RU2424243C2 - Способ получения высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли - Google Patents
Способ получения высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2424243C2 RU2424243C2 RU2008144008/04A RU2008144008A RU2424243C2 RU 2424243 C2 RU2424243 C2 RU 2424243C2 RU 2008144008/04 A RU2008144008/04 A RU 2008144008/04A RU 2008144008 A RU2008144008 A RU 2008144008A RU 2424243 C2 RU2424243 C2 RU 2424243C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prasugrel
- oxtr
- acid
- hydrochloride
- free
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
Изобретение относится к способу получения гидрохлорида прасугреля, представленного формулой:
с пониженным содержанием ОХТР, включающему приготовление свободного прасугреля, содержащего ОХТР, из 2-силилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина, растворение полученного свободного прасугреля в инертном растворителе и добавление хлористоводородной кислоты необязательно по каплям к раствору для взаимодействия. Технический результат - разработан новый способ получения гидрохлорида прасугреля со сниженным содержанием примесей, а именно побочного продукта ОХТР. 1 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к способу получения высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли.
Уровень техники
Cоединение, имеющее формулу:
известно как прасугрель. Прасугрель и его фармакологически приемлемые соли, как известно, обладают ингибирующим действием на агрегацию тромбоцитов и применяются в качестве активного ингредиента лекарственного средства (в частности, антитромботического или противоэмболического средства) (JP06-41139 или JP2002-145883). Однако применение прасугреля или его фармакологически приемлемой соли в качестве лекарственного средства требовало методику для получения высокоочищенного прасугреля или его фармакологически приемлемой соли.
WO96/11203 описывает способ получения прасугреля или его фармакологически приемлемой соли. Кроме того, JP2002-145883 описывает способ получения гидрохлорида или малеата прасугреля, который включает взаимодействие кислоты со свободным прасугрелем. Однако ни один из данных патентных документов не описывает способ снижения побочного продукта ОХТР.
Патентный документ 1: JP06-41439.
Патентный документ 2: JP2002-145883.
Патентный документ 3: WO96/11203.
Раскрытие изобретения
Проблемы, предназначенные для решения изобретением
Задачей данного изобретения заключается является способ получения высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли за счет снижения содержания побочных продуктов, таких как ОХТР.
Средства для решения проблем
Как результат интенсивных исследований по способу получения высокоочищенного прасугреля или его гидрохлорида, в котором содержание примесей, таких как побочный продукт ОХТР, снижено, данные заявители установили, что кислота может быть подвергнута взаимодействию со свободным прасугрелем, содержащим ОХТР, для образования кислотно-основной соли, чтобы снизить содержание побочного продукта ОХТР в образовавшемся гидрохлориде прасугреля с получением высокоочищенного гидрохлорида прасугреля. Заявители также установили, что перекристаллизация свободного прасугреля, содержащего ОХТР, может снижать содержание побочного продукта ОХТР в образовавшемся свободном прасугреле с получением свободного высокоочищенного прасугреля. Таким образом, изобретение решило данную задачу.
Согласно данному изобретению пик ОХТР (вещество со временем удерживания 13,02 или 13,76 минут на фиг.5 или вещество с временем удерживания 12,78 или 13,4 минут на фиг.6) по данным жидкостной хроматографии был сильно снижен по сравнению с пиком каждого аналогичного вещества в прасугреле и его кислотно-аддитивной соли (например, аналогичного вещества с временем удерживания 26,81, 36,79, 38,84 или 52,49 минут на фиг.5 или аналогичного вещества с временем удерживания 26,13, 35,52, 37,45 или 50,37 минут на фиг.6) по данным хроматографии.
Данное изобретение относится к способу получения высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли (в частности, свободного прасугреля или его гидрохлорида), в каждом из которых содержание ОХТР снижено; высокоочищенному прасугрелю или его кислотно-аддитивной соли (в частности, свободному прасугрелю или его гидрохлориду), полученных данным способом; фармацевтической композиции (в частности, профилактическому или терапевтическому средству для заболеваний, вызываемых тромбом или эмболом), содержащей высокоочищенный прасугрель или его кислотно-аддитивную соль (в частности, свободный прасугрель или его гидрохлорид) в качестве активного ингредиента; применению высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли (в частности, свободного прасугреля или его гидрохлорида) с целью приготовления фармацевтической композиции; профилактическому или терапевтическому способу против заболеваний (в частности, против тромбоза или эмболии), который включает введение теплокровным животным (в частности, людям) фармацевтической композиции, содержащей фармакологически эффективное количество высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли (в частности, свободного прасугреля или его гидрохлорида).
Данное изобретение представляет собой следующее:
(1) Способ получения гидрохлорида прасугреля, изображаемого формулой:
с пониженным содержанием ОХТР, включающий растворение свободного прасугреля, содержащего ОХТР, в инертном растворителе и добавление хлористоводородной кислоты необязательно по каплям к раствору для взаимодействия.
(2) Способ получения гидрохлорида прасугреля, описанный в пункте (1), в котором инертный растворитель представляет собой ацетон.
(3) Гидрохлорид прасугреля, содержащий 0,7% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в пункте (1) или (2).
(4) Гидрохлорид прасугреля, содержащий 0,2% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в пункте (1) или (2).
(5) Гидрохлорид прасугреля, содержащий 0,09% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в пункте (1) или (2).
(6) Гидрохлорид прасугреля, содержащий 0,07% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в пункте (1) или (2).
(7) Гидрохлорид прасугреля, содержащий 0,05% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в пункте (1) или (2).
(8) Гидрохлорид прасугреля, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,7% или меньше.
(9) Гидрохлорид прасугреля, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,2% или меньше.
(10) Гидрохлорид прасугреля, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,09% или меньше.
(11) Гидрохлорид прасугреля, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,07% или меньше.
(12) Гидрохлорид прасугреля, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,05% или меньше.
(13) Гидрохлорид прасугреля, описанный в любом одном из пунктов (3)-(12), где гидрохлорид прасугреля представляет собой кристалл, показывающий главные пики при расстояниях (d), равных 5,7, 4,4, 3,8, 3,5 и 3,3 ангстрема в порошковой рентгенограмме, полученной облучением с помощью медного Кα излучения.
(14) Гидрохлорид прасугреля, описанный в любом одном из пунктов (3)-(12), где гидрохлорид прасугреля представляет собой кристалл, показывающий главные пики при расстояниях (d), равных 6,6, 6,1, 4,0, 3,5 и 3,4 ангстрем в порошковой рентгенограмме, полученной облучением с помощью медного Кα излучения.
