NO342060B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av høyrent prasugrelhydroklorid - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av høyrent prasugrelhydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO342060B1 NO342060B1 NO20084678A NO20084678A NO342060B1 NO 342060 B1 NO342060 B1 NO 342060B1 NO 20084678 A NO20084678 A NO 20084678A NO 20084678 A NO20084678 A NO 20084678A NO 342060 B1 NO342060 B1 NO 342060B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- prasugrel
- oxtp
- acid
- hydrochloride
- free
- Prior art date
Links
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 229960004947 prasugrel hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 claims abstract description 94
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 claims abstract description 94
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- MJAMUSZUMAHFLH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,6,7,7a-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(=O)C1CC1)N1CC2=CC(=O)SC2CC1 MJAMUSZUMAHFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LMIOYAVXLAOXJI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-[[4-[(3-ethyloxetan-3-yl)methoxymethyl]phenyl]methoxymethyl]oxetane Chemical compound C=1C=C(COCC2(CC)COC2)C=CC=1COCC1(CC)COC1 LMIOYAVXLAOXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 61
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 23
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 12
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- JXKWYJOETGEQIV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl]-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound C1CC=2SC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JXKWYJOETGEQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUSSGWBQJBLHJL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)C(=O)C1CC1 PUSSGWBQJBLHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;[5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- JBACLSJLRNZCQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)-2-(2-silyloxy-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound [SiH3]OC1=CC=2CN(CCC2S1)C(C1=C(C=CC=C1)F)C(=O)C1CC1 JBACLSJLRNZCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWBGTJUQWKWYGB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1CC(=O)C1CC1 DWBGTJUQWKWYGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FQNGDMMHUSPFOL-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound C1CNCC2=CC(=O)SC21.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FQNGDMMHUSPFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005260 alpha ray Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Abstract
Prasugrelhydroklorid redusert i OXTP-innhold. Det er tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av prasugrelhydroklorid redusert i OXTP-innhold, som omfatter å oppløse OXTPholdig prasugrel i en fri form i et inert oppløsningsmiddel og dråpevis eller på annen måte tilsette saltsyre for å omsette dem.
Description
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av høyrent prasugrel hydroklorid.
Bakgrunnsteknikk
Forbindelsen som har formel:
er kjent som prasugrel. Prasugrel og farmakologisk akseptable salter derav er kjent for å ha en blodplateaggregasjonsinhiberende virkning og er nyttige som en aktiv bestanddel i en medisin (særlig et anti-trombotisk eller anti-embolsk middel)
(JP06-41139 eller JP2002-145883). Anvendelse av prasugrel eller et farmakologisk akseptabelt salt derav som en medisin har imidlertid krevd en teknikk for fremstilling av prasugrel eller et farmakologisk akseptabelt salt derav i en høy renhet.
WO96/11203 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av prasugrel eller et farmakologisk akseptabelt salt derav. I tillegg beskriver JP2002-145883 en fremgangsmåte for fremstilling av prasugrelhydroklorid eller maleat, som involverer omsetning av en syre med fritt prasugrel. Ingen av disse patentdokumentene beskriver imidlertid en fremgangsmåte for å redusere biproduktet OXTP.
Patentdokument 1: JP06-41139
Patentdokument 2: JP2002-145883
Patentdokument 3: WO96/11203
Beskrivelse av oppfinnelsen
Problemer som skal løses ved hjelp av oppfinnelsen.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av høyrent prasugrel hydroklorid ved å redusere innholdet av slike biprodukter som OXTP.
Midler for å løse problemene
Som et resultat av intensive studier vedrørende en fremgangsmåte for å fremstille høyrent prasugrel eller hydrokloridet derav, hvor innholdet av urenheter, slik som biproduktet OXTP er redusert, har oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse funnet at en syre kan omsettes med fritt prasugrel som inneholder OXTP for å lage syreaddisjonssalt for å redusere innholdet av biproduktet OXTP i det resulterende prasugrelhydroklorid, for å fremstille høyrent prasugrelhydroklorid. Oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelse har også funnet at rekrystallisering av prasugrel som inneholder OXTP, kan redusere innholdet av biproduktet OXTP i det resulterende frie prasugrel, for å fremstille høyrent prasugrel. Den foreliggende oppfinnelse er derved blitt oppnådd.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse ble toppen for OXTP (stoffet med en retensjonstid på 13,02 eller 13,76 minutter i figur 5, eller stoffet med en retensjonstid på 12,78 eller 13,41 minutter i figur 6) ved væskekromatografi sterkt redusert sammenlignet med toppen til hvert analogt stoff i prasugrel og et syreaddisjonssalt derav (for eksempel det analoge stoffet med en retensjonstid på 26,81, 36,79, 38,84 eller 52,49 minutter i figur 5, eller analogstoffet med en retensjonstid på 26,13, 35,52, 37,45 eller 50,37 minutter i figur 6) ved kromatografien.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av høyrent prasugrel hydroklorid hvor innholdet av OXTP er redusert; og høyrent prasugrel hydrokloridet erholdt ved hjelp av fremstillingsfremgangsmåten. Det er beskrevet en farmasøytisk sammensetning (særlig et profylaktisk eller terapeutisk middel for sykdommer forårsaket av trombe eller embolus) som inneholder det høyrene prasugrel eller et syreaddisjonssalt derav (særlig fritt prasugrel eller hydrokloridet derav) som en aktiv bestanddel; anvendelse av det høyrene prasugrel eller et syreaddisjonssalt derav (særlig fritt prasugrel eller hydrokloridet derav) for det formål å fremstille et farmasøytisk preparat; og en profylaktisk eller terapeutisk fremgangsmåte for sykdommer (særlig trombose eller emboli) som involverer administrering til varmblodige dyr (særlig mennesker) av en farmasøytisk sammensetning som inneholder en farmakologisk effektiv mengde av høyrent prasugrel eller et syreaddisjonssalt derav (særlig fritt prasugrel eller hydrokloridet derav).
Den foreliggende oppfinnelse er som følger:
(1) En fremgangsmåte for fremstilling av prasugrelhydroklorid representert ved formel:
med et redusert innhold av OXTP, som omfatter:
å fremstille fri prasugrel representert ved formel (I) inneholdende OXTP fra en
2-silyloxy-5-( α-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c] pyridin; å løse det frie prasugrel representert ved formel (I) i et inert løsemiddel; og å tilsette saltsyre, eventuelt dråpevis, til løsningen for omsetning; og
(2) En fremgangsmåte for fremstilling av prasugrelhydroklorid som beskrevet i punkt (1), hvor det inerte løsemidlet er aceton.
