WO2008072779A1 - キノキサリン誘導体 - Google Patents

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WO2008072779A1
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quinoxaline
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Makoto Okada
Shuichiro Sato
Kenji Kawade
Kotaro Gotanda
Atsushi Shinbo
Youichi Nakano
Hideo Kobayashi
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Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel quinoxaline derivative or a salt thereof having a phosphodiesterase type 9 (PDE9) inhibitory activity and useful as a therapeutic agent for dysuria.
  • PDE9 phosphodiesterase type 9
  • Urination disorders are broadly divided into discharge disorders that cannot be discharged with sufficient urine at the time of discharge and urine storage disorders that cannot retain urine during the urine storage period.
  • ⁇ ⁇ blockers are often used in the treatment of discharge disorders
  • anticholinergics are often used in the treatment of urinary storage disorders.
  • these drugs are different from previous ones because they have drawbacks such as insufficient long-term therapeutic effects and reduced quality of life (QOL) due to side effects.
  • QOL quality of life
  • Development of drugs based on new mechanism of action such as potassium channel opening action and cyclic guanosine 3 ', 5'-monophosphate (cGMP) degradation inhibitory action, is required.
  • cGMP plays an important role in various cellular events such as smooth muscle relaxation, memory and learning function regulation, retinal photoreaction, cell proliferation, and immune response.
  • NO nitric oxide
  • the concentration of cGMP in the diseased cells is low. Therefore, it is expected that preventing c GMP degradation in cells and correcting the decrease in intracellular cGMP concentration will be effective in treating or preventing diseases.
  • PDE 9 shows the lowest Km value (J. B iol. Chem istry, VOL. 273, o. 25, 1555 9-15564 (1998)), and has high affinity for cGM P. , C It is considered to be significantly involved in the degradation of GMP.
  • Pyrazomouth pyrimidine derivatives as compounds having PDE 9 inhibitory activity are disclosed in PCT International Publication WOO 3/037432 Pamphlet, PCT International Publication WO03 / 037899 Pamphlet and PC T International publication W02004 no 018474 pamphlet, and its derivatives are useful for the treatment of insulin resistance diseases, etc., useful for the treatment of cardiovascular disorders, etc. It is described that it is useful for improving learning and memory ability.
  • J. Med. Chem., 34, 2671-2677 (1991) discloses a quinoxaline derivative having a PDE1 inhibitory action and a PDE4 inhibitory action.
  • this document does not describe or suggest that the derivative has a PDE 9 inhibitory action and that the PDE 9 inhibitory action is useful for the treatment of dysuria and the like. . Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel quinoxaline derivative that has a PDE 9 inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for dysuria and the like.
  • R 1 and R 2 each independently have a hydrogen atom; a halogen atom; optionally a hydroxy group, a rogen atom, a d-6 alkoxy group, 1 to 9 halogen atoms (: 6 haloalkoxy group, carboxy group,
  • Ci-e an amino group optionally substituted by two substituents selected from an alkynyl group, an alkanoyl group, a carbocyclic group and a heterocyclic group; a hydroxyl group; or optionally a halogen atom, Ci-e It represents a haloalkoxy group, an pyrimidinyl group optionally substituted by a nitro group or amino group, - Bok 6 alkoxy group, 1 nine C having a halogen atom: the alkyl group, (
  • R 3 optionally represents a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, a C 6 haloalkoxy group having 19 halogen atoms, a carboxy group, a Ci 6 alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an amino group (wherein the amino group) alkyl group optionally groups, c 2 _ 6 alkenyl, c 2 - 6 alkynyl group, 1 nine C 6 haloalkyl group having halogen atom, Arukanoiru group, 1 selected from carbocyclic Shikimoto and heterocyclic group Which may be further substituted by two substituents), an amide group, a strong rubamoyl group, an oxo group, a carbocyclic group or a heterocyclic group (wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group are optionally further heat Dorokishi group respectively, a halogen atom, an alkyl group, C 2 - 6 an alkenyl group
  • halogen atoms further substituted by 6 haloalkoxy groups, carboxy groups, C 6 alkoxycarbonyl groups, alkanoyl groups, amino groups, amide groups, strong rubamoyl groups, carbocyclic groups or heterocyclic groups
