MX2008012930A - Metodo para producir prasugrel de alta pureza o una sal acida de adicion del mismo. - Google Patents
Metodo para producir prasugrel de alta pureza o una sal acida de adicion del mismo.Info
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Abstract
La presente invención está dirigida a proveer clorhidrato de prasugrel o similar con un contenido reducido de OXTP; también se provee un método para producir clorhidrato de prasugrel con un contenido reducido de OXTP, que comprende disolver prasugrel libre que contiene OXTP en un solvente inerte y añadir ácido clorhídrico opcionalmente gota a gota a la solución para reacción.
Description
METODO PARA PRODUCIR PRASUGREL DE ALTA PUREZA O UNA SAL ACIDA DE ADICION DEL MISMO
CAMPO TECNICO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a un método para producir prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El compuesto que tiene la fórmula:
se conoce como prasugrel. Se sabe que prasurgel y sales farmacológicamente aceptables del mismo tienen una acción inhibidora de agregación de plaquetas y son útiles como un ingrediente activo de una medicina (particularmente, un agente antitrombótico o anti-embólico) (JP06-41 139 o JP2002-145883). Sin embargo, el uso de prasugrel o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como una medicina ha requerido una técnica para producir el prasugrel o una sal farmacológicamente
aceptable del mismo a una alta pureza. El documento WO96/1 1203 describe un método para producir prasugrel o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Además, el documento JP2002-145883 describe un método para producir clorhidrato o maleato de prasugrel, que implica hacer reaccionar un ácido con prasugrel libre. Sin embargo, ninguno de estos documentos de patente describe un método para reducir el subproducto OXTP. Documento de patente 1 : JP06-41139 Documento de patente 2: JP2002-145883 Documento de patente 3: WO96/1 1203
DESCRIPCION DE LA INVENCION
Problemas que han de ser resueltos por la invención Un objeto de la presente invención es proveer un método para producir prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo al reducir el contenido de subproductos tales como OXTP.
Medios para resolver los problemas Como resultado de estudios intensivos sobre un método para producir prasugrel de alta pureza o el clorhidrato del mismo en el cual el contenido de impurezas tales como el subproducto OXTP es reducido, los inventores de la presente han encontrado que un ácido se puede hacer
reaccionar con prasugrel libre que contiene OXTP para hacer una sal ácida de adición para reducir el contenido del subproducto OXTP en el clorhidrato de prasugrel resultante para producir clorhidrato de prasugrel de alta pureza. Los inventores de la presente han encontrado también que la recristalización de prasugrel libre que contiene OXTP puede reducir el contenido del subproducto OXTP en el prasugrel libre resultante para producir prasugrel libre de alta pureza. De esta manera, se ha logrado la presente invención. De conformidad con la presente invención, el pico de OXTP (la sustancia con un tiempo de retención de 13.02 ó 13.76 minutos en la figura 5 o la sustancia con un tiempo de retención de 12.78 ó 13.41 minutos en la figura 6) en cromatografía de líquidos se redujo en gran medida en comparación con el pico de cada sustancia análoga en prasugrel y una sal ácida de adición del mismo (por ejemplo, la sustancia análoga con un tiempo de retención de 26.81 , 36.79, 38.84 ó 52.49 minutos en la figura 5 o la sustancia análoga con un tiempo de retención de 26.13, 35.52, 37.45 ó 50.37 minutos en la figura 6) en la cromatografía. La presente invención provee un método para producir prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo (particularmente, prasugrel libre o el clorhidrato del mismo) en cada uno de los cuales el contenido de OXTP es reducido; prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo (particularmente, prasugrel libre o el clorhidrato del mismo) obtenido por el método de producción; una composición farmacéutica (particularmente, un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades
causadas por trombos o émbolos) que contienen el prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo (particularmente, prasugrel libre o el clorhidrato del mismo) como un ingrediente activo; uso del prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo (particularmente, prasugrel libre o el clorhidrato del mismo) para el propósito de producir una composición farmacéutica; y un método profiláctico o terapéutico para enfermedades (particularmente, trombosis o embolia) que implica administrar a animales de sangre caliente (particularmente, humanos) una composición farmacéutica que contiene una cantidad farmacológicamente efectiva de prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo (particularmente, prasugrel libre o el clorhidrato del mismo). La presente invención es como sigue: (1 ) Un método para producir clorhidrato de prasugrel representado por la fórmula:
con un contenido reducido de OXTP, que comprende disolver prasugrel libre que contiene OXTP en un solvente inerte y añadir ácido clorhídrico opcionalmente gota a gota a la solución para reacción;
(2) Un método para producir clorhidrato de prasugrel como se describe en (1 ), en donde el solvente inerte es acetona; (3) Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.7% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en el punto (1 ) o (2); (4) Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.2% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en el punto (1 ) o (2); (5) Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.09% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en el punto ( D o (2); (6) Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.07% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en el punto (D o (2); (7) Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.05% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en el punto
(1 ) o (2); (8) Clorhidrato de prasugrel caracterizado porque contiene 0.7% o menos de OXTP; (9) Clorhidrato de prasugrel caracterizado porque contiene 0.2% o menos de OXTP; (10) Clorhidrato de prasugrel caracterizado porque contiene 0.09% o menos de OXTP;
