferentes, dependendo das condições de reaçãoe cristalização. Os cristais e uma mistura destes em qualquer proporção sãoabrangidos dentro da presente invenção. Os sólidos cristalinos e amorfosdestes podem estar presentes como uma mistura. Uma mistura destes emqualquer proporção é abrangida dentro da presente invenção.Especificamente, o teor de uma forma cristalina específica de acordo com apresente invenção é preferivelmente de 50 % ou mais, mais preferivelmente80 % ou mais, ainda mais preferivelmente 90 % ou mais, de modoparticularmente preferível 95 % ou mais, o mais preferivelmente 97 % ou mais.
De acordo com a presente invenção, um cristal refere-se a umsólido cuja estrutura interna é tri-dimensionalmente composta de umarepetição regular dos átomos constituintes (ou um grupo destes), e édistinguido de um sólido amorfo que não têm uma tal estrutura internaregular. Se um sólido é um cristal ou não pode ser examinado por um métodocristalograficamente conhecido (por exemplo, cristalografia de raio X em póou calorimetria de varredura diferencial). Por via de exemplo, um sólido ésubmetido à cristalografia de raio X em pó usando os raios X obtidos pelairradiação com radiação Ka de cobre. Um sólido é determinado ser um cristalquando picos distintos são observados no padrão de difração de raio X,enquanto um sólido é determinado ser amorfo quando nenhum pico distinto éobservado. Um sólido é determinado ser um cristal cuja cristalinidade é baixaquando os picos podem ser lidos mas não são distintos (por exemplo, amplos).Um cristal cuja cristalinidade é baixa é abrangido dentro de um cristal dapresente invenção.
Na cristalografia de raio X em pó usando radiação Ka decobre, uma amostra é tipicamente irradiada com radiação Ka de cobre (emque as radiações Kal e Ka2 não são separadas). Um padrão de difração deraio X pode ser obtido analisando-se a difração derivada da radiação Κα, etambém analisando-se apenas a difração derivada da radiação Kal tirada dadifração derivada da radiação Κα. De acordo com a presente invenção, umpadrão de difração de raio X em pó obtido pela irradiação com radiação Kaabrange um padrão de difração de raio X obtido analisando-se a difraçãoderivada da radiação Ka e um padrão de difração de raio X obtidoanalisando-se a difração derivada da radiação Κα 1, e é preferivelmente umpadrão de difração de raio X obtido analisando-se a difração derivada daradiação Kal.
O Cristal A do hidrocloreto de prasugrel da presente invençãopode ser, por exemplo, um cristal que mostra picos principais nosespaçamentos (d) de 5,7, 4,4, 3,8, 3,5, e 3,3 angstrõms em um padrão dedifração de raio X em pó obtido pela irradiação com radiação Ka de cobrecomo mostrado na Figura 1.
O Cristal B1 do hidrocloreto de prasugrel da presente invençãopode ser, por exemplo, um cristal que mostra picos principais nosespaçamentos (d) de 6,6, 6,1, 4,0, 3,5, e 3,4 angstrõms em um padrão dedifração de raio X em pó obtido pela irradiação com radiação Ka de cobrecomo mostrado na Figura 2.
O Cristal B2 do hidrocloreto de prasugrel da presente invençãopode ser, por exemplo, um cristal que mostra picos principais nosespaçamentos (d) de 6,6, 6,1, 4,0, 3,5, e 3,4 angstrõms em um padrão dedifração de raio X em pó obtido pela irradiação com radiação Ka de cobrecomo mostrado na Figura 3.
Um cristal do prasugrel livre da presente invenção pode ser,por exemplo, um cristal que mostra picos principais nos espaçamentos (d) de6,7, 4,7, 4,6, 4,2, e 3,8 angstrõms em um padrão de difração de raio X em póobtido pela irradiação com radiação Ka de cobre como mostrado na Figura 4.
Nos padrões de difração de raio X em pó das Figuras de 1 a 4descritos abaixo, os eixos das ordenadas representam a intensidade dadifração (contagens/segundo (cps)) e os eixos horizontais representam oângulo de difração 2Θ (graus). O espaçamento d (angstrõms) pode sercalculado permitindo η = 1 na equação: 2d senB = ηλ. Na equação, ocomprimento de onda λ da radiação Ka é de 1,54 angstrõms, e ocomprimento de onda λ da radiação Kal é 1,541 angstrõms. A identidade dasformas cristalinas deve ser qualificada referindo-se ao padrão do espectrointeiro como necessário mesmo quando os espaçamentos (d) são levementediferentes porque a sua posição e intensidade relativa pode mudar um poucodependendo das condições de medição.
De acordo com a presente invenção, "OXTP" é 5-(oc-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexaidrotieno [3,2-cjpiridina representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Existem tautômeros de ceto-enol para o OXTP de acordo coma presente invenção. Além disso, existe um carbono assimétrico no OXTP eisômeros óticos existem com base nestes. Estes isômeros e uma mistura destestambém caem dentro do OXTP de acordo com a presente invenção.
Efeitos da invenção
De acordo com a presente invenção, podem ser fornecidosprasugrel de alta pureza e um sal de adição de ácido deste (particularmente,prasugrel livre e o seu hidrocloreto) em cada um do qual o teor de impurezastais como o subproduto OXTP é reduzido.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Prasugrel livre pode ser produzido como um material departida para a presente invenção pelo método de produção descrito naW096/11203.
Um método que abrange a presente invenção para produzirhidrocloreto de prasugrel de alta pureza, prasugrel livre, e um sal de adição deácido deste é como segue.
Processo para Produzir Hidrocloreto de Prasugrel de AltaPureza a partir de Prasugrel Livre
Este processo é um processo que envolve dissolver prasugrellivre em um solvente inerte, adicionar ácido clorídrico opcionalmente às gotasa este, e, se necessário, adicionar um cristal semente à reação para produzirhidrocloreto de prasugrel de alta pureza.
Neste processo, a adição de ácido clorídrico opcionalmente àsgotas pode ser realizada adicionando-se o ácido às gotas ou adicionando oácido de uma vez ou em duas ou várias porções divididas.