  • Ariru group a saturated carbocyclic group or a saturated heterocyclic group; human 'CI- 6 alkoxycarbonyl group (wherein the alkoxy moiety in the Ji 6 ⁇ alkoxycarbonyl group optionally; carboxy Dorokishi group, a halogen atom, d 6 alkoxy group, 1 nine C 6 haloalkoxy group having halogen atom, Rubokishi group, d-6 alkoxycarbonyl group, an amino group, an amino-de-group, the force Rubamoiru group, carbocyclic group or heterocyclic
  • An amide group wherein the amino moiety in the amide group is optionally a C 6 alkyl group, a C 2 6 alkenyl group, a C 2 6 alkynyl group, 1 to 1 selected from a haloalkyl group having 9 halogen atoms, an alkanoyl group, a carbocyclic group and a heterocyclic group
  • To 2 amino may be further substituted by a substituent); or force Rubamoiru group (wherein, C ⁇ optionally Amino portion in said Karubamo I le group - 6 alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, haloalkyl group having 1 to 9 halogen atoms, alkanoyl group, carbocyclic group and heterocyclic group, which may be further substituted with 1 to 2 substituents) Represent,
  • R 4 is a hydrogen atom; a hydroxy group; optionally a hydroxy group, a halogen atom, an alkoxy group, a C! 6 haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, a carboxy group, a C 6 alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, amino group, amino de group, optionally substituted by the force Rubamoiru group or Okiso group (6 alkyl group; or optionally alkyl groups, C 2 _ 6 alkenyl, C 2
  • R 5 and R 8 are each independently a hydrogen atom; a halogen atom; optionally a hydroxyl group, a halogen atom, a d 6 alkoxy group, and 1 to 9 halogen atoms — 6 haloalkoxy group, carboxy group, alkoxycarbonyl group , Arukanoiru group, an amino group, an amino-de-group, the force Rubamoiru group or Okiso alkyl group optionally substituted by a group, C 2 _ 6 alkenyl group or C ⁇ 6 alkoxy group; represents or two Toro group; Shiano group ,
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom; a halogen atom; optionally a hydroxyl group, a halogen atom, a d- 6 alkoxy group, a C! -E haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, a carboxy group, An alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an amino group (wherein the amino group is optionally
  • - 6 alkyl group C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl group, having 1 to 9 halogen atoms - 6 haloalkyl group, 1 selected from Arukanoiru group, carbocyclic group and heterocyclic group It may be further substituted by two substituents, :), an amide group, a strong rubamoyl group, an oxo group, a carbocyclic group or a heterocyclic group (wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group) cyclic groups each further heat Dorokishi group optionally c androgenic atom, - 6 alkyl groups, C 2 _ 6 alkenyl groups, C 2 _ 6 alkynyl groups, C ⁇ - 6 alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group, amino de group or force Rubamoiru by connexion optionally substituted) by an optionally substituted Ci-e alkyl group based, C 2
  • R 9 is a hydrogen atom; a hydroxyl group; optionally a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group,
  • C 6 haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, carboxy groups, C _ 6 Arukokishikaru Boniru group, Arukanoiru group, an amino group (wherein said Amino group is an alkyl group optionally, C 2 _
  • 6 ⁇ - alkenyl groups, C 2 - 6 alkynyl groups, Ci having 1-9 halogen atoms — 6-haloalkyl group, alkanoyl group may be further substituted by 1 to 2 substituents selected from carbocyclic group and heterocyclic group), amide group, force rubamoyl group, oxo group, carbon cyclic group and a heterocyclic radical (wherein each further hydroxy group Roh optionally carbocyclic groups and heterocyclic groups, mouth Gen atom, alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl Group, C 6 alkoxy Or aziridine which may be substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of cis, carboxy, alkoxycarbonyl, amino, amide or rubamoyl.
  • X represents S or O
  • AA 2 and A 3 each independently represent N or C, provided that AA 2 and A 3 each represent N R 1 R 2 and R 8 are not present respectively,
  • a “0 ⁇ 6 alkyl group” can be linear or branched, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Examples thereof include tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl group and the like, among which methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and n-butyl groups are preferable.
  • the “C- 9 alkyl group” may be linear or branched, and specific examples thereof include, for example, 1-ethynole in addition to the groups exemplified in the above-mentioned 6-6 alkyl group.
  • N-propyl, n-heptynole, n-octinole, n-nonyl, 2-ethyl-1-, 1-dimethyl-n-butyl, 1,2,3-trimethyl-n-butyl, 1,5-dimethyl-n —Heptane 1-3 T group and the like can be mentioned.
