AT280274B - Verfahren zur herstellung von neuen carbazolderivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Carbazolderivaten und ihren Salzen In der belgischen Patentschrift Nr. 539438 werden Carbazolderivate der allgemeinen Formel 
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 sowie Säure-Additionssalze davon, worin A eine gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet, und   R1   Wasserstoff, niedriges Alkyl, Aryl oder einen araliphatischen Rest darstellt sowie in den Kernen durch Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Aryl oder Aryloxy substituierte und/oder im Piperazinring methylierte Derivate davon beschrieben. Diese Verbindungen besitzen   antikonvulsive Wirkung   und kommen als Antiepileptika in Betracht. Als besonders wirksam wird das   l- (4-Âthyl)-piperazinyl (l)-2-carbazolyI (9)-âthan hervorgehoben.   



   Es wurde nun überraschend gefunden, dass bei Ersetzung der gesättigten Gruppe A durch die ungesättigt 2-Butenylengruppe eine wesentliche Steigerung der Wirkung auftritt, wobei diese starke Wirkung 
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   (l)-4-carbazolyl (9)-2-butene beschrankt ist. sondemBei den neuen, stark antikonvulsiv wirksamen Carbazolderivaten handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 sowie um Säure-Additionssalze davon. In dieser Formel sind    Rl   und Rz gleich oder verschieden und bedeuten niedrige Alkylgruppen oder gegebenenfalls mono- oder dialkylierte Aminoalkylgruppen oder bilden zusammen und unter Einschluss des Stickstoffatoms eine Pyrrolidinyl (l) gruppe, eine Piperidinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine in 4-Stellung unsubstituierte oder durch eine niedrige Alkyl-, 

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   niedrige Hydroxyalkyl-, acylierte niedrige Hydroxyalkyl- oder eine Alkoxyalkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen substituierte Piperazinyl (l) gruppe.

   Unter einer niedrigen Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe wird eine solche mit höchstens 3 C-Atomen verstanden. 



  Die nachfolgende Tabelle enthält einen Wirkungsvergleich zwischen erfindungsgemäss erhältlichen Carbazolderivaten der Formel I und dem innerhalb der Verbindungen gemäss belgischer Patentschrift Nr. 539438 als bestwirksam bekannten 1-(4-Äthyl)-piperazinyl(1)-2-carbazolyl(9)-äthan. Die antikonvulsive Wirkung wurde durch den Elektroschock-Test (Methode von Goodman et al. ; J. PharmacoL 108 [1953], S. 168) bestimmt. Hiebei bedeutet ED diejenige Dosis an vorbekanntem oder erfindungsgemäss erhältlichem Produkt, bei welcher 50% der Versuchstiere vor dem Streckkrampf der hinteren Extremitäten geschützt sind. In der Tabelle ist ferner die orale Toxizität bei der Maus als LD 50 sowie die orale Toxizität bei der Ratte als ED 50 (neurologische Ausfallerscheinungen) angegeben. LD,. bzw.

   ED be- deutet diejenige Dosis an Wirkstoff, bei welcher 50% der Mäuse sterben bzw. 50% der Ratten erste   neurologische Ausfallerscheinungen (z. B. Taumeln) zeigen. Aus der Tabelle geht hervor, dass die neuen   Carbazolderivate gemäss Formel I dem vorbekannten 1-(4-Äthyl)-piperazinyl(1)-2-carbazolyl(9)-äthan sowohl bezüglich ihrer Wirkung als auch bezüglich des Verhältnisses zwischen Toxizität und Wirkung überlegen sind.   Tabelle I 
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<tb> 
<tb> Wirkstoff <SEP> Elektroschock <SEP> Toxizität
<tb> ED <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  (Ratte) <SEP> (Maus) <SEP> neurologische <SEP> Ausfallerscheinungen
<tb> (Ratte)
<tb> a) <SEP> Vorbekanntes <SEP> Produkt
<tb> 1- <SEP> (4-Äthyl)-piperazinyl(1)-
<tb> -2-carbazolyl(9)-äthan <SEP> 32 <SEP> > 450 <SEP> > 400
<tb> b) <SEP> Erfindungsgemäss
<tb> erhältliche <SEP> Produkte
<tb> 1-Diathylamino-
<tb> - <SEP> 4-carbazolyl <SEP> (9)-cis- <SEP> 
<tb> - <SEP> buten <SEP> (2)-oxalat <SEP> 18 <SEP> 480
<tb> 1-Piperidino-
<tb> - <SEP> 4-carbazolyl <SEP> (9)-cis-buten <SEP> (2) <SEP> 15 <SEP> 360 <SEP> > 200
<tb> 1- <SEP> (4-Methyl)-piperazinyl(1)-
<tb> - <SEP> 4-carbazolyl <SEP> (9)-trans- <SEP> 
<tb> - <SEP> buten <SEP> (2)-dioxalat <SEP> 16 <SEP> 680 <SEP> 800
<tb> 1- <SEP> (4-Methyl)-piperazinyl(1)-
<tb> -4-carbazolyl(9)-cis-buten(2) <SEP> 17 <SEP> > 460 <SEP> > 200
<tb> 1- <SEP> (4-Äthyl)-piperazinyl(1)-
<tb> - <SEP> 4-carbazolyl <SEP> (9)

  -trans- <SEP> 
<tb> -buten <SEP> ('-1)-oxalat <SEP> 17
<tb> 1- <SEP> (4-8 <SEP> - <SEP> Hydroxyäthyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> -piperazinyl <SEP> (1)-4-carbazolyl(9)-
<tb> - <SEP> eis-'buten <SEP> (2)-dihydrochlorid <SEP> 9 <SEP> 460 <SEP> 325
<tb> 1- <SEP> (4-8-Âthoxyathyl)-piperazinyl <SEP> (1)- <SEP> 
<tb> - <SEP> 4-carbazolyl <SEP> (9)-cis- <SEP> 
<tb> - <SEP> buten <SEP> (2)-hydrochlorid <SEP> 13 <SEP> 250
<tb> 
 

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Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen Carbazolderivaten der Formel I sowie ihrer Säure- Additionssalze. 



   Die gewünschten Verbindungen (I) werden erhalten, wenn man Amine der Formel   Z-H,   gegebenenfalls nach vorausgegangener oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensationsmittels, mit 
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 besondere diejenigen von Halogenwasserstoffsäuren. Das Arbeiten mit einem Kondensationsmittel ist angezeigt, wenn vom 9-unsubstituierten Carbazol ausgegangen wird. Als Kondensationsmittel kommen Alkalimetalle, deren Hydride und Amide oder andere Alkalimetallverbindungen in Betracht, wobei Lithiumamid besonders geeignet ist
Als Ausgangsstoffe verwendbare Halogenwasserstoffsäureester von Alkoholen der Formel 
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Claims (1)

1. EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> den, worauf die erhaltenen Reaktionsprodukte als freie Basen oder in Form ihrer Säure-Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden.