TW202315617A - 一種吲哚類化合物的固體形式及其製備方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本申請涉及一種吲哚類化合物的固體形式及其製備方法和用途。具體而言，本申請涉及3-(1-(1-(苯并呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(在下文中稱作「式(1)的化合物」)的固體形式，製備所述固體形式的方法、包含所述固體形式的藥物組合物，以及所述固體形式在治療疾病中的用途。
E型前列腺素2 (PGE2)是花生四烯酸衍生物，它可以抑制免疫細胞功能，逃脫抗腫瘤免疫力。PGE2通過4種E型PGE2受體(EP1、EP2、EP3和EP4)調節生物學功能。EP4是腫瘤組織中的主要PGE2受體，並參與PGE2促進腫瘤發展。有證據表明，EP4受體的表達在許多腫瘤組織中增加。大量證據還表明，許多腫瘤組織中PGE2的水準增加，同時通過EP4受體抑制了腫瘤組織中免疫細胞的功能，使腫瘤細胞逃脫了抗腫瘤免疫系統，加速了腫瘤的生長和轉移。EP4受體拮抗劑可以阻斷PGE2的這些作用，從而增強抗腫瘤免疫功能。
此外，科學證據表明，選擇性EP4拮抗劑可能是一種有效的炎症性疼痛緩解藥物，其腸道耐受性優於NSAID和COX-2抑制劑等目前的標準消炎鎮痛藥物。值得關注的是，由於EP4拮抗劑不直接干擾前列腺素E (PGE2)和其他前列腺素(例如前列環素和血栓素)的生物合成，因此該類藥物可具有更好的心血管安全性。
鑒於EP4拮抗劑在腫瘤免疫和消炎鎮痛方面的應用前景，已有多款EP4拮抗劑處於臨床研究階段，但截至目前，尚沒有該類藥物獲准上市。對於該類藥物的固體形式也鮮有報導。
本申請的一個方面提供如下所示的式(1)的化合物(3-(1-(1-(苯并呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸，其為抑制PGE2/EP4信號傳導的化合物)的晶型：
式(1)
本申請的式(1)的化合物的較佳晶型具有優良的物理性質(包括溶解度、溶出率、低吸濕性、耐高溫性、耐高濕性、流動性等)，並且在諸如生物利用度、物理及/或化學穩定性及易於製備性等性質上，本發明的較佳晶體形式可具有更優異的性質。本申請的較佳晶體形式具有良好的粉體學性質，更適合及便於大量製造和用於形成製劑，有效保證了藥物產品的品質和效能。
較佳的本申請的式(1)的化合物的晶型表現出良好的化學穩定性和熱穩定性，因而其更利於給藥和配製時的充分溶解，並能保持足夠的生物活性。此外，較佳的本申請的式(1)的化合物的晶型表現出高生物利用度，可在體內提供式(l)的化合物的有效治療劑量。
通過對較佳的本申請的式(l)的化合物的晶型進行碾磨，使其產生精細粉末，通過對上述精細粉末進行X射線粉末衍射(XRPD)檢測，實驗結果表明並未發生晶型改變。這表明本申請的較佳晶型具有良好的穩定性，易於製備並且更適合用於製劑的製備。
較佳的本申請的式(l)的化合物的晶型具有的良好的流動性和微粒形狀，以及明顯改善的粘黏性，在製劑過程中可明顯降低過濾時間，縮短生產週期，節約成本。
本申請的另一方面提供製備本申請的晶型的方法，所述方法包括但不限於室溫溶劑揮發法、懸浮攪拌法、反溶劑添加法和冷卻法等。
本申請的另一方面提供藥物組合物，其包含本申請中的任意一種或多種晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本申請的另一方面提供本申請的晶型在製備用於治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、強直性脊柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症的藥物中的用途。
定義
除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術術語和科學術語的含義意圖與所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解的相同。提及本文中使用的技術意圖指在本領域中通常所理解的技術，包括那些對所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的技術的變化或等效技術的替換。雖然相信以下術語對於所屬技術領域中具有通常知識者很好理解，但仍然闡述以下定義以更好地解釋本發明。
如本文中所使用的術語「包括」、「包含」、「具有」、「含有」或「涉及」及其在本文中的其他變體形式為包含性的(inclusive)或開放式的，且不排除其他未列舉的元素或方法步驟。
如本文中所使用的詞語「約」是指本領域的普通技術人員認為在所述值的可接受的標準誤差內，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
本發明所使用的術語「固體形式」包括式(1)的化合物的所有固態形式，例如晶體形式或無定形形式。
如本文中所使用的術語「無定形」是指三維上無排序的任意固體物質。在一些情況中，無定形固體可通過已知技術表徵，所述技術包括XRPD晶體學、固態核磁共振(ssNMR)波譜學、DSC或這些技術的一些組合。如以下所說明，無定形固體產生彌散的XRPD圖譜，其通常包括一個或兩個寬峰(即具有約5° 2θ或更大的基寬的峰)。
如本文中所使用的術語「晶型」或「晶體」是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定形固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性XRPD圖譜。
如本文中所使用的術語「X射線粉末衍射圖譜(XRPD圖譜)」是指實驗觀察的衍射圖或源於其的參數。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)及/或峰強度(縱坐標)表徵。本申請中的XRPD圖譜較佳在PANalytacal Empyrean和X’Pert3X射線粉末衍射分析儀上採集，透射模式較佳在PANalytacal Empyrean X射線粉末衍射分析儀上採集。
如本文中所使用的術語「2θ」是指基於X射線衍射實驗的實驗設置的以度數表示的峰位，並且通常是在衍射圖譜中的橫坐標單位。如果當入射束與某晶格面形成θ角時反射被衍射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶體形式的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線衍射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα (Kα1 (Å)：1.540598和Kα2 (Å)：1.544426)作為輻射源。
如本文中所使用的術語「差示掃描量熱(DSC)圖譜」是指由差示掃描量熱儀記錄到的曲線。本申請中的DSC圖譜較佳在Discovery DSC 250 (TA Instruments, US)差示掃描量熱儀上採集。
如本文中所使用的，對於X射線衍射峰位元的術語「基本上相同」意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，所屬技術領域中具有通常知識者會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1-0.2度，並且用於測量衍射的儀器也會顯示一些變化。另外，所屬技術領域中具有通常知識者會理解相對峰強度會顯示儀器間的變化以及由於結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面以及所屬技術領域中具有通常知識者已知的其他因素的變化，並應將其看作僅為定性測量。相似地，如本文中所使用，對於DSC圖譜的「基本上相同」也意圖涵蓋所屬技術領域中具有通常知識者已知的與這些分析技術有關的變化。例如，對於邊界清楚的峰，在差示掃描量熱圖譜通常會具有多達±0.2℃的變化，對於寬峰甚至更大(例如多達±1℃)。
本申請中的液態核磁譜圖較佳在Bruker 400M核磁共振儀上採集，除非另外說明，以DMSO-
d
6 作為溶劑。
如本文中所使用的術語「烴類」較佳意指具有1-10個碳原子的烴，其包括烷烴類、鹵代烷烴類、烯烴類、炔烴類和芳烴類，具體包括但不限於二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、正己烷、正庚烷和甲苯。
