BRPI0607213B1 - aparelho para manipulação de gotículas em uma placa de circuito impresso - Google Patents

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BRPI0607213B1
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substrate
electrodes
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G Pollack Michael
B Fair Richard
K Pamula Vamsee
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Abstract

aparelho para manipular gotículas, método para atuar em uma gotícula, método para unir duas ou mais gotículas e método para dividir uma gotícula em duas ou mais gotículas. a presente invenção refere-se a aparelhos e métodos para manipulação de gotículas em uma placa de circuito impresso (pcb) são descritos. as gotículas são atuadas em uma superfície de substrato de placa de circuito impresso por aplicação de potenciais elétricos a eletrodos, definidos na pcb. o uso de máscara de solda, como um isolador de eletrodo, para a manipulação de gotículas, bem como técnicas para adaptar outras camadas de pcb tradicionais e materiais para microfluidos à base de gotículas, são também descritos.

Description

“APARELHO PARA MANIPULAÇÃO DE GOTÍCULAS EM UMA PLACA DE CIRCUITO IMPRESSO” PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
[0001] Este pedido de patente é relacionado com o pedido de patente U.S. de N° de Série 10/253.342, depositado em 24 de setembro de 2002 e o pedido de patente provisório U.S. de N° de Série 60/648.051, depositado em 28 de janeiro de 2005, cujas descrições são aqui incorporadas por referência nas suas totalidades.
CAMPO TÉCNICO
[0002] A invenção atualmente descrita refere-se, de uma maneira geral, a aparelhos e métodos para conduzir micromanipulação de gotículas em um substrato de placa de circuito impresso (PCB). Mais particularmente, o objeto atualmente descrito se refere a aparelhos e métodos para fabricar e operar sistemas microfluidos baseados em gotas, em tecnologia de PCB convencional, em que as gotículas são atuadas na superfície da PCB por aplicação de potenciais elétricos aos eletrodos definidos na PCB. A invenção atualmente descrita também apresenta o uso de uma máscara de solda, como um isolador de eletrodo para manipulação de gotículas, bem como técnicas para adaptação de outras camadas de PCB tradicionais e materiais para microfluidos à base de gotículas.
ANTECEDENTES
[0003] O campo dos microfluidos está avançando rapidamente e trata do estudo de fluidos em uma faixa abaixo do microlitro. Os dispositivos para microfluidos estão encontrando aplicação e aceitação crescentes em muitos campos da biologia, química, medicina, monitoramento ambiental, descoberta de medicamentos e eletrônica para consumidor final. A miniaturização de dispositivos tradicionais, particularmente, dispositivos analíticos, é esperada propiciar muitos benefícios, incluindo consumo (e custo) reduzido de reagentes e amostras, maiores produtividade e automação, tempos de análise mais baixos e instrumentação mais confiável, barata e portátil. Como mais funcionalidade fica embutida dentro desses dispositivos, sistemas de microanálise totais inteiramente integrados (pTAS) ou de laboratório em um circuito integrado estão tornando-se uma realidade e crescentemente importantes.
[0004] O laboratório em um circuito integrado é um paradigma importante, que objetiva miniaturizar e integrar o manuseio de líquidos em um circuito integrado. Um laboratório em um circuito integrado de possibilitar dispensação, transporte, mistura, incubação, detecção / separação e descarte de refugo de fluido, para que possa ser uma unidade verdadeiramente autônoma. Os sistemas de laboratório em um circuito integrado de microfluidos podem ser classificados genericamente em sistemas de fluxo contínuo e de fluxos separados. Um sistema de fluxo contínuo é por si só descritivo, e nos sistemas de fluxos separados o fluido é separado em gotículas. Uma limitação comum dos sistemas de fluxo contínuo é que o transporte do fluido é fisicamente confinado a canais fixos, enquanto que os sistemas à base de gotículas (ou de fluxos separados) podem ser confinados a canais físicos ou operados em sistemas planos e de menos canais. Os mecanismos de transporte geralmente usados em sistemas de fluxo contínuo são a pressão imposta por bombas externas ou um acionamento eletrocinético por altas voltagens. Os sistemas de fluxo contínuo podem envolver uma canalização complexa e requerer grandes instrumentos de suporte, na forma de válvulas externas ou fontes energéticas. Em outra abordagem para os sistemas à base de canais, forças centrífugas acionam os fluidos para que escoem unidirecionalmente nos canais. O paradigma dos microfluidos de fluxo contínuo tem limitações em versatilidade, tornando-o difícil de alcançar altos graus de integração e controle funcional.
[0005] Os sistemas de microfluidos de fluxos separados ou à base de gotículas vêm progredindo uniformemente para satisfazer a promessa do conceito de laboratório em um circuito integrado, para manusear todas as etapas de análise, incluindo amostragem, preparação da amostra, processamento da amostra incluindo transporte, mistura, incubação, detecção e manuseio de descarte. Essas etapas foram projetadas para serem conduzidas em um circuito integrado, sem sistemas de suporte fora do circuito integrado significativos. Umas poucas abordagens de fluxos separados foram desenvolvidas recentemente, para manipulação de gotículas, com base em litografia branda multicamada, fluxos multifase hidrodinâmicos, eletromolhamento contínuo, eletromolhamento em dielétrico (EWOD), dieletroforese, eletrostática, e ondas acústicas superficiais. Algumas das técnicas meneio-nadas acima manipulam gotículas ou partículas fluidas em canais fisicamente confinados, enquanto que outras técnicas propiciam a manipulação de gotículas em superfícies planas, sem quaisquer canais fisicamente definidos. As abordagens à base de gotículas sem uso de canais foram referidas como "microfluidos digitais", porque o líquido é dividido e manipulado de forma programada.
[0006] Os protocolos à base de gotículas são muito similares aos protocolos bioquímicos em escala de bancada, que são também geralmente executados em volumes distintos de fluidos. Portanto, os protocolos estabelecidos podem ser facilmente adaptados para o formato de microfluidos digitais. Alguns dos aspectos notáveis dos sistemas de microfluidos digitais incluem: reconfigurabilidade (operações e rotas com gotículas são selecionadas por um painel de controle de software, para permitir que o usuário criem qual- quer combinação de operações de microfluidos em vôo); a capacidade de programação em software também resulta em flexibilidade de projeto, em que um circuito integrado de processador de microfluidos genérico pode ser projetado e reprogramado para diferentes aplicações; as etapas de execução condicionais podem ser implementadas, pois cada operação de micro- fluidos pode ser conduzida sob controle por computador direto, para permitir flexibilidade operacional máxima; transporte de gotículas multidirecional, uma vez que os canais apenas existem no sentido virtual e podem ser reconfigurados imediatamente por software; pequenos volumes de gotículas (< 1 μΙ_); operação completamente eletrônica sem o uso de bombas ou válvulas externas; controle simultâneo e independente de muitas gotículas, e operação sem uso de canais (sem que qualquer injeção seja necessária).
[0007] Muitas tecnologias de laboratório em um circuito integrado (incluindo ambos os dispositivos de fluxo contínuo e de fluxos separados) são relativamente inflexíveis e projetados para conduzir apenas um único ensaio, ou um pequeno conjunto de ensaios muito similares. Devido às disposições fixas dos circuitos integrados de microfluidos atuais, um projeto de circuito integrado diferente é necessário para cada aplicação, tornando-o caro para desenvolver novas aplicações. Além do mais, muitos desses dispositivos são fabricados usando técnicas de microfabricação caras, derivadas da produção de circuitos integrados de semicondutores. Por conseguinte, as aplicações para dispositivos de microfluidos estão expandindo-se relativamente, devido ao custo e ao esforço necessários para desenvolver dispositivos diferentes para cada aplicação específica. Embora a fabricação em batelada permita que os dispositivos microfabricados sejam baratos, quando produzidos em massa, o desenvolvimento de dispositivos diferentes podem ser proibitivamente caros e intensos em tempo, devido aos altos custos de produção de protótipos e dos longos tempos de modificação associados com as técnicas de microfabricação de semicondutores usuais. Para ampliar a gama de aplicações e ter impacto no uso de microfluidos em medicina, descoberta de medicamentos, monitoramento ambiental e alimentício, e em outras áreas, incluindo a aplicação em eletrônica para consumidor final, há ainda uma necessidade persistente para ambas as abordagens de microfluidos, que proporcionem dispositivos mais integrados, flexíveis, reconfiguráveis, bem como técnicas para o desenvolvimento e produção mais baratos e rápidos desses circuitos integrados.
[0008] Nos últimos vários anos, houve avanços utilizando diferentes abordagens para uso de microfluidos, com base na manipulação de gotículas individuais de tamanho de nanolitros, por meio de controle elétrico direto. Os exemplos desses sistemas podem ser encontrados na patente U.S. 6.911.132 e na publicação do pedido de patente U.S. 2004/0058450, ambos de Pamula ET al. (e cedida comumente para o requerente do presente objeto), cujas descrições são aqui incorporadas por referência. Essas técnicas oferecem muitas vantagens na implementação do paradigma de microfluidos digitais, como descrito acima, mas técnicas de fabricação atuais para produzir esses circuitos integrados para microfluidos ainda dependem de técnicas de fabricação relativamente complexas e caras. Esses circuitos integrados para microfluidos são atualmente produzidos em fundições de microfabricação, utilizando etapas de processamento caras, com base em técnicas de processamento de semicondutores usadas rotineiramente na indústria de fabricação de circuitos integrados (IC). Além do custo mais alto para as técnicas de produção de semicondutores, as fundições de semicondutores não são de fácil acesso e, tipicamente, não oferecem tempos de estabelecimento de fabricação ou de produção de protótipos tão rápidos quanto 24 horas.
[0009] Os circuitos integrados para microfluidos são geralmente fabricados usando processos usuais, com base nos procedimentos de microfabricação de semicondutores tradicionais. Os dispositivos são fabricados em substratos de vidro por etapas repetidas de deposição de filme fino e de modelagem usando técnicas fotolitográficas usuais. Tipicamente, pelo menos duas camadas metálicas (uma para os eletrodos e a outra para a fiação) são necessárias além dessas duas ou três camadas isolantes, bem como camadas para formação do isolamento entre as placas de topo e de fundo. Devido ao alto custo de fabricação da fotomáscara e da produção do circuito integrado, uma única operação protótipo para a produção de até 100 dispositivos pode custar tanto quanto US$10.000 e requerer três meses para completar- se, dependendo do número de níveis fotolitográficos. Além do mais, uma vez que o fluxo de processo não é padronizado, os rendimentos do dispositivo tendem a ser muito baixos, durante as primeiras várias tentativas para a fabricação de qualquer novo projeto diferente.
[0010] O custo e o tempo necessários para uma operação protótipo têm sido um sério impedimento para o desenvolvimento e a otimização de dispositivos para microfluidos baseados em gotículas. Além do mais, os altos custos dos circuitos integrados e a incapacidade de rapidamente padronizar ou aperfeiçoar os projetos dos dispositivos são previstos contrabalançar as expectativas comerciais dessa tecnologia versátil. Em um prazo curto, é necessária uma tecnologia de fabricação de baixo custo e confiável, mais rápida, para acelerar o desenvolvimento e a aceitação pelo usuário desses dispositivos. Uma vez que as estruturas para microfluidos tendem a ser relativamente grandes e raramente promover o teste dos limites das técnicas de fabricação de semicondutores, processos produtivos em batelada de custo mais baixo, resolução mais baixa devem ser considerados.
[0011] Em particular, a tecnologia de placa de circuito impresso (PCB) oferece muitas capacidades e materiais similares à microfabricação de semicondutores tradicional, a uma resolução muito mais baixa. As camadas condutoras e isolantes são depositadas e modeladas fotolitograficamente e empilhadas conjuntamente para criar estruturas intrincadas multinível. Para a fabricação de sistemas para microfluidos digitais, acredita-se que a tecnologia de PCB oferece um excelente compromisso em termos de resolução, disponibilidade, custo e facilidade de fabricação. Acredita-se ainda que uma vantagem adicional do uso de um PCB, como um substrato, é que a eletrônica para detectar, controlar ou analisar o dispositivo pode ser facilmente integrada, a um custo muito baixo.
[0012] Tipicamente, a amplitude da linha de cobre e o espaçamento entre as linhas são medidos em mils que cada mil é igual a 25,4 pm em um processo de PCB, que são ordens de grandeza mais altas do que os aspectos submícrons geralmente obtidos em uma fábrica de semicondutores. Tipicamente, o processamento de PCB não requer um meio físico ultralimpo caro, como é necessário para a fabricação de IC (circuitos integrados) semicondutores. As placas são também geralmente constituídas de plástico reforçado, epóxi com fibra de vidro, TEFLON®, poliimida, etc., comparados com silício ou vidro, que são usados como substratos para dispositivos para microfluido, microfabricados em uma fábrica de semicondutores. Também, em lugar de um alinhador de máscara semicondutora, o alinhamento pode ser feito usualmente manualmente para processamento de PCB. Máscaras baratas constituídas de transparências ou de folhas de MYLAR são usadas em lugar de foto máscaras de cromo em vidro caras, usadas em fábricas de semicondutores. No processamento de PCB, furos de passagem são feitos, mecanicamente ou com um laser, e depois eletrorrevestidos, em vez de decapagem e deposição por vapor, que são usadas no processamento de semicondutores, o que precisa de processamento a vácuo. As camadas de fiação múltiplas são geralmente obtidas por ligação de placas individuais modeladas individualmente conjuntamente, oposto ao uso de um único substrato e construção das camadas múltiplas ou ligação de pastilhas em uma fábrica de semicondutores. De modo amplo, essas são as principais diferenças entre um processo de fabricação de PCB e um processo de fabricação de semicondutores, ainda que os processos de PCB de topo de linha estejam caminhando no sentido de adotar alguns dos processos de semicondutores (tal como a deposição de vapor físico).
[0013] No ambiente comercial altamente competitivo de hoje em dia, é imperativo que os produtos alcancem o mercado de uma forma rápida e efetiva em custo, particularmente, em negócios de produtos eletrônicos finais e de diagnóstico médico. O presente ausente é relacionado com a utilização de técnicas de fabricação de placas de circuito impresso (PCB), que são amplamente disponíveis, confiáveis, baratos e bem definidos. Por meio da fabricação de plataformas para microfluidos reconfiguráveis com uma tecnologia de fabricação confiável, facilmente acessível e de baixo custo, o desenvolvimento e a aceitação de dispositivos de laboratório em um circuito integrado, para muitas aplicações potenciais em biomedicina e em outras áreas, vão ser mais difundidos e rápidos.
[0014] A atração da tecnologia de PCB como um processo de fabricação barato, bem estabelecido, flexível e de fácil acesso, para o desenvolvimento de sistemas de microfluidos, já foi reconhecida por pesquisadores trabalhando com sistemas para microfluidos de fluxo contínuo mais tradicionais. Por exemplo, os pesquisadores já tinham demonstrado isso para vários dispositivos para microfluidos de fluxo contínuo, baseados em tecnologia de PCB, incluindo um detector de bolhas; um sistema de regulação de pH, uma microbomba e um sensor de pressão capacitivo. Mais recentemente, os dispositivos de PCB para manipulação e análise de células únicas por dieletroforese também foram mencionados, pois têm abordagens híbridas, nas quais um PCB é usado para integrar monoliticamente os dispositivos para microfluidos à base de silício. No entanto, ainda persiste uma necessidade de longo tempo para um sistema barato, flexível e reconfigurável para a manipulação de fluxos separados de gotículas.
SUMÁRIO
[0015] Os aparelhos e métodos aqui descritos compreendem um modo distinto de utilizar um substrato fabricado em um processo de placa de circuito impresso (PCB), para manipulação de gotículas de microfluidos digitais. Esse uso não convencional de processos de PCB bem estabelecidos incorpora vários aspectos distintos, incluindo: (1) o uso de cobre em traços e al- mofadas em um PCB, como eletrodos, para manipulação de gotículas, em que fluidos, na forma de gotículas, são dirigidos (isto é, transportados) para as superfícies externas de um substrato de PCB por meios elétricos (diferentemente de colocar componentes eletrônicos e dirigir sinais eletrônicos); (2) o uso de material de máscara de solda como um dielétrico de eletrodo, para agir como um isolante para a manipulação de gotículas induzidas por campo elétrico (diferentemente do uso da máscara de solda, como o seu nome implica, para proteger os fios de cobre da solda); (3) o uso de máscara de solda líquida ou seca formadora de imagem, para fazer com que as estruturas físicas retenham fluidos; (4) o uso de furos de passagem na PCB para conectar eletricamente os eletrodos de controle de gotículas entre si ou a almofadas de contato; (5) o uso de furos de passagem cheios de máscara de sol- da nos eletrodos na PCB, para permitir o acondicionamento compacto dos eletrodos de controle de gotículas; (6) o enchimento dos furos de passagem, internos aos eletrodos, com epóxis condutores, para permitir o acondiciona- mento compacto dos eletrodos sem perda de área condutiva dos eletros; (7) o enchimento dos furos de passagem internos aos eletros com epóxis opticamente transparentes para medidas ópticas por gotículas; (8) o uso de traços de cobre adjacentes aos eletrodos, na mesma superfície da PCB, para proporcionar um potencial de referência comum (disposição coplanar); (9) o uso de cobre embutido dentro dos eletrodos de controle e na parte de topo da camada dielétrica, para servir como eletrodos de referência; (10) o uso de furos perfurados na PCB para uma interface com fluidos, para permitir entrada e saída de fluidos da PCB; e (11) o uso de linhas de cobre como elementos de aquecimento.
[0016] Aparelhos para manipular gotículas são proporcionados com a presente invenção.
[0017] Em uma concretização, um aparelho para manipulação de gotículas é proporcionado, incluindo um substrato de placa de circuito impresso, compreendendo uma primeira superfície lateral e uma segunda superfície lateral. Uma disposição de eletrodos é colocada na primeira superfície lateral do substrato, e uma camada dielétrica é disposta na primeira superfície lateral do substrato e modelada para cobrir os eletrodos. Um seletor de eletrodos é também incluído para criar dinamicamente uma sequência de disposições de ativação de eletrodos, com o que uma gotícula, disposta na primeira superfície lateral do substrato, é manipulada eletricamente.
[0018] Em outra concretização, um aparelho para manipulação de gotículas é proporcionado, incluindo um substrato de placa de circuito impresso, compreendendo uma primeira superfície lateral e uma segunda superfície lateral. Uma disposição de eletrodos é colocada na primeira superfície lateral do substrato, e uma disposição de um ou mais elementos de referência, ajustável a um potencial de referência comum, é disposta em uma relação pelo menos superfície coplanar com a disposição dos eletrodos de aciona- mento. Uma camada dielétrica é disposta na primeira superfície lateral do substrato e modelada para cobrir os eletrodos de acionamento. Um seletor de eletrodos é também incluído para criar dinamicamente uma sequência de disposições de ativação de eletrodos, com o que uma gotícula, disposta na primeira superfície lateral do substrato, é manipulada eletricamente.
[0019] Em mais uma outra concretização, um aparelho para manipulação de gotículas é proporcionado, incluindo um substrato de placa de circuito impresso, compreendendo uma primeira superfície lateral e uma segunda superfície lateral. Uma disposição de eletrodos é colocada na primeira superfície lateral do substrato, e um elemento de referência alongado é proporcionado, que é substancialmente paralelo e espaçado da primeira superfície lateral do substrato por uma distância, para definir um espaço entre o elemento de referência e a primeira superfície lateral do substrato, em que a distância é suficiente para conter uma gotícula disposta no espaço. Uma camada de substância dielétrica é disposta na primeira superfície lateral do substrato e modelada para cobrir os eletrodos de acionamento. Um seletor de eletrodos é também incluído para criar dinamicamente uma sequência de disposições de ativação de eletrodos, com o que uma gotícula, disposta na primeira superfície lateral do substrato, é manipulada eletricamente.
[0020] Em uma outra concretização, um aparelho para manipulação de gotículas é proporcionado, incluindo um substrato de placa de circuito impresso, compreendendo uma primeira superfície lateral e uma segunda superfície lateral, uma disposição de eletrodos de acionamento disposta na primeira superfície lateral do primeiro substrato da placa de circuito impresso, e uma camada de substância dielétrica disposta na primeira superfície lateral do primeiro substrato do substrato da placa de circuito impresso e modelada para cobrir os eletrodos de acionamento. O aparelho também inclui um segundo substrato de placa de circuito impresso, compreendendo uma primeira superfície lateral e uma segunda superfície lateral, o segundo substrato de placa de circuito impresso sendo substancialmente paralelo e espaçado do primeiro substrato de placa de circuito impresso por uma distância, para definir um espaço entre a segunda superfície lateral do segundo substrato de placa de circuito impresso e a primeira superfície lateral do primeiro substrato de placa de circuito impresso, em que a distância é suficiente para conter uma gotícula disposta no espaço. Uma disposição de eletro- dos de acionamento e uma disposição de um ou mais elementos de referência são colocadas na segunda superfície lateral do segundo substrato de placa de circuito impresso. O aparelho também inclui um seletor de eletro- dos, para criar dinamicamente uma sequência de disposições de ativação de eletrodos, com o que uma gotícula, disposta entre a primeira superfície lateral do primeiro substrato de placa de circuito impresso e a segunda superfície lateral do segundo substrato de placa de circuito impresso, é manipulada eletricamente.
[0021] Os métodos para atuar uma gotícula são também proporcionados de acordo com a presente invenção.
[0022] Em uma concretização, um método para atuar uma gotícula é proporcionado, incluindo a etapa de proporcionar uma gotícula em uma superfície de um substrato de placa de circuito impresso. A superfície compreende uma disposição de eletrodos, e a gotícula é inicialmente disposta em um primeiro dos eletrodos e é adjacente a um segundo dos eletrodos, separado do primeiro eletrodo por um primeiro vão. O método inclui ainda a etapa de polarizar o primeiro eletrodo a uma primeira voltagem e o segundo eletro- do a uma segunda voltagem, diferente da primeira voltagem, com o que a gotícula se movimenta na direção do segundo eletrodo.
[0023] Em mais uma outra concretização, um método para atuar uma gotícula é proporcionado, incluindo a etapa de proporcionar uma gotícula em uma superfície de um substrato de placa de circuito impresso. A superfície compreende uma disposição de eletrodos de acionamento e pelo menos uma disposição substancialmente coplanar de um ou mais elementos de referência, e a gotícula é disposta em um primeiro dos eletrodos de acionamento. O método inclui ainda a polarização do primeiro eletrodo de acionamento, para movimentar a gotícula do primeiro eletrodo de acionamento para um segundo eletrodo de acionamento.
[0024] Em uma outra concretização, um método para atuar uma gotícula é proporcionado, incluindo a etapa de proporcionar uma gotícula, entre uma superfície de um substrato de placa de circuito impresso e um elemento de referência alongado, substancialmente paralelo e espaçado da superfície da placa de circuito impresso. A superfície da placa de circuito impresso compreende uma disposição de eletrodos de acionamento, e a gotícula é disposta em um primeiro dos eletrodos de acionamento. O método inclui ainda a polarização do primeiro eletrodo de acionamento, para movimentar a gotícula do primeiro eletrodo de acionamento para um segundo eletrodo de acionamento.