(15) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента гидрохлорид прасугреля, описанный в любом одном из пунктов (3)-(14).
(16) Профилактическое или терапевтическое средство для применения на теплокровных животных против заболеваний, вызываемых тромбом или эмболом, содержащее в качестве активного ингредиента гидрохлорид прасугреля, описанный в любом одном из пунктов (3)-(14).
(17) Профилактическое или терапевтическое средство для применения на людях против тромбоза или эмболии, содержащее в качестве активного ингредиента гидрохлорид прасугреля, описанный в любом одном из пунктов (3)-(14).
(18) Способ получения свободного прасугреля с пониженным содержанием ОХТР, включающий перекристаллизацию свободного прасугреля, содержащего ОХТР.
(19) Способ получения, описанный в пункте (18), в котором при перекристаллизации используется простой эфир или нитрил в качестве растворителя.
(20) Способ получения, описанный в пункте (18), в котором при перекристаллизации используется ацетонитрил в качестве растворителя.
(21) Свободный прасугрель, содержащий 0,7% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в любом одном из пунктов (18)-(20).
(22) Свободный прасугрель, содержащий 0,2% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в любом одном из пунктов (18)-(20).
(23) Свободный прасугрель, содержащий 0,09% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в любом одном из пунктов (18)-(20).
(24) Свободный прасугрель, содержащий 0,05% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в любом одном из пунктов (18)-(20).
(25) Свободный прасугрель, содержащий 0,03% или меньше ОХТР, полученный способом, описанным в любом одном из пунктов (18)-(20).
(26) Cвободный прасугрель, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,7% или меньше.
(27) Cвободный прасугрель, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,2% или меньше.
(28) Cвободный прасугрель, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,09% или меньше.
(29) Cвободный прасугрель, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,05% или меньше.
(30) Cвободный прасугрель, характеризующийся содержанием ОХТР, равным 0,03% или меньше.
(31) Свободный прасугрель, описанный в любом одном из пунктов (21)-(30), где свободный прасугрель представляет собой кристалл, показывающий главные пики при расстояниях (d), равных 6,7, 4,7, 4,6, 4,2 и 3,8 ангстрема в порошковой рентгенограмме, полученной облучением с помощью медного Кα излучения.
(32) Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента свободный прасугрель, описанный в любом одном из пунктов (21)-(31).
(33) Профилактическое или терапевтическое средство для применения на теплокровных животных против заболеваний, вызываемых тромбом или эмболом, содержащее в качестве активного ингредиента свободный прасугрель, описанный в любом одном из пунктов (21)-(31).
(34) Профилактическое или терапевтическое средство для применения на людях против тромбоза или эмболии, содержащее в качестве активного ингредиента свободный прасугрель, описанный в любом одном из пунктов (21)-(31).
(35) Способ получения кислотно-основной соли прасугреля, отличающийся тем, что свободный прасугрель, описанный в любом одном из пунктов (21)-(31), подвергается взаимодействию с кислотой в инертном растворителе или в отсутствие растворителя.
(36) Способ получения, описанный в пункте (35), в котором кислотно-аддитивная соль представляет собой гидрохлорид, малеат или бензолсульфонат.
(37) Кислотно-аддитивная соль прасугреля, полученная способом, описанным в пункте (35) или (36).
(38) Фармацевтическая композиция, содержащая кислотно-аддитивную соль, описанную в пункте (37), в качестве активного ингредиента.
(39) Профилактическое или терапевтическое средство для применения на теплокровных животных против заболеваний, вызываемых тромбом или эмболом, содержащее в качестве активного ингредиента кислотно-аддитивную соль, описанную в пункте (37); и
(40) Профилактическое или терапевтическое средство для применения на людях против тромбоза или эмболии, содержащее в качестве активного ингредиента кислотно-аддитивную соль, описанную в пункте (37).
Согласно данному изобретению “кислотно-аддитивная соль” может представлять собой, например, соль неорганической кислоты, такую как сульфат, гидрохлорид, нитрат или фосфат; или соль органической кислоты, такую как трифторацетат, малеат, метансульфонат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат. Предпочтительно, она представляет собой гидрохлорид, малеат или бензолсульфонат, предпочтительнее гидрохлорид.
Прасугрель или его кислотно-аддитивная соль, согласно данному изобретению, имеет асимметрический атом углерода в молекуле; есть стереоизомеры, имеющие R и S конфигурации. Cтереоизомеры и соединение, содержащее их в любой пропорции, оба включены в объем данного изобретения. Стереоизомеры, например, можно синтезировать использованием оптически расщепленных исходных соединений или можно получать, если подвергнуть синтезированный прасугрель или его кислотно-аддитивную соль оптическому расщеплению, если требуется, с применением обычного оптического расщепления или метода разделения.
Прасугрелю или его кислотно-основной соли можно позволить стоять на воздухе или перекристаллизовываться для поглощения воды, таким образом они имеют абсорбированную воду или образуют гидрат. Соединения, содержащие воду, включены в объем данного изобретения. Кроме того, их сольваты, каждый содержащий любое количество растворителя, также включены в объем данного изобретения.
Согласно данному изобретению прасугрель или его кислотно-аддитивная соль или их гидраты или сольваты могут образовывать кристаллы (кристаллический полиморфизм), имеющие большое количество различных внутренних структур и физико-химических свойств, зависящих от условий реакции и кристаллизации. Кристаллы и их смесь охвачены в пределах данного изобретения. Эти кристаллические и аморфные частицы могут присутствовать как смесь. Их смеси в любых пропорциях включены в объем данного изобретения. Конкретно, содержание определенной кристаллической формы, согласно данному изобретению, составляет предпочтительно 50% или больше, предпочтительнее 80% или больше, еще предпочтительнее 90% или больше, особенно предпочтительно 95% или больше, в высшей степени предпочтительно 97% или больше.
Согласно данному изобретению кристалл относится к твердому веществу, внутренняя структура которого составлена трехмерно из регулярного повторения cоставляющих атомов (или их групп) и отличается от аморфного твердого вещества, которое не имеет такой регулярной внутренней структуры. Действительно ли твердое вещество является кристаллом, можно исследовать кристаллографически известным методом (например, порошковой рентгеновской кристаллографией или дифференциальной сканирующей калориметрией). В качестве примера: твердое вещество подвергают порошковой рентгеновской кристаллографии, применяя рентгеновские лучи, полученные облучением с помощью медного Кα излучения. Определяют, что твердое вещество является кристаллом, когда наблюдаются отчетливые пики в рентгенограмме, хотя определяют, что твердое вещество является аморфным, когда не наблюдаются отчетливые пики. Твердое вещество определяется как кристалл, кристалличность которого является низкой, когда пики могут быть прочитаны, но не являются отчетливыми (например, широкими). Кристалл, кристалличность которого является низкой, включен в объем данного изобретения как кристалл.