(1 1 ) Clorhidrato de prasugrel caracterizado porque contiene 0.7% o menos de OXTP; (12) Clorhidrato de prasugrel caracterizado porque contiene 0.05% o menos de OXTP; (13) Un clorhidrato de prasugrel como se describe en cualquiera de los puntos (3) a (12), en donde el clorhidrato de prasugrel es un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 5.7, 4.4, 3.8, 3.5, y 3.3 angstroms en difracción de rayos X en polvo obtenidos por irradiación con radiación Ka de cobre; (14) Un clorhidrato de prasugrel como se describe en cualquiera de los puntos (3) a (12), en donde el clorhidrato de prasugrel es un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 6.6, 6.1 , 4.0, 3.5, y 3.4 angstroms en difracción de rayos X en polvo obtenidos por irradiación con radiación Ka de cobre; (15) Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un clorhidrato de prasugrel como se describe en cualquiera de los puntos (3) a (14); (16) Un agente profiláctico o terapéutico para usarse en animales de sangre caliente para enfermedades causadas por trombos o émbolos, que comprende como un ingrediente activo un clorhidrato de prasugrel como se describe en cualquiera de los puntos (3) a (14); (17) Un agente profiláctico o terapéutico para usarse en humanos para trombosis o embolia, que comprende como un ingrediente
activo un clorhidrato de prasugrel como se describe en cualquiera de los puntos (3) a (14); (18) Un método para producir prasugrel libre con un contenido reducido de OXTP, que comprende recristalizar prasugrel libre que contiene OXTP; (19) Un método de producción como se describe en el punto (18), en donde la recristalización usa un éter o nitrilo como un solvente; (20) Un método de producción como se describe en el punto ( 8), en donde la recristalización usa acetonitrilo como un solvente; (21 ) Prasugrel libre que contiene 0.7% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en cualquiera de los puntos (18) a (20); (22) Prasugrel libre que contiene 0.2% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en cualquiera de los puntos (18) a (20); (23) Prasugrel libre que contiene 0.09% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en cualquiera de los puntos (18) a (20); (24) Prasugrel libre que contiene 0.05% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en cualquiera de los puntos (18) a (20); (25) Prasugrel libre que contiene 0.03% o menos de OXTP, producido por un método de producción como se describe en cualquiera de
los puntos (18) a (20); (26) Prasugrel libre caracterizado porque contiene 0.7% o menos de OXTP; (27) Prasugrel libre caracterizado porque contiene 0.2% o menos de OXTP; (28) Prasugrel libre caracterizado porque contiene 0.09% o menos de OXTP; (29) Prasugrel libre caracterizado porque contiene 0.05% o menos de OXTP; (30) Prasugrel libre caracterizado porque contiene 0.03% o menos de OXTP; (31 ) Prasugrel libre como se describe en cualquiera de los puntos (21 ) a (30), en donde el prasugrel libre es un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 6.7, 4.7, 4.6, 4.2, y 3.8 angstroms en difracción de rayos X en polvo obtenidos por irradiación con radiación Ka de cobre; (32) Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo prasugrel libre como se describe en cualquiera de los puntos (21 ) a (31 ); (33) Un agente profiláctico o terapéutico para usarse en animales de sangre caliente para enfermedades causadas por trombos o émbolos, que comprende como un ingrediente activo prasugrel libre como se describe en cualquiera de los puntos (21 ) a (31 );
(34) Un agente profiláctico o terapéutico para usarse en humanos para trombosis o embolia, que comprende como un ingrediente activo prasugrel libre como se describe en cualquiera de los puntos (21 ) a (31 ); (35) Un método para producir una sal ácida de adición de prasugrel, caracterizado porque prasugrel libre como se describe en cualquiera de los puntos (21 ) a (31 ) se hace reaccionar con un ácido en un solvente inerte o en ausencia de un solvente; (36) Un método de producción como se describe en el punto (35), en donde la sal ácida de adición es el clorhidrato, maleato o bencensulfonato; (37) Una sal ácida de adición de prasugrel producido por un método de producción como se describe en el punto (35) o (36); (38) Una composición farmacéutica que comprende una sal ácida de adición como se describe en el punto (37) como un ingrediente activo; (39) Un agente profiláctico o terapéutico para usarse en animales de sangre caliente para enfermedades causadas por trombos o émbolos, que comprende como un ingrediente activo una sal ácida de adición como se describe en el punto (37); y (40) Un agente profiláctico o terapéutico para usarse en humanos para trombosis o embolia, que comprende como un ingrediente activo una sal ácida de adición como se describe en el punto (37) como un
ingrediente activo. De conformidad con la presente invención, la "sal ácida de adición" puede ser, por ejemplo, una sal de ácido inorgánico tal como un sulfato, clorhidrato, nitrato o fosfato; o una sal de ácido orgánico tal como un trifluoroacetato, maleato, metansulfonato, bencensulfonato o p-toluensulfonato. Preferiblemente, es un clorhidrato, maleato o bencensulfonato, muy preferiblemente un clorhidrato. El prasugrel o una sal ácida de adición del mismo de conformidad con la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico en la molécula; hay estereoisomeros que tienen configuraciones R y S. Los estereoisomeros y un compuesto que contiene éstos en cualquier proporción son ambos abarcados dentro de la presente invención. Los estereoisomeros, por ejemplo, pueden ser sintetizados usando compuestos de material de partida ópticamente resueltos o se pueden obtener sometiendo prasugrel sintetizado o una sal ácida de adición del mismo a resolución óptica, si se desea, usando un método de resolución óptica o separación convencional. El prasugrel o una sal ácida de adición del mismo de conformidad con la presente invención se puede dejar reposar en aire o recristalizar para absorber agua, teniendo así agua adsorbida o convirtiéndose en un hidrato. Los compuestos que contienen agua son abarcados dentro de la presente invención. Además, los solvatos del mismo que contienen cada uno cualquier cantidad de solvente también son abarcados dentro de la presente invención.