  • an alkyl group having 5 to 9 carbon atoms is preferable, and a 1-ethyl 1-n-propyl group is particularly preferable.
  • C 2 _ 6 alkyl group is included that the groups exemplified in the above d-6 alkyl groups, excluding the methylation group, among others, Echiru, n- propyl Le, isopropyl and n- butyl are preferred .
  • C 2 _ 6 alkenyl group one in any position or more double bonds have and linear be properly may be a branched chain, specifically, for example, Bulle, And aryl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butyr, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 2-methylaryl, 1-pentenyl, 1-hexenyl, and the like. Among them, vinyl, aryl and An isopropenyl group is preferred.
  • C 2 _ 9 alkenyl group can be a one or more double bonds have and linear or branched in any position, and specific examples thereof, the C 2 other groups exemplified in _ 6 alkenyl group, for example, 1-Heputeeru, 1 Okuteyuru include a 1-th root alkenyl group.
  • C 2 - 6 alkynyl group also properly may be a branched-chain one or more has a triple bond and linear at any position, specifically, for example, Echiniru, Purobyuru 1-pentynyl group, etc. Among them, ethynyl group is preferable.
  • C 2 _ 9 alkynyl group can be a one or more has a triple bond and a linear or branched in any position, and specific examples thereof, the C 2 - In addition to the groups exemplified for the 6 alkynyl group, there can be mentioned, for example, a 1-heptul, 4-ethyl heptane-5-ynyl group and the like.
  • —6 alkoxy group means an oxy (O) group substituted by 6 alkyl groups, For example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutyloxy, sec-butynoleoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy group, etc. Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy groups are preferred.
  • the - "C 3 8 cycloalkyl group”, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl and Shikurookuchiru group cycloheteroalkyl are included cycloheteroalkyl, therein, cyclohexyl group are preferable cyclopentyl and cyclo.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, with fluorine, chlorine and bromine atoms being particularly preferred.
  • "1-9 amino 1 _ 6 Haroarukiru group Flip having a halogen atom” means a C l _ 6 alkyl group according to the definition that is substituted by the same or different 1-9 halogen atoms, for example, Furuorome Chill , Trifonoleolomethinole, 1,2-Dichloroethinole, 1-Black Mouth 2-Bromethenole, Pentabromoethyl, Heptafluoropropyl, 1-Chlorochi n -Propinole, 2-Bromo 2-Methylethnore, 3 -N-pentyl, 2-bromo-1-3-chloro-n-hexyl group, etc.
  • Furuorome Chill Trifonoleolomethinole, 1,2-Dichloroethinole, 1-Black Mouth 2-Bromethenole, Pentabromoethyl, Heptafluoropropyl, 1-Chlorochi
  • the number of carbon atoms substituted by 1 to 5 halogen atoms which are the same or different is 1 Or two alkyl groups are preferred.
  • the “haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms” means an oxy (O) group substituted by the above “C- 6 haloalkyl group having 1 to 9 halogen atoms”.
  • the “saturated heterocyclic group” in the definition of R 3 in the formula (I) is a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S.
  • the “aryl group” in the definition of R 3 in the above formula (I) includes a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring.
  • an aromatic heterocyclic group wherein the aromatic carbocyclic group includes an aromatic carbocyclic group having 6 to 20 carbon atoms, specifically, For example, phenyl, 1-indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-anthryl, 1-acenaphthenyl and the like can be mentioned, among which phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl are preferable.
  • the aromatic heterocyclic group may be a monocyclic or polycyclic ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O and S, and one ring is a 5- or 6-membered ring.
  • Examples include zolyl, benzthiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, and quinazolyl groups. Among these, monocyclic aromatic heterocyclic groups are preferable.
  • “carbocyclic group” in the definition of R 6 , R 7 and R 9 includes the saturated carbocyclic group defined above and the aromatic carbocyclic group in the aryl group defined above.
  • the “heterocyclic group” in the definition of Ri to R 4 , R 6 , R 7 and R 9 in the above formula (I) includes the saturated heterocyclic group defined above and Aromatic heterocyclic groups in the aryl group defined above are included.
  • a preferred group of compounds in the present invention are compounds of formula (I) wherein A 1 represents C and R 1 represents a hydrogen atom.