В порошковой рентгеновской кристаллографии с применением Кα излучения меди, образец обычно облучают с помощью Кα излучения меди (в котором Кα1 и Кα2 излучения не разделены). Рентгенограмма может быть получена анализом дифракции, полученной от Кα излучения, и также анализом только дифракции, полученной от Кα1 излучения, взятого из дифракции, полученной от Кα излучения. Согласно данному изобретению порошковая рентгенограмма, полученная облучением с помощью Кα излучения, включает рентгенограмму, полученную анализом дифракции, полученной от Кα излучения, и рентгенограмму, полученную анализом дифракции, полученной от Кα1 излучения, и представляет собой предпочтительно рентгенограмму, полученную анализом дифракции, полученной от Кα1 излучения.
Кристалл А гидрохлорида прасугреля данного изобретения может представлять собой, например, кристалл, показывающий главные пики при расстояниях (d) 5,7, 4,4, 3,8, 3,5 и 3,3 ангстрема на порошковой рентгенограмме, полученной облучением с помощью медного Кα излучения, как показано на фиг.1.
Кристалл В1 гидрохлорида прасугреля данного изобретения может представлять собой, например, кристалл, показывающий главные пики при расстояниях (d) 6,6, 6,1, 4,0, 3,5 и 3,4 ангстрема на порошковой рентгенограмме, полученной облучением с помощью Кα излучения меди, как показано на фиг.2.
Кристалл В2 гидрохлорида прасугреля данного изобретения может представлять собой, например, кристалл, показывающий главные пики при расстояниях (d) 6,6, 6,1, 4,0, 3,5 и 3,4 ангстрема на порошковой рентгенограмме, полученной облучением с помощью Кα излучения меди, как показано на фиг.3.
Кристалл свободного прасугреля данного изобретения может представлять собой, например, кристалл, показывающий главные пики при расстояниях (d) 6,7, 4,7, 4,6, 4,2 и 3,8 ангстрема на порошковой рентгенограмме, полученной облучением с помощью Кα излучения меди, как показано на фиг.4.
На порошковых рентгенограммах фиг.1-4, описанных ниже, оси ординат представляют интенсивность дифракции (импульсы/секунда (cрs)) и горизонтальные оси представляют дифракционный угол 2θ (градусы). Расстояние d (ангстремы) можно вычислять допущением, что n=1 в уравнении: 2d sinθ=nλ. В уравнении λ длина волны Кα излучения равна 1,54 ангстрема, и λ длина волны Кα1 излучения равна 1,541 ангстрема. Идентичность кристаллических форм следует квалифицировать отнесением к образцу полного спектра, что необходимо, даже когда расстояния (d) являются слабо различными, так как положение и их относительная интенсивность могут изменяться до некоторой степени в зависимости от условий измерения.
Согласно данному изобретению “ОХТР” представляет собой 5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-с]пиридин, изображаемый формулой:
Согласно данному изобретению для ОХТР существуют кетоенольные таутомеры. Кроме того, в ОХТР есть асимметрический углерод и на его основе существуют оптические изомеры. Данные изомеры и их смеси также попадают в объем ОХТР согласно данному изобретению.
Результаты изобретения
Согласно данному изобретению может быть предложен высокоочищенный прасугрель и его кислотно-аддитивная соль (в частности, свободный прасугрель и его гидрохлорид), в каждом из которых снижено содержание примесей, таких как побочный продукт ОХТР.
Наилучший способ осуществления изобретения
Свободный прасугрель может быть получен как исходный продукт для данного изобретения способом получения, описанным в WO96/11203.
Способ, воплощающий данное изобретение для получения высокоочищенного гидрохлорида прасугреля, свободного прасугреля и его кислотно-основной соли, состоит в нижеследующем.
Способ получения высокоочищенного гидрохлорида прасугреля из свободного прасугреля
Данный способ представляет собой способ, который включает растворение свободного прасугреля в инертном растворителе, добавление к данному раствору необязательно по каплям хлористоводородной кислоты и, если необходимо, добавление затравочного кристалла для реакции, чтобы получить высокоочищенный гидрохлорид прасугреля.
По данному способу добавление хлористоводородной кислоты необязательно по каплям можно выполнять добавлением кислоты по каплям или добавлением кислоты за один раз или в два приема до нескольких разделенных порций.
Растворитель, применяемый по данному способу, особенно не ограничивают при условии, что он растворяет исходный продукт до нормы и не ингибирует реакцию. Растворитель может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый эфир; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон; сложный эфир, такой как этилацетат, пропилацетат или бутилацетат; карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота или пропионовая кислота; или нитрил, такой как ацетонитрил или пропионитрил. Предпочтительно он представляет собой простой эфир, кетон, сложный эфир, карбоновую кислоту или нитрил, предпочтительнее - тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, уксусную кислоту или ацетонитрил, особенно предпочтительно - тетрагидрофуран, диоксан, уксусную кислоту или ацетон, в наибольшей степени предпочтительно ацетон.
Температура реакции при осуществлении способа изменяется в зависимости от реагента, растворителя или тому подобного. Однако она обычно принимает значение от -20°С до 100°С, предпочтительно - от 0°С до 70°С, предпочтительнее - от 30°С до 60°С, наиболее предпочтительно - от 40°С до 55°С.
Продолжительность реакции при осуществлении способа изменяется в зависимости от реагента, растворителя, температуры реакции или тому подобного. Однако она обычно составляет от 5 минут до 10 часов, предпочтительно - от 10 минут до 5 часов.
Предпочтительный аспект способа представляет собой способ, который включает растворение свободного прасугреля в ацетоне, добавление по каплям половины необходимого количества (обычно эквимолярного к тиенопиридиновой форме) концентрированной хлористоводородной кислоты к раствору при 0°С-70°С (предпочтительно 35°С-60°С) в течение периода от 2 минут до 10 минут, добавление, если необходимо, затравочного кристалла для реакции при той же самой температуре в течение от 30 минут до 2 часов, и затем добавление по каплям оставшегося необходимого количества концентрированной хлористоводородной кислоты в течение от 30 минут до 2 часов для реакции при 0°С-70°С (предпочтительно 25°С-55°С) в течение периода от 1 часа до 3 часов.