[0025] Em mais uma outra concretização, um método para atuar uma gotícula é proporcionado, incluindo a etapa de proporcionar uma gotícula, entre uma superfície de um primeiro substrato de placa de circuito impresso e um segundo substrato de placa de circuito impresso, substancialmente paralelo e espaçado da placa de circuito impresso. A primeira superfície da placa de circuito impresso compreende uma disposição de eletrodos de acionamento, e a gotícula é disposta em um primeiro dos eletrodos de acionamento, e a segunda superfície da placa de circuito impresso compreende uma disposição de eletrodos de acionamento e uma disposição de um ou mais elementos de referência. O método inclui ainda a polarização do primeiro eletrodo de acionamento, para movimentar a gotícula do primeiro eletrodo de acionamento para um segundo eletrodo de acionamento.
[0026] Em outra concretização, um método para atuar uma gotícula é proporcionado em uma disposição de eletrodos de acionamento, na superfície da placa de circuito impresso, sem quaisquer elementos de referência fisicamente distintos, em que a gotícula é disposta em um primeiro dos eletrodos de acionamento e se movimenta na direção de um segundo ou terceiro eletrodo de acionamento. O método inclui ainda a polarização do segundo ou terceiro eletrodo de acionamento, de modo que a gotícula será levada em direção aos ou se afastando dos segundo ou terceiro eletrodos devido à heterogeneidade no campo elétrico aplicado entre eles. Nesse caso, a gotícula não deve se movimentar de um modo escalonado, no qual fica movimentando-se de um eletrodo para o seu eletrodo adjacente, mas, em vez disso, a gotícula pode movimentar-se continuamente no gradiente de campo elétrico heterogêneo na direção ou para longe do eletrodo de destino, utilizando um fenômeno conhecido como dieletroforese.
[0027] Métodos para unir duas ou mais gotículas em uma gotícula e dividir uma gotícula em duas ou mais gotículas são também proporcionados de acordo com a presente invenção.
[0028] Em uma concretização, um método para unir duas ou mais gotículas em uma gotícula é proporcionado, incluindo a etapa de proporcionar primeira e segunda gotículas em uma superfície de um substrato de placa de circuito impresso. A superfície compreende uma disposição de eletrodos, em que a disposição de eletrodos compreende pelo menos três eletrodos, compreendendo um primeiro eletrodo externo, um eletrodo intermediário adjacente ao primeiro eletrodo externo, e um segundo eletrodo externo adjacente ao eletrodo intermediário. A primeira gotícula é disposta no primeiro eletrodo externo e é adjacente ao eletrodo intermediário, e a segunda gotícula é disposta no segundo eletrodo externo e é adjacente ao eletrodo intermediário. O método também inclui a seleção de um dos três eletrodos, como um eletrodo de destino, e a seleção de dois ou mais dos três eletrodos, para ativação e desativação, com base na seleção do eletrodo de destino. O método inclui ainda ativar e desativar os eletrodos selecionados para movimentar uma das primeiras e segundas gotículas, na direção da outra gotícula, ou ambas as primeira e segunda gotículas se unem entre si, para formar uma gotícula combinada no eletrodo de destino.
[0029] Em outra concretização, um método para dividir uma gotícula em duas ou mais gotículas é proporcionado, incluindo a etapa de proporcionar uma gotícula de partida em uma superfície de um substrato de placa de circuito impresso. A superfície compreende uma disposição de eletrodos, em que a disposição de eletrodos compreende pelo menos três eletrodos, compreendendo um primeiro eletrodo externo, um eletrodo intermediário adjacente ao primeiro eletrodo externo, e um segundo eletrodo externo adjacente ao eletrodo intermediário. A gotícula de partida é disposta inicialmente em pelo menos um dos três eletrodos e é adjacente a pelo menos um outro dos três eletrodos. O método também inclui a polarização de cada um dos três eletrodos a uma primeira voltagem, para posicionar a gotícula de partida nos três eletrodos. O método inclui ainda a polarização do eletrodo intermediário, a uma segunda voltagem, diferente da primeira voltagem, para dividir a gotícula de partida nas primeira e segunda gotículas divididas, em que a primeira gotícula dividida é formada no primeiro eletrodo externo e a segunda gotícula dividida é formada no segundo eletrodo externo.
[0030] Em mais uma outra concretização, um método para dividir uma gotícula em duas ou mais gotículas é proporcionado, incluindo a etapa de proporcionar uma gotícula de partida em uma superfície de um substrato- de placa de circuito impresso. A superfície compreende uma disposição de eletrodos, em que a disposição de eletrodos compreende pelo menos três eletrodos, compreendendo um primeiro eletrodo externo, um eletrodo intermediário adjacente ao primeiro eletrodo externo, e um segundo eletrodo externo adjacente ao eletrodo intermediário. A gotícula de partida é disposta inicialmente em pelo menos um dos três eletrodos e se sobrepõe a pelo menos um outro dos três eletrodos. O método também inclui a polarização do eletrodo intermediário, a uma primeira voltagem, para posicionar a gotícu-la de partida, com o que a gotícula de partida se sobrepõe pelo menos parcialmente aos três eletrodos, O método inclui ainda a polarização do eletrodo intermediário, a uma segunda voltagem, e de pelo menos um dos primeiro e segundo eletrodos externos a uma terceira voltagem, as segunda e terceira voltagens diferentes da primeira voltagem, para dividir a gotícula inicial nas primeira e segunda gotículas divididas, em que a primeira gotícula dividida é formada no primeiro eletrodo externo e a segunda gotícula dividida é formada no segundo eletrodo externo, [0031] É, portanto, um objeto do tema da presente invenção proporcionar aparelhos e métodos para fabricar e operar sistemas de microfluidos à base de gotículas, com base em tecnologia de placa de circuito impresso (PCB) convencional, na qual as gotículas são atuadas na superfície do PCB, por aplicação de potenciais elétricos aos eletrodos definidos na PCB.
[0032] Com a descrição de um objeto do tema atualmente descrito tendo sido feita acima, e que é abordado, em todo ou em parte, pelo tema atualmente descrito, outros objetos vão ficar evidentes na medida em que a descrição avança, quando tomados em conjunto com os desenhos em anexo, como melhor descrito abaixo, BREVE DESCRICÃO DOS DESENHOS
[0033] A Figura 1A é uma planta de topo e as Figuras 1B - 1D são vistas em perfil de uma concretização da presente invenção, ilustrando uma disposição estritamente coplanar, em uma PCB, com furos de passagem cheios ou não dentro dos eletrodos.
[0034] A Figura 2A é uma planta de topo e a Figura 2B é uma vista em perfil de uma concretização da presente invenção, ilustrando uma disposição substancialmente coplanar, em uma PCB, com furos de passagem cheios ou não dentro dos eletrodos.
[0035] A Figura 3A é uma planta de topo e a Figura 3B é uma vista em perfil de uma concretização da presente invenção, ilustrando uma disposição coplanar embutida, em uma PCB, com furos de passagem cheios ou não dentro dos eletrodos.
[0036] A Figura 4A é uma planta de topo e a Figura 4B é uma vista em perfil de uma concretização da presente invenção, ilustrando uma disposição biplanar ou de placas paralelas, em uma PCB, com furos de passagem cheios ou não dentro dos eletrodos.
[0037] A Figura 5 é uma vista em perspectiva de uma gotícula posicionada em uma disposição densa de eletrodos com furos de passagem, em uma PCB, para manipulação de gotículas, de acordo com a presente invenção (reservatórios líquidos não mostrados).
[0038] A Figura 6 é uma ilustração que mostra o lado frontal de um circuito integrado de PCB, usado para testar o desempenho de transporte de gotículas de diferentes formas e tamanhos de eletrodos de acionamento, de acordo com a presente invenção.
[0039] As Figuras 7A - 7D são ilustrações que mostram várias formas de eletrodos, de acordo com a presente invenção.
[0040] As Figuras 8A - 8B são ilustrações de uma concretização da presente invenção, mostrando vistas frontal e posterior, respectivamente, de um projeto de circuito impresso de PCB, apresentando um transportador de gotículas trifásico e outras estruturas para dispensar, armazenar e misturar gotículas.
[0041] As Figuras 9A - 9B são ilustrações de outra concretização da presente invenção, mostrando vistas frontal e posterior, respectivamente, de um projeto de circuito integrado de PCB, apresentando um transportador de gotículas trifásico e outras estruturas para dispensar, armazenar e misturar gotículas.
[0042] A Figura 10 é um gráfico ilustrando características de transporte de gotículas (frequência versus voltagem de umbral) de eletrodos de 1,5 mm de diferentes formas, de acordo com a presente invenção.
[0043] A Figura 11 é um gráfico ilustrando características de transporte de gotículas (frequência versus voltagem de umbral) de eletrodos de 1,0 mm de diferentes formas, de acordo com a presente invenção.
[0044] A Figura 12 é um gráfico ilustrando a estabilidade de voltagem de transporte de gotículas com o tempo, de acordo com a presente invenção.
[0045] A Figura 13 é um gráfico ilustrando os requisitos de voltagem mínimos para transporte de gotículas, a uma determinada frequência de comutação, de acordo com a presente invenção.
[0046] As Figuras 14A - 14D são ilustrações que mostram imagens em função do tempo, demonstrando o transporte e a mistura de gotículas, de acordo com a presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0047] Uma placa de circuito impresso (PCB), também algumas vezes chamada placa de fiação impressa (PWB), é um substrato usado para interligar componentes eletrônicos usando almofadas e traços condutores modelados no substrato. Tipicamente, CDBs são produzidas por adesão de uma camada de cobre por todo o substrato, algumas vezes em ambos os lados, (conhecido como criação de uma "PCB em branco"), depois remoção do cobre indesejado (por exemplo, decapagem com um ácido), após aplicar uma máscara temporária, deixando apenas os traços de cobre desejados. As conexões elétricas ("passagens"), entre os lados opostos do substrato, podem ser formados por confecção de furos pelo substrato, mecanicamente ou com um laser, e metalização da parte interna do furo feito, para proporcionar uma conexão elétrica contínua entre os dois lados. Placas multicamada podem ser criadas por união dos substratos processados individualmente. As linhas de eletrodos na camada de cobre são usualmente definidas por decapagem de cobre de uma PCB em branco em um processo subtrativo, enquanto que algumas fundições usam processos se mi-aditivos e inteiramente aditivos, no qual cobre é incorporado no substrato por eletrodeposição ou outras técnicas.
[0048] Como discutido acima, o uso de microfluidos digitais é uma abordagem de microfluidos na qual gotículas distintas de fluidos são manipuladas eletricamente em um substrato contendo uma disposição de eletrodos. Em uma configuração usada comumente, as gotículas são ensanduichadas entre duas placas paralelas, em que a placa de topo confina fisicamente as gotículas, e a placa de fundo contém uma disposição de eletrodos (ou elementos) de acionamento ou de controle endereçáveis individualmente, que são isolados eletricamente. Tipicamente, um ou mais eletrodos (ou elementos) de referência são também necessários, para controlar o potencial elétrico da gotícula. Os eletrodos de referência podem ser proporcionados no mesmo substrato, como os eletrodos de acionamento (copianares), ou em uma placa oposta (biplanares). O espaço entre as duas placas, circundando a gotícula, é geralmente aberto e pode ser enchido com ar ou com um líquido imisdvel, para impedir evaporação. Os exemplos de líquidos imiscíveís, que podem ser usados com gotículas aquosas, incluem óleo de silicone, óleo de fluorossilicone ou óleos de hidrocarbonetos. Quando os eletrodos de referência e os eletrodos de acionamento são proporcionados no mesmo substrato, a placa oposta não serve como parte do circuito elétrico, mas serve apenas como uma placa de cobertura, para conter fisicamente os líquidos, e pode não ser necessária para operação do dispositivo.