  • Another group of compounds preferred in the present invention are compounds of formula (I) when A 2 represents N.
  • Yet another group of compounds preferred according to the invention are compounds of the formula (I) in which A 3 represents C and R 8 represents a hydrogen atom.
  • heat Dorokishi group is optionally R 3, halogen atom, CI- 6 alkoxy group, a haloalkoxy group Flip having 1-9 halogen atoms, carboxy groups, - 6 alkoxycarbonyl group, Arukanoiru group, an amino group (wherein said amino groups by Ri alkyl group when, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, a haloalkyl that have a one to nine halogen atoms
  • an amide group a strong rubamoyl group, an oxo group, and a carbocyclic group.
  • heterocyclic group also here, carbocyclic and heterocyclic groups, each further hydroxy group optionally halogen atom, (6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group, (6 an alkoxy group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an amino group, an amino-de-group or force Rubamoiru good optionally substituted by a group les,) alkyl group or optionally substituted by C 2 — 9 alkenyl group; or optionally halogen atom, hydroxy group, (6 alkyl, C 2 6 alkenyl Le group, C 2 _ 6 alkynyl group, an alkoxy group (wherein said Ji 6 alkyl group, C 2 6 Arukeniru group , C 2 - 6 alkynyl and (6 alkoxy group optionally halogen atom independently, hydrate proxy group, an alkoxy group, a haloalkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, Cal
  • R 4 is a hydrogen atom; or optionally a hydroxyl group, a halogen atom, —6 alkoxy group, 1 to 9 halogen atoms —6 haloalkoxy group, carboxy group is a compound of formula (I) in which an alkoxycarbonyl group, Arukanoiru group, an amino group, an amino-de-group, Cal Bamoiru group or an optionally substituted by Okiso group Ci-e alkyl group, among others, R 4 A compound of formula (I) is preferred when is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Another group of compounds preferred in the present invention is a compound of the formula (I) wherein A 3 represents C and R 5 and R 8 both represent a hydrogen atom. is there.
  • R 6 has a halogen atom; optionally a hydroxyl group, a halogen atom, a C ⁇ 6 alkoxy group, 1 to 9 halogen atoms — a 6 haloalkoxy group, a carboxy group
  • an amide group a strong rubamoyl group, an oxo group, and a carbocyclic group.
  • carbocyclic and heterocyclic groups are hydroxy groups to further respectively optionally halogen atom, Ci 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl group C 2 - 6 alkynyl group, d-6 alkoxy group, a carboxy group, C 6 alkoxycarbonyl group, an amino group, an alkyl which may be substituted by may also) be substituted also is properly Ami de groups by force Rubamoiru group Group; or an COR 9 and R 9 is optionally - 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 Al Kiniru group, at 6 alkoxy group (wherein the alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group , C 2 _ 6 alkynyl group and optionally heat Dorokishi group an alkoxy group each independently, a halogen atom, an alkoxy group, having 1-9 halogen atoms (6 haloalkoxy group, a carboxy
  • R 6 represents a halogen atom; optionally a 6- alkyl group optionally substituted by a halogen atom; or CO R 9 and R 9 1 or 2 depending on the case Cj-6
  • R 9 and R 9 1 or 2 An amino group which may be substituted by an alkyl group or an optionally substituted alkyl group (wherein the ⁇ alkyl group may optionally be further substituted by a hydroxy group)
  • Preference is given to compounds of the formula (I) in the case of representing a perazine group.
  • R 7 is a halogen atom; or an optionally hydroxycarboxylic group, a halogen atom, CI- 6 alkoxy group, CI_ 6 Haroaruko alkoxy group having 1 to 9 halogen atoms, A carboxy group, a d 6 alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an amino group (wherein the amino group is optionally a C 1-6 alkyl group, a C 2 _6 alkenyl group, a C 2 6 alkynyl group, 1 to 9 halogen atoms) D 6 haloalkyl group, alkanoyl group, carbocyclic group and heterocyclic group further substituted by 1 to 2 substituents selected from:), an amide group, a strong rubamoyl group, An oxo group, a carbocyclic group or a heterocyclic group (wherein the carbocyclic group and the heterocyclic group are optionally further a
  • the compound of the formula (I) of the present invention can also exist in the form of a salt depending on the type of substituent, and examples of the salt include alkali metals such as sodium salt, potassium salt, and lithium salt.