После окончания реакционного процесса гидрохлорид прасугреля данного изобретения собирали из реакционной смеси согласно традиционному методу. Например, желаемое соединение получали сбором осажденного кристалла путем фильтрования после окончания реакции или отгонкой растворителя после окончания реакции. Полученное желаемое соединение можно, если необходимо, затем очищать традиционным методом, например, перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией.
Высокоочищенный гидрохлорид прасугреля, полученный по данному способу, можно определять на содержание ОХТР, применяя следующий метод.
Содержание ОХТР в гидрохлориде прасугреля измеряли жидкостной хроматографией и выражали в процентах площадью (%), исходя из содержания ОХТР в свободном прасугреле.
Содержание ОХТР в высокоочищенном гидрохлориде прасугреля, согласно данному изобретению, обычно равно 0,7% или меньше, предпочтительно - 0,2% или меньше, предпочтительнее - 0,09% или меньше, еще более предпочтительно - 0,07% или меньше, особенно предпочтительно - 0,05% или меньше.
Чистота гидрохлорида прасугреля, то есть содержание прасугреля, может быть измерено, как описано для содержания ОХТР.
Чистота высокоочищенного гидрохлорида прасугреля, согласно данному изобретению, обычно равна 95% или больше, предпочтительно - 97% или больше, предпочтительнее - 99% или больше.
Способ получения высокоочищенного свободного прасугреля из свободного прасугреля
Данный способ представляет собой способ, который включает растворение свободного прасугреля в растворителе, за которым следует перекристаллизация для получения высокоочищенного прасугреля.
Растворитель, применяемый в данном способе, особенно не ограничивают при условии, что он растворяет исходный продукт до нормы и не ингибирует реакцию. Растворитель может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый эфир; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон; сложный эфир, такой как этилацетат, пропилацетат или бутилацетат; карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота или пропионовая кислота; или нитрил, такой как ацетонитрил или пропионитрил. Предпочтительно он представляет собой простой эфир, кетон, сложный эфир, карбоновую кислоту или нитрил, предпочтительнее - тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, уксусную кислоту или ацетонитрил, особенно предпочтительно - тетрагидрофуран, уксусную кислоту, ацетон или ацетонитрил, в наибольшей степени предпочтительно - ацетонитрил.
Температура реакции в течение перекристаллизации обычно принимает значение от -20°С до 80°С, предпочтительно - от 30°С до 70°С, предпочтительнее - от 30°С до 50°С. После растворения раствор медленно охлаждают. Кроме того, предпочитают добавлять слабый растворитель (предпочтительно воду) при температуре от -20°С до -10°С, и все перемешивают в течение периода от 10 минут до 3 часов. Можно также добавлять затравочный кристалл, когда требуется.
Высокоочищенный свободный просугрель, полученный по данному способу, можно определять на содержание ОХТР, применяя следующий метод.
Содержание ОХТР в свободном прасугреле можно измерять, как описано для метода определения содержания ОХТР в гидрохлориде прасугреля.
Содержание ОХТР в высокоочищенном свободном прасугреле, согласно данному изобретению, обычно равно 0,7% или меньше, предпочтительно - 0,2% или меньше, предпочтительнее - 0,09% или меньше, еще более предпочтительно - 0,05% или меньше, особенно предпочтительно - 0,03% или меньше.
Чистота свободного прасугреля, то есть содержание прасугреля, может быть определено, как описано для содержания ОХТР.
Чистота высокоочищенного свободного прасугреля, согласно данному изобретению, обычно равна 95% или больше, предпочтительно - 97% или больше, предпочтительнее - 99% или больше.
Способ получения кислотно-аддитивной соли прасугреля из высокоочищенного свободного прасугреля
Данный способ представляет собой способ, который включает добавление высокоочищенного свободного прасугреля к кислоте в инертном растворителе или в отсутствие растворителя (предпочтительно в инертном растворителе) или добавление кислоты необязательно по каплям к высокоочищенному свободному прасугрелю в инертном растворителе или в отсутствие растворителя (предпочтительно в инертном растворителе) для получения кислотно-аддитивной соли прасугреля.
Кислота, применяемая по данному способу, может представлять собой, например, неорганическую кислоту, такую как серная кислота, хлористоводородная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота; или органическую кислоту, такую как трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота. Предпочтительно она представляет собой хлористоводородную кислоту, малеиновую кислоту или бензолсульфоновую кислоту, предпочтительнее - хлористоводородную кислоту.
По данному способу необязательно кислоту можно добавлять по каплям или добавлять ее за один раз или в два приема и более разделенными порциями.
Инертный растворитель, применяемый по данному способу, особенно не ограничивают при условии, что он растворяет исходный продукт до нормы и не ингибирует реакцию. Растворитель может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, циклогексан, гептан, лигроин или петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол или ксилол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый эфир; кетон, такой как ацетон, метилэтилкетон или диэтилкетон; сложный эфир, такой как этилацетат, пропилацетат или бутилацетат; карбоновую кислоту, такую как уксусная кислота или пропионовая кислота; или нитрил, такой как ацетонитрил или пропионитрил. Предпочтительно он представляет собой простой эфир, кетон, сложный эфир, карбоновую кислоту или нитрил, предпочтительнее тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, уксусную кислоту или ацетонитрил, особенно предпочтительно - тетрагидрофуран, диоксан, уксусную кислоту или ацетон, в наибольшей степени - предпочтительно ацетон. Для малеата, с другой стороны, предпочтительно он представляет собой простой эфир, кетон, сложный эфир или нитрил, предпочтительнее - тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, метилэтилкетон, этилацетат или ацетонитрил, особенно предпочтительно - тетрагидрофуран, диоксан или ацетон, в наибольшей степени - предпочтительно ацетон.
Температура реакции при осуществлении способа изменяется в зависимости от реагента, растворителя или тому подобного. Однако она обычно имеет значение от -20°С до 100°С, предпочтительно - от 0°С до 70°С, предпочтительнее - от 30°С до 60°С, наиболее предпочтительно - от 40°С до 55°С.
Продолжительность реакции при осуществлении способа изменяется в зависимости от реагента, растворителя, температуры реакции или тому подобного. Однако она обычно составляет от 5 минут до 10 часов, предпочтительно - от 10 минут до 5 часов.
Предпочтительный вариант осуществления способа получения малеата прасугреля из высокоочищенного свободного прасугреля представляет собой способ, который включает растворение малеиновой кислоты в ацетоне и добавление высокоочищенного свободного прасугреля при температуре от 0°С до 70°С для взаимодействия при той же температуре в течение от 1 часа до 3 часов.