如本文中所使用的術語「醇類」較佳意指具有1-10個碳原子的醇，其包括但不限於甲醇、乙醇、1-丙醇(正丙醇)、2-丙醇(異丙醇)、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇。
如本文中所使用的術語「醚類」較佳意指具有2-6個碳原子的醚，其包括包括鏈狀醚類和環狀醚類(例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類)，具體包括但不限於乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環、環戊基甲醚、苯甲醚和二甲氧基乙烷。
如本文中所使用的術語「腈類」較佳意指具有2-6個碳原子的腈，其包括但不限於乙腈和丙腈。
如本文中所使用的術語「酮類溶劑」較佳意指具有2-6個碳原子的酮，其包括但不限於丙酮、丁酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮和二乙基酮。
如本文中所使用的術語「酯類」較佳意指具有3-10個碳原子的酯，其包括但不限於乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、異丙酸乙酯、碳酸二甲酯和乙酸丁酯。
如本文中所使用的術語「有機酸類」較佳意指具有1-10個碳原子的有機酸，其包括但不限於甲酸和乙酸。
如本文中所使用的術語「碸類」較佳意指具有2-10個碳原子的碸或亞碸，其包括但不限於二甲基亞碸。
如本文中所使用的術語「醯胺類」較佳意指具有1-10個碳原子的醯胺，其包括但不限於二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺。
如本文中所使用的術語「氮雜環類」較佳意指具有3-10個碳原子和至少一個氮原子的含氮雜環，其包括但不限於N-甲基吡咯烷酮。
如本文中所使用的數值範圍(如「1-10個」)及其子範圍(如「2-10個」、「2-6個」、「3-10個」)等涵蓋所述數值範圍中的任意個(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個)。
可將製備的鹽或其晶體形式通過包括傾析、離心、蒸發、重力過濾、抽濾或者在加壓下或在減壓下的任何其他用於固體回收的技術在內的方法進行回收。可將回收的固體任選地進行乾燥。本發明中的「乾燥」是在減壓(較佳真空)下進行直到殘留溶劑的含量降低至International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (「ICH」)指南所給出的限度的範圍內。殘留溶劑含量取決於溶劑的類型，但不超過約5000 ppm、或較佳約4000 ppm、或更佳約3000 ppm。所述乾燥可以在盤式乾燥器、真空烘箱、空氣烘箱、錐形真空乾燥器(cone vacuum dryer)、旋轉式真空乾燥器、流化床乾燥器、旋轉閃蒸乾燥器、快速乾燥器等中進行。所述乾燥可以在低於約100℃、低於約80℃、低於約60℃、低於約50℃、低於約30℃的溫度或任何其他合適的溫度下，在大氣壓或減壓(較佳真空)下在能夠實現期望的結果的任何期望的時間內(如約1、2、3、5、10、15、20、24小時或者過夜)進行，只要鹽的品質不劣化。所述乾燥可以進行任何期望的次數，直到實現所需的產物品質。乾燥的產物可以任選地經歷粉碎操作，以產生期望的細微性。可在產物的乾燥前或乾燥完成後進行研磨或微粉化。可用於減小細微性的技術包括但不限於球磨、輥磨和錘磨，以及噴射研磨(jet milling)。
如本文中所使用的術語「無水晶型」較佳意指其中不含有水分子作為結構要素的晶型。
晶型及其製備方法
在一個實施方案中，本發明提供式(1)的化合物的晶型I，所述晶型I的XRPD圖譜包括在約6.3±0.2
o、11.0±0.2
o、13.5±0.2
o、16.7±0.2
o、18.3±0.2
o、18.6±0.2
o、19.0±0.2
o、22.1±0.2
o、22.8±0.2
o和25.3±0.2
o的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型I的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
| 2θ ( o) ± 0.2 o | 強度% ± 5% |
| 6.3 | 64 |
| 11.0 | 47 |
| 13.5 | 38 |
| 16.7 | 100 |
| 18.3 | 30 |
| 18.6 | 20 |
| 19.0 | 22 |
| 22.1 | 17 |
| 22.8 | 15 |
| 25.3 | 21 |
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型I的XRPD圖譜包括與圖1所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖1所示，並且較佳如圖1所示。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型I的DSC圖譜包括在約220 ± 2℃ (起始溫度)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型I在加熱至約200℃時有小於約0.2%的失重。
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型I的DSC-TGA圖譜包括與圖2所示基本上相同的溫度處的特徵峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型I的DSC-TGA圖譜基本上如圖2所示，並且較佳如圖2所示。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型I為無水晶型。
在一個實施方案中，本發明提供式(1)的化合物的晶型II，所述晶型II的XRPD圖譜包括在約6.3±0.2
o、11.1±0.2
o、13.8±0.2
o、16.6±0.2
o、16.8±0.2
o、18.2±0.2
o、19.2±0.2
o、22.4±0.2
o、22.8±0.2
o和25.2±0.2
o的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型II的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
| 2θ ( o) ± 0.2 o | 強度% ± 5% |
| 6.3 | 45 |
| 11.1 | 38 |
| 13.8 | 34 |
| 16.6 | 36 |
| 16.8 | 100 |
| 18.2 | 22 |
| 19.2 | 13 |
| 22.4 | 18 |
| 22.8 | 23 |
| 25.2 | 17 |
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型II的XRPD圖譜包括與圖3所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型II的XRPD圖譜基本上如圖3所示，並且較佳如圖3所示。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型II的DSC圖譜包括在約224±2℃ (起始溫度)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型II在加熱至約200℃時幾乎無失重。
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型II的DSC-TGA圖譜包括與圖4所示基本上相同的溫度處的特徵峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型II的DSC-TGA圖譜基本上如圖4所示，並且較佳如圖4所示。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型II為無水晶型。
在一個實施方案中，本發明提供式(1)的化合物的晶型III，所述晶型III的XRPD圖譜包括在約5.3±0.2
o、10.7±0.2
o、12.0±0.2
o、17.7±0.2
o、18.1±0.2
o、21.6±0.2
o、22.1±0.2
o、26.9±0.2
o、31.9±0.2
o和32.6±0.2