De conformidad con la presente invención, el prasugrel o una sal acida de adición del mismo o sus hidratos o solvatos pueden formar cristales (polimorfismo de cristal) teniendo una pluralidad de diferentes estructuras internas y propiedades fisicoquímicas, dependiendo de las condiciones de reacción y cristalización. Los cristales y una mezcla de los mismos en cualquier proporción son abarcados dentro de la presente invención. Los sólidos cristalinos y amorfos del mismo pueden estar presentes como una mezcla. Una mezcla del mismo en cualquier proporción es abarcada dentro de la presente invención. De manera especifica, el contenido de una forma de cristal específica de conformidad con la presente invención es preferiblemente 50% o más, muy preferiblemente 80% o más, muy preferiblemente aún 90% o más, preferiblemente en particular 95% o más, muy preferiblemente todavía 97% o más. De conformidad con la presente invención, un cristal se refiere a un sólido cuya estructura interna está compuesta tridimensionalmente de una repetición regular de átomos constituyentes (o un grupo del mismo), y se distingue de un sólido amorfo que no tiene dicha estructura interna regular. El que un sólido sea o no un cristal puede ser determinado por un método cristalográficamente conocido (por ejemplo, cristalografía de rayos X en polvo o calorimetría de escudriñamiento diferencial). A manera de ejemplo, un sólido es sometido a cristalografía de rayos X en polvo usando rayos X obtenidos por irradiación con radiación Ka de cobre. Se determina que un sólido es un cristal cuando se observan distintos picos en el patrón de rayos X, mientras que se
determina que un sólido es amorfo cuando no se observan distintos picos. Se determina que un sólido es un cristal cuya cristalinidad es baja cuando los picos se pueden leer pero no son distintos (v.gr., amplios). Un cristal cuya cristalinidad es baja es abarcado dentro de un cristal de la presente invención. En cristalografía de rayos X en polvo usando radiación de cobre
Ka, una muestra es típicamente irradiada con radiación Ka de cobre (en la cual las radiaciones Ka1 y Ka2 no son separadas). Un patrón de difracción de rayos X se puede obtener analizando la difracción derivada de radiación Ka, y también analizando sólo la difracción derivada de radiación Ka1 tomada de la difracción derivada de la radiación Ka. De conformidad con la presente invención, un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido por irradiación con radiación Ka abarca un patrón de difracción de rayos X obtenido analizando la difracción derivada de radiación Ka y un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido analizando la difracción derivada de radiación ?a1 , y es preferiblemente un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido analizando la difracción derivada de radiación Ka1 . El cristal A del clorhidrato de prasugrel de la presente invención puede ser, por ejemplo, un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 5.7, 4.4, 3.8, 3.5, y 3.3 angstroms en un patrón de difracción de rayos X obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre como se muestra en la figura 1. El cristal B1 del clorhidrato de prasugrel de la presente invención puede ser, por ejemplo, un cristal que muestra picos principales en
separaciones (d) de 6.6, 6.1 , 4.0, 3.5, y 3.4 angstroms en un patrón de difracción de rayos X obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre como se muestra en la figura 2. El cristal B2 del clorhidrato de prasugrel de la presente invención puede ser, por ejemplo, un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 6.6, 6.1 , 4.0, 3.5, y 3.4 angstroms en un patrón de difracción de rayos X obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre como se muestra en la figura 3. Un cristal del prasugrel libre de la presente invención puede ser, por ejemplo, un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 6.7, 4.7, 4.6, 4.2, y 3.8 angstroms en un patrón de difracción de rayos X obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre como se muestra en la figura 4. En los patrones de difracción de rayos X en polvo de las figuras 1 a 4 descritas más adelante, los ejes de las ordenadas representan intensidad de difracción (conteos/segundo (cps)) y los ejes horizontales representan el ángulo de difracción 2T (grados). La separación d (angstroms) puede ser calculada dejando que n = 1 en la ecuación: 2d sinO = ??. En la ecuación, la longitud de onda ? de la radiación Ka es 1 .54 angstroms, y la longitud de onda ? de la radiación Ka es 1 .541 angstroms. La identidad de las formas del cristal se deben cuantificar refiriéndose al patrón del espectro completo según sea necesario aun cuando las separaciones (d) sean ligeramente diferentes debido a que la posición e intensidad relativa del
mismo pueden cambiar un poco dependiendo de las condiciones de medición. De conformidad con la presente invención, "OXTP" es 5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidrotieno[3,2-cjpiridina representada por la formula:
Hay tautómeros de ceto-enol para el OXTP de conformidad con la presente invención. Además, hay un carbono asimétrico en el OXTP y existen isómeros ópticos basados en el mismo. Estos isómeros y una mezcla de los mismos también caen dentro del OXTP de conformidad con la presente invención.
Efectos de la invención De conformidad con la presente invención, se puede proveer prasugrel de alta pureza y una sal ácida de adición del mismo (particularmente, prasugrel libre y el clorhidrato del mismo) en cada uno de los cuales el contenido de impurezas tales como el subproducto OXTP es reducido.
Mejor modo de llevar a cabo la invención Prasugrel libre se puede producir como un material de partida para la presente invención por el método de producción descrito en el documento WO96/11203. Un método que modaliza la presente invención para producir clorhidrato de prasugrel de alta pureza, prasugrel libre y una sal ácida de adición del mismo es como sigue.