Предпочтительный вариант осуществления способа получения гидрохлорида прасугреля из высокоочищенного свободного прасугреля представляет собой способ, который включает растворение высокоочищенного свободного прасугреля в ацетоне, добавление по каплям половины необходимого количества (обычно эквимолярного к тиенопиридиновой форме) концентрированной хлористоводородной кислоты к этому содержимому при 0°С-70°С (предпочтительно 35°С-60°С) в течение от 2 минут до 10 минут, добавление, если необходимо, затравочного кристалла для взаимодействия при той же самой температуре в течение от 30 минут до 2 часов, и затем добавление по каплям оставшегося необходимого количества концентрированной хлористоводородной кислоты в течение от 30 минут до 2 часов для взаимодействия при температуре от 0°С до 70°С (предпочтительно 25°С-55°С) в течение периода от 1 часа до 3 часов.
После окончания реакционного процесса кислотно-аддитивную соль прасугреля данного изобретения собирали из реакционной смеси согласно традиционным методам. Например, желаемое соединение получали сбором осажденного кристалла путем фильтрования после окончания реакции или отгонкой растворителя после окончания реакции. Полученное желаемое соединение можно, если необходимо, затем очищать традиционным методом, например, перекристаллизацией, переосаждением или хроматографией.
Высокоочищенный прасугрель или его кислотно-аддитивная соль, полученная в данном изобретении, являются превосходными по пероральной абсорбируемости и активации метаболизма и ингибирующей активности в отношении агрегации тромбоцитов и слабыми по токсичности и, кроме того, имеют хорошую устойчивость при хранении и обработке и поэтому применимы в качестве лекарственного средства (предпочтительно профилактического или терапевтического средства для заболеваний, вызываемых тромбом или эмболом (в частности, терапевтического средства), предпочтительнее, профилактического или терапевтического средства для заболеваний, вызываемых тромбозом или эмболией (в частности, терапевтического средства)). Кроме того, лекарственное средство предпочтительно для применения на теплокровных животных, предпочтительнее для применения на людях.
При применении в качестве терапевтического или профилактического средства для заболеваний высокоочищенный прасугрель или его кислотно-аддитивную соль, согласно данному изобретению, можно перорально вводить в чистом виде или в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, сиропов, парентерально вводить в виде инъекций, суппозиториев или тому подобного, в которых смешан фармакологически приемлемый наполнитель, разбавитель или тому подобный, когда нужно.
Данные препараты изготавливаются хорошо известными способами с применением добавок, включающих наполнитель (который может представлять собой, например, органический наполнитель (например, производное сахарида, такое как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или сорбит; крахмальное производное, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинированный крахмал или декстрин; производное целлюлозы, такое как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран или пуллулан); или неорганический наполнитель (например, легкая безводная кремниевая кислота или силикатное производное, такое как синтетический силикат алюминия, силикат кальция или алюмометасиликат магния; фосфат, такой как гидрофосфат кальция; карбонат, такой как карбонат кальция; или сульфат, такой как сульфат кальция)), смазывающее вещество (которое может представлять собой, например, стеариновую кислоту или стеарат металла, такой как стеарат кальция или стеарат магния; тальк; воск, такой как пчелиный воск или спермацет; борную кислоту; адипиновую кислоту; сульфат, такой как сульфат натрия; гликоль; фумаровую кислоту; бензоат натрия; D,L-лейцин; лаурилсульфат, такой как лаурилсульфат натрия или лаурилсульфат магния; кремниевую кислоту, такую как кремниевый ангидрид или гидрат кремниевой кислоты; или крахмальное производное, определенное выше), связующее вещество (которое может представлять собой, например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль или соединение, подобное наполнителю, определенному выше), диспергирующее средство (которое может представлять собой, например, производное целлюлозы, такое как малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза или внутренне поперечно-связанная натрий карбоксиметилцеллюлоза; химически модифицированный крахмал/целлюлоза, такой как карбоксиметилкрахмал, натрий карбоксиметилкрахмал или поперечно-связанный поливинилпирролидон; или крахмальное производное, определенное выше), эмульгатор (который может представлять собой, например, коллоидную глину, такую как бентонит или пчелиный клей); гидроксид металла, такой как гидроксид магния или гидроксид алюминия; анионогенное поверхностно-активное вещество, такое как лаурилсульфат натрия или стеарат кальция; катионогенное поверхностно-активное вещество, такое как хлорид бензалькония; или неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как полиоксиэтиленалкиловый эфир, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты или сложный эфир сахарозы и жирной кислоты), стабилизатор (который может представлять собой, например, п-гидроксибензойный сложный эфир, такой как метилпарабен или пропилпарабен; спирт, такой как хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтиловый спирт; хлорид бензалькония; фенол, такой как крезол; тимерозал; дегидроацетовую кислоту; или сорбиновую кислоту), вкусовое вещество (такое как, например, обычно применяемый подсластитель, подкислитель или отдушка) и разбавитель.
Доза высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли, согласно данному изобретению, могут меняться в зависимости от различных условий, таких как активность средства и симптомы, возраст и масса пациента. Для перорального введения дозы каждого из них могут составлять обычно 0,01 мг/сутки/взрослая особь (предпочтительно 1 мг/сутки/взрослая особь) как более низкий предел, и 200 мг/сутки/взрослая особь (предпочтительно 100/сутки/взрослая особь) как верхний предел.
Примеры
Данное изобретение описано ниже более подробно отсылкой к примерам, ссылочному примеру и тест-примеру. Однако данное изобретение не предназначено для того, чтобы быть ограниченным этим.
Пример 1
Пример получения высокоочищенного гидрохлорида прасугреля из свободного прасугреля
К 8,00 г 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина и 398 мг активированной глины добавляли 43 г ацетона, и полученную смесь затем перемешивали при 32°С. Реакционный раствор фильтровали, остаток промывали 4,41 г ацетона и затем к раствору добавляли по каплям 1,12 г 36% концентрированной хлористоводородной кислоты при 52°С в течение в одну минуту. Далее добавляли 238 мг затравочного кристалла из кристалла В2, полученного способом, описанным в JP2002-145883, и полученную смесь затем перемешивали при той же температуре в течение одного часа. Кроме того, к данной смеси добавляли по каплям 1,07 г 36% концентрированной хлористоводородной кислоты в течение одного часа, и полученную смесь затем перемешивали при 40°С в течение 2 часов и затем при 30°С в течение 1 часа. Осажденный кристалл собирали фильтрованием, промывали 15,8 г ацетона и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение 5 часов с получением 8,01 г указанного в заголовке соединения.
