DE1720028A1

DE1720028A1 - Carbazolderivate

Info

Publication number: DE1720028A1
Application number: DE19671720028
Authority: DE
Inventors: Ohtmar Prof Dr Schindler
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Priority date: 1966-11-16
Filing date: 1967-10-25
Publication date: 1971-07-01
Also published as: ES347146A1; NL6715370A; CH475982A; DK114774B; IL28917A; BE706600A; GB1170468A; US3541088A; FR7181M; AT277998B; CH477439A; GR38358B; SE312557B

Description

Fall ',Ρ? Β ■■',.■'

PATENTANWÄLTE 1720028

dr. W. Schalk · dipl.-jng. p. Wirth · dipl.-ing. G. Dan ν en berg

DR. V. SCHMIED-KOWARZIK ·■ DR. P. WEINHOLD · DR. D.GUDEL

6 FRANKFURT ÄM ΜΑΓΝ

CR. EECHEMHEIMER STBASSE 39

Dr. A. Wander AG B e r η / Schweiz

Carbazolderivate. '

In der belgischen Patentschrift 539 438 werden Carbazolderivate der allgemeinen Formelt . ^J.

A-l/ \-R.

sowie Säure-Additionssalze davon, worin A eine gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 C-Atomen bedeutet und R^ Wasserstoff, niedriges Alkyl, Aryl oder einen araliphatischen Rest darstellt, sowie in den Kernen durch Halogen, niedriges Alkyl, niedriges Alkoxy, Aryl oder Aryloxy und/ oder im Piperazinring methylierte Derivate davon beschrieben. Diese Verbindungen besitzen antikonvulsive Wirkung und kommen als Antiepileptika in Betracht. Als besonders wirksam wird das 1-(4-Äthyl)-piperazinyl(i)-2-darbazolyl(9)-äthan hervor- cc gehoben. '-'.'.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bei Ersetzung der ge- , sättigten Gruppe A durch die ungesättigt© 2~Butenylengruppe ' *.

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eine wesentliche Steigerung der Wirkung auftritt, wobei diese starke Wirkung nicht auf die 1-Piperazinyl(i)-4-carbazolyl(9)-2-butene beschränkt ist, sondern allgemein bei 1-Amino-4-carbazolyl(9)-2-butenen beobachtet werden kann.

Bei den neuen, stark antikonvulsiv wirksamen Carbazolderivaten handelt es sich um Verbindungen der allgemeinen Formel:

H₀-CH-CH-CH₀-N

(D

sowie um Säure-Additionssalze davon. In dieser Formel sind Ry. und R₂ gleich oder verschieden und bedeuten niedrige Alkylgruppen oder gegebenenfalls mono- oder dialkylierte Aminoalkylgruppen oder bilden zusammen und unter Einschluß des Stickstoff atoms eine Pyrrolidinyl(1)gruppe, eine Piperidinogruppe·, eine Morpholinogruppe oder eine in 4-Stellung unsubstituierte oder durch eine niedrige Alkyl-, niedrige Hydroxyalkyl-, acylierte niedrige Hydroxyalkyl- oder eine Alkoxyalkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen substituierte Piperazinyl(i)gruppe. Unter einer niedrigen Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe wird eine solche mit höchstens 3 C-Atomen verstanden. , ·

Die nachfolgende Tabelle enthält einen Wirkungsvergleich zwischen erfindungsgemäßen Carbazolderivaten der Formel I und dem Innerhalb der Verbindungen gemäß belgischer Patentschrift 539 438 als bsstwirksam bekannten 1-(4-Ä'thyl)piperazinyl(i )-2-carbazolyl(9)-äthan. Die antikonvulsive Wirkung wurde durch den Elektroschocktest ^/Methode von Goodman et al; J.Pharmacol. 108, 168 (195^7 bestimmt. Hierbei bedeutet ED 50 diejenige Dosis an vorbekanntem oder erfindungsgemäßem Produkt, bei welcher 50 % der Versuchstiere vor dem Streckkrampf der hinteren