Procedimiento para producir clorhidrato de prasugrel de alta pureza a partir de prasugrel libre Este procedimiento es un procedimiento que implica disolver prasugrel libre en un solvente inerte, añadir ácido clorhídrico opcionalmente gota a gota al mismo y, si es necesario, añadir un cristal de siembra para reacción para producir clorhidrato de prasugrel de alta pureza. En este procedimiento, la adición de ácido clorhídrico opcionalmente gota a gota se puede llevar a cabo añadiendo el ácido gota a gota o añadiendo el ácido en una vez o en dos o varias porciones divididas. El solvente usado en este procedimiento no está particularmente limitado, siempre que disuelva el material de partida a un grado y no inhiba la reacción. El solvente puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-
dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter düsopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietileneglicol; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, o dietilcetona; un éster tal como acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo; un ácido carboxilico tal como ácido acético o ácido propiónico; o un nitrilo tal como acetonitrilo o propionitrilo. Preferiblemente, es un éter, una cetona, un éster, un ácido carboxilico o un nitrilo, muy preferiblemente tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, ácido acético o acetonitrilo, preferiblemente en particular tetrahidrofurano, dioxano, ácido acético o acetona, muy preferiblemente acetona. La temperatura de reacción en el procedimiento varía dependiendo del reactivo, solvente o similar. Sin embargo, es típicamente -20°C a 100°C, preferiblemente 0°C a 70°C, muy preferiblemente 30°C a 60°C, muy preferiblemente 40°C a 55°C. El tiempo de reacción en el procedimiento varía dependiendo del reactivo, solvente, temperatura de reacción o similar. Sin embargo es típicamente 5 minutos a 10 horas, preferiblemente 10 minutos a 5 horas. Un aspecto preferido del procedimiento es un método que implica disolver prasugrel libre en acetona, añadir gota a gota la mitad de la cantidad necesaria (típicamente, equimolar a la forma de tienopiridina) de ácido clorhídrico concentrado a la solución a 0°C a 70°C (preferiblemente 35°C a 60°C) durante un periodo de 2 minutos a 10 minutos, añadiendo si es necesario un cristal de siembra para reacción a la misma temperatura durante
30 minutos a 2 horas, y adicionalmente añadir gota a gota la cantidad necesaria restante de ácido clorhídrico concentrado durante un periodo de 30 minutos a 2 horas para reacción a 0°C a 70°C (preferiblemente 25°C a 55°C) durante 1 hora a 3 horas. Después del final del procedimiento de reacción, el clorhidrato de prasugrel de la presente invención es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene recogiendo el cristal precipitado por filtración después del final de la reacción o destilando el solvente después del final de la reacción. El compuesto deseado obtenido puede ser, si es necesario, adicionalmente purificado por un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía. El clorhidrato de prasugrel de alta pureza obtenido en el procedimiento se puede medir para el contenido de OXTP usando el siguiente método. El contenido de OXTP en el clorhidrato de prasugrel se mide por cromatografía de líquidos y se expresa en por ciento en área (%) en términos del contenido de OXTP en prasugrel libre. El contenido de OXTP en el clorhidrato de prasugrel de alta pureza de conformidad con la presente invención es típicamente 0.7% o menos, preferiblemente 0.2% o menos, muy preferiblemente 0.09% o menos, muy preferiblemente aún 0.07% o menos, preferiblemente en particular 0.05% o menos.
La pureza del clorhidrato de prasugrel, es decir, el contenido de prasugrel, se puede medir como se describe para el contenido de OXTP. La pureza del clorhidrato de prasugrel de alta pureza de conformidad con la presente invención es típicamente 95% o más, preferiblemente 97% o más, muy preferiblemente 99% o más.
Procedimiento para producir prasugrel libre de alta pureza a partir de prasugrel libre El procedimiento es un procedimiento que implica disolver prasugrel libre en un solvente, seguido por recristalización para producir prasugrel libre de alta pureza. El solvente usado en este procedimiento no está particularmente limitado, siempre que disuelva el material de partida a un grado y no inhiba la reacción. El solvente puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciclohexano, heptano, ligroína o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietileneglicol; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, o dietilcetona; un éster tal como acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo; un ácido carboxílico tal como ácido acético o ácido propiónico; o un nitrilo tal como acetonitrilo o propionitrilo. Preferiblemente, es un éter, una cetona, un
éster, un ácido carboxílico o un nitrilo, muy preferiblemente tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, ácido acético o acetonitrilo, preferiblemente en particular tetrahidrofurano, ácido acético, acetona o acetonitrilo, muy preferiblemente acetonitrilo. La temperatura durante la recristalización es típicamente 20°C a
80°C, preferiblemente 30°C a 70°C, muy preferiblemente 30°C a 50°C. Después de la disolución, la solución se enfría lentamente. Se prefiere que un solvente pobre (preferiblemente agua) se añada al mismo a -20°C a -10°C, que después se agita durante 10 minutos a 3 horas. Un cristal de siembra también se puede añadir según sea necesario. El prasugrel libre de alta pureza obtenido en el procedimiento se puede medir para el contenido de OXTP usando el siguiente método. El contenido de OXTP en el prasugrel libre se puede medir como se describe para el método de medir el contenido de OXTP en el clorhidrato de prasugrel. El contenido de OXTP en el prasugrel libre de alta pureza de conformidad con la presente invención es típicamente 0.7% o menos, preferiblemente 0.2% o menos, muy preferiblemente 0.09% o menos, muy preferiblemente aún 0.05% o menos, preferiblemente en particular 0.03% o menos. La pureza del prasugrel libre, es decir, el contenido de prasugrel, se puede medir como se describe para el contenido de OXTP. La pureza de prasugrel libre de alta pureza de conformidad con
la presente invención es típicamente 95% o más, preferiblemente 97% o más, muy preferiblemente 99% o más.