o的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型III的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
| 2θ ( o) ± 0.2 o | 強度% ± 5% |
| 5.3 | 64 |
| 10.7 | 59 |
| 12.0 | 7 |
| 17.7 | 8 |
| 18.1 | 60 |
| 21.6 | 100 |
| 22.1 | 36 |
| 26.9 | 10 |
| 31.9 | 8 |
| 32.6 | 7 |
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型III的XRPD圖譜包括與圖5所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型III的XRPD圖譜基本上如圖5所示，並且較佳如圖5所示。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型III的DSC圖譜包括在約97 ± 2℃和223 ± 2℃ (起始溫度)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型III在加熱至約125℃時有約14%的失重。
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型III的DSC-TGA圖譜包括與圖6所示基本上相同的溫度處的特徵峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型III的DSC-TGA圖譜基本上如圖6所示，並且較佳如圖6所示。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型III為四氫呋喃溶劑合物，其中式(1)的化合物和四氫呋喃的莫耳比較佳為1:1。
在一個實施方案中，本發明提供式(1)的化合物的晶型IV，所述晶型IV的XRPD圖譜包括在約8.7±0.2
o、12.1±0.2
o、12.7±0.2
o、15.5±0.2
o、18.3±0.2
o、18.8±0.2
o、19.3±0.2
o、19.9±0.2
o、21.5±0.2
o、24.4±0.2
o和27.8±0.2
o的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型IV的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
| 2θ ( o) ± 0.2 o | 強度% ± 5% |
| 8.7 | 83 |
| 12.1 | 35 |
| 12.7 | 83 |
| 15.5 | 100 |
| 18.3 | 31 |
| 18.8 | 62 |
| 19.3 | 53 |
| 19.9 | 48 |
| 21.5 | 72 |
| 24.4 | 37 |
| 27.8 | 37 |
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型IV的XRPD圖譜包括與圖7所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型IV的XRPD圖譜基本上如圖7所示，並且較佳如圖7所示。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型IV的DSC圖譜包括在約169 ± 2℃和222 ± 2℃ (起始溫度)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型IV在加熱至約200℃時幾乎無失重。
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型IV的DSC-TGA圖譜包括與圖8所示基本上相同的溫度處的特徵峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型IV的DSC-TGA圖譜基本上如圖8所示，並且較佳如圖8所示。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型IV為無水晶型。
在一個實施方案中，本發明提供式(1)的化合物的晶型V，所述晶型V的XRPD圖譜包括在約5.9±0.2
o、8.3±0.2
o、11.9±0.2
o、13.4±0.2
o、16.8±0.2
o、17.6±0.2
o、18.5±0.2
o、20.7±0.2
o、24.0±0.2
o和28.2±0.2
o的衍射角(2θ)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型V的XRPD圖譜包括在以下衍射角(2θ)處的峰：
| 2θ ( o) ± 0.2 o | 強度% ± 5% |
| 5.9 | 11 |
| 8.3 | 43 |
| 11.9 | 46 |
| 13.4 | 11 |
| 16.8 | 100 |
| 17.6 | 15 |
| 18.5 | 41 |
| 20.7 | 31 |
| 24.0 | 18 |
| 28.2 | 14 |
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型V的XRPD圖譜包括與圖9所示基本上相同的衍射角(2θ)處的峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型V的XRPD圖譜基本上如圖9所示，並且較佳如圖9所示。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型V的DSC圖譜包括在約102 ± 2℃、113 ± 2℃和224 ± 2℃ (起始溫度)處的特徵峰。
在較佳的實施方案中，本發明的式(1)的化合物的晶型V在加熱至約200℃時有約15%的失重。
在更佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型V的DSC-TGA圖譜包括與圖10所示基本上相同的溫度處的特徵峰。在最佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型V的DSC-TGA圖譜基本上如圖10所示，並且較佳如圖10所示。
在較佳的實施方案中，所述式(1)的化合物的晶型V為二甲基亞碸溶劑合物，其中式(1)的化合物和二甲基亞碸的莫耳比較佳為1:1。
在一些實施方案中，本發明還提供製備上述晶型I-V中任意一種的方法，所述方法包括但不限於室溫溶劑揮發法、懸浮攪拌法、反溶劑添加法和冷卻法等。
在一些實施方案中，採用室溫溶劑揮發法製備晶型，所述方法包括將式(l)的化合物的固體在溶劑中完全溶解形成澄清溶液(視需要可將溶液進行過濾以得到澄清溶液)，將所得溶液在室溫下放置，使溶劑完全揮發，得到晶型。
在一些實施方案中，所述溶劑包括但不限於有機溶劑，例如具有1-10個碳原子的醇類、烴類(包括烷烴類、鹵代烷烴類、烯烴類、炔烴類和芳烴類)、醚類(包括鏈狀醚類和環狀醚類(例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類))、酮類、腈類或酯類，具體例如甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷(氯仿)、四氫呋喃、丙酮、丁酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙腈，或者由上述溶劑中的兩種或更多種形成的混合溶劑。
在一些實施方案中，當使用室溫溶劑揮發法製備晶型I時，所使用的溶劑包括但不限於有機溶劑，例如具有1-10個碳原子的烴類(包括烷烴類、鹵代烷烴類、烯烴類、炔烴類和芳烴類)、醚類(包括鏈狀醚類和環狀醚類(例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類))或酮類，具體例如二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮或丁酮，或者由上述溶劑中的兩種或更多種形成的混合溶劑。
在一些實施方案中，當使用室溫溶劑揮發法製備晶型II時，所使用的溶劑包括但不限於有機溶劑，例如具有1-10個碳原子的醇類或腈類，具體例如乙醇或乙腈，或者由上述溶劑中的兩種或更多種形成的混合溶劑。
在一些實施方案中，所述式(1)的化合物與溶劑的重量體積比(mg/mL)為(5-20):1，較佳約10:1。