O solvente usado neste processo não é particularmentelimitado, contanto que o mesmo dissolva o material de partida a um grau enão iniba a reação. O solvente pode ser, por exemplo, um hidrocarbonetoalifático tal como hexano, cicloexano, heptano, ligroína ou éter de petróleo;um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; umhidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloretode carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; um éter talcomo éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano ou éter dimetílico de etileno glicol; uma cetona tal comoacetona, metil etil cetona ou dietil cetona; um éster tal como acetato de etila,acetato de propila ou acetato de butila; um ácido carboxílico tal como ácidoacético ou ácido propiônico; ou uma nitrila tal como acetonitrila oupropionitrila. Preferivelmente, o mesmo é um éter, uma cetona, um éster, umácido carboxílico ou uma nitrila, mais preferivelmente tetraidrofurano,dioxano, acetona, metil etil cetona, acetato de etila, ácido acético ouacetonitrila, de modo particularmente preferível tetraidrofurano, dioxano,ácido acético ou acetona, o mais preferivelmente acetona.
A temperatura de reação no processo varia dependendo doreagente, solvente ou semelhante. Entretanto, a mesma é tipicamente de -20°C a 100 °C, preferivelmente de 0 °C a 70 °C, mais preferivelmente de 30 0Ca 60 °C, o mais preferivelmente de 40 °C a 55 °C.
O tempo de reação no processo varia dependendo do reagente,solvente, temperatura de reação ou semelhante. Entretanto, o mesmo étipicamente de 5 minutos a 10 horas, preferivelmente de 10 minutos a 5 horas.
Um aspecto preferido do processo é um método que envolvedissolver prasugrel livre em acetona, adicionar às gotas metade da quantidadenecessária (tipicamente, eqüimolar à forma da tienopiridina) de ácidoclorídrico concentrado à solução de 0 ° C a 70 ° C (preferivelmente de 35 ° C a60 °C) em um período de 2 minutos a 10 minutos, adicionar, se necessário,um cristal semente à reação na mesma temperatura por 30 minutos a 2 horas,e além disso adicionar às gotas o resto da quantidade necessária de ácidoclorídrico concentrado em um período de 30 minutos a 2 horas à reação de 0° C a 70 ° C (preferivelmente de 25 ° C a 55 °C) por 1 hora a 3 horas.
Depois do final do processo de reação, o hidrocloreto deprasugrel da presente invenção é coletado da mistura de reação de acordo comum método convencional. Por exemplo, o composto desejado é obtidocoletando-se o cristal precipitado pela filtração depois do final da reação ouseparando por destilação o solvente depois do final da reação. O compostodesejado obtido pode ser, se necessário, purificado ainda por um métodoconvencional, por exemplo, recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
O hidrocloreto de prasugrel de alta pureza obtido no processopode ser medido quanto ao teor de OXTP usando o seguinte método.
O teor de OXTP no hidrocloreto de prasugrel é medido pelacromatografia líquida e expressado em porcentagem pela área (%) em termosdo teor de OXTP no prasugrel livre.
O teor de OXTP no hidrocloreto de prasugrel de alta pureza deacordo com a presente invenção é tipicamente de 0,7 % ou menos,preferivelmente de 0,2 % ou menos, mais preferivelmente de 0,09 % oumenos, ainda mais preferivelmente de 0,07 % ou menos, de modoparticularmente preferível de 0,05 % ou menos.
A pureza do hidrocloreto de prasugrel, isto é, o teor deprasugrel, pode ser medido como descrito para o teor de OXTP.A pureza do hidrocloreto de prasugrel de alta pureza de acordocom a presente invenção é tipicamente de 95 % ou mais, preferivelmente 97% ou mais, mais preferivelmente 99 % ou mais.
Processo para Produzir Prasugrel Livre de Alta Pureza a partirdo Prasugrel Livre
Este processo é um processo que envolve dissolver prasugrellivre em um solvente, seguido pela recristalização para produzir prasugrellivre de alta pureza.
O solvente usado neste processo não é particularmentelimitado, contanto que o mesmo dissolva o material de partida a um grau enão iniba a reação. O solvente pode ser, por exemplo, um hidrocarbonetoalifático tal como hexano, cicloexano, heptano, ligroína ou éter de petróleo;um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; umhidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloretode carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; um éter talcomo éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano ou éter dimetílico de etileno glicol; uma cetona tal comoacetona, metil etil cetona ou dietil cetona; um éster tal como acetato de etila,acetato de propila ou acetato de butila; um ácido carboxílico tal como ácidoacético ou ácido propiônico; ou uma nitrila tal como acetonitrila oupropionitrila. Preferivelmente, o mesmo é um éter, uma cetona, um éster, umácido carboxílico ou uma nitrila, mais preferivelmente tetraidrofurano,dioxano, acetona, metil etil cetona, acetato de etila, ácido acético ouacetonitrila, de modo particularmente preferível tetraidrofurano, ácido acético,acetona ou acetonitrila, o mais preferivelmente acetonitrila.
A temperatura durante a recristalização é tipicamente de 20 °Ca 80 °C, preferivelmente de 30 °C a 70 °C, mais preferivelmente de 30 °C a50 °C. Depois da dissolução, a solução é lentamente esfriada. É preferido queum solvente pobre (preferivelmente água) seja adicionado a esta de -20 °C a-10 °C, que é depois agitada por 10 minutos a 3 horas. Um cristal sementetambém pode ser adicionado como necessário.
O prasugrel livre de alta pureza obtido no processo pode sermedido quanto ao teor de OXTP usando o seguinte método.
O teor de OXTP no prasugrel livre pode ser medido comodescrito para o método de medir o teor de OXTP no hidrocloreto de prasugrel.
O teor de OXTP no prasugrel livre de alta pureza de acordocom a presente invenção é tipicamente de 0,7 % ou menos, preferivelmente de0,2 % ou menos, mais preferivelmente de 0,09 % ou menos, ainda maispreferivelmente de 0,05 % ou menos, de modo particularmente preferível de0,03 % ou menos.
A pureza do prasugrel livre, isto é, o teor de prasugrel, podeser medido como descrito para o teor de OXTP.
A pureza do prasugrel livre de alta pureza de acordo com apresente invenção é tipicamente de 95 % ou mais, preferivelmente de 97 % oumais, mais preferivelmente de 99 % ou mais.