Procedimiento para producir sal ácida de adición de prasugrel a partir de prasugrel libre de alta pureza Este procedimiento es un procedimiento que implica añadir prasugrel libre de alta pureza a un ácido en un solvente inerte o en ausencia de un solvente (preferiblemente en un solvente inerte) o añadir un ácido opcionalmente gota a gota al prasugrel libre de alta pureza en un solvente inerte o en ausencia de un solvente (preferiblemente en un solvente inerte) para producir una sal ácida de adición de prasugrel. El ácido usado en el procedimiento puede ser, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico, o ácido fosfórico; o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico o ácido p-toluensulfónico. Preferiblemente, es ácido clorhídrico, ácido maleico o ácido bencensulfónico, muy preferiblemente ácido clorhídrico. En este procedimiento, la adición del ácido opcionalmente gota a gota se puede llevar a cabo añadiendo el ácido gota a gota o añadiendo en una vez o en dos a varias porciones divididas. El solvente inerte usado en este procedimiento no está particularmente limitado, siempre que disuelva el material de partida a un grado y no inhiba la reacción. El solvente puede ser, por ejemplo, un
hidrocarburo alifático tal como hexano, ciciohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietileneglicol; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, o dietilcetona; un éster tal como acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo; un ácido carboxílico tal como ácido acético o ácido propiónico; o un nitrilo tal como acetonitrilo o propionitrilo. Para el clorhidrato, es preferible un éter, una cetona, un éster, un ácido carboxílico o un nitrilo, muy preferiblemente tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, ácido acético o acetonitrilo, preferiblemente en particular tetrahidrofurano, dioxano, ácido acético o acetona, muy preferiblemente acetona. Para el maleato, por otra parte, es preferiblemente un éter, una cetona, un éster o un nitrilo, muy preferiblemente tetrahidrofurano, dioxano, acetona, metiletilcetona, acetato de etilo, o acetonitrilo, preferiblemente en particular tetrahidrofurano, dioxano, o acetona, muy preferiblemente acetona. La temperatura de reacción en el procedimiento varía dependiendo del reactivo, solvente o similar. Sin embargo, es típicamente -20°C a 100°C, preferiblemente 0°C a 70°C, muy preferiblemente 30°C a 60°C, muy preferiblemente 40°C a 55°C. El tiempo de reacción en el procedimiento varía dependiendo del reactivo, solvente, temperatura de reacción o similar. Sin embargo es
típicamente 5 minutos a 10 horas, preferiblemente 0 minutos a 5 horas. Una modalidad preferida de un método para producir maleato de prasugrel a partir de prasugrel libre de alta pureza es un método que implica disolver ácido maleico en acetona y añadir prasugrel libre de alta pureza al mismo a 0°C a 70°C para reacción a la misma temperatura durante 1 hora a 3 horas. Una modalidad preferida de un método para producir clorhidrato de prasugrel a partir de prasugrel libre de alta pureza es un método que implica disolver prasugrel libre de alta pureza en acetona, añadir gota a gota la mitad de la cantidad necesaria (típicamente, equimolar a la forma de tienopiridina) de ácido clorhídrico concentrado al mismo a 0°C a 70°C (preferiblemente 35°C a 60°C) durante un periodo de 2 minutos a 10 minutos, añadiendo, si es necesario, un cristal de siembra para reacción a la misma temperatura durante 30 minutos a 2 horas, y añadir además gota a gota la cantidad necesaria restante de ácido clorhídrico concentrado durante un periodo de 30 minutos a 2 horas para reacción a 0°C a 70°C (preferiblemente 25°C a 55°C) durante 1 hora a 3 horas. Después del final del procedimiento de reacción, la sal ácida de adición de prasugrel de la presente invención es recogido de la mezcla de reacción de conformidad con un método convencional. Por ejemplo, el compuesto deseado se obtiene recogiendo el cristal precipitado por filtración después del final de la reacción o destilando el solvente después del final de la reacción. El compuesto deseado obtenido puede ser, si es necesario,
adicionalmente purificado por un método convencional, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía. El prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo obtenido en la presente invención es excelente en capacidad de absorción oral y activación de metabolismo y actividad inhibidora de agregación de plaquetas y débil en toxicidad y además tiene buena estabilidad al almacenamiento y manejo, y por lo tanto es útil como una medicina (preferiblemente un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades causadas por trombos o émbolos (particularmente, un agente terapéutico) muy preferiblemente un agente profiláctico o terapéutico para trombosis o embolia (particularmente, un agente terapéutico)). Además, la medicina es preferiblemente para usarse en animales de sangre caliente, muy preferiblemente para usarse en humanos. Cuando se usa como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades, el prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo de conformidad con la presente invención se puede administrar oralmente como tal en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes o se puede administrar parenteralmente en forma de inyecciones, supositorios o invención en los cuales un excipiente, diluyente o similares farmacológicamente aceptable se mezclan según sea necesario. Estas formulaciones se producen por métodos bien conocidos usando aditivos que incluyen un excipiente (que puede ser, por ejemplo, excipiente orgánico (v.gr., un derivado de sacárido tal como lactosa, sacarosa,
glucosa, manitol o sorbitol; un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de papa, un almidón pregelatinizado o dextrina; un derivado de celulosa tal como celulosa cristalina; goma arábiga, dextrano; o pululano); o un excipiente inorgánico (v.gr., ácido silícico anhidro ligero o derivado de silicato tal como silicato de aluminio sintético, silicato de calcio o aluminometasilicato de magnesio; un fosfato tal como fosfato ácido de calcio; un carbonato tal como carbonato de calcio; o un sulfato tal como sulfato de calcio)), un lubricante (que puede ser, por ejemplo, ácido esteárico, o estearato de metal tal como estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; una cera tal como cera de abeja o espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; un sulfato tal como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; D.L-leucina; un lauriisulfato tal como lauriisulfato de sodio o lauriisulfato de magnesio; un ácido silícico tal como anhídrido silícico o ácido silícico hidratado; o un derivado de almidón como se definió anteriormente) un aglutinante (que puede ser, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, o un compuesto similar a un excipiente como se definió antes), un desintegrante (que puede ser, por ejemplo, un derivado de celulosa tal como hidroxipropilcelulosa sustituida, carboximetilcelulos, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio entrelazada; un almidón/celulosa químicamente modificado tal como almidón carboximetílico, almidón carboximetílico de sodio o polivinilpirrolidona entrelazada; o un derivado de almidón como se definió antes), un emulsionante (que puede ser, por ejemplo, una arcilla coloidal tal
como bentonita o goma de abeja; un hidróxido de metal tal como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio; un agente tensioactivo aniónico tal como laurilsulfato de sodio estearato de calcio; un agente tensioactivo catiónico tal como cloruro de benzalconio; o un agente tensioactivo no iónico tal como un éter alquílico de polioxietilen, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o un éster de ácido graso de sacarosa), un estabilizador (que puede ser, por ejemplo, un éster p-hidroxtbenzoico tal como metilparabeno o propilparabeno; un alcohol tal como clorobutanol, alcohol bencílico, o alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; un fenol tal como fenol, o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; o ácido sórbico), un agente saborizante (tal como, por ejemplo, un edulcorante comúnmente usado, acidulante o perfume), y un diluyente. La dosis del prasugrel de alta pureza o una sal ácida de adición del mismo de conformidad con la presente invención puede variar dependiendo de varias condiciones tales como la actividad del agente y los síntomas, edad y peso de un paciente. Para administración oral, las dosis del mismo puede ser típicamente de 0.01 mg/día/adulto (preferiblemente 1 mg/día/adulto) como el límite inferior y 200 mg/día/adulto (preferiblemente 100 mg/dia/adulto) como el límite superior.