[0049] A atuação das gotículas é obtida por aplicação de um potencial entre o eletrodo de referência e um ou mais dos eletrodos de acionamento. O potencial aplicado pode ser de corrente contínua ou alternada, e os eletrodos de referência não precisam ser fisicamente distintos dos eletrodos de acionamento. Uma gotícula a um eletrodo de controle ativado vai ficar atraída na direção desse eletrodo de controle e movimentar-se na direção dele. Os eletrodos de controle podem ser ativados sequencialmente, usando modelos definidos pelo usuário (usando, possivelmente, um seletor de eletrodos), para transportar gotículas ao longo de rotas arbitrárias definidas pelos eletrodos de controle contíguos. Além do transporte, outras operações, incluindo união, divisão, mistura, deformação e dispensação de gotículas, podem ser feitas com base no projeto dos eletrodos de controle e dos modelos de ativação.
[0050] Um processador de microfluidos digital é essencialmente compreendido de uma disposição de eletrodos de controle, com um ou mais eletrodos de referência. Um circuito integrado completo pode incluir muitos outros tipos de estruturas, incluindo canais, reservatórios de líquidos, placa superior, sensores, entradas, saídas, etc. A disposição de eletrodos requer interligações para unir, eletricamente, certos eletrodos e ligar eletrodos de conexão às almofadas de contato, para conexão a um conjunto de circuitos externo. Previamente, os circuitos integrados de microfluidos digitais foram fabricados em substrato de vidro ou de silício, usando deposição de filme fino e técnicas de fotolitografia emprestadas da produção de semicondutores. Os níveis múltiplos de interligação elétrica para a fiação foram constituídos por deposição e modelagem de camadas sucessivas de condutores e isolantes em um único substrato de partida. A presente invenção refere-se a aparelhos e métodos, nos quais processos de microfluidos podem ser construídos vantajosamente em um processo de PCB usual, diferentemente de um processo à base de vidro ou silício particular.
[0051] A invenção atualmente descrita tira vantagem da facilidade com a qual múltiplas camadas de condutores podem ser geradas em um processo de PCB, em relação a um processo à base de vidro ou silício. Esse é essencialmente o caso, porque em processamento de PCB, as camadas de metal são produzidas em substratos separados, que são laminados conjuntamente no fim, em vez de constituídos sequencialmente em um único substrato.
[0052] O circuito integrado digital de PCB, como aqui considerado, pode ter uma ou mais camadas de fiação. Os modelos de fiações condutoras são transferidos para o substrato de PCB por deposição subtrativa, deposição de painel ou deposição aditiva. Quando apenas uma camada de fiação é usada, todos os eletrodos, para manipulação de gotículas, e as almofadas, para as conexões elétricas de entrada / saída, são feitas de um placa de lado único, que não requer quaisquer furos de passagem. Geralmente, duas ou mais camadas de fiação vão ser necessárias para as operações complexas de manuseio de gotículas, que requerem o uso de placas multicamada. As placas multicamada são montadas por ligação de várias placas de dois lados ou por acúmulo sequencial de placas, o que não requer a construção mecânica de furos (por exemplo, os furos de passagem são decapados quimicamente ou perfurados a laser e depois depositados quimicamente). Por definição, as placas de dois lados têm fiação em ambos os lados das placas, que podem ser ainda classificadas em placas sem metalização de furos atravessantes e placas com metalização de furos atravessantes. As placas com metalização de furos atravessantes são ainda classificadas em metalização de furos atravessantes depositados e metalização de furos atravessante enchidos. Na metalização de furos atravessantes depositados, os furos são metalizados por deposição de cobre (por exemplo, eletrodeposição ou deposição química ou uma combinação delas) e em metalização de furos atravessantes enchidos, os furos podem ser enchidos com pastas condutoras, tais como pasta de cobre, pasta de prata, epóxi condutor, etc.
[0053] Em circuitos integrados de microfluidos digitais, os furos atravessantes (ou furos de passagem) são feitos pelo centro dos eletrodos de acionamento, em um lado da placa multicamada, para fazer conexões elétricas no lado oposto da placa. A impressão de uma gotícula é definida pela área de um eletrodo de acionamento. Para obter pequenos volumes de gotículas, a área dos eletrodos de acionamento precisa ser minimizada. Uma vez que os furos de passagem são perfurados pelos eletrodos de acionamento, é importante minimizar o diâmetro dos furos de passagem, incluindo o diâmetro da almofada / base. Portanto, os furos de passagem desempenham um papel importante na definição dos volumes mínimos de gotículas obteníveis em um processo de PCB. A indústria de PCB está tentando diminuir os tamanhos dos furos de passagem, por uma razão diferente que é a de evitar o bloqueio dos canais de encaminhamento de fios e a de maximizar a área superficial da PCB disponível para traços. Muitos processos de montagem usam pequenas passagens, que são formadas por perfuração por uso por uso de um laser de excímero. Há muitas variações dos processos de montagem usados na indústria de PCB, incluindo, mas não limitado a, Circuitos Lamina- res Superficiais (SLC), nos quais as passagens são fotoformadas; DYCOstrate®, no qual as passagens são decapadas por plasma a seco em paralelo; Camada de Redistribuição de Filme (FRL), na qual o dielétrico mais externo é fotossensível, enquanto que as camadas internas constituem uma placa multicamada regular; Dobrada Ligada por Adesão Condutora (Ligação Z); Sistema de Estrutura de Montagem (18SS), no qual o dielétrico é fotossensível; Furo de Passagem Interno de Núcleos de Ligação / Qualquer Camada Sequencial (ALIVH), em que um laser de C02 é usado para furar as passagens e os furos são depois enchidos com pasta de prata; Circuitos Formados de Transportadores, nos quais os circuitos separados são preparados em transportadores de aço inoxidável e depois laminados em um pré-impregnado FR-4; Estruturação de Folhas por Rolo, em que folhas revestidas com epóxi de lado único são laminadas por laminação térmica e sob pressão; e Estruturação de Folhas, que é similar à estruturação de folhas por rolo, mas são laminados circuitos de lado duplo ou multicamada. Em uma modalidade do uso de uma ligação de estruturação (Ligação Z) para circuitos integrados para microfluidos digitais, painéis flexíveis múltiplos, consistindo em folhas de cobre com apoio de poliimida, podem ser laminados conjuntamente e depois em um painel rígido, para formar um painel multicamada. Nesse caso, os furos em cada camada flexível podem ser perfurados, furados com laser ou furados com plasma. Os furos interligando várias camadas podem então ser preenchidos pelo adesivo conduto.
CONCRETIZAÇÕES GERAIS
[0054] Com referência às Figuras 1A - 1D, 2A - 2B, 3A -3B, 4A - 4B e cinco, os requisitos para adaptar substratos processados por PCB, para manipulação de gotículas, vão ser descritos a seguir em mais detalhes. Como vai ser discutido ainda em mais detalhes abaixo, as Figuras 1A - 1D se referem a um circuito integrado para microfluidos digital 10, incluindo uma disposição estritamente coplanar em uma PCB, com furos de passagem cheios ou não dentro dos elementos as figuras 2A - 2B referem-se a um circuito integrado para microfluidos digital PCB 20, incluindo uma disposição substancial mente coplanar em uma PCB, com furos de passagem cheios ou não dentro dos eletrodos; as Figuras 3A - 3B se referem a um circuito integrado para microfluidos digital PCB 30, incluindo uma disposição coplanar em uma PCB, com furos de passagem cheios ou não dentro dos eletrodos; as Figuras 4A - 4B se referem a um circuito integrado para microfluidos digital PCB 40, incluindo uma disposição de placas paralelas ou biplanar em uma PCB, com furos de passagem cheios ou não dentro dos eletrodos; e a Figura 5 ilustra uma gotfcula posicionada em uma densa disposição de eletrodos, com furos de passagem em uma PCB para manipulação de gotículas. A Figura 5 mostra genericamente o conceito da presente invenção, no qual as amostras líquidos são digitalizadas em gotícula(s) distinta(s), que pode(m) ser depois independentemente díspensada(s), transportadas(s), incubada(s), detectada(s) ou reagída(s) com outras gotículas (a abordagem de "microfluidos digitais").
[0055] Em cada uma das modalidades mostradas nas Figuras 1A - 1D, 2A - 2B, 3A - 3B e 4A - 4B, e como vai ser descrito individualmente em mais detalhes abaixo, uma placa de substrato de PCB 12 é proporcionada, a placa tendo uma primeira superfície lateral de topo 13 e uma segunda superfície lateral de fundo 14. Os eletrodos {ou elementos) de controle de aciona- mento 16, tais como eletrodos de acionamento com traços de cobre, podem ser proporcionados na superfície de topo 13 da PCB 12, e os eletrodos (ou elementos) de referência 18, tais como os eletrodos de referência com traços de cobre ou um eletrodo de referência de placas paralelas, também podem ser proporcionados em várias configurações para manipulação de gotículas. Máscara de solda, tal como uma máscara de solda passível de fotoformação de imagem (LPI), é tipicamente usada em processos de PCB tradicionais como a camada externa, para proteger as linhas de cobre da ação de agentes decapantes ou da deposição da solda, durante a colocação de componentes eletrônicos. No entanto, na sua utilidade para o acionamento de gotículas de acordo com a presente invenção, essa camada externa é um isolante 22, que serve para isolar as gotículas dos potenciais aplicados nos eletrodos de acionamento e de referência 16, 18. Os eletrodos de acionamento 16 são completamente isolados pelo isolante 22, de preferência, uma máscara de solda LPI ou algum outro dielétrico, incluindo máscaras de soldagem temporárias. Isolamento completo significa que o eletrodo de acionamento 16 é coberto em todos os lados, incluindo as bordas. O isolante 22 (máscara de solda LPI) é aplicado usando processos convencionais, que incluem, mas não são limitados a, revestimento por cortina, revestimento por rotação, revestimento por aspersão ou impressão de tela. No caso no qual há necessidade para um eletrodo de referência 18, alguns dos itens de cobre podem ser deixados nus e não isolados, para proporcionar um potencial de referência direto para as gotículas. Essa parte exposta é tão próxima dos eletrodos de acionamento 16 quanto permitido pelo processo de PCB, que é definido pela resolução das características do cobre, bem como pela resolução da máscara de solda e o registro da camada de máscara de solda para a camada de cobre. A parte exposta do eletrodo de referência 18 pode ter um acabamento superficial condutor opcional, que inclui, comumente, prata de imersão, ouro de imersão e níquel químico ouro de imersão (ENIG).
Material de substrato [0056] Como discutido acima, os dispositivos de microfluidos eletrostã ticos da presente invenção incluem uma placa de substrato 12, que pode ser fabricada em quase que qualquer material de placa com um ente usado para a fabricação de PCBs. Esses materiais incluem, mas não são limitados a, FR-2, FR-4, FR-5, poliimida, Kapton®, Rogers®, Duroid®, BT, ésteres de cia- nato e Polítetrafluoroetileno (PTFE). Substratos rígidos, rígidos - flexíveis ou flexíveis podem ser usados como material de base 12, para a fabricação desses dispositivos.
Formação de eletrodos [0057] A camada de cobre condutora mais externa da PCB é modelada para formar os eletrodos de acionamento, necessários para manipular gotículas líquidas por campos elétricos. Os eletrodos de acionamento 16 assumem uma ampla variedade de formas e modelos, dependendo da aplicação particular. Por exemplo, as disposições de eletrodos de forma quadrada, as disposições de eletrodos de forma quadrada, as disposições de eletrodo de forma circular, as disposição de eletrodo de forma hexagonal, as disposição de eletrodos de forma de estrela e outros de intertra va mento ou interdigitais, bem como podem ser usadas estruturas de eletrodos alongadas. Os eletrodos de referência 18 também podem ser modelados na mesma camada condutora ou em uma camada condutora separada no mesmo substrato (coplanar), ou pode ser proporcionados em um substrato separado (biplanar), [0058] Em uma modalidade como mostrado nas Figuras 1A - 1D, os eletrodos de referência 18 podem ser modelados na mesma camada de cobre condutora como os eletrodos de controle de acionamento 16, em que o isolante 22 é removido em partes dos eletrodos de referência 18, para expor a camada condutora inferior. Esse modelo permite o contato elétrico simultâneo entre os eletrodos de referência 18 e a gotícula líquida. Nessa modalidade, os eletrodos de referência 18 podem ser localizados adjacentes aos ou entre os eletrodos de controle de acionamento 16.