Også beskrevet her er:
(3) prasugrelhydroklorid som inneholder 0,7 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punkt (1) eller (2);
(4) prasugrelhydroklorid som inneholder 0,2 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punkt (1) eller (2);
(5) prasugrelhydroklorid som inneholder 0,09 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punkt (1) eller (2);
(6) prasugrelhydroklorid som inneholder 0,07 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punkt (1) eller (2);
(7) prasugrelhydroklorid som inneholder 0,05 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punkt (1) eller (2);
(8) prasugrelhydroklorid kjennetegnet ved å inneholde 0,7 % eller mindre av OXTP; (9) prasugrelhydroklorid kjennetegnet ved å inneholde 0,2 % eller mindre av OXTP; (10) prasugrelhydroklorid kjennetegnet ved å inneholde 0,09 % eller mindre av OXTP; (11) prasugrelhydroklorid kjennetegnet ved å inneholde 0,07 % eller mindre av OXTP; (12) prasugrelhydroklorid kjennetegnet ved å inneholde 0,05 % eller mindre av OXTP; (13) et prasugrelhydroklorid som beskrevet i hvilket som helst av punktene (3) til (12), hvor prasugrelhydrokloridet er et krystall som har hovedtopper ved mellomrommene (d) på 5,7, 4,4, 3,8, 3,5 og 3,3 ångstrøm i pulverrøntgendiffraksjon erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling;
(14) et prasugrelhydroklorid som beskrevet i hvilket som helst av punktene (3) til (12), hvor prasugrelhydrokloridet er et krystall som har hovedtopper ved mellomrommene (d) på 5,7, 4,4, 3,8, 3,5 og 3,3 ångstrøm i pulverrøntgendiffraksjon erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling;
(15) en farmasøytisk sammensetning som omfatter som en aktiv bestanddel et pulverrøntgendiffraksjon som beskrevet i hvilket som helst av punktene (3) til (14);
(16) et profylaktisk eller terapeutisk middel for anvendelse i varmblodige dyr mot sykdommer forårsaket av trombe eller embolus, som omfatter som en aktiv bestanddel et prasugrelhydroklorid som beskrevet i hvilket som helst av punktene (3) til (14);
(17) et profylaktisk eller terapeutisk middel for anvendelse hos mennesker for sykdommer forårsaket av trombe eller embolus, som omfatter som en aktiv bestanddel et prasugrelhydroklorid som beskrevet i hvilket som helst av punktene (3) til (14);
(18) en fremgangsmåte for fremstilling av fritt prasugrel med et redusert innhold av OXTP, som omfatter rekrystallisering av fritt prasugrel som inneholder OXTP;
(19) en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punkt (18), hvor rekrystalliseringen gjør bruk av en eter eller et nitril som løsemiddel;
(20) en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punkt (18), hvor det ved rekrystalliseringen anvendes acetonitril som løsemiddel;
(21) fritt prasugrel som inneholder 0,7 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i hvilket som helst av punktene (18) til (20);
(22) fritt prasugrel som inneholder 0,2 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i hvilket som helst av punktene (18) til (20);
(23) fritt prasugrel som inneholder 0,09 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i hvilket som helst av punktene (18) til (20);
(24) fritt prasugrel som inneholder 0,05 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i hvilket som helst av punktene (18) til (20);
(25) fritt prasugrel som inneholder 0,03 % eller mindre av OXTP, fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i hvilket som helst av punktene (18) til (20);
(26) fritt prasugrel kjennetegnet ved å inneholde 0,7 % eller mindre av OXTP;
(27) fritt prasugrel kjennetegnet ved å inneholde 0,2 % eller mindre av OXTP;
(28) fritt prasugrel kjennetegnet ved å inneholde 0,09 % eller mindre av OXTP;
(29) fritt prasugrel kjennetegnet ved å inneholde 0,05 % eller mindre av OXTP;
(30) fritt prasugrel kjennetegnet ved å inneholde 0,03 % eller mindre av OXTP;
(31) fritt prasugrel som beskrevet i hvilket som helst av punktene (21) til (30), hvor det frie prasugrel er et krystall som oppviser hovedtopper ved et mellomrom (d) på6,7, 4,7, 4,6, 4,2 og 3,8 ångstrøm i pulverrøntgendiffraksjon erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling;
(32) en farmasøytisk sammensetning som omfatter som en aktiv bestanddel fritt prasugrel som beskrevet i hvilket som helst av punktene (21) til (31),
(33) et profylaktisk eller terapeutisk middel for anvendelse hos varmblodige dyr for sykdommer forårsaket av trombe eller embolus, som omfatter som en aktiv bestanddel fritt prasugrel som beskrevet i hvilket som helst av punktene (21) til (31),
(34) et profylaktisk eller terapeutisk middel for anvendelse hos mennesker for trombose eller embolus, som omfatter som en aktiv bestanddel fritt prasugrel som beskrevet i hvilket som helst av punktene (21) til (31);
(35) fremgangsmåte for fremstilling av et syreaddisjonssalt av prasugrel, kjennetegnet ved at fritt prasugrel som beskrevet i hvilket som helst av punktene (21) til (31) omsettes med en syre i et inert løsemiddel eller i fravær av et løsemiddel;
(36) fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punkt (35), hvor syreaddisjonssaltet er hydroklorid, maleat eller benzensulfonat;
(37) syreaddisjonssalt av prasugrel fremstilt ved hjelp av en fremstillingsfremgangsmåte som beskrevet i punktene (35) eller (36);
(38) farmasøytisk preparat som omfatter et syreaddisjonssalt beskrevet i punkt (37) som en aktiv bestanddel;
(39) profylaktisk eller terapeutisk middel for anvendelse hos varmblodige dyr for sykdommer forårsaket av trombe eller embolus, som omfatter som en aktiv bestanddel et syreaddisjonssalt som beskrevet i punkt (37); og
(40) profylaktisk eller terapeutisk middel for anvendelse hos mennesker for trombose eller embolus, som omfatter som en aktiv bestanddel et syreaddisjonssalt som beskrevet i punkt (37) som en aktiv bestanddel.
Ifølge den foreliggende beskrivelse kan "syreaddisjonssaltet" for eksempel være et slikt uorganisk syresalt som et sulfat, hydroklorid, nitrat eller fosfat; eller et slikt organisk syresalt som et trifluoracetat, maleat, metansulfonat, benzenesulfonat eller p-toluensulfonat. I henhold til den foreliggende oppfinnelsen er det hydroklorid.
Prasugrelhydrokloridet ifølge den foreliggende oppfinnelse har et asymmetrisk karbonatom i molekylet; det finnes stereoisomerer som har R- og S-konfigurasjoner. Stereoisomerene og en forbindelse som inneholder disse i hvilket som helst mengdeforhold, er begge omfattet innenfor den foreliggende oppfinnelse. Stereoisomerene kan for eksempel syntetiseres ved å anvende optisk løste råmaterialforbindelser, eller kan fås ved å utsette syntetisert prasugrel eller syreaddisjonssalter derav for optisk løsning, om ønsket ved å anvende en vanlig optisk løsnings- eller separasjonsmetode.
Prasugrelhydrokloridet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan få stå i luft eller rekrystalliseres for å absorbere vann, hvorved det har et absorbert vann eller blir et hydrat. I tillegg er også solvater derav som hver inneholder hvilken som helst mengde av et løsemiddel, også beskrevet.
Prasugrelet eller et syreaddisjonssalt derav eller deres hydrater eller solvater som beskrevet her kan danne krystaller (krystallpolymorfisme) som har mange forskjellige innvendige strukturer og fysikalsk-kjemiske egenskaper, avhengig av reaksjons- og krystallisasjonsbetingelser. Krystallene og en blanding derav i hvilket som helst mengdeforhold er beskrevet. Krystallinske og amorfe stoffer derav kan være til stede som en blanding. Nærmere bestemt er innholdet av en bestemt krystallform fortrinnsvis 50 % eller mer, mer foretrukket 80 % eller mer, enda mer foretrukket 90 % eller mer, særlig foretrukket 95 % eller mer, mest foretrukket 97 % eller mer.