在一些實施方案中，採用懸浮攪拌法製備晶型，所述方法包括將式(l)的化合物的固體加入溶劑中得到懸浮液，攪拌，然後分離得到晶型。
在一些實施方案中，所述攪拌在室溫或高溫(例如40-60℃，較佳約50℃)下進行。
在一些實施方案中，所述溶劑包括但不限於無機溶劑(例如水)以及有機溶劑(例如具有1-10個碳原子的醇類、酮類、烴類(包括烷烴類、鹵代烷烴類、烯烴類、炔烴類和芳烴類)、醚類(包括鏈狀醚類和環狀醚類(例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類))、酯類、腈類和有機酸類，例如甲醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲基異丁基甲酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙腈、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、二氧六環、碳酸二甲酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸、甲苯、三氯甲烷、環戊基甲醚)，或者選自上述溶劑中的兩種或更多種的混合溶劑。
在一些實施方案中，所述混合溶劑較佳為下表中所示的混合溶劑：
| 溶劑 1 | 溶劑 2 |
| 甲醇 | 水 |
| 丙酮 | 水 |
| 乙腈 | 水 |
| 甲醇 | 乙酸乙酯 |
| 甲醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 甲醇 | 乙腈 |
| 乙醇 | 乙酸丁酯 |
| 乙醇 | 正庚烷 |
| 丙酮 | 異丙醇 |
| 丙酮 | 乙酸乙酯 |
| 乙腈 | 乙酸甲酯 |
| 丙酮 | 正庚烷 |
| 丙酮 | 乙腈 |
| 丁酮 | 正庚烷 |
在一些實施方案中，溶劑
1和溶劑
2的體積比為1:1至1:5，較佳為1:1至1:3。
在一些實施方案中，所述式(1)的化合物與溶劑的重量體積比(mg/mL)為(20-350):1，較佳(20-300):1，更佳(60-300):1，最佳(60-150):1。
在一些實施方案中，採用反溶劑添加法製備晶型，所述方法包括將式(1)的化合物的固體在良溶劑中溶解，形成澄清溶液(視需要可將溶液進行過濾以得到澄清溶液)，然後向所述澄清溶液中添加反溶劑，使固體析出並將其過濾得到晶型。
在一些實施方案中，所述良溶劑包括但不限於有機溶劑，如具有1-10個碳原子的醇類、酮類、烴類(包括烷烴類、鹵代烷烴類、烯烴類、炔烴類和芳烴類)、醚類(包括鏈狀醚類和環狀醚類(例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類))、碸類、醯胺類和有機酸類，例如甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸、三氯甲烷、二甲亞碸或二甲基乙醯胺。在一些實施方案中，所述反溶劑包括但不限於無機溶劑(例如水)以及有機溶劑(例如具有1-10個碳原子的酮類、烴類(包括烷烴類、鹵代烷烴類、烯烴類、炔烴類和芳烴類)、醚類(包括鏈狀醚類和環狀醚類(例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類))、酯類和腈類)，例如正己烷、正庚烷、環戊基甲醚、乙腈、甲基異丁基甲酮、2-甲基四氫呋喃、二氧六環、乙酸異丙酯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丁酮、甲基叔丁基醚、異丙酸乙酯、碳酸二甲酯和乙酸乙酯。
在一些實施方案中，當使用反溶劑添加法製備晶型I時，所使用的良溶劑為具有1-10個碳原子的酮類溶劑(較佳為丙酮)；並且所使用的反溶劑為無機溶劑(較佳為水)或具有1-10個碳原子的烴類溶劑(較佳為正庚烷)。
在一些實施方案中，當使用反溶劑添加法製備晶型III時，所使用的良溶劑為具有1-10個碳原子的醚類溶劑(較佳為四氫呋喃)；並且所使用的反溶劑為具有1-10個碳原子的烴類溶劑(較佳為正庚烷)。
在一些實施方案中，當使用反溶劑添加法製備晶型IV時，所使用的良溶劑為具有1-10個碳原子的醇類溶劑(較佳為甲醇)或碸類溶劑(較佳為二甲亞碸)；並且所使用的反溶劑為無機溶劑(較佳為水)。
在一些實施方案中，所述良溶劑與反溶劑的體積比為(0.5-1):(1-20)，較佳為約1:10。在一些實施方案中，所述式(1)的化合物與良溶劑的重量體積比(mg/mL)為(50-200):1，較佳為(90-150):1。
在一些實施方案中，採用冷卻法製備晶型，所述方法包括將式(l)的化合物的固體加入至溶劑中，加熱攪拌使其溶解，將所得澄清溶液(視需要可將溶液進行過濾以得到澄清溶液)放置，緩慢降溫，得到晶型。
在一些實施方案中，所述溶劑包括但不限於無機溶劑(例如水)以及有機溶劑，例如具有1-10個碳原子的醇類、酮類、烴類(包括烷烴類、鹵代烷烴類、烯烴類、炔烴類和芳烴類)、醚類(包括鏈狀醚類和環狀醚類(例如呋喃類(包括四氫呋喃類)和二氧六環類))、腈類、酯類和碸類，具體例如異丙醇、丙酮、丁酮、三氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、正己烷、環己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯或二甲亞碸，或者由上述溶劑中的兩種或更多種形成的混合溶劑。
在一些實施方案中，所述混合溶劑較佳為下表中所示的混合溶劑：
| 溶劑 1 | 溶劑 2 |
| 丙酮 | 水 |
| 四氫呋喃 | 環己烷 |
| 二甲亞碸 | 水 |
在一些實施方案中，溶劑1和溶劑2的體積比為5:1至1:5，較佳為約1:1。
在一些實施方案中，當使用冷卻法製備晶型I時，所使用的溶劑為具有1-10個碳原子的醇類溶劑，較佳為異丙醇。
在一些實施方案中，當使用冷卻法製備晶型II時，所使用的溶劑為具有1-10個碳原子的腈類(較佳為乙腈)、酮類(較佳為丁酮)、酯類(較佳為乙酸甲酯)溶劑，或者為水和具有1-10個碳原子的酮類(較佳為丙酮)溶劑的混合溶劑。
在一些實施方案中，當使用冷卻法製備晶型III時，所使用的溶劑為四氫呋喃和具有1-10個碳原子的烴類(較佳為環己烷)溶劑的混合溶劑。
在一些實施方案中，當使用冷卻法製備晶型V時，所使用的溶劑為水和二甲亞碸的混合溶劑。
在一些實施方案中，所述式(1)的化合物與溶劑的重量體積比(mg/mL)為(60-150):1。
藥物組合物和用途
在另一實施方案中，本申請提供藥物組合物，其包含本發明的式(l)的化合物的晶型I、II、III、IV或V中的任意一種或多種，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在另一實施方案中，本申請提供本發明的式(l)的化合物的晶型I、II、III、IV或V在製備用於治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、強直性脊柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症的藥物中的用途。
在另一實施方案中，本申請提供本發明的式(l)的化合物的晶型I、II、III、IV或V，其用於治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、強直性脊柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症。
在另一實施方案中，本申請提供治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、強直性脊柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症的方法，其包括向需要其的個體(較佳哺乳動物)給藥預防或治療有效量的本發明的式(l)的化合物的晶型I、II、III、IV或V中的任意一種或多種。
在另一實施方案中，本申請提供本發明的式(l)的化合物的晶型I、II、III、IV或V在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
在另一實施方案中，本申請提供本發明的式(l)的化合物的晶型I、II、III、IV或V，其用於治療癌症。
在另一實施方案中，本申請提供治療癌症的方法，其包括向需要其的個體(較佳哺乳動物)給藥預防或治療有效量的本發明的式(l)的化合物的晶型I、II、III、IV或V中的任意一種或多種。