[0059] Em outra modalidade como mostrado nas Figuras 2A - 2B, os elementos de referência 18 podem ser formados como uma camada condutora separada, modelada diretamente na parte de topo do isolante 22. A camada condutora pode ser um filme metálico fino, depositado por processa- mento a vácuo, deposição química, eletrodeposição, laminação ou outro meio, e modelada para formar os elementos de referência 18. Os elementos de referência 18 podem assumir várias formas e modelos e podem ficar diretamente acima e/ou ao lado dos elementos de acionamento 16 (isto é, os elementos de referência 18 não precisam ser alinhados precisamente aos elementos de controle de acionamento 16). Em uma disposição, os elementos de referência 18 podem formar uma grade ou malha de linhas condutoras superpostas sobre os elementos de acionamento 16. Nessa disposição, os elementos de referência 18 podem blindar eletricamente os eletrodos de controle 16, nos quais se sobrepõem, de modo que a sobreposição deve ser idealmente minimizada, quando de dimensionamento e localização dos elementos de referência 18, em relação aos elementos de controle de acionamento 16. Em outra disposição, o passo da grade é selecionado para ser inferior ao, mas não um fator inteiro do passo do eletrodo. Essa disposição de camada condutora separada pode ser feita usando-se processos de PCB de metais aditivos, nos quais o metal é depositado no isolante 22 ou pode ser alternativamente conduzido usando processos subtrativos, nos quais os elementos de referência 18 e os elementos de acionamento 16 são formados em lados opostos de um substrato de circuito flexível fino. Nesse caso, o substrato de circuito flexível serve como o isolamento para os elementos de controle de acionamento 16 e o circuito flexível pode ser laminado a um substrato rígido, para proporcionar rigidez mecânica e proporcionar interligações elétricas para os eletrodos.
[0060] Em uma outra concretização como mostrado nas Figuras 3A - 3B, os elementos de referência 18 podem ser proporcionados em uma disposição coplanar embutida dentro dos elementos de controle de acionamento 16. Nessa disposição, os furos de passagem 25 com a deposição 26 podem funcionar como elementos de referência 18 em áreas não cobertas pelo isolante 22. Outros furos de passagem 24 com a deposição 26, cobertos pelo isolante 22, também podem ser proporcionados e funcionam como descrito abaixo.
[0061] Em outra concretização como mostrado nas Figuras 4A - 4B, os elementos de referência 18 podem ser proporcionados em um substrato se- parado como uma placa paralela. Tipicamente, o substrato contendo os eletrodos de acionamento 16 e o substrato contendo os elementos de referência 18 são colocados opostos entre eles, com um vão G entre eles, para conter o líquido, criando, desse modo, uma estrutura-sanduíche. Uma disposição de placas paralelas adicional pode incluir duas superfícies opostas, que são dispositivos para microfluidos de PCB eletrostáticos por eles mesmos (a "placa" superior pode ser uma PCB tendo uma primeira superfície lateral de topo 13' e uma segunda superfície lateral de fundo 14') e têm elementos de acionamento 16 em ambas as superfícies e os elementos de referência 18 em pelo menos uma superfície.
[0062] Em virtude de muito pouca corrente ser necessária para carregar eletrodos de acionamento 16 para manipulação de gotículas à base de campo elétrico, o material condutor formando os eletrodos pode ser substancialmente mais resistivo do que é tipicamente aceitável para aplicações de PCB. Desse modo, uma ampla gama de diferentes tipos de condutores, além do cobre, podem ser usados. Isso inclui condutores que são tipicamente considerados inadequados para a formação de almofadas e traços em PCBs. De modo similar, a camada condutora pode ser substancialmente mais fina do que é tipicamente favorecido para PCBs. Idealmente, a camada condutora pode ser tão fina quanto possível, para minimizar a topografia das características condutoras, que devem ser subsequentemente cobertas pela cama- da isolante. Adicionalmente, a minimização da espessura do condutor pro- move aplainamento da superfície da PCB, o que é desejável para manipulação consistente e confiável de gotículas na superfície. A espessura do condutor pode ser minimizada por uso de um material de substrato de partida com uma espessura de condutor mínima (por exemplo, uma camada de 7 g (1/4 oz) ou 5 pm de blindagem de cobre), ou por adição de uma etapa de polimento ou decapagem, para reduzir a espessura do condutor, antes da deposição do isoiante.
Interligação e passagens de eletrodos [0063] Os traços condutores no substrato de PCB 12 são usados para produzir conexões elétricas para os eletrodos de acionamento 16 e os elementos de referência 18. Cada eletrodo de acionamento 16 ou elemento de referência 18 pode ser ligado a um ou mais outros eletrodos de acionamento 16 ou elementos de referência 18, a outros componentes eletrônicos no mesmo substrato de PCB 12, ou a almofadas para conexão externa. Em uma disposição, as almofadas para conexão externa são proporcionadas ao longo de uma borda da PCB, e a PCB é adaptada para uso em um soquete de conector de cartão de borda 28 (vide as Figuras 8A - 88), Em outro arranjo, uma disposição de almofadas é colocada na superfície da PCB, e as al- mofadas são postas em contato usando pinos acionados por mola, fechos de teste ou uma tira de material anisotropicamente condutor 29 (vide a Figura 9A). Em uma outra disposição, um coletor de pinos, um conector de soquetes ou outro componente eletrônico distinto é conectado à PCB, para facilitar a conexão a um circuito externo, [0064] Como mostrado nas Figuras 1A - 1D, 2A - 2B, 3A - 3B e 4A - 4B, as conexões elétricas entre diferentes camadas condutoras de substrato 12 podem ser feitas por métodos de PCB, como conhecido na técnica, na qual um furo ou furo de passagem 24 é feito pelo substrato 12, a partir das duas regiões condutoras (superfície de topo 13 e superfície de fundo 14) em qualquer um dos lados do substrato 12 e que vão ser conectados eletricamente. Ainda que mostrados como círculos nos desenhos, deve-se entender que os furos de passagem 24 podem ser de qualquer forma, tais como quadrados, ovais, etc, que podem ser formados no material de substrato 12. A parte interna do furo 24 pode ser também metalizada por deposição química ou eletrodeposição ou uso de outros métodos, para formar uma deposição 26 (metalização dos furos de passagem depositados), de modo que a continuidade elétrica é estabelecida entre os dois lados opostos no local do furo de passagem. Como discutido acima, pastas condutoras (metalização de furo de passagem cheio) também podem ser usadas em lugar de metalização de furo de passagem depositado, para estabelecer continuidade elétrica.
[0065] Para estabelecer conexões elétricas entre os eletrodos e os traços, várias abordagens são disponíveis. Em uma abordagem, um fio ou traço conduz para longe do eletrodo no mesmo lado do PCB, o fio podendo ser depois dirigido, se necessário, pelo substrato a um local de passagem, remoto do eletrodo. Em outra abordagem, passagens são feitas dentro dos eletrodos. Nesse caso, um meio para enchimento ou cobertura do furo feito pode precisar ser proporcionado para impedir entrada de líquido ou evaporação pelo furo de passagem feito. O furo de passagem 24 pode ser depositado fechado, usando deposição química ou eletrodeposição, ou pode ser cheio ou coberto por uso de várias técnicas e de uma variedade de materiais (epóxi condutor, epóxi não-condutor, epóxi transparente ou qualquer outro material). Após enchimento dos furos de passagem com quaisquer desses materiais de enchimento, a superfície da PCB pode ser então coberta com cobre, por deposição química ou eletrodeposição, para obscurecer completamente o furo de passagem para as gotículas se movimentando na superfície.
[0066] Em uma abordagem, o furo é feito suficientemente pequeno de modo que um isolante, depositado em forma líquida, tal como um material de máscara de solda líquida tradicional, é impedido de penetrar no furo por efeitos viscosos ou de tensão superficial, ou pode ser feito suficientemente grande, de modo que a máscara de solda líquida possa entrar no furo de passagem, formando, desse modo, um furo de passagem enchido com máscara de solda 24' (vide a Figura 18). Alternativamente, uma etapa de processo extra pode ser adicionada, para encher os furos de passagem com um epóxi ou um material similar, antes da deposição do isolante, formando, desse modo, um furo de passagem enchido com epóxi 24" (vide a Figura 1C) ou um furo de passagem enchido com epóxi 24" transparente (vide a Figura 1 D). Outra abordagem é usar um material isolante de filme seco, que "se aloja" no furo feito, cobrindo-o efetivamente e vedando a superfície do circuito integrado. Uma possível desvantagem de várias dessas abordagens é que resultam na formação de uma região não condutora dentro do limite do outro eletrodo condutor, o que reduz a área daquele eletrodo, que pode ser usado para geração de campo elétrico. Para abordar esse aspecto, várias técnicas são disponíveis para produzir um enchimento condutor, incluindo o uso de epóxis condutores, para encher o furo, e o uso de deposição química ou eletrodeposição, para proporcionar um revestimento de superfície condutora sobre um material de enchimento não condutor. Outra alternativa é eletrodepositar o furo feito, de modo que ele fique completamente cheio com o metal. Essa abordagem pode requerer uma etapa de aplainamento, para remover o excesso de metal depositado na superfície do substrato pelo maior grau de eletrodeposição. O aplainamento e o controle da espessura do condutor na superfície do substrato podem ser simplificados, nesse caso, pelo uso de um processo de "deposição de botão", no qual metal adicional é apenas adicionado na região circundando a passagem. Os "botões" resultantes podem ser depois removidos por polimento da superfície da PCB. Nesse método, quantidades substanciais de metal podem ser depositadas dentro dos furos feitos, sem aumentar a espessura final do metal na superfície da PCB.
Isolamento do eletrodo [0067] Referindo-se ainda às Figuras 1A - 1D, 2A - 2B, 3A - 3B e 4A - 4B, os eletrodos de acionamento 16 são tipicamente isolados eletricamente_pelo isolante 22, para impedir o fluxo de corrente elétrica direta entre os eletrodos e o líquido condutor, quando um potencial de corrente contínua (CC) é aplicado aos eletrodos de acionamento. Deve-se notar que potenciais de corrente alternada (CA) também podem ser aplicados aos eletrodos de acionamento, para propiciar a manipulação de gotículas induzida por campo elétrico. Ainda que qualquer dielétrico possa ser usado, máscara de solda é tipicamente usada em processos de PCB tradicionais, para proteger as linhas de cobre em uma PCB e para expor o cobre apenas quando os componentes eletrônicos vão ser soldados eventualmente. A abordagem mais direta para isolamento de eletrodos de acionamento 16 é o uso de material de máscara de solda (ou outro dielétrico), como isolante elétrico 22. Ambas as máscaras de solda líquida e de filme seco são adequadas para uso como isolantes de eletrodos 22. As máscaras de solda com capacidade de fotoformação de imagens são genericamente preferidas, porque podem ser facilmente modeladas para proporcionar acesso elétrico aos elementos de referência 18 ou almofadas de contato abaixo do isolante 22.
[0068] As máscaras de solda são disponíveis em duas variedades: máscara de solda com capacidade de fotoformação de imagens líquidas (LPI) ou de filme seco (DFSS). A LPI não tem capacidade de conformação. A DFSS oferece paredes laterais quase verticais e foi mencionada para fabricar moldes de eletrodeposição, vedação de canais para fluidos e como uma máscara para jateamento com pó de microcanais. No entanto, a DFSS não tem sido usada para formar reservatórios de líquidos ou como um material de gaxeta para proporcionar um isolamento ou vedação entre duas placas paralelas, como é considerado na presente invenção.