Et krystall henviser til et fast stoff som har innvendig struktur som er tredimensjonalt sammensatt av en regulær gjentakelse av bestanddelsatomer (eller en gruppe derav), og skiller seg fra et amorft stoff som ikke har en slik regulær innvendig struktur. Hvorvidt et fast stoff er krystall kan undersøkes ved hjelp av en kjent krystallografisk metode (f.eks. pulverrøntgenkrystallografi eller differensialskanningkalorimetri). Som eksempel underkastes et fast stoff pulverrøntgenkrystallografi ved å anvende røntgen oppnådd ved bestråling med kobber-K α-stråling. Et fast stoff bestemmes til å være et krystall når tydelige topper observeres i røntgendiffraksjonsmønsteret, mens et fast stoff bestemmes til å være amorft når ingen tydelige topper observeres. Et fast stoff bestemmes til å være krystall hvis krystallinitet er lav når toppene kan avleses, men ikke er tydelige (f.eks. brede). Et krystall med krystallinitet som er lav, omfattes innenfor et krystall.
Ved pulverrøntgenkrystallografi under anvendelse av kobber-K α-stråling bestråles en prøve vanligvis med kobber-K α-stråling (hvor K α1- og K α2-strålinger ikke er atskilt). Et røntgendiffraksjonsmønster kan oppnås ved å analysere diffraksjonen avledet fra K αstråling, og også ved å analysere bare diffraksjonen avledet fra K α1-stråling skilt ut fra strålingen avledet fra K α-strålingen. Et pulverrøntgendiffraksjonsmønster oppnådd ved bestråling med K α-stråling omfatter et røntgendiffraksjonsmønster erholdt ved å analysere diffraksjonen avledet fra K α-stråling, og et røntgendiffraksjonsmønster erholdt ved å analysere diffraksjonen avledet fra K α1-stråling, og er fortrinnsvis et røntgendiffraksjonsmønster erholdt ved å analysere diffraksjonen avledet fra K α1-stråling.
Krystall A av prasugrelhydrokloridet ifølge den foreliggende beskrivelsen kan for eksempel være et krystall som oppviser hovedtopper ved mellomrom (d) på 5,7, 4,4, 3,8, 3,5 og 3,3 ångstrøm og et pulverrøntgendiffraksjonsmønster oppnådd ved bestråling med kobber-K α-stråling som vist i figur 1.
Krystall B1 av prasugrelhydrokloridet ifølge den foreliggende beskrivelsen kan for eksempel være et krystall som har hovedtopper ved mellomrom (d) på 6,6, 6,1, 4,0, 3,5 og 3,4 ångstrøm i et pulverrøntgendiffraksjonsmønster erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling som vist i figur 2.
Krystall B2 av prasugrelhydrokloridet ifølge den foreliggende beskrivelsen kan for eksempel være et krystall som har hovedtopper ved mellomrom (d) på 6,6, 6,1, 4,0, 3,5 og 3,4 ångstrøm i et pulverrøntgendiffraksjonsmønster erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling som vist i figur 3.
Et krystall av det frie prasugrel kan for eksempel være et krystall som har hovedtopper ved mellomrom (d) på 6,7, 4,7, 4,6, 4,2 og 3,8 ångstrøm i et pulverrøntgendiffraksjonsmønster erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling som vist i figur 4.
I pulverrøntgendiffraksjonsmønstrene i figurene 1 til 4 beskrevet nedenfor representerer ordinataksene diffraksjonsstyrke (tellinger/sekund (cps)), og de horisontale aksene representerer diffraksjonsvinkelen 2 θ (grader). Mellomrommene d (ångstrøm) kan beregnes ved å la n være lik 1 i ligningen: 2d sin θ = n λ. I ligningen er K α-strålebølgelengden λ 1,54 ångstrøm og K α1-strålebølgelengden λ er 1,541 ångstrøm. Identiteten til krystallformer bør betegnes ved å henvise til mønsteret i hele spektret som trengs, selv når mellomrommene (d) er litt forskjellige ettersom stillingen og den relative styrken derav kan endre seg noe, avhengig av målebetingelser.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er "OXTP" representert ved formelen 5-( αsyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin:
Det finnes keto-enol-tautomerer for OXTP ifølge den foreliggende oppfinnelse. I tillegg er det et asymmetrisk karbonatom i OXTP og optiske isomerer foreligger basert på dette. Disse isomerene og en blanding derav faller også innenfor OXTP ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Effekter av oppfinnelsen
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan det tilveiebringes høyrent parsugrelhydroklorid hvor innholdet av slike urenheter som biproduktet OXTP, er redusert.
Beste måte å utføre oppfinnelsen på
Fritt prasugrel kan fremstilles som et utgangsmateriale for den foreliggende oppfinnelse ved fremstillingsfremgangsmåten beskrevet i WO96/11203.
En fremgangsmåte som utgjør en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse for fremstilling av høyrent prasugrelhydroklorid er som følger.
Fremgangsmåte for fremstilling av høyrent prasugrelhydroklorid fra fritt prasugrel Denne fremgangsmåten er en fremgangsmåte som involverer løsning av fritt prasugrel i et inert løsemiddel, eventuelt tilsette saltsyre dråpevis og om nødvendig tilsette et kimkrystall for omsetning for å fremstille høyrent prasugrelhydroklorid.
I denne fremgangsmåten kan tilsetningen av saltsyre eventuelt dråpevis, utføres ved å tilsette syren dråpevis eller tilsette syren på én gang eller i to til flere oppdelte porsjoner.
Løsemidlet som anvendes ved denne fremgangsmåten er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det løser utgangsmaterialet i en grad og ikke inhiberer reaksjonen. Løsemidlet kan for eksempel være et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenatert hydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglycoldimetyleter; et slikt keton som aceton, metyletylketon eller dietylketon; en slik ester som etylacetat, propylacetat eller butylacetat; en slik karboksylsyre som eddiksyre eller propionsyre; eller et slikt nitril som acetonitril eller propionitril. Fortrinnsvis er det en eter, et keton, en ester, en karboksylsyre eller et nitril, mer foretrukket tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metyletylketon, etylacetat, eddiksyre eller acetonitril, særlig foretrukket tetrahydrofuran, dioksan, eddiksyre eller aceton, mest foretrukket aceton.
Reaksjonstemperaturen ved fremgangsmåten varierer avhengig av reagenset, løsemidlet eller lignende. Den er imidlertid vanligvis -20 til 100 ºC, fortrinnsvis 0 til 70 ºC, mer foretrukket 30 til 60 ºC, mest foretrukket 40 til 55 ºC.
Reaksjonstiden ved fremgangsmåten varierer avhengig av reagenset, løsemidlet, reaksjonstemperaturen eller lignende. Den er imidlertid vanligvis 5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 10 minutter til 5 timer.