O processo para produzir o sal de adição de ácido de prasugrela partir de Prasugrel livre de alta pureza
Este processo é um processo que envolve adicionar prasugrellivre de alta pureza a um ácido em um solvente inerte ou na ausência de umsolvente (preferivelmente em um solvente inerte) ou adicionar um ácidoopcionalmente às gotas ao prasugrel livre de alta pureza em um solventeinerte ou na ausência de um solvente (preferivelmente em um solvente inerte)para produzir um sal de adição de ácido de prasugrel.
O ácido usado no processo pode ser, por exemplo, um ácidoinorgânico tal como ácido sulfurico, ácido clorídrico, ácido nítrico ou ácidofosfórico; ou um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ácidomaléico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Preferivelmente, o mesmo é ácido clorídrico, ácidomaléico ou ácido benzenossulfônico, mais preferivelmente ácido clorídrico.
Neste processo, a adição do ácido opcionalmente às gotas podeser realizada adicionando-se o ácido às gotas ou adicionando-o de uma vez ouem duas a várias porções divididas.
O solvente inerte usado neste processo não é particularmentelimitado, contanto que o mesmo dissolva o material de partida a um grau enão iniba a reação. O solvente pode ser, por exemplo, um hidrocarbonetoalifático tal como hexano, cicloexano, heptano, ligroína ou éter de petróleo;um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno; umhidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, tetracloretode carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno ou diclorobenzeno; um éter talcomo éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano,dimetoxietano ou éter dimetílico de etileno glicol; uma cetona tal comoacetona, metil etil cetona ou dietil cetona; um éster tal como acetato de etila,acetato de propila ou acetato de butila; um ácido carboxílico tal como ácidoacético ou ácido propiônico; ou uma nitrila tal como acetonitrila oupropionitrila. Para o hidrocloreto, o mesmo é preferivelmente um éter, umacetona, um éster, um ácido carboxílico ou uma nitrila, mais preferivelmentetetraidrofurano, dioxano, acetona, metil etil cetona, acetato de etila, ácidoacético ou acetonitrila, de modo particularmente preferível tetraidrofurano,dioxano, ácido acético ou acetona, o mais preferivelmente acetona. Para omaleato, por outro lado, o mesmo é preferivelmente um éter, uma cetona, uméster ou uma nitrila, mais preferivelmente tetraidrofurano, dioxano, acetona,metil etil cetona, acetato de etila ou acetonitrila, de modo particularmentepreferível tetraidrofurano, dioxano ou acetona, o mais preferivelmenteacetona.
A temperatura de reação no processo varia dependendo doreagente, solvente ou semelhante. Entretanto, a mesma é tipicamente de -20°C a 100 °C, preferivelmente de 0 °C a 70 °C, mais preferivelmente de 30 °Ca 60°C, o mais preferivelmente de 40°C a 55°C.
O tempo de reação no processo varia dependendo do reagente,solvente, temperatura de reação ou semelhante. Entretanto, o mesmo étipicamente de 5 minutos a 10 horas, preferivelmente de 10 minutos a 5 horas.
Uma forma de realização preferida de um método paraproduzir maleato de prasugrel a partir do prasugrel livre de alta pureza é ummétodo que envolve dissolver ácido maléico em acetona e adicionar prasugrellivre de alta pureza a este de 0 °C a 70 °C para a reação na mesmatemperatura por 1 hora a 3 horas.
Uma forma de realização preferida de um método paraproduzir hidrocloreto de prasugrel a partir de prasugrel livre de alta pureza éum método que envolve dissolver prasugrel livre de alta pureza em acetona,adicionar às gotas metade da quantidade necessária (tipicamente, eqüimolar àforma de tienopiridina) de ácido clorídrico concentrado a esta de 0 °C a 70 °C(preferivelmente de 35 °C a 60 °C) em um período de 2 minutos a 10minutos, adicionando, se necessário, um cristal semente à reação na mesmatemperatura por 30 minutos a 2 horas, e além disso adicionar às gotas o restoda quantidade necessária de ácido clorídrico concentrado em um período de30 minutos a 2 horas à reação de 0 °C a 70 °C (preferivelmente de 25 °C a 55°C) por 1 hora a 3 horas.
Depois do final do processo de reação, o sal de adição de ácidode prasugrel da presente invenção é coletado da mistura de reação de acordocom um método convencional. Por exemplo, o composto desejado é obtidocoletando-se o cristal precipitado pela filtração depois do final da reação ouseparando por destilação do solvente depois do final da reação. O compostodesejado obtido pode ser, se necessário, purificado ainda por um métodoconvencional, por exemplo, recristalização, reprecipitação ou cromatografia.
O prasugrel de alta pureza ou um sal de adição de ácido desteobtido na presente invenção é excelente em absorbabilidade oral e atividadeativadora do metabolismo e inibidora da agregação de plaqueta e fraco emtoxicidade e além disso tem boa estabilidade na armazenagem emanuseabilidade, e portanto é útil como um medicamento (preferivelmenteum agente profilático ou terapêutico para doenças causadas por trombo ouêmbolo (particularmente, um agente terapêutico), mais preferivelmente umagente profilático ou terapêutico para trombose ou embolismo(particularmente, um agente terapêutico)). Além disso, o medicamento épreferivelmente para o uso em animais de sangue quente, maispreferivelmente para o uso em seres humanos.
Quando usado como um agente terapêutico ou profilático paradoenças, o prasugrel de alta pureza ou um sal de adição de ácido deste deacordo com a presente invenção pode ser oralmente administrado por si ou naforma de tabletes, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou parenteralmenteadministrados na forma de injeções, supositórios ou semelhante em que umexcipiente, diluente ou semelhante farmacologicamente aceitáveis sãomisturados como necessário.