[0069] Em certas aplicações, os materiais de máscaras de solda não podem existir com a combinação desejada de propriedades térmicas, mecânicas, elétricas ou ópticas. Nesses casos, os materiais de máscaras de solda podem ser substituídos, ou combinados, com outros tipos de materiais isolantes. Por exemplo, os materiais de fiação, tal como poliimida, materiais revestíveis por rotação ou aspersão ou com pincel, tais como TEFLON® AF e Cytop®, materiais depositados por vapor ou crepitação, tal como dióxido de silício, e polímeros, tal como parileno, podem ser aplicados ao substrato de PCB.
[0070] Como uma alternativa para a máscara de solda para o isolante 22, uma camada fina de parileno pode ser depositada em um processo de deposição por vapor físico (PVD), como um dielétrico. O parileno é o nome genérico para uma família de polímeros de poliparaxilileno, que inclui parileno C, D e N. Como usado nessa descrição, parileno se refere a qualquer composição de poliparaxilileno e suas misturas. Uma grande vantagem com o parileno é que ele pode ser depositado como uma camada de conformação e a uma espessura muito inferior do que quando de ambos os LPI e DFSS. Nos métodos de PCB, a LPI pode ser revestido tão fino quanto 12,7 pm (0,5 mil) (um mil = 25,4 pm), enquanto que parileno isento de furos para pinos pode ser revestido tão fino quando 0,5 pm. Essa camada isolante fina reduz o potencial necessário para atuação de gotículas. Em algumas aplicações, o dielétrico vai ter que ser modelado para expor os eletrodos de cobre. O parileno pode ser modelado por decapagem iônica reativa, formação de cinza por plasma, decapagem química ou ablação por laser. Alternativamente, parileno pode ser também depositado seletivamente por mascaragem das regiões que precisam ser expostas por uma fita (por exemplo, Fita de Solda de Onda Solúvel em Água Mask Plus li 3M® N° 5414, que é usada para mascarar dedos de ouro em PCBs durante solda por onda). Outros exemplos representativos de materiais, que podem ser usados como dielétricos, incluem silicones, poliuretanos, acrílicos e outros dielétricos revestíveis por rotação ou depositáveis.
[0071] Geralmente, é desejável minimizar a espessura do isolante 22, para reduzir a voltagem necessária para atuação do líquido.
Camadas de isolamento [0072] Considera-se também que camadas adicionais de material de máscara de solda podem ser depositados e modelados, para criar estruturas físicas na superfície da PCB, tais como reservatórios e canais (não mostrados), para uso em reunião ou direção de fluxo líquido.
PROCESSOS ADICIONAIS
Combinação de processamentos subtrativo e aditivo [0073] Em uma outra concretização, uma combinação de processamentos subtrativo e aditivo pode ser usada para fabricar placas de manipulação de gotículas PCB da presente invenção. Os processos subtrativos podem ser usados para fabricar uma placa multicamada, que define todo o encaminhamento elétrico e as interligações para os eletrodos de controle de gotículas. Uma camada díelétríca modelável pode ser depois aplicada. Passagens podem ser modeladas no dielétrico por perfuração a laser ou fotomascaramento. Em uma concretização, a LPI pode ser usada como um dielétrico, A almofada de eletrodo exposta no furo pode ser opcionalmente depositada, para torná-la plana com a superfície do dielétrico. Nesse ponto, um processo aditivo pode ser usado para definir todos os eletrodos, usando deposição química de cobre, pois um menor espaçamento linear pode ser obtido. Pós-proce ssa me n to [0074] Um dispositivo acabado pode incluir uma combinação de processos de PCB usuais e processos não usuais. Por exemplo, um revestí- mento hidrofóbico de uma etapa pode ser aplicado a uma PCB acabada, para facilitar o transporte de gotículas. Além do mais, o uso de máscara de solda, como um dielétrico, pode ser desejável para certas aplicações, em cujo caso PC Bs não isoladas pode ser subsequentemente revestidas com materiais especiais indisponíveis em um processo de PCB usual. No entanto, nesses casos, o uso de uma PCB como o substrato de partida e dos processos de PCB, para formar os traços condutores, proporcionam ainda muitos, se não a maioria, dos benefícios de um processo inteiramente compatível com PCB.
[0075] Em uma concretização, todas as linhas condutoras necessárias para encaminhamento elétrico podem ser fabricadas em uma PCB multicamada. Parte ou toda a camada externa de cobre pode ser depois removida por polimento ou decapagem química. Essa PCB, que contém toda a fiação elétrica necessária para manipulações de gotículas, pode servir então como um substrato para processamento posterior, para modelar os eletrodos de acionamento e de referência com espaçamento linear mais fino. Para obter espaçamento linear fino, os eletrodos de controle podem ser modelados usando técnicas de processamento de semicondutores, incluindo deposição de filme fino e fotolitografia.
Deposição de elementos de referência coplanares [0076] Em uma concretização, na qual os eletrodos de referência 18 são também modelados na mesma camada que os eletrodos de acionamento 16 (vide, por exemplo, as Figuras 1A - 1D), pode haver uma covinha significativa na máscara de solda LPI, pois apenas cobre os eletrodos de acionamento e deixa os eletrodos de referência abertos. Essa covinha pode afetar a confiabilidade da operação, pois a gotícula pode não ficar em contato com o elemento de referência. Nesse caso, os eletrodos de referência podem ser depositados de modo que a superfície do elemento de referência seja plano com a máscara de solda LPI (não mostrada). Essa etapa de deposição pode ser conduzida antes do acabamento superficial com cobre ou níquel.
Eletrodos de referência na superfície externa [0077] Em uma concretização, após os eletrodos de cobre serem formados como descrito acima, o revestimento de LPI pode ser então usado como um dielétrico de nível intermediário, e outra camada de cobre pode ser modeladas sobre a LPI, para servir como os eletrodos de referência. O dielétrico também pode ser uma placa PCB pré-impregnada fina (espessura igual ou inferior a 50,8 pm (2 mils)), em uma construção multicamada típica, ou pode ser uma placa flexível com características de cobre, para servir como os eletrodos de referência na camada mais externa. A camada de cobre logo abaixo dessa camada de cobre mais externa tem itens de cobre, que definem os eletrodos de acionamento.
Integração de componentes eletrônicos e detecção na PCB
[0078] Em uma outra concretização, considera-se que a PCB da presente invenção também pode consistir em componentes eletrônicos, nas áreas que não são usadas para manuseio de líquidos. Os componentes eletrônicos podem incluir m ícrocontro lad ore s, relês, multiplicadores de alta voltagem, conversores de voltagem (CC-CC para aumentar a voltagem, CC-CA, CA-CC, etc.), elementos eletroópticos tais como LEDs, fotodiodos, tubos fotomultipl içado res (PMTs), elementos de aquecimento, term isto res, dispositivos térmicos resisti vos (RTDs), e outros eletrodos para medidas eletroquímicas. Traços de cobre também podem ser usados para medidas de impedância das gotículas. Os elementos de aquecimento resistivos são feitos por serpenteamento de traços de cobre, e os itens de aquecimento resistivos vão ser dependentes das dimensões das linhas de cobre. Em uma concretização, uma PCB contendo um detector óptico, tal como um PMT ou um fotodiodo, pode ser usado como uma placa paralela, para formar um sanduíche com a placa PCB de manipulação de gotículas. Em outra concretização, eletrodos revestidos com ouro, obtidos em um processo de PCB usual, podem ser usados para medidas eletroquímicas.
Furos feitos para entrada / saída de fluidos [0079] Furos feitos mecanicamente em uma PCB são usados tipicamente para afixar ou prender a placa em outra superfície. Considera-se ainda no circuito integrado para microfluidos da PCB da presente invenção que esses furos feitos podem ser usados para servir como orifícios de entrada /saída para fluidos, para a adição e a remoção de líquidos para ou da superfície do substrato de PCB. Considera-se ainda que esses furos feitos podem ser associados com uma fonte de líquido, incluindo, mas não limitado a, tubulação flexível, seringas, pi petas, tubos capilares de vidro, linha intravenosa, ou lúmen de microdiálise. O líquido nesses tubos pode ser acionado por pressão ou qualquer outro meio. Um fluxo contínuo de líquido da tubulação pode fazer interface com a PCB, pelos furos feitos, que pode ser dividido em gotículas, diretamente do fluxo ou por um reservatório intermediário na PCB.
[0080] Por exemplo, em uma concretização, furos feitos metalizados (vide, por exemplo, os furos feitos 32 nas Figuras 9A - 9B) podem ser localizados adjacentes, para controlar os eletrodos para servir como orifícios de entrada / saída de fluídos, para colocação ou remoção de líquidos na/da superfície do eletrodo. Em outra concretização, furos feitos não metalizados {vide, por exemplo, os furos feitos 34 nas Figuras 9A - 9B) podem ser proporcionados para entrada e saída de fluidos e podem ser conectados a um canal decapado em máscara de solda, que depois leva a um reservatório {não mostrado), O reservatório pode ter eletrodos para dispensação, tal como por uso de técnicas de dispensação de gotículas mediada por campo elétrico. Em mais uma outra concretização, os furos feitos metalizados para entrada / saída de fluidos podem ser cobertos por um dielétrico e terem, além disso, anéis concêntricos de eletrodos em torno do furo feito. Nesse caso, gotículas podem ser dispensadas radialmente do furo por pressurização do líquido pelo furo e depois uso de um campo elétrico, para dispensar gotículas nos eletrodos. Em uma concretização adicional, os furos feitos podem ser usados para descarregar líquido em um reservatório de descarte ou qualquer outro recipiente fora do circuito integrado, por coleta das gotículas na área do furo e deixar que as gotículas gotejem por gravidade em um recipiente colocado abaixo do furo.
Extração de gotículas fora de plano de furos de passagem [0081] Geralmente, as gotículas movimentadas em aparelhos da presente invenção são manipuladas dentro de um plano horizontal em uma estrutura-sandu íche, com uma ou ambas das placas compreendendo as PCBs. Em uma outra concretização, os furos feitos em uma PCB podem ser usados para extrair gotículas da estrutura-sanduíche em um plano vertical. As gotículas podem ser extraídas pelos furos de vários modos. Em um método que explora a diferença de pressão entre uma gotícula, confinada em uma estrutura-sanduíche, e um grande furo, as gotículas podem ser passivamente empurradas por um furo com um diâmetro maior do que o raio da gotícula, apenas por posicionamento abaixo do furo. As gotículas também podem ser extraídas por meio elétrico, em que uma outra placa é adicionada à estrutura-sanduíche, e as gotículas podem ser puxadas de uma estrutura- sanduíche em uma estrutura-sanduíche recém-formada, por aplicação de um potencial elétrico. Nesse caso, para simplificar o processo de extração, uma estrutura-sanduíche pode ser formada entre um substrato de PCB coplanar e outro substrato com eletrodos. Ainda que essas ambas placas formem uma disposição de placas paralelas, as gotículas vão tocar apenas o substrato de PCB coplanar e vão movimentar-se verticalmente no outro substrato, quando um potencial elétrico é aplicado ao outro substrato, para puxar eletrostaticamente a gotícula para fora do plano. A gotícula pode ser também movimentada verticalmente com gravidade, para estampagem em outra placa. As aplicações para essa atuação vertical de gotículas incluem aplicações de estampagem de DNA ou proteína. As gotículas extraídas desses furos também podem ser usadas para aumentar o comprimento do caminho, para as medidas de absorbância e transportar para outra estrutura-sanduíche, para possibilitar transporte em outra camada. Síntese e análise bioquímicas [0082] Várias reações bioquímicas podem ser conduzidas pela manipulação de líquidos em substratos de PCB, como descrito na presente invenção. Como aqui descrito, a presente invenção proporciona um aparelho para detectar um analisado alvo em soluções de amostras por meios de detecção ópticos e elétricos. A solução de amostra pode compreender qualquer número de itens, incluindo, mas não limitada a, fluidos corpóreos (incluindo, mas não limitados a, sangue, suor, lágrima, urina, plasma, soro, linfa, saliva, secreções anais e vaginais, sêmen, de virtualmente qualquer organismo, com as amostras de mamíferos sendo preferidas e as amostras de seres huma-nos sendo particularmente preferidas); amostras de alimentos e ambientais (incluindo, mas não limitadas a, amostras do ar, agrícola, de água e de solo); amostras de agentes de guerras biológicas; amostras de pesquisa; amostras purificadas, tais como DNA, RNA, proteínas, células, etc. genômicos purificados; e amostras brutas (bactérias, vírus, fungos, etc.). Os tipos de ensaios que podem ser conduzidos no substrato de PCB, como aqui descrito, incluem ensaios enzimáticos, amplificação de DNA ísotermi ca mente ou por um ciclotérmico, imunoensaios, incluindo disposições de sanduíche e homogêneas, e ensaios baseados em células com meios de defecção ópticos e elétricos. Os analisados medidos nas amostras fisiológicas incluem metabolítos, eletrólitos, gases, proteínas, hormônios, cítocinas, peptídios, DNA e RNA.