EJEMPLOS
La presente invención se describe a continuación con detalle adicional con referencia a los ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de prueba. Sin embargo, no se pretende que la invención esté limitada a los mismos.
EJEMPLO 1 Ejemplo de producción de clorhidrato de prasuqrel de alta pureza a partir de prasugrel libre
A 8.00 g de 2-acetoxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina y 398 mg de arcilla activada se añadieron 43 g de acetona, y la mezcla resultante se enfrió después a 32°C. La solución de reacción se filtró, el residuo se lavó con 4.41 g de acetona, y después 1 .12 g de ácido clorhídrico concentrado al 36% a 52°C se añadió gota a gota a la solución durante un periodo de un minuto. A la misma se añadió como un cristal de siembra 238 mg de cristal B2 obtenidos por el método descrito en JP2002-145883, y la mezcla resultante se enfrió después a la misma temperatura durante una hora. Además, 1 .07 g de ácido clorhídrico concentrado al 36% se añadió gota a gota a la misma durante un periodo de una hora, y la mezcla resultante se enfrió después a 40°C durante 2 horas y adicionalmente a 30°C durante 1 hora. El cristal precipitado se recogió por
filtración, se lavó con 15.8 g de acetona, y se secó bajo presión reducida a 50°C durante 5 horas para proveer 8.01 g del compuesto del título. Cromatografía de líquidos del clorhidrato de prasugrel de alta pureza resultante se muestra en la figura 5. Las condiciones de medición en la figura 5 son como sigue. (Condiciones de medición) Detector: absortímetro ultravioleta (longitud de onda medida; 240 nm) Columna analítica: Cadenza CD-C18, diámetro interno; 4.6 mm, longitud; 15 cm, tamaño de partícula; 3 µ?? Columna de protección: ninguna Temperatura de la columna: 40°C Fase móvil: 0.01 mol/l de solución acuosa de fosfato diácido de potasio:tetrahidrofurano:acetonitrilo = 13:5:2 (V/V/V) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
EJEMPLO 2 Ejemplo de producción de prasugrel libre de alta pureza a partir de prasugrel libre
A 7.00 g del compuesto (I) se añadieron 46.3 g de acetonitrilo, y la mezcla resultante se enfrió después a 40°C durante 10 minutos, seguido por enfriamiento de la solución de reacción a -15°C. A la misma se añadió gota a gota 29.4 g de agua previamente enfriada a la misma temperatura
durante un periodo de 35 minutos, y la mezcla resultante se enfrió después a la misma temperatura durante 30 minutos. El cristal precipitado se recogió por filtración, se lavó con 10.5 g de un solvente mixto de acetonitrilo-agua previamente enfriado, y se secó bajo presión reducida a 45°C durante 5 horas para proveer 6.50 g del compuesto del título. La cromatografía de líquidos de prasugrel libre de alta pureza resultante se muestra en la figura 6. Las condiciones de medición en la figura 6 son como sigue. (Condiciones de medición) Detector: absortímetro ultravioleta (longitud de onda medida; 240 nm) Columna analítica: Cadenza CD-C18, diámetro interno; 4.6 mm, longitud; 5 cm, tamaño de partícula; 3 µ?? Columna de protección: ninguna Temperatura de la columna: 40°C Fase móvil: 0.01 mol/l de solución acuosa de fosfato diácido de potasio:tetrahidrofurano:acetonitrilo = 13:5:2 (V/V/V) Velocidad de flujo: 1 .0 ml/min.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 2-Acetoxi-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7- tetrahidrotienof3,2-c1piridina
(1 ) Cloruro de 2-fluoro-g-ciclopropilcarbonilbencilo Una mezcla de 100 g de ciclopropil 2-fluorobencilcetona y 886 g de diclorometano se agitó mientras se enfriaba con hielo para proveer una solución mixta. En la solución mixta resultante se sopló 3.98 g (0.1 equivalentes) de cloro gaseoso durante un periodo de 20 minutos mientras se mantenía la temperatura de la solución a 0°C, y la mezcla resultante se enfrió después durante 0.5 horas mientras se mantenía la temperatura de la solución a 0°C. Además, 39.8 g (1 equivalente) de cloro gaseoso se sopló en la misma durante un periodo de 220 minutos mientras se mantenía la temperatura de la solución a 0°C, que se hizo reaccionar por agitación durante una hora mientras se mantenía la temperatura de la solución a 0°C. Después del final de la reacción, 236 g de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 3% se añadió gota a gota a la solución de reacción resultante bajo agitación mientras se mantenía la temperatura de la solución a o más de 15°C. Después de la adición gota a gota, la solución se agitó durante 10 minutos y después se sometió a operación de separación de líquidos. La capa orgánica resultante se lavó con 589 g de una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 8% y después con 168 g de agua enfriada previamente y se concentró bajo presión reducida para proveer 145 g del
compuesto del título en una forma oleosa (contenido puro: 95.4 g, rendimiento: 80%).