Estas formulações são produzidas por métodos bemconhecidos usando aditivos incluindo um excipiente (que pode ser, porexemplo, um excipiente orgânico (por exemplo, um derivado de sacarídeo talcomo lactose, sacarose, glicose, manitol ou sorbitol; um derivado de amido talcomo amido de milho, amido de batata, um amido ou dextrina prégelatinizados; um derivado de celulose tal como celulose cristalina; gomaarábica; dextrano; ou pululana); ou um excipiente inorgânico (por exemplo,ácido silícico anidro leve ou um derivado de silicato tal como silicato dealumínio sintético, silicato de cálcio ou aluminometassilicato de magnésio;um fosfato tal como hidrogeno fosfato de cálcio; um carbonato tal comocarbonato de cálcio; ou um sulfato tal como sulfato de cálcio)), umlubrificante (que pode ser, por exemplo, ácido esteárico ou um estearatometálico tal como estearato de cálcio ou estearato de magnésio; talco; umacera tal como cera de abelha ou espermacete; ácido bórico; ácido adípico; umsulfato tal como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sódio;D5L-leucina; um lauril sulfato tal como lauril sulfato de sódio ou lauril sulfatode magnésio; um ácido silícico tal como anidrido silícico ou ácido silícicohidratado; ou um derivado de amido como definido acima), um aglutinante(que pode ser, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol ou um composto similara um excipiente como definido acima), um desintegrante (que pode ser, porexemplo, um derivado de celulose tal como hidroxipropilcelulose,carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica substituídas baixo oucarboximetilcelulose sódica internamente reticulada; um amido/celulosequimicamente modificada tal como amido carboximetílico, amidocarboximetílico sódico ou polivinilpirrolidona reticulada; ou um derivado deamido como definido acima), um emulsificante (que pode ser, por exemplo,uma argila coloidal tal como bentonita ou cera de abelha; um hidróxidometálico tal como hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio; umtensoativo aniônico tal como lauril sulfato de sódio ou estearato de cálcio; umtensoativo catiônico tal como cloreto de benzalcônio; ou um tensoativo nãoiônico tal como um éter polioxietileno alquílico, um éster de ácido graxo depolioxietileno sorbitano ou um éster de ácido graxo de sacarose), umestabilizante (que pode ser, por exemplo, um éster p-hidroxibenzóico tal comometilparabeno ou propilparabeno; um álcool tal como clorobutanol, álcoolbenzílico ou álcool feniletílico; cloreto de benzalcônio; um fenol tal comofenol ou cresol; timerosal; ácido desidroacético; ou ácido sórbico), um agenteflavorizante (tal como, por exemplo, um adoçante, acidulante ou perfumehabitualmente usados), e um diluente.
A dosagem do prasugrel de alta pureza ou um sal de adição deácido deste de acordo com a presente invenção pode variar dependendo devárias condições tais como a atividade do agente e os sintomas, idade e pesode um paciente. Para a administração oral, as suas dosagens podem ser cadauma tipicamente de 0,01 mg/dia/adulto (preferivelmente 1 mg/dia/adulto)como o limite inferior e 200 mg/dia/ adulto (preferivelmente 100mg/dia/adulto) como o limite superior.
Exemplos
A presente invenção é descrita abaixo em mais detalhes comreferência aos Exemplos, Exemplo de Referência, e Exemplo de Teste.Entretanto, a invenção não é intencionada a ser limitada a estes.
Exemplo 1
Exemplo de Produção de Hidrocloreto de Prasugrel de AltaPureza a partir de Prasugrel Livre
A 8,00 g de 2-acetóxi-5-(α-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina e 398 mg de argilaativada foram adicionados 43 g de acetona, e a mistura resultante foidepois agitada a 32°C. A solução de reação foi filtrada, o resíduo foilavado com 4,41 g de acetona, e depois 1,12 g de ácido clorídrico concentradoa 36% a 52°C foi adicionado às gotas à solução em um períodode um minuto. A esta foi adicionado como um cristal semente 238 mg decristal B2 obtido pelo método descrito na JP2002-145883, e amistura resultante foi depois agitada na mesma temperatura por uma hora.Além disso, 1,07 g de ácido clorídrico concentrado a 36 % foi adicionado àsgotas a esta em um período de uma hora, e a mistura resultante foi depoisagitada a 40 0C por 2 horas e ainda a 30 0C por 1 hora. O cristal precipitadofoi coletado pela filtração, lavado com 15,8 g de acetona, e secado sobpressão reduzida a 50 0C por 5 horas para fornecer 8,01 g do composto título.
A cromatografia líquida do hidrocloreto de prasugrel de altapureza resultante é mostrada na Figura 5.
As condições de medição na Figura 5 são como segue.
(Condições de Medição) Detector: absorciômetro deultravioleta (comprimento de onda de medição; 240 nm)
Coluna analítica: Cadenza CD-C18, diâmetro interno; 4,6 mm,comprimento; 15 cm, tamanho de partícula; 3 μm
Coluna de proteção: nenhuma
Temperatura da Coluna: 40°C
Fase Móvel: 0,01 mol/L de diidrogeno fosfato de potássiosolução aquosa:tetraidrofiirano:acetonitrila = 13:5:2 ÇV/VfV)
Vazão: 1,0 ml/min.
Exemplo 2
Exemplo de Produção de Prasugrel Livre de Alta Pureza apartir do Prasugrel Livre
A 7,00 g do composto (I) foram adicionados 46,3 g deacetonitrila, e a mistura resultante foi depois agitada a 40°C por 10 minutos,seguido pelo esfriamento da solução de reação a -15 °C. A esta foramadicionados às gotas 29,4 g de água pré esfriada até a mesma temperatura emum período de 35 minutos, e a mistura resultante foi depois agitada na mesmatemperatura por 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado pela filtração,lavado com 10,5 g de um solvente misto de acetonitrila-água pré esfriado, esecado sob pressão reduzida a 45°C por 5 horas para fornecer 6,50 g docomposto título.
A cromatografia líquida do prasugrel livre de alta purezaresultante é mostrada na Figura 6.
As condições de medição na Figura 6 são como segue.(Condições de medição) Detetor: absorciômetro de ultravioleta(comprimento de onda de medição; 240 nm)
Coluna analítica: Cadenza CD-C18, diâmetro interno; 4,6 mm,comprimento; 15 cm, tamanho de partícula; 3 μm
Coluna de proteção: nenhuma
Temperatura da Coluna: 40 0CFase móvel: 0,01 mol/L de diidrogeno fosfato de potássiosolução aquosa:tetraidrofurano:acetonitrila = 13:5:2 (V/V/V)
Vazão: 1,0 ml/min.