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Extremitäten geschützt sind. In der Tabelle ist ferner die orale Toxizität "bei der Maus als LD 50 sowie die orale Toxizität bei der Ratte als ED 50 (neurologische Ausfallsersclieinungen) angegeben. LD 50 bzw. ED 50 bedeutet diejenige Dosis an Wirkstoff, bei welcher 50 % der Mäuse sterben bzw., 50 % der Ratten erste neurologische Ausfallserscheinungen (z.B. Taumeln) zeigen. Aus der Tabelle geht hervor, daß die neuen Carbazolderivate gemäß Formel I dem vorbekannten 1-(4-Athyl)piperazinyl(i)-2-carbazolyl-(9)-äthan sov/ohl bezüglich ihrer Wirkung als auch bezüglich des Verhältnisses zwischen Toxizität und Wirkung überlegen sind.

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Tabelle I

Wirkstoff

Elektroschock ED 50 mg/kg p.o. (Ratte)

Toxizität

LD 50 mg/kg p.o. ED 50 mg/kg p.o, (Maus) ' neurologische

Ausfallserscheinungen (Ratte)

to
-«α

a) Vorbekanntes Produkt · ·

1-(4-Äthyl)piperazinyl(1)-2-earbazolyl(9)-äthan 32

b) Erfindungsgemäße Produkte

1-Diäthylaraino-4-carbazolyl(9 ) cis-buten(2)-oxalat , 18

1 -Piperidino-4-carbazolyl;( 9) -cis-buten ( 2) 15

1 - (4-Methyl )piperazin37-l (1) -4-carbazolyl-(9)-trans-buten(2)-dioxalat 16

1-(4-Methyl)-piperazinyl(1)-4-carbazolyl-• (9)-cis-buten(2) . 17

1-(4-Äthyl)piperazinyl(1)-4-carbazolyl-. (9)-trans-buten(2)-oxalat . .17

1-(4-J3-Hydroxyäthyl)piperazinyl(1 )-4-carbazolyl(9)-cis-buten(2)-dihydrochlorid 9

1-(4-ß-Äthoxyäthyl)piperazinyl(1)-4-carbazoyl(9)-cis-buten(2)-hydroChlorid ■ 13

450

360

680

> 460

450

>400

480

> 200

800

> 200

325

' 250

5 .-',-■■ '

Vorliegende Erfindung betrifft demnach Carbazolderivate der Formel I sowie Säure-Additionssalze davon bzw. Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die gewünschten Produkte gemäß Formel I werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel:

(II),

CH₂-C=C-CH₂-N_x

worin R. und R₂ die genannte Bedeutung haben, oder ein Säure-Additionssalz davon reduziert. Die Reduktion erfolgt z.B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Eisen, Raney-Niekel, Palladium, vorzugsweise aber in,

■ .' . ' ' ^& durch Elektrolyse;

Gegenwart eines desaktivierten Palladium-Katalysators;/durch Behandeln mit komplexen Hydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydridf oder durch Behandeln mit Metallen, wie Natrium, Kalium oder Lithium, in Ammoniak. Je nach der Art des gewählten Reduktionsmittels gelangt man hierbei in der Regel entweder zu eis- oder zu trans-substituierten Produkten.

Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel II erhält man z.B. durch Umsetzen von 9-Propargylcarbazol mit Aminen der Formel .HI¹JR₁R₂ in Gegenwart von Formaldehyd entspre-' chend der Mannich-Reaktion.

Die gewünschten-Verbindungen (I) werden ferner erhalten, wenn man Amine der Formel Z-H, "gegebenenfalls nach vorausgegangener oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensationsmittels, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel Y-CH₂-CH=CH-CH₂-OH umsetzt. In diesen Formeln sind Z und Y mit- · einander vertauschbar und bedeuten einerseits den Carbazolyl(9)~ rest und andererseits die basische Gruppe -Nr" 1 ·

R₂ ' .

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Als reaktionsfähige Ester von Alkoholen der Formel Y-CHp-CH=CH-CH₂-OH eignen sich insbesondere diejenigen von Halogenwasserstoffsäuren. Das Arbeiten mit einem Kondensationsmittel ist angezeigt, wenn vom 9-unsubstituierten Carbazol ausgegangen wird. Als Kondensationsmittel kommen Alkalimetalle, deren Hydride und Amide oder andere Alkalimetallverbindungen in Betracht, wobei Lithiumamid besonders geeignet ist.