在一較佳實施方案中，所述癌症選自乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、髓母細胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、皮膚癌和尿道癌。
如本文中所使用的術語「藥學上可接受的載體」是指與治療劑一同給藥的稀釋劑、輔劑、賦形劑或媒介物，並且其在合理的醫學判斷的範圍內適於接觸人類及/或其他動物的組織而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應或與合理的益處/風險比相應的其他問題或併發症。
在本發明的藥物組合物中可使用的藥學上可接受的載體包括但不限於無菌液體，例如水和油，包括那些石油、動物、植物或合成來源的油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。當所述藥物組合物通過靜脈內給藥時，水是示例性載體。還可以使用生理鹽水和葡萄糖及甘油水溶液作為液體載體，特別是用於注射液。適合的藥物賦形劑包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述組合物還可以視需要包含少量的濕潤劑、乳化劑或pH緩衝劑。口服製劑可以包含標準載體，如藥物級的甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂等。適合的藥學上可接受的載體的實例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990)中所述。
本發明的組合物可以系統地作用及/或局部地作用。為此目的，它們可以適合的途徑給藥，例如通過注射、靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內或經皮給藥；或通過口服、含服、經鼻、經黏膜、局部、以眼用製劑的形式或通過吸入給藥。
對於這些給藥途徑，可以適合的劑型給藥本發明的組合物。
所述劑型可為固體製劑、半固體製劑、液體製劑或氣態製劑，具體包括但不限於片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、可注射溶液劑、混懸劑、酏劑、糖漿劑。
本發明所述的藥物組合物可以通過本領域熟知的任何方法來製備，例如通過混合、溶解、製粒、糖包衣、碾磨、乳化、凍乾等處理來製備。
如本文中所使用的術語「治療有效量」指被給藥後會在一定程度上緩解所治療病症的一或多種症狀的化合物的量。
可調整給藥方案以提供最佳所需回應。例如，可給藥單次推注，可隨時間給藥數個分劑量，或可如治療情況的急需所表明而按比例減少或增加劑量。要注意，劑量值可隨要減輕的病況的類型及嚴重性而變化，且可包括單次或多次劑量。要進一步理解，對於任何特定個體，具體的給藥方案應根據個體需要及給藥組合物或監督組合物的給藥的人員的專業判斷來隨時間調整。
所給藥的本發明的化合物的量會取決於所治療的個體、病症或病況的嚴重性、給藥的速率、化合物的處置及處方醫師的判斷。一般而言，有效劑量在每日每kg體重約0.0001至約50 mg，例如約0.01至約10 mg/kg/日(單次或分次給藥)。對70 kg的人而言，這會合計為約0.007 mg/日至約3500 mg/日，例如約0.7 mg/日至約700 mg/日。在一些情況下，不高於前述範圍的下限的劑量水準可以是足夠的，而在其他情況下，仍可在不引起任何有害副作用的情況下採用較大劑量，條件是首先將所述較大劑量分成數個較小劑量以在一整天中給藥。
本發明的化合物在藥物組合物中的含量或用量可以是約0.01 mg至約1000 mg，適合地是0.1-500 mg，較佳0.5-300 mg，更佳1-150 mg，特別佳1-50 mg，例如1.5 mg、2 mg、4 mg、10 mg和25 mg等。
除非另外說明，否則如本文中所使用，術語「治療(treating)」意指逆轉、減輕、抑制這樣的術語所應用的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀的進展，或預防這樣的病症或病況或者這樣的病症或病況的一或多種症狀。
如本文所使用的「個體」包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中「非人動物」包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜及/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
實施例以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非用於限定本發明的範圍，所屬技術領域中具有通常知識者可進行一些非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
實施例和實驗例中所使用的儀器型號和參數如下。
1. X 射線粉末衍射 (XRPD)利用配備了PIXceI
1D檢測器的PANalytical EMPYREAN對實施例中所得的固體進行晶型分析。儀器參數如下所示：掃描範圍：3
o(2θ)至40
o(2θ)；步長：0.013
o(2θ)；光管電壓和電流分別為45 KV和40 mA。
2. 熱重分析 (TGA)利用TGA 55 (TA Instruments, US)對樣品進行熱重分析。將樣品置於開口鋁製樣品盤中，樣品品質在TGA加熱爐內自動稱量後，將樣品以10
oC/min的速率加熱到最後的溫度。
3. 差示掃描量熱分析 (DSC)利用Discovery DSC 250 (TA Instruments, US)對樣品進行熱分析。稱取~2 mg樣品置於DSC樣品盤中。將樣品在25
oC平衡後以10
oC/min的速率加熱至最後的溫度。
4. 高效液相色譜分析 (HPLC)HPLC的測定儀器為Agilent HPLC 1260系列儀器。HPLC測量方法如下列表所示。
HPLC測量方法參數
| 色譜柱 | 色譜柱: SunFire C18 4.6*150 mm*3.5 um |
| 流動相 | A: 0.02%三氟乙酸的水溶液 B: 0.02%三氟乙酸的乙腈溶液 |
| 時間 / 組分 (T/B%) | 0/10, 8/90, 13/90, 13.1/10 |
| 柱溫 | 30℃ |
| 檢測器 | DAD; 250 nm |
| 流速 | 1.0 mL/min |
| 進樣體積 | 5 μL |
| 運行時間 | 13.1 min |
| 後運行時間 | 5 min |
| 稀釋劑 | 甲醇 |
實施例 1式(1)的化合物(3-(1-(1-(苯并呋喃-2-基甲基)-1H-吲哚-7-甲醯胺基)環丙基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸)的製備
步驟 1 ： 3-(1- 胺基環丙基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 羧酸甲酯 B 的合成在氮氣保護及-20℃的溫度下，向3-氰基雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(
A)(22.5 g，99.2 mmol)的甲苯(240 mL)溶液中加入四異丙氧基鈦(29.8 g，99.7 mmol，31 mL，95%純度)。然後在氮氣保護及-20℃的溫度下，在30分鐘內逐滴加入EtMgBr (3 M，60 mL)，保持溫度在-20 ~ -10℃之間。攪拌30分鐘後，逐滴加入BF
3·Et
2O (27.6 g，194 mmol，24 mL)並在-20℃下攪拌30分鐘，然後在25℃下攪拌12小時。在0℃下緩慢加入鹽酸水溶液(1N，30 mL)將反應混合物淬滅，然後棄去分離的有機層。在0℃下用10 M氫氧化鈉水溶液將水相鹼化至pH ~ 12，並用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取。將合併的有機層濃縮，得到殘餘物，將其通過快速矽膠柱色譜純化，得到化合物
B(3.9g，21.7 mmol，21.9%收率)，為黃色固體。MS (ESI): 182.3 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ: 3.58 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 0.39-0.37 (m, 4H).