(2) 2-(ter-Butildimetilsililoxi)-5-(a-ciclopropilcarbonil-2-fluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-clpiridina A una mezcla de 1 15 g de p-toluensulfonato de 5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]piridina-2-ona, 60.7 g de ter-butildimetilclorosilano y 277 g de diclorometano se añadió 40.7 g de trietilamina, y la mezcla resultante se enfrió después a 25°C durante una hora para proveer una solución mixta. A la solución mixta se añadieron 78.1 g del cloruro de 2-fluoro-a-ciclopropilcarbonilbencilo obtenido en (1 ), 70.8 g de trietilamina, y 1 .57 g de yoduro de sodio, que después se hizo reaccionar agitando a 45°C durante una hora y adicionalmente a 52°C durante 5 horas. Después del final de la reacción, a la solución de reacción resultante se añadió la cantidad completa de una solución reguladora de pH de fosfato preparada añadiendo agua destilada a 9.50 g de KH2PO4 y 0.95 g de Na2HP04- 12H2O a un peso total de 358 g, que después se sometió a operación de separación de líquido, seguido por sometimiento de la capa acuosa a retroextracción con 1 16 g de diclorometano. Las capas orgánicas resultantes se combinaron y se concentraron bajo presión reducida hasta que el residuo alcanzó un volumen de 218 mi. Al mismo se añadió 476 g de acetonitrilo, y la mezcla resultante después se concentró bajo presión reducida hasta que el residuo alcanzó un volumen de 517 mi. Al residuo
resultante se añadió 238 g de acetonitrilo, y la mezcla resultante se enfrió después a 30°C durante 30 minutos. Subsecuentemente, 122 g de agua se añadieron a la misma y la mezcla resultante se enfrió después a 0°C durante 3 horas. El cristal precipitado se recogió por filtración, se lavó con 69.0 g de acetonitrilo previamente enfriado, y se secó bajo presión reducida para proveer 131 g de un material crudo del compuesto del título. A 40.0 g del material crudo se añadió 252 g de acetonitrilo, que se agitó a 50°C durante 10 minutos y después se enfrió a 30°C. Subsecuentemente, 40 g de agua se añadieron gota a gota al mismo a la misma temperatura durante un periodo de 30 minutos, y la mezcla resultante después se enfrió a 0°C y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. El cristal precipitado se recogió por filtración, se lavó con 30 g de acetonitrilo previamente enfriado y se secó bajo presión reducida para proveer 37.6 g del compuesto del título.
(3) 2-Acetoxi-5-( -ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4, 5,6,7-tetrahidrotienofS^-cjpiridina Una solución mixta de 6.20 g de anhídrido acético y 5.90 g de acetonitrilo se añadió gota a gota a la mezcla de 22.5 g de 2-(ter-butildimetilsililoxi)-5-( -ciclopropilcarbonil-2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridina obtenida en (2), 7.65 g de thetilamina, 62.0 mg de 4-dimetilaminopiridina, y 1 13 g de acetonitrilo, y la reacción se llevó a cabo agitando a -15°C durante una hora.
Después del final de la reacción, 75.9 g de agua fría se añadió a la solución de reacción resultante, y la mezcla resultante se enfrió después a -10°C durante 30 minutos. El cristal precipitado se recogió por filtración, se lavó con una mezcla de 22.7 g de acetonitrilo enfriado previamente y 17.8 g de agua fría y se secó bajo presión reducida para proveer 16.4 g del compuesto del título.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Preparación de la impureza OXTP estándar
OXTP se puede producir, por ejemplo, mediante el método descrito en el ejemplo 20 de la patente japonesa abierta al público No. 06-41 139.
Método para medir contenido de prasugrel y contenido de OXTP en clorhidrato de prasugrel o prasugrel libre El contenido de prasugrel en prasugrel libre o el clorhidrato del mismo se midió como se describe a continuación. En una solución mixta de acetonitrilo-agua (7:3) se disolvieron 1 50 mg de prasugrel libre o el clorhidrato del mismo a 100 mi. 10 µ? de la solución se sometieron a cromatografía de líquidos para medición bajo las siguientes condiciones. Condiciones de medición (Cromatografía de líquidos)
(Condiciones de medición) Detector: absortímetro ultravioleta (longitud de onda medida; 240 nm) Columna analítica: Cadenza CD-C18, diámetro interno; 4.6 mm, longitud; 15 cm, tamaño de partícula; 3 µ?t? Columna de protección: ninguna Temperatura de la columna: 40°C Fase móvil: 0.01 mol/l de solución acuosa de fosfato diácido de potasio:tetrahidrofurano:acetonitrilo = 13:5:2 (V V/V) Velocidad de flujo: 1.0 ml/min.
CUADRO 1 Mediciones de contenido de prasugrel y OXTP en clorhidrato de prasugrel o prasugrel libre
Purezas en clorhidrato de prasugrel o prasugrel libre Contenido de Contenido de prasugrel (%) OXTP (%)
Material de partida del ejemplo 1 (Prasugrel libre) 99.513 0.095 Producto del ejemplo 1 (Clorhidrato de prasugrel) 99.690 0.032 Material de partida del ejemplo 2 (Prasugrel libre) 99.513 0.095 Producto del ejemplo 2 (Prasugrel libre) 99.71 1 0.014
El clorhidrato de prasugrel del ejemplo 1 producido por la reacción de prasugrel libre que contenía OXTP con ácido clorhídrico tuvo un contenido reducido de OXTP, que indicó que el clorhidrato de prasugrel de
alta pureza se había producido de manera exitosa. El prasugrel libre del ejemplo 2 producido por la recristalización de prasugrel libre que contenía OXTP tuvo un contenido reducido adicional de OXTP, que indicaba que el prasugrel libre de alta pureza se había producido de manera exitosa.