Exemplo de Referência 1
2-Acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina
(1) Hidrocloreto de 2-fluoro-a-ciclopropilcarbonilbenzila
Uma mistura de 100 g de ciclopropil 2-fluorobenzilcetona e 886 g de diclorometano foi agitada sob esfriamento comgelo para fornecer uma solução misturada. Na solução misturadaresultante foram soprados 3,98 g (0,1 equivalente) de gás cloro em umperíodo de 20 minutos enquanto se mantém a temperatura da solução em 0°C, e a mistura resultante foi depois agitada por 0,5 hora enquanto semantém a temperatura da solução a 0 °C. Além disso, 39,8 g (1 equivalente)de gás cloro foi soprado dentro da mesma em um período de 220 minutosenquanto se mantém a temperatura da solução a 0 °C, que foireagido agitando-se por uma hora enquanto se mantém a temperatura dasolução a 0 °C.
Depois do final da reação, 236 g de uma solução aquosa a 3 %de tiossulfato de sódio foram adicionados às gotas à solução de reaçãoresultante sob agitação enquanto se mantém a temperatura da solução a nãomais do que 15 °C. Depois da adição às gotas, a solução foi agitada por 10minutos e depois submetida a uma operação de separação de líquido. Acamada orgânica resultante foi lavada com 589 g de uma solução aquosa a 8% de hidrogeno carbonato de sódio pré esfriada e depois com 168 g de águapré esfriada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 145 g docomposto título em uma forma oleosa (teor de pureza: 95,4 g, rendimento: 80%).
(2) 2-(terc-Butildimetilsililóxi)-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina
A uma mistura de 115 g de p-toluenossulfonato de 5,6,7,7a-tetraidro-4H-tieno[3,2-c]piridino-2-ona, 60,7 g de terc-butildimetilcloro-silano, e 277 g de diclorometano foi adicionado a 40,7 g de trietilamina, e amistura resultante foi depois agitada a 25 ° C por uma hora para fornecer umasolução mista. A solução mista foram adicionados 78,1 g do cloreto de 2-fluoro-a-ciclopropilcarbonilbenzila obtido em (1), 70,8 g de trietilamina, e1,57 g de iodeto de sódio, que foi depois reagido agitando-se a 45 0C por umahora e ainda a 52 ° C por 5 horas.
Depois do final da reação, à solução de reação resultante foiadicionada a quantidade inteira de uma solução de tampão de fosfatopreparada adicionando-se água destilada a 9,50 g de KH2PO4 e 0,95 g deNa2HPO4-12H20 em um peso total de 358 g, que foi depois submetidoa uma operação de separação de líquido, seguido submetendo-se acamada aquosa à retro extração com 116 g de diclorometano. As camadasorgânicas resultantes foram combinadas e concentradas sob pressãoreduzida até que o resíduo atingisse um volume de 218 ml. A este foramadicionados 476 g de acetonitrila, e a mistura resultante foi depoisconcentrada sob pressão reduzida até que o resíduo atingisse um volume de517 ml. Ao resíduo resultante foram adicionados 238 g de acetonitrila, e amistura resultante foi depois agitada a 30 ° C por 30 minutos.
Subseqüentemente, 122 g de água foram adicionados a esta, e a misturaresultante foi depois agitada a 0 ° C por 3 horas. O cristal precipitado foicoletado pela filtração, lavado com 69,0 g de acetonitrila pré esfriada, esecada sob pressão reduzida para fornecer 131 g de um material bruto docomposto título.
A 40,0 g do material bruto foram adicionados 252 g deacetonitrila, que foi agitada a 50 ° C por 10 minutos e depois esfriada a 30 °C.Subseqüentemente, 40 g de água foram adicionados às gotas a este na mesmatemperatura em um período de 30 minutos, e a mistura resultante foi depoisesfriada a 0 °C e agitada na mesma temperatura por 3 horas. O cristalprecipitado foi coletado pela filtração, lavado com 30 g de acetonitrila préesfriada, e secado sob pressão reduzida para fornecer 37,6 g do compostotítulo.
(3) 2-Acetóxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno [3,2-c]piridina
Uma solução mista de 6,20 g de anidrido acético e 5,90 g deacetonitrila foi adicionada às gotas à mistura de 22,5 g de 2-(terc-butildimetilsililóxi)-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetraidrotieno[3,2-c]piridina obtido em (2), 7,65 g de trietilamina, 62,0 mg de4-dimetilaminopiridina, e 113 g de acetonitrila, e a reação foi realizadaagitando-se a -15 °C por uma hora.
Depois do final da reação, 75,9 g de água fria foramadicionados à solução de reação resultante, e a mistura resultante foi depoisagitada a -10 0C por 30 minutos. O cristal precipitado foi coletado pelafiltração, lavado com uma mistura de 22,7 g de acetonitrila pré esfriada e 17,8g de água fria, e secado sob pressão reduzida para fornecer 16,4 g docomposto título.
Exemplo de Teste 1
Preparação da Impureza OXTP Padrão
OXTP pode ser produzido, por exemplo, pelo método descritono Exemplo 20 da Patente Japonesa Aberta ao Público N° 06-41139.
Método para Medir o Teor de Prasugrel e o Teor de OXTP emHidrocloreto de Prasugrel ou Prasugrel Livre
O teor de prasugrel em prasugrel livre ou o seu hidrocloreto foimedido como descrito abaixo.
Em uma solução mista de acetonitrila-água (7:3) foramdissolvidos 150 mg de prasugrel livre ou o seu hidrocloreto a 100 ml. 10 mlda solução foi submetida à cromatografia líquida para medir sob as seguintescondições.Condições de medição (Cromatografia líquida)(Condições de medição) Detetor: absorciômetro de ultravioleta(comprimento de onda de medição; 240 irai)Coluna analítica: Cadenza CD-C18, diâmetro interno; 4,6 mm,comprimento; 15 cm, tamanho de partícula; 3 μιηColuna de proteção: nenhumaTemperatura de Coluna: 40 0CFase móvel: 0,01 mol/L de diidrogeno fosfato de potássiosolução aquosa:tetraidrofurano:acetonitrila = 13:5:2 (V/V/V)Vazão: 1,0 ml/min.