Et foretrukket aspekt ved fremgangsmåte er en metode som involverer løsning av fritt prasugrel i aceton, dråpevis tilsetning av halvparten av den nødvendige mengde (vanligvis ekvimolar til tienopyridinformen) av konsentrert saltsyre til løsningen ved 0 til 70 ºC (fortrinnsvis 35 til 60 ºC) over et tidsrom på 2 til 10 minutter, idet det om nødvendig tilsettes et kimkrystall for omsetning ved den samme temperaturen i 30 minutter til 2 timer, og videre dråpevis tilsetning av den gjenværende nødvendige mengde av konsentrert saltsyre over et tidsrom på 30 minutter til 2 timer for omsetning ved 0 til 70 ºC (fortrinnsvis 25 til 55 ºC) i 1 til 3 timer.
Etter at reaksjonsfremgangsmåten er avsluttet samles prasugrelhydrokloridet ifølge den foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. Den ønskede forbindelse erholdes for eksempel ved å samle opp det utfelte krystall ved filtrering etter slutten av omsetningen, eller avdestillering av løsemidlet etter avslutning av omsetningen. Den erholdte ønskede forbindelse kan om nødvendig renses videre ved hjelp av en vanlig metode, for eksempel rekrystallisasjon, ny utfelling eller kromatografi.
Det høyrene prasugrelhydroklorid som fås ved fremgangsmåten, kan måles med hensyn på OXTP-innholdet ved å anvende den følgende metode.
Innholdet av OXTP i prasugrelhydrokloridet måles ved hjelp av væskekromatografi og uttrykkes i arealprosent (%) som innholdet av OXTP i fritt prasugrel.
Innholdet av OXTP i det høyrene prasugrelhydroklorid ifølge den foreliggende oppfinnelse er vanligvis 0,7 % eller lavere, fortrinnsvis 0,2 % eller lavere, mer foretrukket 0,09 % eller lavere, enda mer foretrukket 0,07 % eller lavere, særlig foretrukket 0,05 % eller lavere.
Renheten av prasugrelhydrokloridet, dvs. prasugrelinnholdet, kan måles som beskrevet for OXTP-innholdet.
Renheten til det høyrene prasugrelhydroklorid ifølge den foreliggende oppfinnelse er vanligvis 95 % eller mer, fortrinnsvis 97 % eller mer, mer foretrukket 99 % eller mer.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for fremstilling av høyrent fritt prasugrel fra fritt prasugrel
Denne fremgangsmåten er en fremgangsmåte som involverer løsning av fritt prasugrel i et løsemiddel, etterfulgt av rekrystallisering for å fremstille høyrent fritt prasugrel.
Løsemidlet som anvendes i denne fremgangsmåten, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det løser utgangsmaterialet i en grad og ikke inhiberer reaksjonen. Løsemidlet kan for eksempel være et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenert hydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; et slikt keton som aceton, metyletylketon eller dietylketon; en slik ester som etylacetat, propylacetat eller butylacetat; en slik karboksylsyre som eddiksyre eller propionsyre; eller et slikt nitril som acetonitril eller propionitril. Fortrinnsvis er det en eter, et ketone, en ester, en karboksylsyre eller et nitril, mer foretrukket tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metyletylketon, etylacetat, eddiksyre eller acetonitril, særlig foretrukket tetrahydrofuran, eddiksyre, aceton eller acetonitril, mest foretrukket acetonitril.
Temperaturen under rekrystallisering er vanligvis 20 til 80 ºC, fortrinnsvis 30 til 70 ºC, mer foretrukket 30 til 50 ºC. Etter løsning avkjøles løsningen sakte. Det er foretrukket at et dårlig løsemiddel (fortrinnsvis vann) tilsettes ved -20 til -10 ºC, og at det så omrøres i 10 minutter til 3 timer. Et kimkrystall kan også tilsettes etter behov.
Det høyrene frie prasugrel erholdt ved fremgangsmåten kan måles med hensyn på OXTP-innholdet ved å anvende den følgende metode.
Innholdet av OXTP i det frie prasugrel kan måles som beskrevet for målemetoden for innholdet av OXTP i prasugrelhydrokloridet.
Innhodet av OXTP i det høyrene frie prasugrel er vanligvis 0,7 % eller lavere, fortrinnsvis 0,2 % eller lavere, mer foretrukket 0,09 % eller lavere, enda mer foretrukket 0,05 % eller lavere, særlig foretrukket 0,03 % eller lavere.
Renheten av det frie prasugrel, dvs. prasugrelinnholdet, kan måles som beskrevet for OXTP-innholdet.
Renheten til det høyrene frie prasugrel er vanligvis 95 % eller mer, fortrinnsvis 97 % eller mer, mest foretrukket 99 % eller mer.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for fremstilling av syreaddisjonssalt av prasugrel fra høyrent fritt prasugrel
Denne fremgangsmåten er en fremgangsmåte som involverer tilsetning av høyrent prasugrel til en syre i et inert løsemiddel eller i fravær av løsemiddel (fortrinnsvis i et inert løsemiddel) eller tilsetning av en syre, eventuelt dråpevis, til høyrent fritt prasugrel i et inert løsemiddel eller i fravær av løsemiddel (fort i et inert løsemiddel), hvorved det fremstilles et syreaddisjonssalt av prasugrel.
Syren som brukes i fremgangsmåten kan for eksempel være en slik uorganisk syre som svovelsyre, saltsyre, salpetersyre eller fosforsyre; eller en slik organisk syre som trifluoreddiksyre, maleinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Det er fortrinnsvis saltsyre, maleinsyre eller benzensulfonsyre, mest foretrukket saltsyre.
Ved denne fremgangsmåten kan tilsetningen av syren, eventuelt dråpevis, utføres ved å tilsette syren dråpevis eller ved å tilsette den på én gang eller i to til flere oppdelte porsjoner.
Det inerte løsemidlet som anvendes i denne fremgangsmåten er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det løser utgangsmaterialet i en grad og ikke inhiberer reaksjonen. Løsemidlet kan for eksempel være et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenert hydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller dietylenglykoldimetyleter; et slikt keton som aceton, metyletylketon eller dietylketon; en som as eddiksyre eller propionsyre; eller et slikt nitril som acetonitril eller propionitril. For hydrokloridet er det fortrinnsvis en eter, et keton, en ester, en karboksylsyre, eller et nitril, mer foretrukket tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metyletylketon, etylacetat, eddiksyre eller acetonitril, særlig foretrukket tetrahydrofuran, dioksan, eddiksyre eller aceton, mest foretrukket aceton. For maleatet er det på den annen side foretrukket en eter, et keton, en ester eller et nitril, mer foretrukket tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metyletylketon, etylacetat eller acetonitril, særlig foretrukket tetrahydrofuran, dioksan eller aceton, mest foretrukket aceton.
Reaksjonstemperaturen ved fremgangsmåten varierer avhengig av reagenset, løsemidlet eller lignende. Den er imidlertid vanligvis -20 til 100 ºC, fortrinnsvis 0 til 70 ºC, mer foretrukket 30 til 60 ºC, mest foretrukket 40 til 55 ºC.