Жидкостная хроматография полученного высокоочищенного гидрохлорида прасугреля показана на фиг.5.
Условия определения на фиг.5 являются следующими.
(Условия определения) Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (измеряюший длину волны; 240 нм).
Аналитическая колонка: Cadenza CD-C18, внутренний диаметр; 4,6 мм, длина; 15 см, размер частиц; 3 мкм.
Защитная колонка: нет.
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза: 0,01 моль/л водный раствор дигидрофосфата калия:тетрагидрофуран:ацетонитрил=13:5:2 (об./об./об.).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Пример 2
Пример получения высокоочищенного свободного прасугреля из свободного прасугреля
К 7,00 г соединения (I) добавляли 46,3 г ацетонитрила, и полученную смесь затем перемешивали при 40°С в течение 10 минут с последующим охлаждением реакционного раствора до -15°С. К данному раствору добавляли по каплям 29,4 г воды, предварительно охлажденной до той же температуры, в течение 35 минут, и полученную смесь затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Осажденный кристалл собирали фильтрованием, промывали 10,5 г предварительно охлажденной смеси растворителей ацетонитрил-вода и сушили при пониженном давлении при 45°С в течение 5 часов с получением 6,50 г указанного в заголовке соединения.
Жидкостная хроматография полученного высокоочищенного свободного прасугреля показана на фиг.6.
Условия определения на фиг.6 являются следующими.
(Условия определения) Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (измеряюший длину волны; 240 нм).
Аналитическая колонка: Cadenza CD-C18, внутренний диаметр; 4,6 мм, длина; 15 см, размер частиц; 3 мкм.
Защитная колонка: нет.
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза: 0,01 моль/л водный раствор дигидрофосфата калия:тетрагидрофуран:ацетонитрил=13:5:2 (об./об./об.).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
Ссылочный пример 1
2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин
(1) 2-фтор-α-циклопропилкарбонилбензилхлорид
Смесь 100 г циклопропил 2-фторбензилкетона и 886 г дихлорметана перемешивали при охлаждении льдом с получением смешанного раствора. Полученный раствор продували 3,98 г (0,1 эквивалент) газообразного хлора в течение 20 минут, поддерживая температуру раствора при 0°С, и полученную смесь затем перемешивали в течение 0,5 часа, поддерживая температуру раствора при 0°С. Затем в смесь вдували 39,8 г (1 эквивалент) хлор-газа в течение в 220 минут, одновременно поддерживая температуру раствора при 0°С, который подвергали взаимодействию перемешиванием в течение одного часа, одновременно поддерживая температуру раствора при 0°С.
После окончания реакции к полученному реакционному раствору добавляли по каплям при перемешивании 236 г 3% водного раствора тиосульфата натрия, одновременно поддерживая температуру раствора не более чем 15°С. После добавления по каплям раствор перемешивали в течение 10 минут и затем разделяли жидкость. Полученный органический слой промывали с помощью 589 г предварительно охлажденного 8% водного раствора гидрокарбоната натрия и затем 168 г предварительно охлажденной воды и концентрировали при пониженном давлении с получением 145 г указанного в заголовке соединения в форме масла (чистое содержание: 94,5 г, выход: 80%).
(2) 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин
К смеси 115 г п-толуолсульфоната 5,6,7,7а-тетрагидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-2-она, 60,7 г трет-бутилдиметилхлорсилана и 277 г дихлорметана добавляли 40,7 г триэтиламина и полученную смесь затем перемешивали при 25°С в течение одного часа для получения смешанного раствора. К данному смешанному раствору добавляли 78,1 г 2-фтор-α-циклопропилкарбонилбензилхлорида, полученного в (1), 70,8 г триэтиламина и 1,57 г иодида натрия, и это затем перемешивали при 45°С в течение одного часа и затем при 52°С в течение 5 часов.
После окончания реакции к полученному реакционному раствору добавляли все количество фосфатного буферного раствора, приготовленного добавлением дистиллированной воды к 9,50 г КН2РО4 и 0,95 г Na2HPO4×12H2O общей массы в 358 г, и эту смесь затем подвергали процедуре разделения жидкостей с последующей обратной экстракцией водного слоя с помощью 116 г дихлорметана. Полученные органические слои объединяли и концентрировали при пониженном давлении до тех пор, пока остаток не достигал объема 218 мл. К данному остатку добавляли 476 г ацетонитрила и полученную смесь затем концентрировали при пониженном давлении до объема 517 мл. К полученному остатку добавляли 238 г ацетонитрила, и полученную смесь затем перемешивали при 30°С в течение 30 минут. Затем к данной смеси добавляли 122 г воды и полученную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 3 часов. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали 69,0 г предварительно охлажденного ацетонитрила и сушили при пониженном давлении с получением 131 г сырого продукта указанного в заголовке соединения.
К 40,0 г сырого продукта добавляли 252 г ацетонитрила, и смесь перемешивали при 50°С в течение 10 минут и затем охлаждали до 30°С. Затем к данной смеси по каплям добавляли 40 г воды при той же температуре в течение в 30 минут и полученную смесь затем охлаждали до 0°С и перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. Осажденный кристалл собирали фильтрованием, промывали 30 г предварительно охлажденного ацетонитрила и сушили при пониженном давлении с получением 37,6 г указанного в заголовке соединения.
(3) 2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин
Смешанный раствор 6,20 г ангидрида уксусной кислоты и 5,90 г ацетонитрила добавляли по каплям к смеси 22,5 г 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина, полученного во (2), 7,65 г триэтиламина, 62,0 мг 4-диметиламинопиридина и 113 г ацетонитрила, и реакцию осуществляли перемешиванием при -15°С в течение одного часа.
После окончания реакции к полученному реакционному раствору добавляли 75,9 г холодной воды и полученную смесь затем перемешивали при -10°С в течение 30 минут. Осажденный кристалл собирали фильтрованием, промывали смесью 22,7 г предварительно охлажденного ацетонитрила и 17,8 г холодной воды и сушили при пониженном давлении с получением 16,4 г указанного в заголовке соединения.
Тестовый пример 1
Получение стандарта ОХТР примеси
ОХТР можно получить, например, способом, описанным в примере 20 в Japanase Patent Laid-Open No. 06-41139.
Способ определения содержания прасугреля и содержания ОХТР в гидрохлориде прасугреля или свободном прасугреле
Содержание прасугреля в свободном прасугреле или его гидрохлориде определяли, как описано ниже (см. таблицу).