Tabela 1
(Medições dos Teores de Prasugrel e OXTP em Hidrocloreto de Prasugrel ouPrasugrel Livre)
<table>formula see original document page 26</column></row><table> O hidrocloreto de prasugrel do Exemplo 1 produzido pelareação de prasugrel livre contendo OXTP com ácido clorídrico teve um teorreduzido de OXTP, indicando que o hidrocloreto de prasugrel de alta purezafoi produzido com êxito. O prasugrel livre do Exemplo 2 produzido pelarecristalização de prasugrel livre contendo OXTP teve um teor ainda maisreduzido de OXTP, indicando que o prasugrel livre de alta pureza foiproduzido com êxito.Aplicabilidade Industrial
De acordo com a presente invenção, são obtidos prasugrel dealta pureza e um sal de adição de ácido (particularmente, hidrocloreto) destecom um teor reduzido de impurezas tal como o subproduto OXTP.
Descrição Resumida dos Desenhos
A Figura 1 é um padrão de difração de raio X em pó para oCristal A de hidrocloreto de prasugrel, obtido pela irradiação com radiaçãoKa de cobre (comprimento de onda λ = 1,54 angstrõms). No padrão dedifração de raio X em pó, o eixo das ordenadas representa a intensidade dedifração em contagens/segundo (cps) e o eixo horizontal representa o ângulode difração 2Θ em graus;
A Figura 2 é um padrão de difração de raio X em pó para ocristal Bl de hidrocloreto de prasugrel, obtido pela irradiação com radiaçãoKa de cobre (comprimento de onda λ = 1,54 angstrõms). No padrão dedifração de raio X em pó, o eixo das ordenadas representa a intensidade dedifração em contagens/segundo (cps) e o eixo horizontal representa o ângulode difração 2Θ em graus;
A Figura 3 é um padrão de difração de raio X em pó para ocristal B2 de hidrocloreto de prasugrel, obtido pela irradiação com radiaçãoKa de cobre (comprimento de onda λ = 1,54 angstrõms). No padrão dedifração de raio X em pó, o eixo das ordenadas representa a intensidade dedifração em contagens/segundo (cps) e o eixo horizontal representa o ângulode difração 2Θ em graus;
A Figura 4 é um padrão de difração de raio X em pó para umcristal de prasugrel livre, obtido pela irradiação com radiação Ka de cobre(comprimento de onda λ = 1,54 angstrõms). No padrão de difração de raio Xem pó, o eixo das coordenadas representa a intensidade de difração emcontagens/segundo (cps) e o eixo horizontal representa o ângulo de difração2Θ em graus;A Figura 5 é o resultado da cromatografia líquida dohidrocloreto de prasugrel obtido no Exemplo 1; eA Figura 6 é o resultado da cromatografia líquida do prasugrellivre obtido no Exemplo 2.
Claims (40)
1. Método para produzir hidrocloreto de prasugrelrepresentado pela fórmula:<formula>formula see original document page 29</formula>com um teor reduzido de OXTP, que compreende dissolverprasugrel livre representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 29</formula>contendo OXTP em um solvente inerte e adicionar ácidoclorídrico opcionalmente às gotas à solução para a reação.
2. Método para produzir hidrocloreto de prasugrel de acordocom a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente inerte éacetona.
3. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,7 % ou menos de OXTP, produzido por um método de produçãocomo definido na reivindicação 1 ou 2.
4. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,2 % ou menos de OXTP, produzido por um método de produçãocomo definido na reivindicação 1 ou 2.
5. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,09 % ou menos de OXTP, produzido por um método de produçãocomo definido na reivindicação 1 ou 2.
6. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,07 % ou menos de OXTP, produzido por um método de produçãocomo definido na reivindicação 1 ou 2.
7. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,05 % ou menos de OXTP, produzido por um método de produçãocomo definido na reivindicação 1 ou 2.
8. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,7 % ou menos de OXTP.
9. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,2 % ou menos de OXTP.
10. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,09 % ou menos de OXTP.
11. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,07 % ou menos de OXTP.
12. Hidrocloreto de prasugrel, caracterizado pelo fato de quecontém 0,05 % ou menos de OXTP.
13. Hidrocloreto de prasugrel de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 3 a 12, caracterizado pelo fato de que o hidrocloreto deprasugrel é um cristal que mostra picos principais nos espaçamentos (d) de-5,7, 4,4, 3,8, 3,5, e 3,3 angstrõms na difração de raio X em pó obtido pelairradiação com radiação Ka de cobre.
14. Hidrocloreto de prasugrel de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 3 a 12, caracterizado pelo fato de que o hidrocloreto deprasugrel é um cristal que mostra picos principais nos espaçamentos (d) de-6,6, 6,1, 4,0, 3,5, e 3,4 angstrõms na difração de raio X em pó obtido pelairradiação com radiação Ka de cobre.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como um ingrediente ativo um hidrocloreto de prasugrel comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 3 a 14.
16. Agente profilático ou terapêutico para o uso em animais desangue quente para doenças causadas por trombo ou êmbolo, caracterizadopelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um hidrocloreto deprasugrel como definido em qualquer uma das reivindicações de 3 a 14.
17. Agente profilático ou terapêutico para o uso em sereshumanos para trombose ou embolismo, caracterizado pelo fato de quecompreende como um ingrediente ativo um hidrocloreto de prasugrel comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 3 a 14.
18. Método para produzir prasugrel livre com um teorreduzido de OXTP, caracterizado pelo fato de que compreende recristalizar oprasugrel livre contendo OXTP.
19. Método de produção de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a recristalização usa um éter ou uma nitrilacomo um solvente.
20. Método de produção de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a recristalização usa acetonitrila como umsolvente.
21. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,7% ou menos de OXTP, produzido por um método de produção como definidoem qualquer uma das reivindicações de 18 a 20.
22. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,2% ou menos de OXTP, produzido por um método de produção como definidoem qualquer uma das reivindicações de 18 a 20.
23. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,09% ou menos de OXTP, produzido por um método de produção como definidoem qualquer uma das reivindicações de 18 a 20.
24. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,05% ou menos de OXTP, produzido por um método de produção como definidoem qualquer uma das reivindicações de 18 a 20.
25. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,03% ou menos de OXTP, produzido por um método de produção como definidoem qualquer uma das reivindicações de 18 a 20.
26. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,7% ou menos de OXTP.
27. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,2% ou menos de OXTP.
28. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,09% ou menos de OXTP.
29. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,05% ou menos de OXTP.
30. Prasugrel livre, caracterizado pelo fato de que contém 0,03-15 % ou menos de OXTP.
31. Prasugrel livre de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 21 a 30, caracterizado pelo fato de que o prasugrel livre éum cristal que mostra picos principais nos espaçamentos (d) de 6,7, 4,7, 4,6,-4,2, e 3,8 angstrõms na difração de raio X em pó obtido pela irradiação comradiação Ka de cobre.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como um ingrediente ativo prasugrel livre como definido emqualquer uma das reivindicações de 21 a 31.
33. Agente profilático ou terapêutico para o uso em animais desangue quente para doenças causadas por trombo ou êmbolo, caracterizadopelo fato de que compreende como um ingrediente ativo prasugrel livre comodefinido em qualquer uma das reivindicações de 21 a 31.
34. Agente profilático ou terapêutico para o uso em sereshumanos para trombose ou embolismo, caracterizado pelo fato de quecompreende como um ingrediente ativo prasugrel livre como definido emqualquer uma das reivindicações de 21 a 31.
35. Método para produzir um sal de adição de ácido deprasugrel, caracterizado pelo fato de que o prasugrel livre como definido emqualquer uma das reivindicações de 21 a 31 é reagido com um ácido em umsolvente inerte ou na ausência de um solvente.
36. Método de produção de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que o sal de adição de ácido é o hidrocloreto,maleato ou benzenossulfonato.
37. Sal de adição de ácido de prasugrel, caracterizado pelo fatode que é produzido por um método de produção como definido nareivindicação 35 ou 36.
38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um sal de adição de ácido como definido na reivindicação 37como um ingrediente ativo.
39. Agente profilático ou terapêutico para o uso em animais desangue quente para doenças causadas por trombo ou êmbolo, caracterizadopelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um sal de adição deácido como definido na reivindicação 37.
40. Agente profilático ou terapêutico para o uso em sereshumanos para trombose ou embolismo, caracterizado pelo fato de que11compreende como um ingrediente ativo um sal de adição de ácido comodefinido na reivindicação 37.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006-105555 | 2006-04-06 | ||
| JP2006105555 | 2006-04-06 | ||
| JP2007-053094 | 2007-03-02 | ||
| JP2007053094 | 2007-03-02 | ||
| PCT/JP2007/057785 WO2007114526A1 (ja) | 2006-04-06 | 2007-04-06 | 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0709739A2 true BRPI0709739A2 (pt) | 2011-07-26 |
Family
ID=38563784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0709739-5A BRPI0709739A2 (pt) | 2006-04-06 | 2007-04-06 | mÉtodos para produzir hidrocloreto de prasugrel, para produzir prasugrel livre com um teor reduzido de oxtp, e para produzir um sal de adiÇço de Ácido de prasugrel, hidrocloreto de prasugrel, composiÇço farmacÊutica, uso de uma composiÇço farmacÊutica, prasugrel livre, e, sal de adiÇço de Ácido de prasugrel |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8193358B2 (pt) |
| EP (1) | EP2003136B1 (pt) |
| JP (1) | JP5289940B2 (pt) |
| KR (1) | KR101375469B1 (pt) |
| AU (1) | AU2007234467B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0709739A2 (pt) |
| CA (1) | CA2648503C (pt) |
| CO (1) | CO6140036A2 (pt) |
| CY (1) | CY1118816T1 (pt) |
| DK (1) | DK2003136T3 (pt) |
| ES (1) | ES2622514T3 (pt) |
| IL (1) | IL194522A (pt) |
| LT (1) | LT2003136T (pt) |
| MX (1) | MX2008012930A (pt) |
| MY (1) | MY151441A (pt) |
| NO (1) | NO342060B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ571746A (pt) |
| PL (1) | PL2003136T3 (pt) |
| PT (1) | PT2003136T (pt) |
| RU (1) | RU2424243C2 (pt) |
| SG (1) | SG185146A1 (pt) |
| SI (1) | SI2003136T1 (pt) |
| TW (1) | TWI392681B (pt) |
| WO (1) | WO2007114526A1 (pt) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108291A1 (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法 |
| EP2205611A4 (en) * | 2007-11-09 | 2012-02-22 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PRASUGREL AND SALTS AND POLYMERS THEREOF |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| HU230261B1 (hu) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| US20110003847A1 (en) | 2008-02-06 | 2011-01-06 | Helm Ag | Prasugrel Salts with Improved Properties |
| WO2009129983A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EP2112155B1 (en) * | 2008-04-25 | 2010-09-29 | Sandoz AG | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation |
| WO2010070677A2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| GB2469883A (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate |
| EP2451816A4 (en) * | 2009-07-06 | 2013-02-27 | Glenmark Generics Ltd | CRYSTALLINE FORM OF PRASUGREL HYDROBROMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| KR20110015254A (ko) * | 2009-08-07 | 2011-02-15 | 한미홀딩스 주식회사 | 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정 |
| CN101993447A (zh) * | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
| KR20110024057A (ko) * | 2009-09-01 | 2011-03-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형 |
| WO2011042918A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Msn Laboratories Limited | Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ302796B6 (cs) * | 2009-11-16 | 2011-11-16 | Zentiva, K. S. | Cyklamát 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby |
| CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
| CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2011-06-22 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
| HU229035B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
| HU229031B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel and its intermediate |
| CN102869668A (zh) | 2010-03-09 | 2013-01-09 | 斯索恩有限公司 | 制备普拉格雷的方法 |
| CN102190569B (zh) * | 2010-03-12 | 2014-07-02 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法 |
| WO2011117782A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of prasugrel hcl salt |