  • Salt alkaline earth metal salt such as calcium salt, magnesium salt; triethylamine, dicyclohexylamine, pyridine Salts with organic bases such as oral lysine, morpholine, pyridine; ammonium salts; salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acetic acid, succinic acid, citrate, lactic acid, tartaric acid, p -It can exist as a salt with an organic acid such as toluenesulfonic acid.
  • pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • the compound of the formula (I) can be produced, for example, by the following methods (a) to (c), depending on the type of A 1 and / or A 2 .
  • methods (a) to (c) depending on the type of A 1 and / or A 2 .
  • reaction conditions, etc. refer to Examples below.
  • R 5 to R 8 and A 3 have the above-mentioned meanings, Z represents a halogen atom,
  • R 1 and R 3 have the above meanings
  • a quinoxaline compound represented by the formula is treated with R 3 — C (OCH 3 ) 3
  • R 3 , R 5 to R 8 and A 3 have the above meanings
  • the compound having a triazoloquinoxaline skeleton represented by the formula (VI) is obtained, and then the methoxy group in the compound of the formula (VI) obtained is hydrolyzed to be converted into an amide structure, and if necessary, other than a hydrogen atom It can be produced by introducing R 4 .
  • Ri R 3 has the above-mentioned meaning
  • R 5 to R 8 and A 3 have the above-mentioned meanings
  • the compounds of formula (Ia), formula (Ib) and formula (Ic) of the present invention that is, the compound of formula (I) can be produced.
  • the reaction of the compound of formula (II) with the imidazole compound of formula (III) in method (a) is generally carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N- Amide such as dimethylacetamide; Alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol; Tetrahydrofuran, Dioxane, etc.
  • Al ether such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • the reaction can be performed at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at a temperature in the range of 50 to 120 ° C.
  • the ratio of the imidazole compound of the formula (III) to the compound of the formula (II) is not particularly limited, but in general, the imidazole compound of the formula (III) is added per mole of the compound of the formula (II). It is suitable to use at least 1 mol, preferably 1.05 to 5 mol, more preferably 1.2 to 2 mol.
  • the alkalis can be used in the range of about 0.2 to about 10 moles per mole of the compound of formula (II).
  • the reduction reaction of the nitro group to the amino group in the obtained compound of the formula (IV) is carried out according to a method known per se, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, etc.
  • Amides ; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc., in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, in a hydrogen atmosphere, 0 to 80 ° C, preferably in the range of room temperature to 50 C It can be carried out at the temperature inside.
  • a catalyst such as palladium on carbon
  • the ratio of the catalyst to the compound of the formula (IV) is not particularly limited, but in general, the catalyst is used within a range of about 0.01 to 1 mole per mole of the compound of the formula (IV). it can.
  • the subsequent ring closure reaction using carbonyldiimidazole is carried out according to a method known per se, for example, hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • the reaction can be carried out at a temperature within the range of room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably room temperature to 80.
  • the ratio of carbodidiimidazole is not particularly limited, but in general, at least 1 mol of carbodiimidazole is used per 1 mol of the compound of formula (IV) in the previous reaction. Preferably, it is used in a range of 1.1 to 5 mol, more preferably 1.2 to 2 mol.
  • reaction of the compound of formula (V) with R 3 —C (OCH 3 ) 3 is generally carried out in the absence of a solvent in a mixture of the two at room temperature to 150 ° C., preferably 50 It can be performed by heating to ⁇ 120.
  • the ratio of R 3 — C (OCH 3 ) 3 to the compound of formula (V) is not particularly limited, but in general, R 3 — C (OCH 3 ) per mole of compound of formula (V) It is preferred to use 3 in the range of at least 1 mol, preferably 1.05 to 50 mol, more preferably 1.2 to 10 mol.
  • Hydrolysis of the methoxy group in the obtained compound of the formula (V) is carried out according to a method known per se, for example, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc.
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid, nora-toluenesulfonic acid, etc., from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from room temperature to It can be performed at a temperature in the range of 10.
  • the reaction of the compound of formula (VII) with the compound of formula (VIII) is generally carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide.
  • Amides such as methanol; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; hydrochloric acid, acetic acid
  • the reaction can be carried out in the presence of an acid catalyst such as latoluenesulfonic acid at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at a temperature within the range of 50 to 120 ° C.