В смешанном растворе ацетонитрил-вода (7:3) растворяли 150 мг свободного прасугреля или его гидрохлорида до 100 мл. 10 мкл данного раствора подвергали жидкостной хроматографии для определения при следующих условиях.
Условия определения (жидкостная хроматография)
(Условия определения) Детектор: ультрафиолетовый абсорбциометр (измеряюший длину волны; 240 нм).
Аналитическая колонка: Cadenza CD-C18, внутренний диаметр; 4,6 мм, длина; 15 см, размер частиц; 3 мкм.
Защитная колонка: нет.
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза: 0,01 моль/л водный раствор дигидрофосфата калия:тетрагидрофуран:ацетонитрил=13:5:2 (об./об./об.).
Скорость потока: 1,0 мл/мин.
| Определения прасугреля и содержаний ОХТР в гидрохлориде прасугреля или свободном прасугреле | ||
| Продукт | Чистота гидрохлорида прасугреля или свободного прасугреля | |
| Содержание прасугреля (%) |
Содержание ОХТР (%) |
|
| Исходный продукт примера 1 (свободный прасугрель) Продукт примера 1 (гидрохлорид прасугреля) |
99,513 | 0,095 |
| 99,690 | 0,032 | |
| Исходный продукт примера 2 (свободный прасугрель) Продукт примера 2 (свободный прасугрель) |
99,513 | 0,095 |
| 99,711 | 0,014 | |
Гидрохлорид прасугреля примера 1, полученный взаимодействием свободного прасугреля, содержащего ОХТР, с хлористоводородной кислотой имел пониженное содержание ОХТР, указывая на то, что высокоочищенный гидрохлорид прасугреля был успешно получен. Свободный прасугрель примера 2, полученный перекристаллизацией свободного прасугреля, содержащего ОХТР, имел более пониженное содержание ОХТР, указывая на то, что высокоочищенный свободный прасугрель был успешно получен.
Промышленная применимость
Согласно данному изобретению получены высокоочищенный прасугрель и его кислотно-аддитивная соль (в частности, гидрохлорид) с пониженным содержанием примесей, таких как побочный продукт ОХТР.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла А гидрохлорида прасугреля, полученного облучением с помощью медного Кα излучения (длина волны λ=1,54 ангстрема). В порошковой рентгенограмме оси ординат представляют интенсивность дифракции в импульсы/секунда (cрs)) и горизонтальные оси представляют дифракционный угол 2θ в градусах.
Фиг.2 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла В1 гидрохлорида прасугреля, полученного облучением с помощью медного Кα излучения (длина волны λ=1,54 ангстрема). В порошковой рентгенограмме оси ординат представляют интенсивность дифракции в импульсы/секунда (cрs)) и горизонтальные оси представляют дифракционный угол 2θ в градусах.
Фиг.3 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла В2 гидрохлорида прасугреля, полученного облучением с помощью медного Кα излучения (длина волны λ=1,54 ангстрема). В порошковой рентгенограмме оси ординат представляют интенсивность дифракции в импульсы/секунда (cрs)) и горизонтальные оси представляют дифракционный угол 2θ в градусах.
Фиг.4 представляет собой порошковую рентгенограмму кристалла свободного прасугреля, полученного облучением с помощью медного Кα излучения (длина волны λ=1,54 ангстрема). В порошковой рентгенограмме оси ординат представляют интенсивность дифракции в импульсы/секунда (cрs)) и горизонтальные оси представляют дифракционный угол 2θ в градусах.
Фиг.5 представляет собой результат жидкостной хроматографии гидрохлорида прасугреля, полученного в примере 1, и
Фиг.6 представляет собой результат жидкостной хроматографии свободного прасугреля, полученного в примере 2.
Claims (2)
1. Способ получения гидрохлорида прасугреля, представленного формулой:
с пониженным содержанием ОХТР, включающий приготовление свободного прасугреля, представленного формулой:
содержащего ОХТР из 2-силилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина;
растворение свободного прасургреля, представленного формулой (I) в инертном растворителе;
и добавление хлористоводородной кислоты необязательно по каплям к раствору для взаимодействия.
с пониженным содержанием ОХТР, включающий приготовление свободного прасугреля, представленного формулой:
содержащего ОХТР из 2-силилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина;
растворение свободного прасургреля, представленного формулой (I) в инертном растворителе;
и добавление хлористоводородной кислоты необязательно по каплям к раствору для взаимодействия.
2. Способ получения гидрохлорида прасугреля по п.1, в котором инертный растворитель представляет собой ацетон.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006-105555 | 2006-04-06 | ||
| JP2006105555 | 2006-04-06 | ||
| JP2007-053094 | 2007-03-02 | ||
| JP2007053094 | 2007-03-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008144008A RU2008144008A (ru) | 2010-05-20 |
| RU2424243C2 true RU2424243C2 (ru) | 2011-07-20 |
Family
ID=38563784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008144008/04A RU2424243C2 (ru) | 2006-04-06 | 2007-04-06 | Способ получения высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8193358B2 (ru) |
| EP (1) | EP2003136B1 (ru) |
| JP (1) | JP5289940B2 (ru) |
| KR (1) | KR101375469B1 (ru) |
| AU (1) | AU2007234467B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0709739A2 (ru) |
| CA (1) | CA2648503C (ru) |
| CO (1) | CO6140036A2 (ru) |
| CY (1) | CY1118816T1 (ru) |
| DK (1) | DK2003136T3 (ru) |
| ES (1) | ES2622514T3 (ru) |
| IL (1) | IL194522A (ru) |
| LT (1) | LT2003136T (ru) |
| MX (1) | MX2008012930A (ru) |
| MY (1) | MY151441A (ru) |
| NO (1) | NO342060B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ571746A (ru) |
| PL (1) | PL2003136T3 (ru) |
| PT (1) | PT2003136T (ru) |
| RU (1) | RU2424243C2 (ru) |
| SG (1) | SG185146A1 (ru) |
| SI (1) | SI2003136T1 (ru) |
| TW (1) | TWI392681B (ru) |
| WO (1) | WO2007114526A1 (ru) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008108291A1 (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法 |
| EP2205611A4 (en) * | 2007-11-09 | 2012-02-22 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PRASUGREL AND SALTS AND POLYMERS THEREOF |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| HU230261B1 (hu) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| US20110003847A1 (en) | 2008-02-06 | 2011-01-06 | Helm Ag | Prasugrel Salts with Improved Properties |
| WO2009129983A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EP2112155B1 (en) * | 2008-04-25 | 2010-09-29 | Sandoz AG | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation |
| WO2010070677A2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| GB2469883A (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate |
| EP2451816A4 (en) * | 2009-07-06 | 2013-02-27 | Glenmark Generics Ltd | CRYSTALLINE FORM OF PRASUGREL HYDROBROMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