Aplicabilidad industrial De conformidad con la presente invención, se obtiene prasugrel de alta pureza y una sal ácida de adición (particularmente, clorhidrato) del mismo con un contenido reducido de impurezas tales como el subproducto OXTP.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para cristal A de clorhidrato de prasugrel, obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda ? = 1.54 angstroms). En el patrón de difracción de rayos X en polvo, el eje ordinario representa intensidad de difracción en conteos/segundos (cps) y el eje horizontal representa el ángulo de difracción 2T en grados; la figura 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para cristal B1 de clorhidrato de prasugrel, obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda ? = 1.54 angstroms). En el patrón de difracción de rayos X en polvo, el eje ordinario representa intensidad de difracción en
conteos/segundos (cps) y el eje horizontal representa el ángulo de difracción 2T en grados; la figura 3 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para cristal B2 de clorhidrato de prasugrel, obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda ? = 1 .54 angstroms). En el patrón de difracción de rayos X en polvo, el eje ordinario representa intensidad de difracción en conteos/segundos (cps) y el eje horizontal representa el ángulo de difracción 2T en grados; la figura 4 es un patrón de difracción de rayos X en polvo para cristal de prasugrel libre, obtenido por irradiación con radiación Ka de cobre (longitud de onda ? = 1 .54 angstroms). En el patrón de difracción de rayos X en polvo, el eje ordinario representa intensidad de difracción en conteos/segundos (cps) y el eje horizontal representa el ángulo de difracción 2T en grados; la figura 5 es el resultado de la cromatografía de líquidos de clorhidrato de prasugrel obtenido en el ejemplo 1 ; y la figura 6 es el resultado de la cromatografía de líquidos de prasugrel libre obtenido en el ejemplo 2.
Claims (46)
1 .- Un método para producir clorhidrato de prasugrel representado por la formula: con un contenido reducido de OXTP, que comprende disolver prasugrel libre representado por la formula: que contiene OXTP en un solvente inerte y añadir ácido clorhídrico opcionalmente gota a gota a la solución para reacción.
2.- El método para producir clorhidrato de prasugrel de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el solvente inerte es acetona.
3. - Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.7% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
4. - Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.2% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
5. - Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.09% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
6. - Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.07% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
7.- Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.05% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
8.- Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.7% o menos de OXTP.
9.- Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.2% o menos de OXTP.
10.- Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.09% o menos de OXTP.
1 1 . - Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.07% o menos de
OXTP. 12. - Clorhidrato de prasugrel que contiene 0.05% o menos de
OXTP. 13.- El clorhidrato de prasugrel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, caracterizado además porque el clorhidrato de prasugrel es un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 5.7, 4.4, 3.8, 3.5, y 3.3 angstroms en difracción de rayos X en polvo obtenidos por irradiación con radiación Ka de cobre.
14.- El clorhidrato de prasugrel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, caracterizado además porque el clorhidrato de prasugrel es un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 6.6, 6.1 , 4.0, 3.5, y 3.4 angstroms en difracción de rayos X en polvo obtenidos por irradiación con radiación Ka de cobre.
15.- Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un clorhidrato de prasugrel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14.
16. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un clorhidrato de prasugrel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14 para usarse en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad causada por trombos o émbolos en animales de sangre caliente.
17. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un clorhidrato de prasugrel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14 para usarse en la profilaxis o tratamiento de trombosis o embolia en humanos.
18. - El uso de una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un clorhidrato de prasugrel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14 para la fabricación de un medicamento útil en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad causada por trombos o émbolos en animales de sangre caliente.
19. - El uso de una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un clorhidrato de prasugrel de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14 para la fabricación de un medicamento útil en la profilaxis o tratamiento de trombosis o embolia en humanos.
20. - Un método para producir prasugrel libre con un contenido reducido de OXTP, que comprende recristalizar prasugrel libre que contiene OXTP.
21. - El método de producción de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la recristalización usa un éter o un nitrilo como un solvente.
22. - El método de producción de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la recristalización usa acetonitrilo como un solvente.
23. - Prasugrel libre que contiene 0.7% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22.
24.- Prasugrel libre que contiene 0.2% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22.
25.- Prasugrel libre que contiene 0.09% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22.
26. - Prasugrel libre que contiene 0.05% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22.
27. - Prasugrel libre que contiene 0.03% o menos de OXTP, producido por un método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22.
28. - Prasugrel libre que contiene 0.7% o menos de OXTP.
29.- Prasugrel libre que contiene 0.2% o menos de OXTP.
30. - Prasugrel libre que contiene 0.09% o menos de OXTP.
31 . - Prasugrel libre que contiene 0.05% o menos de OXTP.
32. - Prasugrel libre que contiene 0.03% o menos de OXTP.
33. - El prasugrel libre de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 32, caracterizado además porque el prasugrel libre es un cristal que muestra picos principales en separaciones (d) de 6.7, 4.7, 4.6, 4.2, y 3.8 angstroms en difracción de rayos X en polvo obtenidos por irradiación con radiación Ka de cobre.
34. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo prasugrel libre de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33.
35. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo prasugrel libre de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33 para usarse en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad causada por trombos o émbolos en animales de sangre caliente.
36. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo prasugrel libre de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33 para usarse en la profilaxis o tratamiento de trombosis o embolia en humanos.
37. - El uso de una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo prasugrel libre de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33 para la fabricación de un medicamento útil en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad causada por trombos o émbolos en animales de sangre caliente.
38. - El uso de una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo prasugrel libre de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33 para la fabricación de un medicamento útil en la profilaxis o tratamiento de trombosis o embolia en humanos.
39. - Un método para producir una sal ácida de adición de prasugrel, en donde prasugrel libre de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33 se hace reaccionar con un ácido en un solvente inerte o en ausencia de un solvente.
40.- El método de producción de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque la sal ácida de adición es el clorhidrato, maleato o bencensulfonato.
41 .- Una sal ácida de adición de prasugrel producida por un método de producción de conformidad con la reivindicación 39 ó 40.
42.- Una composición farmacéutica que comprende una sal ácida de adición de conformidad con la reivindicación 41 como un ingrediente activo.
43.- Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una sal ácida de adición de conformidad con la reivindicación 41 para usarse en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad causada por trombos o émbolos en animales de sangre caliente.
44. - Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una sal ácida de adición de conformidad con la reivindicación 41 para usarse en la profilaxis o tratamiento de trombosis o embolia en humanos.
45. - El uso de una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una sal ácida de adición de conformidad con la reivindicación 41 para la fabricación de un medicamento útil en la profilaxis o tratamiento de una enfermedad causada por trombos o émbolos en animales de sangre caliente.
46. - El uso de una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una sal ácida de adición de conformidad con reivindicación 41 para la fabricación de un medicamento útil en la profilaxis tratamiento de trombosis o embolia en humanos.
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