Reaksjonstiden ved fremgangsmåten varierer avhengig av reagenset, løsemidlet, reaksjonstemperaturen eller lignende. Den er imidlertid vanligvis 5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 10 minutter til 5 timer.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for fremstilling av prasugrelmaleat fra høyrent fritt prasugrel som involverer å løse maleinsyre i aceton og å tilsette høyrent fritt prasugrel til dette ved 0 til 70 ºC for omsetning ved den samme temperaturen i 1 til 3 timer.
Også beskrevet er en fremgangsmåte for fremstilling av prasugrelhydroklorid fra høyrent fritt prasugrel som involverer løsning av høyrent fritt prasugrel i aceton, dråpevis tilsetning av halvparten av den nødvendige mengde (vanligvis ekvimolar til tienopyridinformen) av konsentrert saltsyre til dette ved 0 til 70 ºC (fortrinnsvis 35 til 60 ºC) over et tidsrom på 2 til 10 minutter, om nødvendig tilsetning av et kimkrystall for omsetning ved den samme temperaturen i 30 minutter til 2 timer, og videre dråpevis tilsetning av den gjenværende nødvendige mengde av konsentrert saltsyre over et tidsrom på 30 minutter til 2 timer for omsetning ved 0 til 70 ºC (fortrinnsvis 25 til 55 ºC) i 1 til 3 timer.
Etter avslutning av reaksjonsfremgangsmåten samles syreaddisjonssaltet av prasugrel opp fra reaksjonsblandingen i henhold til en vanlig metode. For eksempel erholdes den ønskede forbindelse ved oppsamling av det utfelte krystall ved filtrering etter avslutning av reaksjonen, eller avdestillering av løsemidlet etter avslutning av reaksjonen. Den erholdte ønskede forbindelse kan om nødvendig renses videre ved hjelp av en vanlig metode, for eksempel rekrystallisasjon, ny utfelling eller kromatografi.
Det høyrene prasugrelhydrokloridet erholdt ved den foreliggende oppfinnelse er utmerket når det gjelder oral absorberbarhet og metabolismeaktiverende og blodplateaggregasjonsinhiberende aktivitet, og svak med hensyn til toksisitet, og har videre god lagrings- og håndteringsstabilitet, og er derfor anvendbart som en medisin (fortrinnsvis et profylaktisk eller terapeutisk middel for sykdommer forårsaket av trombe eller embolus (særlig et terapeutisk middel), mer foretrukket et profylaktisk eller terapeutisk middel for trombose eller embolisme (særlig et terapeutisk middel)). I tillegg er medisinen fortrinnsvis for anvendelse hos varmblodige dyr, mer foretrukket for anvendelse hos mennesker.
Når det anvendes som et terapeutisk eller profylaktisk middel for sykdommer, kan det høyrene prasugrelhydrokloridet ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres oralt per se eller i form av tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller siruper, eller administreres parenteralt i form av injeksjoner, suppositorier eller lignende, hvor en farmakologisk akseptabel eksipiens, fortynner eller lignende blandes etter behov.
Disse formuleringene fremstilles ved hjelp av velkjente metoder ved å anvende additiver, inkludert en eksipiens (som for eksempel kan være en organisk eksipiens (f.eks. et slikt sakkaridderivat som laktose, sukrose, glukose, mannitol eller sorbitol; et slikt stivelsesderivat som maisstivelse, potetstivelse, en forgelatinisert stivelse eller dekstrin; et slikt cellulosederivat som krystallinsk cellulose; gummi arabicum; dekstran eller pullulan); eller en uorganisk eksipiens (f.eks. vannfri lett kiselsyre eller et silikatderivat, slik som syntetisk aluminiumsilikat, kalsiumsilikat eller magnesiumaluminometasilikat; et slikt fosfat som kalsiumhydrogenfosfat; et slikt karbonat som kalsiumkarbonat; eller et slikt sulfat som kalsiumsulfat)), et smøremiddel (som f.eks. kan være stearinsyre eller et slikt metallstearat som kalsiumstearat eller magnesiumstearat; talkum; en slik voks som bivoks eller spermacett; borsyre; addipinsyre, et slikt sulfat som natriumsulfat; glykol; fumarsyre; natriumbenzoat; D,L-leucin; et slikt laurylsulfat som natriumlaurylsulfat eller magnesiumlaurylsulfat; en slik kiselsyre som kiselsyreanhydrid eller kiselsyrehydrat; eller et slikt stivelsesderivat som definert ovenfor), et bindemiddel (som f.eks. kan være hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol eller en lignende forbindelse som en eksipiens definert ovenfor), et desintegreringsmiddel (som f.eks. kan være et slikt cellulosederivat som lavsubstituert hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, karboksymetylcellulosekalsium eller internt kryssbundet karboksymetylcellulose-natrium; en kjemisk modifisert stivelse/cellulose, slik som karboksymetylstivelse, natriumkarboksymetylstivelse eller kryssbundet polyvinylpyrrolidon; eller et stivelsesderivat som definert ovenfor), et emulgeringsmiddel (som for eksempel kan være et slikt kolloidalt leirestoff som bentonitt, eller bigummi; et slikt metallhydroksid som magnesiumhydroksid eller aluminiumhydroksid; et slikt anionisk overflateaktivt middel som natriumlaurylsulfat eller kalsiumstearat; et slikt kationisk overflateaktivt middel som benzalkoniumklorid; eller et slikt ikke-ionisk overflateaktivt middel som polyoksyetylenalkyleter, en polyoksyetylensorbitanfettsyreester eller en sukrosefettsyreester), et stabiliseringsmiddel (som for eksempel kan være en slik p-hydroksybenzosyrester som metylparaben eller propylparaben; an en slik alkohol som klorbutanol, benzylalkohol eller fenyletylalkohol; benzalkoniumklorid; en slik fenol som fenol eller kresol; timerosal; dihydroeddiksyre; eller sorbinsyre), et smaksmiddel (slik som for eksempel et vanlig brukt søtningsmiddel, syrningsmiddel eller parfyme) og et fortynningsmiddel.
Doseringen av det høyrene prasugrelhydrokloridet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan variere avhengig av forskjellige betingelser, slik som aktiviteten til midlet og symptomene, alderen og vekten til en pasient. For oral administrering kan doseringene derav hver vanligvis være 0,01 mg/dag/voksen (fortrinnsvis 1 mg/dag/voksen) som den nedre grense, og 200 mg/dag/voksen (fortrinnsvis 100 mg/dag/voksen) som den øvre grense.
Eksempler
Den foreliggende oppfinnelse er nedenfor beskrevet nærmere med henvisning til eksempler, referanseeksempel og testeksempel.