Als Ausgangsstoffe verwendbare Halogenwasserstoffsäureester von Alkoholen der Formel:

(in)

CH₂-CH=CH-CH₂-OH

können ihrerseits z.B. erhalten werden, wenn man Carbazol nach vorausgegangener oder unter gleichzeitiger Einwirkung eines Kondensationsmittels der oben erwähnten Art mit einem 1,4-Dihalogen-buten-(2) umsetzt.

Erhaltene Verbindungen gemäß Formel I, worin -NR₁R₂ einen in 4-Stellung unsubstituierten Piperazinyl(i)rest bilden, können nachträglich in an sich bekannter V/eise alkyliert, hydroxyalkyliert oder alkoxyalkyliert werden. Ebenso können erhaltene Verbindungen, worin -NR-, R₂ einen in 4-Stellung hydroxyalkyl ie rten Piperazinyl(1)rest bilden, nachträglich äcyliert v/erden.

Die in der beschriebenen Y/eise erhaltenen Verbindungen der Formel I können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie Pialogenwasserstoff-säuren, Toluolsulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure oder Weinsäure und dergleichen, gewonnen und verwendet werden.

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.'■'■■.— 7 —

Beispiel 1

5,0 g 1-Morpholino-4-carbazolyl(9)-butin(2) werden in 90 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 1,6 g eines mit Blei-Salzen desaktivierten Palladium-Katalysators versetzt und bei 2O⁰C und unter Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme von 520 ml Wasserstoffgas wird die Hydrierung abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äther/Hexan kristallisiert, wobei man 2,7 g 1-Horpiiolino-4-carbazolyl(9)-cis-buten(2) vom Schmelzpunkt 67-7O°C erhält. Das Oxalat dieser Base-schmilzt/

bei 185 - 188°C. ^r"■ >

■■·-■-■■..-

Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie

folgt: ■

10,0 g 9-Propargylcarbazol (Schmelzpunkt 98 - 101⁰C) werden in 80 ml Dioxan gelöst, mit 2,05 g Trioxymethylen und 5,1g Morpholin versetzt. Nach Zugabe von 0,1g Kupfer(I)Chlorid·wird während 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird in Chloroform/Ä'ther aufgenommen, dreimal mit 2n-Salzsäure und einmal mit Wasser ausgeschüttelt. Die wässrigen Lösungen werden ein-mal mit Chloroform/Äther nachextrahiert. Die vereinigten wässrigen Losungen werden hierauf mit Ammoniak alkalisch gestellt unddreimal mit Chlproform/Äther ausgeschüttelt. Die mit Wasse2?gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten Chloroform/Äther-Auszüge ergeben nach dem Eindampfen 13»0 g 1-Morpholinb-4-carbazolyl(9)-butin(2)/welches nach Kristallisation aus Äther/Hexan die Gestalt von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 - 98⁰C zeigt.

Beispiel 2 . , ■

3,4g 1-Dimethylamino-4-carbazolylC9)-butin(2) in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran werden mit 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid während drei Tagen unter Feuchtigkeitsausschluß auf Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wird hierauf durch Zugabe von Essigester zerstört. Der nach dem Eindampfen' der Lösung

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im Vakuum erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen und in üblicher Weise in neutrale und basische Anteile zerlegt, wobei . man 2,7 g rohes 1-Dimethylamino~4-carbazolyl(9.)-trans~buten(2) erhält. Das durch Umsetzen dieser Base mit Oxalsäure erhaltene Oxalat zeigt nach Kristallisation aus Methanol/Äther den Schmelzpunkt 136 ~ 137°e.

Beispiel 3

51Og 1-(4-ß-Hydroxyäthyl)piperazinyl(1)-4-carbazolyl(9)-butin(2) v/erden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst, mit 1,5 g eines mit Blei-Salzen vergifteten Palladium-Katalysators versetzt und bei 20⁰C und unter Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 310 ml ' Wasserstoffgas kommt die Hydrierung zum Stillstand, v/orauf man das Reaktionsgemisch zur Abtrennung des Katalysators filtriert und anschließend eindampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Methanol/Äther kristallisiert, wobei man 3,0g 1-(4-ß-Hydroxyäthyl )piperazinyl (1)-4-carbazolyl(9)-cis-buten(2)-Hydrat erhält, welches nach Umkristallisation aus Methanol/Äther den Schmelzpunkt 116 - 119°G zeigt. Das Oxalat dieser Base schmilzt bei 226 - 228⁰C und das Dihydrochlorid bei 231 - 234⁰C.