| KR20120052381A (ko) | 2010-04-08 | 2012-05-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프라수그렐 염의 결정형 |
| US20130274284A1 (en) * | 2010-08-06 | 2013-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of prasugrel hydrochloride |
| WO2012023145A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Hetero Research Foundation | Prasugrel hydrochloride crystalline particles |
| HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
| KR20210010671A (ko) | 2011-02-10 | 2021-01-27 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 |
| CN102838618A (zh) | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型 |
| EP2675813A4 (en) * | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Ipca Lab Ltd | ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS |
| CN102898437A (zh) * | 2011-07-21 | 2013-01-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途 |
| JP2014524929A (ja) * | 2011-07-28 | 2014-09-25 | ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． | プラスグレルの調製方法 |
| ITMI20121494A1 (it) * | 2012-09-07 | 2014-03-08 | Erregierre Spa | Processo per la produzione di prasugrel cloridrato |
| PL402028A1 (pl) | 2012-12-12 | 2014-06-23 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| DE69526443T2 (de) * | 1994-10-07 | 2002-12-12 | Ube Industries | 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridin, sein salz und verfahren zu seiner herstellung |
| DE19931993A1 (de) | 1999-07-09 | 2001-01-11 | Coronet Werke Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Borsten |
| JP4001199B2 (ja) * | 2000-07-06 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 |
| PL208386B1 (pl) * | 2000-07-06 | 2011-04-29 | Daiichi Sankyo Company | Sole addycyjne 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-flurobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, lekarstwo zawierające jako składnik czynny te sole, zastosowanie soli, sposoby wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny |
| WO2009129983A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
| GB2469883A (en) | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate |
-
2007
- 2007-04-04 TW TW096112009A patent/TWI392681B/zh active
- 2007-04-06 PL PL07741221T patent/PL2003136T3/pl unknown
- 2007-04-06 BR BRPI0709739-5A patent/BRPI0709739A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-04-06 MY MYPI20083966 patent/MY151441A/en unknown
- 2007-04-06 PT PT77412211T patent/PT2003136T/pt unknown
- 2007-04-06 ES ES07741221.1T patent/ES2622514T3/es active Active
- 2007-04-06 MX MX2008012930A patent/MX2008012930A/es active IP Right Grant
- 2007-04-06 KR KR1020087024243A patent/KR101375469B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-06 SG SG2011024692A patent/SG185146A1/en unknown
- 2007-04-06 SI SI200731892A patent/SI2003136T1/sl unknown
- 2007-04-06 WO PCT/JP2007/057785 patent/WO2007114526A1/ja active Application Filing
- 2007-04-06 AU AU2007234467A patent/AU2007234467B2/en active Active
- 2007-04-06 LT LTEP07741221.1T patent/LT2003136T/lt unknown
- 2007-04-06 RU RU2008144008/04A patent/RU2424243C2/ru active
- 2007-04-06 US US12/225,762 patent/US8193358B2/en active Active
- 2007-04-06 EP EP07741221.1A patent/EP2003136B1/en active Active
- 2007-04-06 JP JP2008508730A patent/JP5289940B2/ja active Active
- 2007-04-06 NZ NZ571746A patent/NZ571746A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-06 CA CA2648503A patent/CA2648503C/en active Active
- 2007-04-06 DK DK07741221.1T patent/DK2003136T3/da active
-
2008
- 2008-10-05 IL IL194522A patent/IL194522A/en active IP Right Grant
- 2008-10-06 CO CO08106319A patent/CO6140036A2/es unknown
- 2008-11-05 NO NO20084678A patent/NO342060B1/no unknown
-
2017
- 2017-04-05 CY CY20171100407T patent/CY1118816T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0709739A2 (pt) | mÉtodos para produzir hidrocloreto de prasugrel, para produzir prasugrel livre com um teor reduzido de oxtp, e para produzir um sal de adiÇço de Ácido de prasugrel, hidrocloreto de prasugrel, composiÇço farmacÊutica, uso de uma composiÇço farmacÊutica, prasugrel livre, e, sal de adiÇço de Ácido de prasugrel | |
| PT1298132E (pt) | Sais de adição de ácido derivados de hidropiridina | |
| BRPI0718882B1 (pt) | Forma cristalina de hemi-hidrato de 1-(beta-dglicopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorfenil)-2-tienilmetil]benzeno, processo para preparação e composição compreendendo a mesma | |
| PT779283E (pt) | Monohidratos de derivados do acido aminobenzenosulfonico e metodo para a sua preparacao | |
| WO2008128431A1 (fr) | Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d'utilisation | |
| MX2013010702A (es) | Nueva forma cristalina vii de la agomelatina, sus metodos de preparacion, aplicaciones y composiciones farmaceuticas que la contienen. | |
| PT2690088T (pt) | Cristal misto de agomelatina (forma viii), seu método de preparação, sua utilização e composição farmacêutica que o contenha | |
| RU2484094C1 (ru) | Кристаллы гидробромата прасугреля | |
| BR112020016856A2 (pt) | Forma de cristal do derivado de oxopicolinamida e método de preparação da mesma | |
| EA035845B1 (ru) | Соль производного цефалоспорина, ее кристаллическое твердое вещество и способ ее получения | |
| PT770082E (pt) | Derivados de acido dioxo-tiopirano-piridinocarboxilico e sua utilizacao como medicamentos | |
| EP2332932A1 (en) | Novel crystal forms of 4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(4 fluoro- phenyl)-1-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl)-1h-pyra-zole methanesulfonate and process for production of same | |
| JP5695797B2 (ja) | 新規抗血小板化合物の付加塩 | |
| WO2023025270A1 (zh) | 一种吲哚类化合物的固体形式及其制备方法和用途 | |
| EP1674468A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide | |
| JPS60243074A (ja) | ４−フエニルフタラジン誘導体 | |
| WO2023226630A1 (zh) | 一种kras抑制剂或其盐的多晶型物及其制剂制备 | |
| EA043571B1 (ru) | Соли сулькардина | |
| WO2020094634A1 (en) | Thiophene prodrugs of naltroxene for long-acting injectable compositions and related methods | |
| PT100133B (pt) | Agentes neuroprotectores a base de derivados de iminometano-dibenzo{a,d}ciclo-hepteno, composicoes que os contem, sua utilizacao e processo para a sua preparacao | |
| PT761656E (pt) | Forma cristalina de tazofelona((+,-)-5-((3,5-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil)metil)-4-tiazolidinona) | |
| JP2014012641A (ja) | 新規ピリジン誘導体 | |
| JP2003104986A (ja) | １−メチルカルバペネム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] |