Eksempel 1
Eksempel på fremstilling av høyrent prasugrelhydroklorid fra fritt prasugrel
Til 8,00 g 2-acetoksy-5-( α-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin og 398 mg aktivert leirestoff ble det tilsatt 43 g aceton, og den resulterende blanding ble så omrørt ved 32 ºC. Reaksjonsløsningen ble filtrert, resten ble vasket med 4,41 g aceton, og så ble 1,12 g 36 % konsentrert saltsyre ved 52 ºC tilsatt dråpevis til løsningen over et tidsrom på 1 minutt. Til dette ble det som et kimkrystall tilsatt 238 mg krystall B2 erholdt ved hjelp av metoden beskrevet i JP2002-145883, og den resulterende blanding ble så omrørt ved den samme temperatur i 1 time. I tillegg ble 1,07 g 36 % konsentrert saltsyre tilsatt dråpevis over et tidsrom på 1 time, og den resulterende blanding ble så omrørt ved 40 ºC i 2 timer, og videre ved 30 ºC i 1 time. Det utfelte krystall ble samlet opp ved filtrering, vasket med 15,8 g aceton og tørket under redusert trykk ved 50 ºC i 5 timer, hvorved man fikk 8,01 g av tittelforbindelsen.
Væskekromatografi av det resulterende høyrene prasugrelhydroklorid er vist i figur 5.
Målebetingelser i figur 5 er som følger.
Målebetingelser: Detektor: Ultrafiolett absorpsjonsmeter (målebølgelengde:
240 nm)
Analytisk kolonne: Cadenza CD-C18, indre diameter: 4,6 mm, lengde: 15 cm, partikkelstørrelse: 3 μm
Beskyttelseskolonne: ingen
Kolonnetemperatur: 40 ºC
Mobil fase: 0,01 mol/l kaliumdihydrogenfosfat i vandig løsning:tetrahydrofuran:-acetonitril = 13:5:2 (volum/volum/volum)
Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
Referanse eksempel 2
Eksempel på fremstilling av høyrent fritt prasugrel fra fritt prasugrel
Til 7,00 g av forbindelse (I) ble det tilsatt 46,3 g acetonitril, og den resulterende blanding ble så omrørt ved 40 ºC i 10 minutter, etterfulgt av avkjøling av reaksjonsløsningen til -15 ºC. Til dette ble det over et tidsrom på 35 minutter dråpevis tilsatt 29,4 g vann som var forkjølt til den samme temperaturen, og den resulterende blanding ble så omrørt ved den samme temperaturen i 30 minutter. Det utfelte krystall ble samlet opp ved filtrering, vasket med 10,5 g av det på forhånd avkjølte blandede løsemiddel av acetonitril og vann, og tørket under redusert trykk ved 45 ºC i 5 timer, hvorved man fikk 6,50 g av tittelforbindelsen.
Væskekromatografi av det resulterende høyrene frie prasugrel er vist i figur 6. Målebetingelser i figur 6 er som følger.
Målebetingelser: Detektor: Ultrafiolett absorpsjonsmeter (målebølgelengde:
240 nm)
Analytisk kolonne: Cadenza CD-C18, indre diameter: 4,6 mm, lengde: 15 cm, partikkelstørrelse: 3 μm
Beskyttelseskolonne: ingen
Kolonnetemperatur: 40 ºC
Mobil fase: 0,01 mol/l kaliumdihydrogenfosfat i vandig løsning:tetrahydrofuran:-acetonitril = 13:5:2 (volum/volum/volum)
Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
Referanseeksempel 1
2-acetoksy-5-( α-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin (1) 2-fluor- α-syklopropylkarbonylbenzylklorid
En blanding av 100 g syklopropyl-2-fluorbenzylketon og 886 g diklormetan ble omrørt mens det ble avkjølt med is, hvorved man fikk en blandet løsning. I den resulterende blandeløsning ble det innblåst 3,98 g (0,1 ekvivalent) klorgass over et tidsrom på 20 minutter mens løsningstemperaturen ble holdt ved 0 ºC, og den resulterende blanding ble så omrørt i 0,5 time mens løsningstemperaturen ble holdt ved 0 ºC. Videre ble 39,8 g (1 ekvivalent) klorgass blåst inn i den over et tidsrom på 220 minutter mens løsningstemperaturen ble holdt ved 0 ºC, og det ble omsatt ved omrøring i 1 time mens løsningstemperaturen ble holdt ved 0 ºC.
Etter avslutning av reaksjonen ble 236 g av en 3 % vandig natriumtiosulfatløsning tilsatt dråpevis til den resulterende reaksjonsløsning under omrøring mens løsningstemperaturen ble holdt på ikke mer enn 15 ºC. Etter den dråpevise tilsetningen ble løsningen omrørt i 10 minutter og så underkastet en væskeseparerende operasjon. Det resulterende organiske laget ble vasket med 589 g av en på forhånd avkjølt 8 % vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, og så med 168 g av på forhånd avkjølt vann, og det ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk 145 g av tittelforbindelsen i en oljeform (rent innhold: 95,4 g, utbytte: 80 %).
(2) 2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-5-( α-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin
Til en blanding av 115 g 5,6,7,7a-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]pyridin-2-on-p-toluensulfonat, 60,7 g tert-butyldimetylklorsilan og 277 g diklormetan ble det tilsatt 40,7 g trietylamin, og den resulterende blanding ble så omrørt ved 25 ºC i 1 time, hvorved man fikk en blandet løsning. Til den blandede løsning ble det tilsatt 78,1 g av 2-fluor- α-syklopropylkarbonylbenzylklorid erholdt i (1), 70,8 g trietylamin og 1,57 g natriumjodid, og det ble så omsatt ved omrøring ved 45 ºC i 1 time, og videre ved 52 ºC i 5 timer.
Etter avslutning av reaksjonen ble det til den resulterende reaksjonsløsning tilsatt hele mengden av en fosfatbufferløsning fremstilt ved å tilsette destillert vann til KH2PO4 og 0,95 g Na2HPO4.12H2O inntil en totalvekt på 358 g, og dette ble så underkastet en væskeseparerende operasjon, etterfulgt av å underkaste det vandige laget for tilbakeekstraksjon med 116 g diklormetan. De resulterende organiske lagene ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk inntil resten nådde et volum på 218 ml. Til dette ble det tilsatt 476 g acetonitril og den resulterende blanding ble så konsentrert under redusert trykk inntil resten nådde et volum på 517 ml. Til den resulterende rest ble det tilsatt 238 g acetonitril, og den resulterende blanding ble så omrørt ved 30 ºC i 30 minutter. Deretter ble 122 g vann tilsatt til dette, og den resulterende blanding ble så omrørt ved 0 ºC i 3 timer. Det utfelte krystall ble samlet opp ved filtrering, vasket med 69,0 g på forhånd avkjølt acetonitril, og tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 131 g av et urenset materiale av tittelforbindelsen.
Til 40,0 g av det urensede materialet ble det tilsatt 252 g acetonitril, og dette ble omrørt ved 50 ºC i 10 minutter og så avkjølt til 30 ºC. Deretter ble 40 g vann tilsatt dråpevis og ved den samme temperatur over et tidsrom på 30 minutter, og den resulterende blanding ble så avkjølt til 0 ºC og omrørt ved den samme temperatur i 3 timer. Det utfelte krystall ble samlet opp ved filtrering, vasket med 30 g forkjølt acetonitril og tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 37,6 g av tittelforbindelsen.
(3) 2-acetoksy-5-( α-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin
En blandet løsning av 6,20 g eddiksyreanhydrid og 5,90 g acetonitril ble dråpevis tilsatt til blandingen av 22,5 g 2-(tert-butyldimetylsilyloksy)-5-( α-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin erholdt i (2), 7,65 g trietylamin, 62,0 mg 4-dimetylaminopyridin og 113 g acetonitril, og reaksjonen ble utført ved omrøring ved -15 ºC i 1 time.