  • the ratio of the compound of the formula (VIII) to the compound of the formula (VII) is not particularly limited, but in general, at least 1 mol of the compound of the formula (VIII) is added per 1 mol of the compound of the formula (VII). Preferably, it is used in the range of 1.05 to 5 mol *, more preferably 1.2 to 2 mol *.
  • the reduction reaction of the two-mouth group to the amino group and the subsequent ring closure reaction using carbonyldiimidazole are the reduction of the nitro group to the amino group in the compound of (IV) above.
  • the reaction can be carried out in the same manner as in the subsequent ring closure reaction using carbonyldiimidazole.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • the introduction of R 4 other than a hydrogen atom in the compounds of the formulas (Ia), (I-b) and (I 1 c) is a method known per se. For example, it can be carried out by N-alkylation reaction using a halogen-substituted compound and alkalis.
  • the compound of the formula (I) of the present invention to be produced is reacted and mixed by means known per se, for example, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography and the like. It can be isolated from the product and purified.
  • the quinoxaline derivative represented by the formula (I) or a salt thereof provided by the present invention has an excellent PDE9 inhibitory action, and is a disease involving cGMP degradation by PDE 9, such as overactive bladder, Urine, urinary incontinence, dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, neurogenic bladder, interstitial cystitis, urolithiasis, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction, cognitive impairment, neuropathy, Alzheimer's disease, pulmonary hypertension, chronic obstruction It is useful as a drug for the treatment and treatment of pulmonary diseases, ischemic heart disease, hypertension, angina pectoris, myocardial infarction, arteriosclerosis, thrombosis, embolism, type I diabetes, type II diabetes and the like.
  • PDE9 inhibitory action such as overactive bladder, Urine, urinary incontinence, dysuria associated with benign prostatic hyperplasia, neurogenic bladder, interstitial cystitis, urolithiasis, benign prostatic
  • PDE 9 inhibitory action and PDE 5 inhibitory action of the compound of formula (I) or a salt thereof of the present invention are as follows. This can be demonstrated by the experiment described.
  • hs PDE 9Al registered in the Gen Bank database (Accession No .: AF048837)
  • the following sequences are used as primers
  • hPDE9-5A primer CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
  • hPDE9-3A primer TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG PCR conditions: [95, 5 min] X 1 cycle, [(95 :, 1 min), (58. C, 2 min), (72, 3 min)] X25 cycle, [ 72 ⁇ , 10 min] X 1 cycle.
  • the obtained h s PDE9Al fragment was subjected to restriction enzyme treatment with Nhe I and Not O and then incorporated into pcDNA NA 3.1 (+) exo ssi onvec tor Gnvitrogen 3 ⁇ 4h) to obtain a human PDE 9 expression vector.
  • the PDE 9 inhibition rate of the evaluation compound can be calculated by the following formula.
  • the IC 50 value for PDE 9 of the evaluation compound can be determined from the inhibition rate at various concentrations.
  • the inhibition rate or IC 50 value for each test compound is shown in Table A below.
  • hPDE5-5 'E primer CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
  • hPDE5-3 'primer: GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG
  • the obtained h S PDE 5A 1 fragment was treated with restriction enzymes XB a I and Eco R I, and then integrated into pc DNA 3.1 (. +) Expressionvector (Invitrogen). It was. Large quantities of E. coli transformed with ⁇ PDE 5 expression vector were cultured to obtain a large amount of human PDE 5 expression vector, which was obtained from LIPOFEC TAM I NE 2 0 0 0 Reagent
  • the PDE 5 inhibitory activity of the evaluation compound was measured by the same method as the measurement of the above PDE 9 inhibitory action, the inhibition rate was calculated, and the IC 50 value for PDE 5 of each compound was determined.
  • the results are shown in Table A below together with the inhibitory action on PDE 9.
  • the compound of Reference Example 1 in Table A and Table B below is the only compound whose pharmacological activity value is described in PCT International Publication WO 0 3/3 74 3 2 Pamphlet.
  • catheters for measuring intravesical pressure and for intravenous administration were inserted into the apex of the bladder and the right jugular vein, respectively, under anesthesia of urethane (1 g / kg ip).
  • urethane 1 g / kg ip.
  • the injection of physiological saline into the bladder was stopped.
  • Urination reflex attracts The pressure inside the bladder was measured with a pressure transducer, and the resulting bladder pressure curve was recorded on a pen recorder.