步驟 2 ：苯并呋喃 -2- 基甲醇 D 的合成在反應瓶中，依次加入苯并呋喃-2-甲醛(
C) (3 g，20.5 mmol)和無水甲醇 (40 ml)，冷卻至0℃，將硼氫化鈉(0.545 g，14.4 mmol)分批加入其中，保持溫度低於25℃。加料完畢，在室溫下攪拌1小時。反應完畢，減壓蒸除溶劑，加入1N HCl水溶液(15 ml)，室溫攪拌5分鐘，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8-9，乙酸乙酯(10 ml x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得化合物
D(3.0 g，20.27mmol，收率：98.9%)為黃色油狀物。MS (ESI): 149.1 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ: 7.55 (dd,
J= 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.47 (dd,
J= 8.8, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.77 (d,
J= 4.8 Hz, 2H)。
步驟 3 ： 2-( 溴甲基 ) 苯并呋喃 E 的合成在反應瓶中，依次加入化合物
D(2.47 g，16.7 mmol)和乾燥的二氯甲烷(32 ml)，冷卻至0℃。將三溴化磷(1.72 mL，18.4 mmol)緩慢滴加其中，加料完畢，升溫至室溫攪拌1小時。經TLC監測反應完畢後，用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH至8-9，二氯甲烷(10 ml x 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得化合物
E(3.36 g，收率：95.9%)為黃色油狀物。該化合物未經進一步純化，直接用於下一步反應。
步驟 4 ： 1-( 苯并呋喃 -2- 基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 羧酸甲酯 G 的 合成在0℃，向1H-吲哚-7-甲酸甲酯
F(1.59 g，9.09 mmol)的DMF (80 mL)溶液中加入叔丁醇鉀(1.53 g，13.63 mmol)，然後加入2-(溴甲基)苯并呋喃
E(2.5 g，11.36 mmol)。將得到的混合物升至25℃，攪拌3小時。經TLC監測(石油醚:乙酸乙酯 = 9:1)反應完畢，將反應混合物倒入200 mL水中，然後用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。將有機層用鹽水(200 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，將得到的殘餘物通過快速矽膠色譜法純化得到化合物
G(2.0 g，6.56 mmol，72.2%收率)，為黃色油狀物。MS (ESI): 306.2 [M+1]
+。
步驟 5 ： 1-( 苯并呋喃 -2- 基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 羧酸 H 的 合成向化合物
G(2.0 g，6.56 mmol)的甲醇(40 mL)和四氫呋喃(40 mL)溶液中加入KOH水溶液(2M，33 mL)，並將所得混合物加熱至50℃，攪拌12小時。LCMS顯示起始材料消耗完並且檢測到有目標產物生成後，將反應混合物在45℃下濃縮以除去大部分甲醇和四氫呋喃，用1N鹽酸水溶液酸化至pH~6-7，然後用1N鹽酸洗滌並用乙酸乙酯(60 mL x 3)萃取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到化合物
H(1.8 g，6.19 mmol，94.3%收率)，為淡黃色固體。MS (ESI): 292.1 [M+1]
+。
步驟 6 ： 3-(1-(1-( 苯并呋喃 -2- 基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺基 ) 環丙基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 羧酸甲酯 J 的 合成向化合物
H(1.8 g，6.18 mmol)、化合物
B(1.4 g，7.73 mmol)和HATU (3.08 g，8.12 mmol)的DMF (40 mL)溶液中加入DIEA (2.8 g，21.6 mmol)。將所得混合物在氮氣下在25℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應完畢後，將反應混合物倒入100 mL水中。用乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取，將有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮，得到殘餘物，將其通過快速矽膠柱色譜純化，獲得化合物
J(2.3 g，5.07 mmol，82.0%收率)，為淡黃色固體。MS (ESI): 455.0 [M+1]
+。
步驟 7 ： 3-(1-(1-( 苯并呋喃 -2- 基甲基 )-1H- 吲哚 -7- 甲醯胺基 ) 環丙基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 羧酸 1 的 合成向化合物
J(2.3 g，5.07 mmol)在甲醇(50 mL)的溶液中加入LiOH·H
2O (2 M，3.3 mL，6.6 mmol)，將得到的混合物在50℃下攪拌24小時。LCMS顯示反應完畢後，將反應混合物在50℃下濃縮以除去大部分甲醇。加入30 mL水，用1N鹽酸酸化至pH ~ 5，用乙酸乙酯(40 mL × 3)萃取。合併有機層經鹽水(50 mL × 2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到殘餘物用乙醚(20 mL)洗滌後，經冷凍乾燥得到式(1)的化合物(1.8 g，4.09 mmol，80.7%收率)，為類白色粉末。MS (ESI): 441.0 [M+1]
+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ: 12.24 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.06 (m, 4H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 1.76 (s, 6H), 0.63 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
實施例 2 ： 室溫溶劑揮發法將實施例1中得到的式(1)的化合物的固體在以下溶劑中完全溶解(溶液濃度為約10 mg/mL)，然後將所得溶液在室溫下放置，使溶劑完全揮發，得到固體。對所得固體進行XRPD分析，並由所得XRPD圖譜判斷晶體形式(當XRPD圖譜與圖1基本上相同時判定為晶型I；當XRPD圖譜與圖3基本上相同時判定為晶型II；當XRPD圖譜與圖5基本上相同時判定為晶型III；當XRPD圖譜與圖7基本上相同時判定為晶型IV；當XRPD圖譜與圖9基本上相同時判定為晶型V；在實施例3-9中採用相同的判定標準)。結果如下表中所示。
| 溶劑 | 晶型 |
| 四氫呋喃 | 晶型I |
| 丙酮 | 晶型I |
| 丁酮 | 晶型I |
| 二氯甲烷 | 晶型I |
| 乙腈 | 晶型II |
| 乙醇 | 晶型II |
實施例 3 ：單一溶劑室溫懸浮攪拌法稱取30毫克的實施例1中得到的式(1)的化合物的固體，加入以下體積的溶劑中，形成懸浮液。將所得懸浮液在室溫下攪拌3天，然後過濾得到固體。對所得固體進行XRPD分析，並由所得XRPD圖譜判斷晶體形式。結果如下表中所示。
| 溶劑 | 體積 (mL) | 晶型 |
| 甲醇 | 0.1 | 晶型II |
| 異丙醇 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 0.1 | 晶型II |