Etter avslutningen av reaksjonen ble det tilsatt 75,9 g kaldt vann til den resulterende reaksjonsløsning, og den resulterende blanding ble så omrørt ved -10 ºC i 30 minutter. Det utfelte krystall ble samlet opp ved filtrering, vasket med en blanding av 22,7 g forkjølt acetonitril og 17,8 g kaldt vann, og det ble tørket under redusert trykk, hvorved man fikk 16,4 g av tittelforbindelsen.
Testeksempel 1
Fremstilling av uren OXTP-standard
OXTP kan fremstilles for eksempel ved hjelp av metoden som er beskrevet i eksempel 20 i japansk patentpublikasjon nr. 06-41139.
Metode for måling av prasugrelinnhold og OXTP-innhold i prasugrelhydroklorid eller fritt prasugrel
Innholdet av prasugrel i fritt prasugrel eller hydrokloridet derav ble målt som beskrevet nedenfor.
I en blandet løsning av acetonitril og vann i forholdet 7:3 ble det oppløst 150 mg fritt prasugrel eller hydrokloridet derav inntil 100 ml. 10 µl av løsningen ble underkastet væskekromatografi for måling under de følgende betingelser.
Målebetingelser (væskekromatografi)
Målebetingelser: Detektor: Ultrafiolett absorpsjonsmeter (målebølgelengde:
240 nm)
Analytisk kolonne: Cadenza CD-C18, indre diameter: 4,6 mm, lengde: 15 cm, partikkelstørrelse: 3 μm
Beskyttelseskolonne: ingen
Kolonnetemperatur: 40 ºC
Mobil fase: 0,01 mol/l kaliumdihydrogenfosfat i vandig løsning:tetrahydrofuran:-acetonitril = 13:5:2 (volum/volum/volum)
Strømningshastighet: 1,0 ml/min.
Tabell 1
Målinger av prasugrel og OXTP-innhold i prasugrelhydroklorid eller fritt prasugrel
Renheter i prasugrelhydroklorid eller fritt prasugrel Prasugrel-innhold ( %) OXTP-innhold ( %) Utgangsmateriale 99,513 0,095
ifølge eksempel 1
(fritt prasugrel)
Produkt ifølge 99,690 0,032
eksempel 1
(prasugrelhydroklorid)
Utgangsmateriale 99,513 0,095
ifølge referanseeksempel 2
(fritt prasugrel)
Produkt ifølge 99,711 0,014 referanseeksempel 2
(fritt prasugrel)
Prasugrelhydrokloridet ifølge eksempel 1 fremstilt ved omsetning av fritt prasugrel inneholdende OXTP med saltsyre hadde et redusert innhold av OXTP, noe som indikerer at høyrent prasugrelhydroklorid var blitt fremstilt med hell.
Det frie prasugrel ifølge referanseeksempel 2 fremstilt ved rekrystalliseringen av fritt prasugrel inneholdende OXTP hadde et ytterligere redusert innhold av OXTP, noe som indikerer at høyrent fritt prasugrel var blitt fremstilt med hell.
Industriell anvendbarhet
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det oppnådd høyrent prasugrelhydroklorid med et redusert innhold av slike urenheter som biproduktet OXTP.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 er et pulverrøntgendiffraksjonsmønster for krystall A av prasugrelhydroklorid, erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling (bølgelengde λ = 1,54 ångstrøm). I pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret utgjør ordinataksen diffraksjonsstyrke i tellinger/sekund (cps), og den horisontale aksen utgjør diffraksjonsvinkel 2 θ i grader.
Figur 2 er et pulverrøntgendiffraksjonsmønster for krystall B1 av prasugrelhydroklorid, erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling (bølgelengde λ = 1,54 ångstrøm). I pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret utgjør ordinataksen diffraksjonsstyrke i tellinger/sekund (cps), og den horisontale aksen utgjør diffraksjonsvinkel 2 θ i grader.
Figur 3 er et pulverrøntgendiffraksjonsmønster for krystall B2 av prasugrelhydroklorid, erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling (bølgelengde λ = 1,54 ångstrøm). I pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret utgjør ordinataksen diffraksjonsstyrke i tellinger/sekund (cps), og den horisontale aksen utgjør diffraksjonsvinkel 2 θ i grader.
Figur 4 er et pulverrøntgendiffraksjonsmønster for krystall av fritt prasugrel, erholdt ved bestråling med kobber-K α-stråling (bølgelengde λ = 1,54 ångstrøm). I pulverrøntgendiffraksjonsmønsteret utgjør ordinataksen diffraksjonsstyrke i tellinger/sekund (cps), og den horisontale aksen utgjør diffraksjonsvinkel 2 θ i grader.
Figur 5 er resultat av væskekromatografien av prasugrelhydroklorid erholdt i eksempel 1.
Figur 6 er resultat av væskekromatografien av fritt prasugrel erholdt i referanseeksempel 2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006105555 | 2006-04-06 | ||
JP2007053094 | 2007-03-02 | ||
PCT/JP2007/057785 WO2007114526A1 (ja) | 2006-04-06 | 2007-04-06 | 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20084678L NO20084678L (no) | 2008-11-05 |
NO342060B1 true NO342060B1 (no) | 2018-03-19 |
Family
ID=38563784
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20084678A NO342060B1 (no) | 2006-04-06 | 2008-11-05 | Fremgangsmåte for fremstilling av høyrent prasugrelhydroklorid |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8193358B2 (no) |
EP (1) | EP2003136B1 (no) |
JP (1) | JP5289940B2 (no) |
KR (1) | KR101375469B1 (no) |
AU (1) | AU2007234467B2 (no) |
BR (1) | BRPI0709739A2 (no) |
CA (1) | CA2648503C (no) |
CO (1) | CO6140036A2 (no) |
CY (1) | CY1118816T1 (no) |
DK (1) | DK2003136T3 (no) |
ES (1) | ES2622514T3 (no) |
IL (1) | IL194522A (no) |
LT (1) | LT2003136T (no) |
MX (1) | MX2008012930A (no) |
MY (1) | MY151441A (no) |
NO (1) | NO342060B1 (no) |
NZ (1) | NZ571746A (no) |
PL (1) | PL2003136T3 (no) |
PT (1) | PT2003136T (no) |
RU (1) | RU2424243C2 (no) |
SG (1) | SG185146A1 (no) |
SI (1) | SI2003136T1 (no) |
TW (1) | TWI392681B (no) |
WO (1) | WO2007114526A1 (no) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008108291A1 (ja) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 高純度のプラスグレル塩酸塩の製造方法 |
EP2205611A4 (en) * | 2007-11-09 | 2012-02-22 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PRASUGREL AND SALTS AND POLYMERS THEREOF |
WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
HU230261B1 (hu) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás gyógyszeripari intermedierek előállítására |
US20110003847A1 (en) | 2008-02-06 | 2011-01-06 | Helm Ag | Prasugrel Salts with Improved Properties |
WO2009129983A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
EP2112155B1 (en) * | 2008-04-25 | 2010-09-29 | Sandoz AG | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation |
WO2010070677A2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Glenmark Generics Limited | A process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
GB2469883A (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate |
EP2451816A4 (en) * | 2009-07-06 | 2013-02-27 | Glenmark Generics Ltd | CRYSTALLINE FORM OF PRASUGREL HYDROBROMIDE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME |
KR20110015254A (ko) * | 2009-08-07 | 2011-02-15 | 한미홀딩스 주식회사 | 프라수그렐 디술폰산염 및 이의 결정 |
CN101993447A (zh) * | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种人工合成普拉格雷的方法 |