Beispiel 4

5,9g des wie unten erhaltenen 1-Chlor-4-carbazolyl(9)-t3"ansbuten(2) in 70 -ml Toluol werden mit 4,0g Piperidin während 22 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Äther verdünnt und in üblicher Weise in neutrale und basische Anteile zerlegt, wobei man 4,3g rohes 1-Piperidino-4.-carbazolyl(9)-trans-buten(2) erhält. Durch Umsetzen dieser Base mit Oxalsäure erhält man das entsprechende Oxalat, weiches nach Kristallisation, aus Methanol/Äther die Gestalt von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 169 - 172⁰C zeigt.

Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man .wie "folgt:

5,0g Carbazol in 100 ml Dioxan werden mit 0,8 g Lithiumamid während 4 Stunden unter Calciumchlorid-Verschluß auf Rückfluß

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erhitzt. Nach Abkühlen auf ca. 3O⁰C werden 12,5g 1>4-Dichlortrans-buten(2) zugesetzt, worauf mail unter Rühren während weiterer 12 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird in Chloroform/Äther aufgenommen. Die Ghloroform/Äther-Lösung wird mit 2n~ Salzsäure, 2n-Natriuinearbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend eingedampft, wobei man 9 ,'5g eines öligen, neutralen Rohproduktes erhält. Aus diesem fallen durch Kristallisation 2,9g an unumgecetztem Carbazol an, welche abgetrennt werden. Die ölige Mutterlauge wird hierauf im Claisenkolben destilliert, wobei bei 17 Torr. 0,4g 1,4-Dichlor-trans-buten(2) überdestillieren. Der Destillationsrückstand wird in Äther aufgenommen, durch Kohle filtriert und eingedampft, wobei man 5,9 g rohes 1-Chlor-, 4-carbazQlyl(9)-trans-buten(2) erhält.

Beispiel 5

5,2g 1-Piperidino-4-carbazolyl(9)~butin(2) in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran werden mit 2,7g Lithiumaluminiumhydrid während 2 1/2.Tagen unter Feuchtigkeitsausschluß auf Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wird hierauf durch Zugabe von Essigester zerstört. Der nach dem Eindampfen der Lösung im Vakuum erhaltene Rückstand wird in Äther aufgenommen und in üblicher Iveise in neutrale und basische Anteile zerlegt, wobei 4,0g rohes 1-Piperidino-4-carba2;olyl(9)-trans-buten(2) erhalten werden. Dieses v/ird durch Behandeln mit Oxalsäure in das Oxalat .-.. übergeführt, wobei man nach Kristallisation aus Methanol/Äther 4,7g 1-Piperidino-4-carbazolyl(9)~tran5-buten(2)-oxalat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 168 - 170°C erhält, v/elches mit dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist. ;:.. - ■ .

Bei analogem Vorgehen wie in den vorerwähnten Beispielen erhält man weiterhin z.B. die in der folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen entsprechend Formel I. Darin haben R^ und R^ früher erwähnte Bedeutung,