| 丁酮 | 0.5 | 晶型II |
| 乙酸甲酯 | 0.5 | 晶型II |
| 乙酸乙酯 | 0.5 | 晶型II |
| 乙酸丁酯 | 0.5 | 晶型II |
| 乙酸異丙酯 | 0.5 | 晶型II |
| 乙腈 | 0.5 | 晶型II |
實施例 4 ： 混合溶劑室溫懸浮攪拌 法稱取30毫克的實施例1中得到的式(1)的化合物的固體，將其置於如下表中所示的各混合溶劑中，配成懸浮液。將所得懸浮液在室溫下攪拌3天，然後過濾得到固體。對所得固體進行XRPD分析，並由所得XRPD圖譜判斷晶體形式。結果如下表中所示。
| 溶劑 1 | 溶劑 2 | 體積 1 / 體積 2 | 溶劑總體積 (mL) | 晶型 |
| 甲醇 | 水 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 水 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 乙腈 | 水 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 甲醇 | 乙酸乙酯 | 1/3 | 0.5 | 晶型II |
| 甲醇 | 甲基叔丁基醚 | 1/3 | 0.5 | 晶型II |
| 甲醇 | 乙腈 | 1/3 | 0.5 | 晶型II |
| 乙醇 | 乙酸丁酯 | 1/3 | 0.5 | 晶型II |
| 乙醇 | 正庚烷 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 異丙醇 | 1/3 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 乙酸乙酯 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 乙腈 | 乙酸甲酯 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 正庚烷 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 乙腈 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 丁酮 | 正庚烷 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
實施例 5 ： 單一溶劑高溫懸浮攪拌法稱取30毫克實施例1中得到的式(1)的化合物的固體，加入以下體積的溶劑中，形成懸浮液。將所得懸浮液在50℃下攪拌3天，然後過濾得到固體。對所得固體進行XRPD分析，並由所得XRPD圖譜判斷晶體形式。結果如下表中所示。
| 溶劑 | 體積 (mL) | 晶型 |
| 甲醇 | 0.1 | 晶型II |
| 異丙醇 | 0.2 | 晶型II |
| 丁酮 | 0.2 | 晶型II |
| 乙腈 | 0.2 | 晶型II |
| 二氯甲烷 | 0.2 | 晶型II |
| 乙酸甲酯 | 0.2 | 晶型II |
| 乙酸乙酯 | 0.2 | 晶型II |
| 乙酸異丙酯 | 0.2 | 晶型II |
實施例 6 ： 混合溶劑高溫懸浮攪拌 法稱取30毫克實施例1中得到的式(1)的化合物的固體，將其置於如下表中所示的各混合溶劑中，配成懸浮液。將所得懸浮液在50℃下攪拌3天，然後過濾得到固體。對所得固體進行XRPD分析，並由所得XRPD圖譜判斷晶體形式。結果如下表中所示。
| 溶劑 1 | 溶劑 2 | 體積 1 / 體積 2 | 溶劑總體積 (mL) | 晶型 |
| 甲醇 | 乙酸乙酯 | 1/3 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 乙酸乙酯 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 異丙醇 | 1/3 | 0.5 | 晶型II |
| 乙腈 | 乙酸甲酯 | 1/1 | 0.5 | 晶型II |
| 丙酮 | 乙腈 | 1/3 | 0.5 | 晶型II |
實施例 7 ： 反溶劑添加法如下表中所示，稱取所示量的實施例1中得到的式(1)的化合物的固體，將其放入良溶劑中，將所得溶液過濾，並將濾液緩慢加入反溶劑中。將析出的固體過濾，並進行XRPD分析。由所得XRPD圖譜判斷晶體形式，結果如下表中所示。
| 式 (1) 的化合物的量 | 良溶劑 | 反溶劑 | 良溶劑體積 / 反溶劑 體積 | 晶型 |
| 150 mg | 丙酮 | 水 | 1 mL / 10 mL | 晶型I |
| 正庚烷 | 1 mL / 10 mL | 晶型I | ||
| 90 mg | 四氫呋喃 | 正庚烷 | 1 mL / 10 mL | 晶型III |
| 90 mg | 二甲亞碸 | 水 | 1 mL / 10 mL | 晶型IV |
| 150 mg | 甲醇 | 水 | 1 mL / 10 mL | 晶型IV |
實施例 8 ： 單一溶劑冷卻 法稱取約30 mg的實施例1中得到的式(1)的化合物的固體，將其加入如下表所示的各溶劑中，將所得懸浮液加熱，使固體完全溶解。然後將溶液冷卻。將析出的固體過濾，並進行XRPD分析。由所得XRPD圖譜判斷晶體形式，結果如下表中所示。
| 溶劑 (0.5 mL) | 晶型 |
| 異丙醇 | 晶型I |
| 乙腈 | 晶型II |
| 丁酮 | 晶型II |
| 乙酸甲酯 | 晶型II |
實施例 9 ：混合溶劑冷卻 法稱取約30 mg的實施例1中得到的式(1)的化合物的固體，將其加入如下表所示的各混合溶劑中，將所得懸浮液加熱，使固體完全溶解。將溶液過濾，並將濾液冷卻至室溫。將析出的固體過濾，並進行XRPD分析。由所得XRPD圖譜判斷晶體形式，結果如下表中所示。
| 溶劑 1 | 溶劑 2 | 體積 1 / 體積 2 | 溶劑總體積 (mL) | 晶型 |
| 丙酮 | 水 | 1/1 | 0.2 mL | 晶型II |
| 四氫呋喃 | 環己烷 | 1/1 | 0.2 mL | 晶型III |
| 二甲亞碸 | 水 | 1/1 | 0.2 mL | 晶型V |
實施例 10 ： 晶型的熱重分析和差示掃描量熱分析對晶型I、II、III、IV和V進行熱重分析和差示掃描量熱分析，晶型I、II、III、IV和V的DSC和TGA圖譜分別如圖2、4、6、8和10中所示。
實驗例
實驗例 1 ： 機械研磨實驗將0.5 g晶型II置於研缽進行研磨約5分鐘，然後收集固體進行XRPD檢測。
起始樣品和研磨後樣品的XRPD圖譜如圖11所示。結果表明，研磨後晶型II的晶體形式保持不變。
實驗例 2 ：晶型轉化實驗將晶型IV緩慢加熱至200
oC，然後冷卻至室溫。收集加熱前後樣品進行XRPD檢測。
加熱前後樣品的XRPD譜圖與晶型II參比對照結果如圖12所示。結果表明，晶型IV加熱後轉晶為晶型II。因此，與晶型IV相比，晶型II具有更好的穩定性。
實驗例 3 ：固體穩定性實驗將晶型II分別在60℃閉口和40℃/75% RH的條件下保存7天。在保存前後通過HPLC測定樣品的純度，並測定樣品的XRPD圖譜。
樣品純度測定結果如下表中所示。結果表明，在60℃閉口和40℃/75% RH的條件下保存後，樣品的純度未下降。
保存前後樣品的XRPD圖譜如圖13所示。結果表明晶型II在60℃閉口和40℃/75% RH條件下放置7天後，樣品的晶體形式保持不變。
| 樣品 | 起始純度 ( 面積 %) | 純度 -7 天 ( 面積 %) | |
| 40 ℃ /75%RH | 60 ℃ | ||
| 晶型II | 99.4 | 99.4 | 99.6 |
實驗例 4 ：光照實驗將式(l)的化合物的晶型II於光照強度不低於1.2×10
6Lux∙hr，近紫外能量不低於200 w∙hr/m
2、25℃、RH 25%的條件下放置30天，分別在0天、5天、I0天和30天進行取樣，觀察樣品性狀變化，檢測乾燥失重，通過HPLC測量總的雜質含量，並測定樣品的XRPD圖譜。
試驗結果表明：樣品在光照條件(總照度不低於1.2x10
6Lux∙hr，近紫外能量不低於200 w∙hr/m
2)下放置30天。樣品水分和含量同0天結果相比均無明顯變化，無大於0.05%的新雜質產生。XRPD圖譜表明樣品晶型未發生變化。
結果表明晶型II在光照條件(總照度不低於1.2x10
6Lux∙hr，近紫外能量不低於200 w∙hr/m
2)下穩定。
實驗例 5 ：高溫實驗將式(l)的化合物的晶型II在60℃的高溫下放置30天，分別在0天、5天、10天和30天進行取樣，觀察樣品性狀變化，用旋光儀測量比旋度，檢測乾燥失重，通過HPLC測量總的雜質含量，並測定樣品的XRPD圖譜。
試驗結果表明：樣品在高溫60℃條件下放置30天，外觀、水分、含量和晶體形式同0天結果相比均無明顯差異，無大於0.05%的新雜質產生。
結果表明，樣品對於高溫(60℃)條件穩定。
實驗例 6 ：高濕實驗將式(1)的化合物的晶型II在25℃和92.5%的高濕條件下分別放置30天，分別在0天、5天、10天和30天進行取樣，觀察樣品性狀變化，檢測乾燥失重，通過HPLC測量總的雜質含量，並測定樣品的XRPD圖譜。
試驗結果顯示：樣品在高濕92.5% RH條件下放置30天，吸水量為0.03%，小於5%；外觀、水分、含量和晶體形式同0天結果相比均無明顯差異，無大於0.05%的新雜質產生。
結果表明，樣品對於高濕(RH 92.5%)條件穩定。
實驗例 7 ： SD 大鼠中的藥代動力學實驗將式(l)的化合物的晶型II配製成10% DMSO，60% PEG 400，30%的注射用水的澄清溶液，對SD大鼠進行靜脈注射給藥。將式(l)的化合物的晶型II配製成0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC.Na)中的懸浮水溶液，對SD大鼠進行灌胃給藥，考察其藥代動力學特徵。
向SD大鼠單次靜脈注射給予15 mg/kg的式(l)的化合物後，該化合物在SD大鼠體內的藥物暴露量AUC
0-t為78,811 ng*hr/mL，清除率(CL)和穩態表觀分佈容積(Vss)分別為3.59 mL/min/kg和1.18 L/kg。
向SD大鼠單次灌胃給予40 mg/kg的式(l)的化合物後，該化合物的最大血藥濃度Cmax和暴露量AUC
0-t分別為27,700 ng/mL和153,279 ng*hr/mL。
可見，本發明式(l)化合物的晶型II具有優良的血藥濃度和暴露量。
實驗例 8 ：比格犬中的藥代動力學實驗將式(l)的化合物的晶型II配製成10% DMSO，60% PEG 400，30%的注射用水的澄清溶液，對比格犬進行靜脈注射給藥。將式(l)的化合物的晶型II配製成0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC.Na)中的懸浮水溶液，對比格犬進行灌胃給藥，考察其藥代動力學特徵。
向比格犬單次靜脈注射給予5 mg/kg的式(l)的化合物後，該化合物在比格犬體內的藥物暴露(AUC
0-t)為12,649 ng*hr/mL，清除率(CL)和穩態表觀分佈容積(Vss)分別為6.64 mL/min/kg和1.50 L/kg，說明式(l)的化合物是低清除率化合物，並且廣泛分佈在體內。
向比格犬單次灌胃給予45 mg/kg的式(l)的化合物後，該化合物的最大血藥濃度Cmax和暴露量AUC
0-t分別為32,917 ng/mL和79,576 ng*hr/mL。
可見，本發明式(l)化合物的晶型II具有優良的血藥濃度和暴露量。
上述具體實施方式對本發明作進一步的詳細描述。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於所列的實施例，凡基於本發明內容所實施的技術方案均落入于本發明的範圍。
圖1為式(1)的化合物的晶型I的XRPD圖譜。
圖2為式(1)的化合物的晶型I的DSC和TGA圖譜。
圖3為式(1)的化合物的晶型II的XRPD圖譜。
圖4為式(1)的化合物的晶型II的DSC和TGA圖譜。
圖5為式(1)的化合物的晶型III的XRPD圖譜。
圖6為式(1)的化合物的晶型III的DSC和TGA圖譜。
圖7為式(1)的化合物的晶型IV的XRPD圖譜。
圖8為式(1)的化合物的晶型IV的DSC和TGA圖譜。
圖9為式(1)的化合物的晶型V的XRPD圖譜。
圖10為式(1)的化合物的晶型V的DSC和TGA圖譜。
圖11為實驗例1的研磨實驗前後樣品的XRPD圖譜對比。
圖12為實驗例2中晶型IV在加熱前後的XRPD圖譜對比。
圖13為實驗例3中晶型II在測試前後的XRPD圖譜對比。
Claims (12)
- 一種式(1)的化合物之晶型I，式(1) 其中所述晶型I的XRPD圖譜包括在約6.3±0.2 o、11.0±0.2 o、13.5±0.2 o、16.7±0.2 o、18.3±0.2 o、18.6±0.2 o、19.0±0.2 o、22.1±0.2 o、22.8±0.2 o和25.3±0.2 o的衍射角(2θ)處的特徵峰。
- 一種製備如請求項1之式(1)的化合物之晶型I之方法，其中所述方法選自室溫溶劑揮發法、反溶劑添加法及冷卻法。
- 一種式(1)的化合物之晶型II，式(1) 其中所述晶型II的XRPD圖譜包括在6.3±0.2 o、11.1±0.2 o、13.8±0.2 o、16.6±0.2 o、16.8±0.2 o、18.2±0.2 o、19.2±0.2 o、22.4±0.2 o、22.8±0.2 o和25.2±0.2 o的衍射角(2θ)處的特徵峰。
- 一種製備如請求項3之式(1)的化合物之晶型II之方法，其中所述方法選自室溫溶劑揮發法、懸浮攪拌法和冷卻法。
- 一種式(1)的化合物之晶型III，式(1) 其中所述晶型III的XRPD圖譜包括在5.3±0.2 o、10.7±0.2 o、12.0±0.2 o、17.7±0.2 o、18.1±0.2 o、21.6±0.2 o、22.1±0.2 o、26.9±0.2 o、31.9±0.2 o和32.6±0.2 o的衍射角(2θ)處的特徵峰； 所述晶型III較佳為四氫呋喃溶劑合物，其中式(1)的化合物及四氫呋喃的莫耳比較佳為1:1。
- 一種製備如請求項5之式(1)的化合物之晶型III之方法，其中所述方法選自反溶劑添加法和冷卻法。
- 一種式(1)的化合物之晶型IV：式(1) 其中所述晶型IV的XRPD圖譜包括在8.7±0.2 o、12.1±0.2 o、12.7±0.2 o、15.5±0.2 o、18.3±0.2 o、18.8±0.2 o、19.3±0.2 o、19.9±0.2 o、21.5±0.2 o、24.4±0.2 o和27.8±0.2 o的衍射角(2θ)處的特徵峰。
- 一種製備如請求項7之式(1)的化合物之晶型IV之方法，其中所述方法為反溶劑添加法，其包括將式(1)的化合物的固體在良溶劑中溶解，形成澄清溶液(視需要可將溶液進行過濾以得到澄清溶液)，然後向所述澄清溶液中添加反溶劑，使固體析出並將其過濾得到晶型IV； 所使用的良溶劑較佳為具有1-10個碳原子的醇類溶劑(較佳為甲醇)或碸類溶劑(較佳為二甲亞碸)；並且所使用的反溶劑較佳為無機溶劑(較佳為水)。
- 一種式(1)的化合物之晶型V，式(1) 其中所述晶型V的XRPD圖譜包括在5.9±0.2 o、8.3±0.2 o、11.9±0.2 o、13.4±0.2 o、16.8±0.2 o、17.6±0.2 o、18.5±0.2 o、20.7±0.2 o、24.0±0.2 o和28.2±0.2 o的衍射角(2θ)處的特徵峰； 所述晶型V較佳為二甲基亞碸溶劑合物，其中式(1)的化合物及二甲基亞碸的莫耳比較佳為1:1。
- 一種製備如請求項9之式(1)的化合物之晶型V之方法，其中所述方法為冷卻法，其包括將式(l)的化合物的固體加入至溶劑中，加熱攪拌使其溶解，將所得澄清溶液(視需要可將溶液進行過濾以得到澄清溶液)放置，緩慢降溫，得到晶型V； 所使用的溶劑較佳為水及二甲亞碸的混合溶劑。
- 一種藥物組合物，其包含如請求項1、3、5、7及9中任一項之式(1)的化合物之晶型I、II、III、IV或V，以及一種或多種藥學上可接受的載體。
- 一種如請求項1、3、5、7及9中任一項之式(1)的化合物之晶型I、II、III、IV或V在製備用於治療急性或慢性疼痛、偏頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風、黏液囊炎、強直性脊柱炎、原發性痛經、癌症或動脈硬化症的藥物中的用途。
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