KR20110024057A (ko) * | 2009-09-01 | 2011-03-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 신규한 프라수그렐 황산수소염의 결정다형 |
WO2011042918A2 (en) * | 2009-10-07 | 2011-04-14 | Msn Laboratories Limited | Novel and improved processes for the preparation of prasugrel, its intermediates and pharmaceutically acceptable salts |
CZ2009762A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby |
CZ302796B6 (cs) * | 2009-11-16 | 2011-11-16 | Zentiva, K. S. | Cyklamát 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby |
CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
CZ2009828A3 (cs) | 2009-12-09 | 2011-06-22 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy hydrochloridu 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu hydrochloridu) v polymorfní forme B |
HU229035B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
HU229031B1 (en) | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel and its intermediate |
CN102869668A (zh) | 2010-03-09 | 2013-01-09 | 斯索恩有限公司 | 制备普拉格雷的方法 |
CN102190569B (zh) * | 2010-03-12 | 2014-07-02 | 浙江海翔药业股份有限公司 | 一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法 |
WO2011117782A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of prasugrel hcl salt |
KR20120052381A (ko) | 2010-04-08 | 2012-05-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 프라수그렐 염의 결정형 |
US20130274284A1 (en) * | 2010-08-06 | 2013-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of prasugrel hydrochloride |
WO2012023145A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Hetero Research Foundation | Prasugrel hydrochloride crystalline particles |
HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
KR20210010671A (ko) | 2011-02-10 | 2021-01-27 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들 |
CN102838618A (zh) | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型 |
EP2675813A4 (en) * | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Ipca Lab Ltd | ANTI THROMBOSIS CONNECTIONS |
CN102898437A (zh) * | 2011-07-21 | 2013-01-30 | 四川海思科制药有限公司 | 一种普拉格雷的酸加成盐及其制备方法和用途 |
JP2014524929A (ja) * | 2011-07-28 | 2014-09-25 | ラボラトリオス レスヴィ,エス.エル. | プラスグレルの調製方法 |
ITMI20121494A1 (it) * | 2012-09-07 | 2014-03-08 | Erregierre Spa | Processo per la produzione di prasugrel cloridrato |
PL402028A1 (pl) | 2012-12-12 | 2014-06-23 | Instytut Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania postaci polimorficznej B chlorowodorku prasugrelu o czystości farmaceutycznej |
CN107698620A (zh) | 2015-06-23 | 2018-02-16 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 |
HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0542411A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation |
EP0785205A1 (en) * | 1994-10-07 | 1997-07-23 | Ube Industries, Ltd. | 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same |
EP1298132A1 (en) * | 2000-07-06 | 2003-04-02 | Sankyo Company, Limited | Hydropyridine derivative acid addition salts |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19931993A1 (de) | 1999-07-09 | 2001-01-11 | Coronet Werke Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Borsten |
JP4001199B2 (ja) * | 2000-07-06 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | ヒドロピリジン誘導体酸付加塩 |
WO2009129983A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
GB2469883A (en) | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Sandoz Ag | Novel crystalline form of Prasugrel hydrogensulphate |
-
2007
- 2007-04-04 TW TW096112009A patent/TWI392681B/zh active
- 2007-04-06 PL PL07741221T patent/PL2003136T3/pl unknown
- 2007-04-06 BR BRPI0709739-5A patent/BRPI0709739A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-04-06 MY MYPI20083966 patent/MY151441A/en unknown
- 2007-04-06 PT PT77412211T patent/PT2003136T/pt unknown
- 2007-04-06 ES ES07741221.1T patent/ES2622514T3/es active Active
- 2007-04-06 MX MX2008012930A patent/MX2008012930A/es active IP Right Grant
- 2007-04-06 KR KR1020087024243A patent/KR101375469B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-06 SG SG2011024692A patent/SG185146A1/en unknown
- 2007-04-06 SI SI200731892A patent/SI2003136T1/sl unknown
- 2007-04-06 WO PCT/JP2007/057785 patent/WO2007114526A1/ja active Application Filing
- 2007-04-06 AU AU2007234467A patent/AU2007234467B2/en active Active
- 2007-04-06 LT LTEP07741221.1T patent/LT2003136T/lt unknown
- 2007-04-06 RU RU2008144008/04A patent/RU2424243C2/ru active
- 2007-04-06 US US12/225,762 patent/US8193358B2/en active Active
- 2007-04-06 EP EP07741221.1A patent/EP2003136B1/en active Active
- 2007-04-06 JP JP2008508730A patent/JP5289940B2/ja active Active
- 2007-04-06 NZ NZ571746A patent/NZ571746A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-04-06 CA CA2648503A patent/CA2648503C/en active Active
- 2007-04-06 DK DK07741221.1T patent/DK2003136T3/da active
-
2008
- 2008-10-05 IL IL194522A patent/IL194522A/en active IP Right Grant
- 2008-10-06 CO CO08106319A patent/CO6140036A2/es unknown
- 2008-11-05 NO NO20084678A patent/NO342060B1/no unknown
-
2017
- 2017-04-05 CY CY20171100407T patent/CY1118816T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0542411A2 (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-19 | Sankyo Company Limited | Tetrahydrothienopyridine derivatives, furo and pyrrolo analogs thereof and their preparation and uses for inhibiting blood platelet aggregation |
EP0785205A1 (en) * | 1994-10-07 | 1997-07-23 | Ube Industries, Ltd. | 2-silyloxytetrahydrothienopyridine, salt thereof, and process for producing the same |
EP1298132A1 (en) * | 2000-07-06 | 2003-04-02 | Sankyo Company, Limited | Hydropyridine derivative acid addition salts |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO342060B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av høyrent prasugrelhydroklorid | |
EP2441766B1 (en) | Nalmefene hydrochloride dihydrate | |
US20080300409A1 (en) | Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof | |
EA035845B1 (ru) | Соль производного цефалоспорина, ее кристаллическое твердое вещество и способ ее получения | |
US20110166350A1 (en) | Novel crystal forms of 4-(2-aminopyridin-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)-1-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl)-1h-pyrazole methanesulfonate and methods for their preparation | |
KR20190058518A (ko) | 3-하이드록시-비스-벤질옥시-6-벤질옥시메틸-2-페닐-2-옥소-2λ5-[1,2]옥사포스피난의 결정질 다형 형태 | |
CA2843777C (en) | Polymorphs of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
CA2843773C (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride | |
KR20230026384A (ko) | 화합물의 결정 형태 | |
NZ620864B2 (en) | Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: DAIICHI SANKYO CO LTD, JP |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: DAIICHI SANKYO CO LTD, JP |