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Tabelle II

Bei spiel	^^R1 K₂	I Form	Physikalische Konstanten	Smp.	77- 78°C
6	-N(CH^)₂	eis	Base:	tt	127-129⁰C
7	-N(C₂H₅)₂	eis	Oxalat:	II	197-200⁰C
8	-<]	eis	Oxalat:	Il	82- 83°C
9	-O	eis	Base:	I!	109-110⁰C
10	-/"V-CH* V / D	eis	Base:	Il	228-230⁰C
11	\__/ -^ -ifV-CH,	trans	Dioxalat:	11	128-13O⁰C
12	-N(CH₃)-CH₂-CH₂-N(C₂H₅)₂	eis	Dioxalati	Il	233-235⁰C
13		trans	Dioxalat:	Il	234-24O⁰C
14	-NQ-C₂H₅	eis	Dihydro- chlorid:	Il	225-229°C
15	-/"V-CH₉-CH₉-OCH,, ν-/ 2 2 3	eis	Dihydro- chlorid:	Il	190-194⁰C
16	~^IO^I"^CH2""^CH2~^0C2^H5	eis	Dihydro chloride	If	210-215⁰C
17	-N~~V-CH₉-CH₉-0-C0~C (CH_x), \__/ 2 2 P 3	eis	Dihydro- chlorid:	Il	222-225⁰C
18	-/^i-CH₂-CH₂-O-CO-C₆H₁₃	eis	Dioxalat:	11	224-227⁰C
19	-I\f~V-CH₉-CH₉-CH₉-0H \_/ 2 2 2	eis	Dihydro- chlprid:	Il ti	74- 75⁰C 221-225°C
20 21	/—ν -N K-CH₂-CH₂-CH₂-OCH₃ -1Oi-CH₂-CH₂-CH₂-OC₂H₅	eis eis	Base:" Dihydro- chlorid:

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Claims

•Rr

worin R^ und R₂ gleich oder verschieden sind und niedrige Alkylgruppen oder gegebenenfalls mono- oder dialkylierte Aminoalkylgruppen darstellen oder zusammen und unter Einschluß des Stickstoffatoms eine Pyrrolidinyl(1)gruppe, eine Piperidinogruppe, eineMorpholinogruppe oder eine in 4-Stellung unsubstituierte oder durch eine niedrige Alkyl-, niedrige Hydroxyalkyl-, acylierte niedrige' Hydroxyalkyl- oder eine Alkoxyalkylgruppe mit höchstens 6 C-Atomen substituierte Piperazinyl(T)gruppe bilden, sowie Säure-Additionssalze davon.
2. 1-(4-ß-Hydroxyäthyl)piperazinyl(1)-4-carbazolyl(9)-cisbuten(2) und seine Säure-Additibrissalze. ·'
3. 1 ■-(4-ß-Hydroxyäthyl)piperazinyl(1)-4-carbazolyl(9)-cis-buten-• (2)-DihydroChlorid. · ,
4. 1-Diäthylamino-4-carbazolyl(9)-cis-buten(2) und seine Säure-Additionssalze. '
5. 1-Piperidino-4-carbazolyl(9)-cis-buten(2) und seine Säure-Additionssalze. '■·'■■
6. 1-(4-Methyl)piperazinyl(i)-4-carbazolyl(9)-trans-buten(2) und seine Säure-Additionssalze.
7· 1-(4-Methyl)piperazinyl(i)-4-carbazolyl(9)-cis-buten(2) und seine Säure-Additionssalze.
8. 1-(4-Äthyl)piperazinyl(i)~4-carbazolyl(9)-trans-buten(2) und seine Säure-Additionssalze.
9. 1-(4-Äthoxyäthyl)piperazinyl(1)-4-carbazolyl(9)-cis-buten(2) und seine Säure-Additionssalze. ι
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 9»dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) eine Verbindung der Formel;

/R₁ CHo-CSC-CH₉-N

worin R^ und R₂ die'in Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, oder ein Säure-Additionssalz davon reduziert, oder daß man

b) Amine der Formel Z-H mit reaktionsfähigen Estern von AlkoholenÄer Formel Y-CH₂-CH=CH-CH₂-CH, in welchen Z und Y miteinander vertauschbar sind und einerseits denrjCarbazolyl-(9)rest und andererseits die basische Gruppe -N _D bedeuten, umsetzt,

gegebenenfalls unter nachfolgender Alkylierung, Hydroxyalkylierung oder Alkoxyalkylierung von Verbindungen, in welchen -NR^R₂ einen in 4-Stellung unsubstituierten Piperazlnyl(1)rest bilden und/oder unter nachträglicher Acylierung

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von Verbindungen, in welchen -NFLrRp einen in 4-St.ellung hydroxyalkylierten Piperazinyl(1)rest bilden, worauf die erhaltenen Reaktionsprodukte als freie Basen oder in Form ihrer Säure-Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert werden.

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