[0083] Em uma concretização, uma amostra fisiológica humana pode ser introduzida em um reservatório na PCB. O reservatório pode ser definido pela máscara de solda de filme fino. A amostra pode ser então dispensada em gotículas, que vão ser misturadas com as gotículas de reagentes adequados proporcionados na PCB ou introduzidos na PCB, Alguns dos ensaios enzimáticos podem ser então monitorados opticamente (por exemplo, por absorbância, reflectometria, fluorescência e luminescência). No caso de absorbância, os furos de passagem podem ser enchidos com um material opticamente transparente, de modo que a luz possa passar por uma gotícula posicionada em um desses furos de passagem, para medidas de absorbância.
[0084] Em outra concretização, amostras bioquímicas também podem ser sintetizadas em um substrato de PCB, usando técnicas de manipulação de gotículas aqui descritas. Por exemplo, na PCB, várias gotículas de proteínas podem ser dispensadas de um reservatório e misturadas com diferentes reagentes e incubadas para automatizar as condições de detecção, para cristalizar uma proteína.
Transporte por parede lateral [0085] Em uma outra concretização, traços de cobre com uma espessura da mesma ordem que a altura da gotícula podem ser usados de modo que a gotícula fique contida entre os traços, permanecendo no mesmo substrato e coberta com um iselante. A gotícula é atuada por campos elétricos aplicados basicamente no plano do substrato, em vez de perpendicular a ele. Diferentemente da disposição coplanar, na qual a gotícula se assenta nos eletrodos de acionamento e referência coplanares e na disposição de placas paralelas, em que a gotícula é ensanduichada entre os eletrodos de acionamento, em um substrato, e um eletrodo de referência comum, em um substrato paraieio, em que nessa estrutura uma gotícula é ensanduichada entre os eletrodos de acionamento e referência coplanares.
CONCRETIZAÇÃO ESPECÍFICA
[0086] Ainda que concretizações e processos gerais da presente invenção tenham sido discutidos acima, concretizações mais específicas de fabricação de um aparelho, para manipular amostras líquidas de microvolumes, em que o aparelho compreende um substrato de placa de circuito impresso, vão ser discutidas.
[0087] Em uma concretização preferida, um substrato FR-4 é laminado com uma folha de cobre de -9 pm (1/4 oz) em ambos os lados. Furos de 203,2 pm (8 mils) são feitos pelo substrato. Esses furos de passagem são então eletrodepositados com cobre e enchidos com máscara de soida ou um epóxi. De preferência, os furos de passagem são revestidos com botão, a uma espessura de cerca de 5 pm, em que os furos de passagem são revestidos específicamente, enquanto que o resto da placa é coberta por uma máscara. Os botões são mecanicamente polarizados e depois os furos de passagem são enchidos com máscara de solda ou um epóxi não condutor. Após processamento dos furos de passagem, uma etapa de deposição por centelha é conduzida a uma espessura inferior a 5 pm. No caso de furos de passagem não enchidos serem necessários, outra etapa de perfuração pode ser conduzida para obter furos não enchidos, e a deposição é conduzida, se necessário. Nesse estágio, o modelo de eletrodo projetado é transferido para o cobre com um espaçamento linear mínimo de 50,8 pm (2 mils), por decapagem dele por uma máscara. A LPI é modelada e revestida a uma espessura de cerca de 12,7 pm (0,5 mil). Finalmente, uma máscara de solda de filme seco é laminada e modelada para formar as estruturas físicas (por exemplo, reservatórios e/ou canais), para reter líquidos e também servir como um material de isolamento. Em outras concretizações, a camada isolante pode ser também obtida por uso de um ou mais revestimentos de máscara de solda de LPI, ou por laminação e decapagem de uma folha de cobre.
TESTE E RESULTADOS EXPERIMENTAIS
[0088] Os experimentos foram conduzidos, nos quais um projeto de placa única de duas camadas, para um manipulador de gotículas mediado por campo elétrico, como aqui descrito, foi submetido a um fabricante de PCB eletrônico disponível comercialmente e testado. O projeto consistiu de disposições de diferentes formas de eletrodo, para transporte e mistura de gotículas líquidas, bem como formas de eletrodo especiais, para dispensar gotículas de um volume de líquido maior. Os eletrodos foram conectados a almofadas de contato por traços condutores modelados na mesma camada de cobre, na superfície da PCB. Quando necessário, os traços foram encaminhados entre os dois lados da placa, usando passagens convencionais em locais remotos dos eletrodos de controle. Vários diferentes projetos de circuitos integrados e esquemas de interconexão foram testados.
[0089] Alguns circuitos integrados contendo múltiplas cópias de uma disposição linear única de eletrodos, nos quais os elementos correspondentes em cada cópia da disposição foram ligados ao mesmo sinal elétrico - desse modo, disposições idênticas múltiplas podem ser controladas simultaneamente. Outros circuitos integrados continham um "barramento" ou estrutura de transporte de eletrodo, em que cada quatro eletrodos em uma linha contígua de eletrodos de controle eram ligados ao mesmo sinal de controle. O uso dessa estrutura propicia rotas de transporte arbitrariamente longas, que vão ser controladas por uso de um número fixo de sinais de controle. Gotículas múltiplas podem ser ligadas ou desligadas do barramento e transportadas sincronamente. As almofadas de contato foram dispostas ao longo do lado da PCB e foram projetadas para ficarem em contato, por uso de um conector de cartão de borda usual ou um grampo de teste SOIC padrão.
[0090] As Figuras 6, 7, 8A - 8B e 9A - 9B ilustram vários exemplos de circuitos integrados produzidos para fins experimentais. A Figura 6 ilustra o lado frontal de um circuito integrado de PCB usado para testar o desempenho de transporte de gotículas de diferentes formas (vide 16a, quadrada 16b, estrela com pequena curvatura 16c, estrela com maior curvatura 16d) (consultar a Figura 7) e tamanhos de eletrodos de controle (resultados discutidos em referência às Figuras 10-12 abaixo). O circuito integrado ilustrado na Figura 6 contém 16 diferentes disposições de eletrodos lineares. As Figuras 8A e 8B são vistas frontal e posterior de um projeto de circuito integrado, apresentando um transportador de gotículas trifásico, bem como outras estruturas para dispensação de um reservatório em circuito integrado de gotículas de armazenamento e mistura. As passagens 24 são usadas para encaminhar os sinais elétricos do lado posterior da PCB para os eletrodos de controle no lado frontal, e um contato elétrico é feito por soquete de conector de cartão de borda 28, localizado ao longo de um lado da PCB. As Figuras 9A e 9B são vistas frontal e posterior de outro projeto de circuito integrado, apresentando um transportador de gotículas trifásico, bem como outras estruturas para dispensação de um orifício de entrada / saída de fluidos 32 de gotículas de armazenamento e mistura. As passagens 24 são usadas para encaminhar os sinais elétricos do lado posterior da PCB para os eletrodos de controle, no lado frontal, e contato elétrico é feito por uma disposição de almofadas projetadas para ficarem em contato com um grampo de teste SOIC 29.
[0091] As disposições de eletrodos de controle foram projetadas com um passo de 1,0 ou 1,5 mm e um espaçamento nominal de 50.8 μιτι (2 mils) entre os eletrodos adjacentes. O material de substrato era FR-4 com blindagem de cobre de -9 pm (1/4 oz). O cobre foi modelado para formar os eletrodos de controle, traços e almofadas de contato. Os largura / espaçamento linear mínimos nominais do processo usados foram de 50,8 pm / 50.8 pm (2 mils) / (2 mils), que foi o espaçamento usado entre os eletrodos adjacentes, bem como a largura dos traços entre os eletrodos de contato e as almofadas de contato. Um material de máscara de solda capaz de fotoformar imagens líquido, CARAPACE® EMP 110 (disponível da Electra Polymers & Chemicals, Ltd.) foi usado como o isolante de eletrodos. A espessura nominal do isolante de máscara de solda foi de 15, 2 pm (0,6 mil). Após as PCBs terem recebido do fabricante um revestimento hidrofóbico fino de TEFLON® AF, foram aplicadas à superfície de topo do circuito integrado. TEFLON®AF foi aplicado por revestimento rotativo de uma solução a 1 % em FC-75 a 3.500 rpm por 20 segundos na superfície da PCB, seguida por uma cura de 30 minutos a 150°C.
[0092] As PCBs foram montadas como um sanduíche com uma placa de topo de vidro revestida com óxido de índio e estanho. A placa de topo foi também revestida com uma camada fina de TEFLON®AF, de modo que todas as superfícies internas, em contato com a gotícula, eram hidrofóbicas. O filme condutor de óxido de índio e estanho, sobre a placa de topo, foi usado como o eletrodo de referência. A PCB e a placa de topo foram separadas por um vão de aproximadamente 0,8 mm. Uma ou mais gotículas de eletrólito (KCI 0,1 M) foram injetadas na estrutura-sanduíche e depositadas em um eletrodo de controle. O volume da gotícula foi suficiente para cobrir um único eletrodo e foi de aproximadamente 2,2 pL, para os eletrodos de passo de 1,5 mm, e 1,1 pL, para os eletrodos de 1 mm. O volume remanescente entre as duas placas foi enchido com ar ou com um óleo de silicone de baixa viscosidade (1 cSt).
[0093] Com referência às Figuras 6, 7 e 10 - 12, foram conduzidos testes no transporte de gotículas, por ativação sequencial dos eletrodos de controle, como descrito na patente U.S. 6.911.132 e na publicação do pedido de patente U.S. 2004/0058450, ambas de Pamula et al.. Usando uma PCB similar àquela mostrada na Figura 6, os testes foram conduzidos em 4 diferentes formas de eletrodo (circular 16a, quadrada 16b, estrela com pequena curvatura 16c, estrela com maior curvatura 16d) (vide a Figura 7), em cada um dos dois tamanhos de eletrodos (passos de 1,0 mm e 1,5 mm).
[0094] Para cada um dos tamanhos e formas dos eletrodos, a taxa máxima, na qual as gotículas podem ser transportadas entre os eletrodos de controle adjacentes, foi determinada em função da voltagem aplicada, como mostrado nas Figuras 10 e 11. As gotículas foram transportadas bem sucedidamente a voltagens inferiores a 40 V (para tamanho de eletrodo de 1,0 mm), com a velocidade de transporte aumentando com a voltagem além do seu umbral. Voltagens mais altas foram necessárias para atuação das gotículas do que o que indicado previamente em outros sistemas, por causa do uso de isolante de máscara de solda mais espesso. Por exemplo, o isolante de máscara de solda é aproximadamente 16 vezes mais espesso do que o isolante usado com os dispositivos microfabricados anteriores, e, portanto, aproximadamente quatro (4) vezes mais voltagem é necessária, devido à dependência de energia eletrostática (1/2 CV2) do mecanismo de transporte.
[0095] Como esperado, além da voltagem de umbral inicial, a velocidade de transporte e, consequentemente, a velocidade máxima, na qual a gotícula pode ser comutada, aumentou com a voltagem. A amplitude de voltagem testada foi de aproximadamente O - 200 v para os eletrodos de 1,5 mm e de O - 100 v para os eletrodos de 1,0 mm, e taxas de transporte de gotículas de até 24 Hz foram observadas. As curvas de teste resultantes apresentaram uma forma geral prevista - quanto mais alta a voltagem aplicada, maior a possível frequência de transferência. No entanto, as curvas para os eletrodos de 1,5 mm (Figura 10) não foram muito uniformes e parece ser um efeito significativo da forma do eletrodo. Alternativamente, as curvas para os eletrodos de 1,0 mm (Figura 11) são bastante previsíveis e não apresentam uma grande dependência da forma dos eletrodos. Além disso, houve um efeito de escala, quando as voltagens de umbrais dos eletrodos de 1,0 mm foram 10 - 20 V mais baixas do que os eletrodos de 1,5 mm, nas frequências correspondentes.
[0096] Como mostrado graficamente na Figura 12, um outro teste foi conduzido para determinar a estabilidade de transporte de gotículas com o tempo. Uma gotícula foi submetida a um ciclo de passagens programavelmente pelos quatro eletrodos quadrados de 1,5 mm, na voltagem mínima necessária para manter o transporte a uma frequência de comutação de 4 ou 8 Hz. A intervalos de cinco minutos, a voltagem mínima para o transporte contínuo foi testada e ajustada. Os testes, que foram feitos por uma hora ou mais, demonstraram uma tendência geral de aumentar o requisito de voltagem com o tempo, o que é devido, presumivelmente, à degradação do isolante e à contaminação da superfície do isolante. No entanto, em cada caso mais de 20.000 ciclos de transporte de gotículas foram conduzidos durante o experimento.
[0097] Com referência ao gráfico mostrado na Figura 13, testes também foram conduzidos para determinar os requisitos mínimos de voltagem para transporte das gotículas, a uma determinada frequência de comutação. Foram usados circuitos integrados para microfluidos digitais para ambas uma estrutura aberta (isto é, coplanar sem uma placa de topo) e uma confinada (isto é, biplanar com uma placa de topo) em uma PCB (vide as Figuras 1B e 4B, respectivamente). Os eletrodos (1,5 x 1,5 mm2) foram modelados em cobre a uma espessura final de - 25 pm. Furos de passagem de 150 pm foram feitos em cada eletrodo, para proporcionar contatos elétricos no lado posterior da placa. Trilhas de aterragem foram modeladas lado a lado em todos os eletrodos de acionamento, para proporcionar uma conexão à terra contínua para as gotículas, e uma máscara de solda (-17 pm) com capacidade de fotoformação de imagens (LPI) foi modelada para agir como um isolante, expondo apenas as trilhas. Como a única etapa de pós- processamento, TEFLON® AF foi revestido por pincel, para tornar a superfície hidrofóbica. Gotículas de um líquido polarizável e condutor (KCI 1 M) foram transportados em ambos os sistemas aberto (coplanar) e confinado (biplanar). Para o sistema aberto, cada gotícula tinha um volume de seis pl_, e uma pequena gota de silicone (dois pl_) foi adicionada e parecia circundar a gotícula. Para o sistema confinado, o volume de cada gotícula foi de 2,5 μΙ_, e todo o circuito integrado foi enchido com óleo de silicone, para facilitar o transporte.
[0098] As voltagens de atuação mínimas, necessárias para transportar bem-sucedidamente as gotículas, foram medidas para cada sistema nas frequências de comutação variando de 1 a 32 Hz. Como mostrado graficamente na Figura 13, as voltagens operacionais para as gotículas nos sistemas confinado (biplanar) e aberto (coplanar) variaram de 140 - 260 V e 125 - 220V, respectivamente, dependendo da frequência de comutação das gotículas. Isso parece sugerir que a atuação das gotícula é facilitada pela ausência de uma placa de topo para confinamento, possivelmente devido ao menor arrasto experimentado pela gotículas não confinada. A eletrólise das gotículas, tipicamente devido à cobertura inadequada do isolante, não foi observada usando-se uma máscara de solda LPI como um isolante, até a voltagem testada máxima de 350 V. A carga do isolante foi, no entanto, experimentada além de 300 V.
[0099] Com referência às Figuras 14A - 140, são mostradas vistas de topo de várias sequências de imagens com o decorrer do tempo demonstraram o transporte e a mistura das gotículas. As Figuras 14A -14C ilustram o transporte e a mistura de gotículas, respectivamente, para as gotículas confinadas por uma placa de topo (600 pm) (biplanar). As Figuras 14C -1:40 ilustram o transporte e a mistura de gotículas, respectivamente, para as gotículas em um sistema aberto (coplanar). A mistura foi feita a uma frequência de comutação de 8 Hz e foi completada dentro de 5 segundos para duas gotículas "confinadas" de 2,5 μΙ_, e dentro de 1,8 segundo para duas gotículas de 6 μΙ_ em um sistema "aberto". Desse modo, as taxas de mistura {volume por unidade de tempo) observadas no sistema aberto (coplanar) são aproximadamente sete vezes maiores do que no sistema confinado (biplanar), Essa mistura aperfeiçoada pode ser atribuída a uma maior circulação, experimentada dentro da gotícula mais espessa, pois se mostrou-se previamente que a circulação piora, na medida em que as gotículas ficam mais finas.
REFERÊNCIAS
[0100] As referências listadas abaixo são aqui incorporadas por referência ao ponto que suplementam, explicam, proporcionam um antecedente de ou ensinam tecnologia, técnicas e/ou processos aqui empregados. Todos os documentos e publicações de patentes citados referidos nesse relatório descritivo são aqui inteiramente incorporados por referência. M.G. Pollack, R.B. Fair e A, D. Shenderov, " Electrowetting-based actuation of liquid droplets for microfluidic actuation," Appl. Phys. Lett, vol. 77, pp. 1725-1726(2000). V. Srinivasan, V.K. Pamula e R.B. Fair, “An integrated digital microfluidic lab-on-a-cbip for clinicai diagnostics on human physiological fiuids," Lab Chip, 4(4), 31 p,-(2004). B. Berge e J. Peseux, ‘Variable focal lens controlled by an externai voltage: An applícation of electrowetting,'’ The European Physical Journal E, vol. 3, p. 159 (2000). M.W.J. Prins, W.J.J. Welters e J.W. Weekamp, “Fluid control in multichannel structures by electrocapillary pressure,” Science, vol. 291, pp. 277-280 (2001). T. Merkel, L. Pagei e H.W. Glock, “Electric fíelds in fluidic channels and sensor applications with capacitance,” Sensors and Actuators A, vol. 80, pp. 1-7 (2000). A, Wego e L. Pagei, “A self-filling micropump based on PCB teehnology,” Sensors and Actuators A. vol. 88, pp. 220-226 (2001). C. Larítz e L. Pagei, “A microfluidic pH-regulation system based on printed Circuit board technology,” Sensors and Actuators A, vol. 84, pp. 230-235 (2000).
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[0101] Deve-se entender que vários detalhes da presente invenção descritos podem ser alterados, sem que se afaste do âmbito da presente invenção atualmente descrita. Além do mais, a descrição precedente é apenas para fins ilustrativos e não com a finalidade de limitação.
REIVINDICAÇÕES

Claims (18)

1 Aparelho para manipulação de gotículas, o aparelho compreendendo: (a) um substrato de placa de circuito impresso (12) compreendendo uma primeira superfície lateral (13) e uma segunda superfície lateral (14); (b) uma disposição de eletrodos (16) disposta sobre a primeira superfície lateral do substrato: (c) uma camada dielétrica (22) disposta sobre a primeira superfície lateral do substrato e modelada para cobrir os eletrodos; e (d) um seletor de eletrodos para criar dinamicamente uma sequência de disposições de ativação de eletrodos, com o que uma gotícula, disposta sobre a primeira superfície lateral do substrato é manipulada eletricamente, caracterizado pelo substrato de placa de circuito impresso (12) compreender uma pluralidade de aberturas de substrato definidas nela e estendendo-se a partir da primeira superfície lateral do substrato (13) para a segunda superfície lateral do substrato (14) e cada eletrodo (16) compreende uma abertura de eletrodo, em que cada abertura de eletrodo é alinhada com uma da pluralidade de aberturas de substrato para definir uma pluralidade de furos de passagem (24, 24', 24", 24’’) pelo aparelho.
2 Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ainda compreender uma disposição de uma ou mais eletrodos de referência (18) ajustáveis a um potencial de referência comum, disposto em uma relação pelo menos coplanar à disposição dos eletrodos de acionamento (16).
3 Aparelho de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela disposição de eletrodos de referência (18) compreender uma grade de estruturas alongadas.
4 Aparelho de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pela altura da grade de estruturas alongadas ser pelo menos igual à altura da gotícula disposta na primeira superfície lateral do substrato (13).
5 Aparelho de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ainda compreender um eletrodo de referência alongado (18) paralelo ao e espaçado a partir da primeira superfície lateral do substrato (13) por uma distância para definir um espaço (G) entre o eletrodo de referência (18) e a primeira superfície lateral do substrato (13), em que a distância é suficiente para conter uma gotícula disposta no espaço.
6 Aparelho de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo eletrodo de referência alongado (18) estar em uma disposição de um ou mais fios.
7 Aparelho de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo eletrodo de referência alongado (18) ser uma placa.
8 Aparelho de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo eletrodo de referência alongado (18) compreender uma superfície da placa (14’) voltada para a superfície do substrato (13), e a superfície da placa é hidrofóbica.
9 Aparelho de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelos furos de passagem (24’) serem cheios com uma substância dielétrica.
10 Aparelho de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelos furos de passagem (24”) serem cheios com resina.
11 Aparelho de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela resina ser uma epóxi condutora ou uma epóxi opticamente transparente.
12 Aparelho de acordo com as reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo substrato (12) definir pelo menos um orifício de entrada (32) de gotícula adjacente com pelo menos um dos eletrodos da disposição de eletrodos.
13 Aparelho de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o pelo menos um orifício de entrada (32) de gotícula estar em comunicação com uma fonte de fluxo de líquido, selecionada do grupo consistindo em tubo flexível, seringa, pipeta, bomba para fluido externa, tubo capilar de vidro, linha intravenosa e lúmen de microdiálise.
14 Aparelho de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo substrato (12) definir pelo menos um orifício de saída de gotícula (32) adjacente com pelo menos um dos eletrodos da disposição de eletrodos.
15 Aparelho de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o pelo menos um orifício de saída de gotícula (32) estar em comunicação com uma fonte de fluxo de líquido, selecionada do grupo consistindo em tubo flexível, seringa, pipeta, bomba para fluido externa, tubo capilar de vidro, linha intravenosa e lúmen de micro diálise.
16 Aparelho de acordo as reivindicações 1 a 15, caracterizado pela substância dielétrica ser um material de máscara de solda, material rotativo, material revestível por imersão, revestível por pincel ou aspersão, depositável por vapor ou material crepitado.
17 Aparelho de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo material de máscara de solda ser selecionado do grupo consistindo em máscara de solda com capacidade de foto formação de imagens líquidas (LPI) ou de filme seco (DFSS).
18 Aparelho de acordo com as reivindicações 1 a 17, caracterizado por ainda compreender um componente eletrônico conectado operacionalmente ao substrato de placa de circuito impresso, o componente eletrônico sendo selecionado do grupo consistindo em micro controladores, relés, multiplicadores de alta voltagem, conversores de voltagem, diodos emissores de luz (LEDs), fotodiodos, tubos fotomultiplicadores (PMTs), elementos de aquecimento, termistores, dispositivos térmicos resistivos (RTDs), e eletrodos para medidas eletroquímicas.
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