| KR20110015254A (ko) * | 2009-08-07 | 2011-02-15 | 한미홀딩스 주식회사 | 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정 |
| CN101993447A (zh) * | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
| KR20110024057A (ko) * | 2009-09-01 | 2011-03-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형 |
| WO2011042918A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Msn Laboratories Limited | Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts |
| CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
| CZ302796B6 (cs) * | 2009-11-16 | 2011-11-16 | Zentiva, K. S. | Cyklamát 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby |
| CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
| CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2011-06-22 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
| HU229035B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
| HU229031B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel and its intermediate |
| CN102869668A (zh) | 2010-03-09 | 2013-01-09 | 斯索恩有限公司 | 制备普拉格雷的方法 |
| CN102190569B (zh) * | 2010-03-12 | 2014-07-02 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法 |
| WO2011117782A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of prasugrel hcl salt |
| KR20120052381A (ko) | 2010-04-08 | 2012-05-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프라수그렐 염의 결정형 |
| US20130274284A1 (en) * | 2010-08-06 | 2013-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of prasugrel hydrochloride |
| WO2012023145A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Hetero Research Foundation | Prasugrel hydrochloride crystalline particles |
| HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
| KR20210010671A (ko) | 2011-02-10 | 2021-01-27 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 |
| CN102838618A (zh) | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型 |
| EP2675813A4 (en) * | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Ipca Lab Ltd | ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS |
| CN102898437A (zh) * | 2011-07-21 | 2013-01-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途 |
| JP2014524929A (ja) * | 2011-07-28 | 2014-09-25 | ラボラトリオス レスヴィ，エス．エル． | プラスグレルの調製方法 |
| ITMI20121494A1 (it) * | 2012-09-07 | 2014-03-08 | Erregierre Spa | Processo per la produzione di prasugrel cloridrato |
| PL402028A1 (pl) | 2012-12-12 | 2014-06-23 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej |
| CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
| HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| DE69526443T2 (de) * | 1994-10-07 | 2002-12-12 | Ube Industries | 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridin, sein salz und verfahren zu seiner herstellung |
| DE19931993A1 (de) | 1999-07-09 | 2001-01-11 | Coronet Werke Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Borsten |
| JP4001199B2 (ja) * | 2000-07-06 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 |
| PL208386B1 (pl) * | 2000-07-06 | 2011-04-29 | Daiichi Sankyo Company | Sole addycyjne 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-flurobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, lekarstwo zawierające jako składnik czynny te sole, zastosowanie soli, sposoby wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny |
| WO2009129983A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
| GB2469883A (en) | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate |
-
2007
- 2007-04-04 TW TW096112009A patent/TWI392681B/zh active
- 2007-04-06 PL PL07741221T patent/PL2003136T3/pl unknown
- 2007-04-06 BR BRPI0709739-5A patent/BRPI0709739A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-04-06 MY MYPI20083966 patent/MY151441A/en unknown
- 2007-04-06 PT PT77412211T patent/PT2003136T/pt unknown
- 2007-04-06 ES ES07741221.1T patent/ES2622514T3/es active Active
- 2007-04-06 MX MX2008012930A patent/MX2008012930A/es active IP Right Grant
- 2007-04-06 KR KR1020087024243A patent/KR101375469B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-06 SG SG2011024692A patent/SG185146A1/en unknown
- 2007-04-06 SI SI200731892A patent/SI2003136T1/sl unknown
- 2007-04-06 WO PCT/JP2007/057785 patent/WO2007114526A1/ja active Application Filing
- 2007-04-06 AU AU2007234467A patent/AU2007234467B2/en active Active
- 2007-04-06 LT LTEP07741221.1T patent/LT2003136T/lt unknown
- 2007-04-06 RU RU2008144008/04A patent/RU2424243C2/ru active
- 2007-04-06 US US12/225,762 patent/US8193358B2/en active Active
- 2007-04-06 EP EP07741221.1A patent/EP2003136B1/en active Active
- 2007-04-06 JP JP2008508730A patent/JP5289940B2/ja active Active
- 2007-04-06 NZ NZ571746A patent/NZ571746A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-06 CA CA2648503A patent/CA2648503C/en active Active
- 2007-04-06 DK DK07741221.1T patent/DK2003136T3/da active
-
2008
- 2008-10-05 IL IL194522A patent/IL194522A/en active IP Right Grant
- 2008-10-06 CO CO08106319A patent/CO6140036A2/es unknown
- 2008-11-05 NO NO20084678A patent/NO342060B1/no unknown
-
2017
- 2017-04-05 CY CY20171100407T patent/CY1118816T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2424243C2 (ru) | Способ получения высокоочищенного прасугреля или его кислотно-аддитивной соли | |
| US10016427B2 (en) | Hydrochloride salt of((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylamino]-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-7-YL}-2-hydroxycyclopentyl) methyl sulfamate | |
| KR101505212B1 (ko) | 고순도 프라수그렐염산염의 제조 방법 | |
| EP2441766B1 (en) | Nalmefene hydrochloride dihydrate | |
| US10874662B2 (en) | Acetate salt of buprenorphine and methods for preparing buprenorphine | |
| CA3034606A1 (en) | Solid forms of cenicriviroc mesylate and processes of making solid forms of cenicriviroc mesylate | |
| KR20190133724A (ko) | (S)-2-((2-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노)프로판아미드의 다형체 및 고체 형태, 및 이의 제조 방법 | |
| CN101472929A (zh) | 制备高纯度的普拉格雷或其酸加成盐的方法 | |
| IL267393B2 (en) | Crystal forms of a Janus kinase inhibitor | |
| EA035845B1 (ru) | Соль производного цефалоспорина, ее кристаллическое твердое вещество и способ ее получения | |
| US20110166350A1 (en) | Novel crystal forms of 4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)-1-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl)-1h-pyrazole methanesulfonate and methods for their preparation | |
| US8937053B2 (en) | Process for the preparation of prasugrel and several novel crystalline forms of prasugrel hydrochloride | |
| CN117843615A (zh) | 1,3,5-三嗪衍生物或其溶剂合物的晶体及其制造方法 | |
| EP1674468A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180307 Effective date: 20180307 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180321 Effective date: 20180321 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180413 Effective date: 20180413 |