  • the discharged urine was collected using a disposable type weighing pan and the weight was measured. Furthermore, the amount of residual urine was measured by aspirating the physiological saline remaining in the bladder with a syringe through a bladder catheter.
  • the micturition reflex occurs, stop the infusion of physiological saline, and about 1 minute later, start the physiologic saline injection again and trigger the micturition reflex multiple times (generally 4 times). Stabilize the micturition reflex.
  • the compound solution (the compound or its methanesulfonate dissolved in DMSO and then diluted with physiological saline or distilled water) or physiological saline in a volume of 1 O m LZ kg
  • the above-described micturition reflex operation was repeated from the start of administration until 30 minutes later, and the intravesical pressure, micturition volume and residual urine volume were measured.
  • the frequency of occurrence of uninhibited contraction during the above operation was also measured. Table B below shows the average frequency of uninhibited contraction and the amount of residual urine in an experiment using several guinea pigs.
  • the compound used in the treatment agent of the present invention also shows a significant lowering effect on the residual urine amount.
  • the quinoxaline derivative represented by the formula (I) of the present invention or a salt thereof can be used as a PDE9 inhibitor or as a PDE9 inhibitor having a mild PDE5 inhibitory activity.
  • Oral or parenteral administration eg, intramuscular injection, intravenous injection, rectal administration, transdermal administration, etc.
  • PDE 9 related diseases can be used for the treatment, treatment, etc. of PDE 9 related diseases.
  • PDE 5 when PDE 5 is inhibited, the urethra is relaxed. Therefore, if it also has a mild PDE 5 inhibitory action, it can be expected to reduce the residual urine volume.
  • the drug of the present invention is solid form (for example, tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, Torochi tablets, etc.), semi-solid with non-toxic '14 additives It can be prepared and used in any form of preparation (eg, suppository, ointment, etc.) or liquid form (eg, injection, emulsion, suspension, lotion, spray, etc.).
  • Non-toxic additives that can be used in the above preparation include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, gum arabic, polyethylene Glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citrate and the like.
  • the agent can also contain other therapeutically useful agents.
  • the content of the compound of formula (I) in the drug varies depending on the dosage form, dosage form, etc., but generally 0.1 to 50% by weight in the case of solid and semi-solid forms. And in the liquid form at a concentration of 0.05 to 10% by weight.
  • the dose of the compound of formula (I) can vary widely depending on the type of warm-blooded animal including the subject chick, the type of disease targeted, the route of administration, the severity of symptoms, and the doctor's diagnosis. In general, however, it can be within a range of 0.01 to 5 mg / kg, preferably 0.02 to 2 mg Zkg per day. However, as described above, it is of course possible to administer an amount less than the lower limit or greater than the upper limit depending on the severity of the patient's symptoms and the doctor's diagnosis. The above dose can be administered once or divided into several times a day. Example
  • H-imidazole 60 Omg, carbonated potassium 524mg and N, N-dimethylacetamide 2OmL were mixed and stirred at 100 C for 12 hours under nitrogen atmosphere. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and water was added to separate the layers. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed. The obtained crude product was dissolved in 1 OmL of acetic acid and 1 OmL of water, 2.65 g of 85% sodium hyposulfite was added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled and neutralized with saturated sodium bicarbonate solution.
  • Example 9 1 1 Isopropyl 1 N, N-Dimethyl 1 4-Oxo 4, 5-Dihydroimidazo “1, 5 — a] Quinoxaline 1 7-Carboxamide
  • Example 8 From 8-ethyl-chloro-1- (1-ethylpropyl) 1-4-oxo-1,4-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 7-strength ruvic acid synthesized in Example 15 above, Example 8 and The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 9 The same as in Example 9 from 8-chloro-1 1- (1-ethylpropyl) 1-4-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 1-7-carboxylic acid synthesized in Example 16 above. The title compound was obtained by operating.
  • Example 16 a l_Quinoxaline 1 7 T ⁇ Carbonyl ⁇ — 4-Hydroxypiperidine 8-chloro 1- (1-ethylpropyl) 1-4-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 1-7-carboxylic acid synthesized in Example 16 is the same as Example 9. The title compound was obtained by operating.
  • Example 9 From the 8-chloro 1- (1-ethylpropyl) 1-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 7-carboxylic acid synthesized in Example 16 above, Example 9 and The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 9 From the above-mentioned Example 1′-6, 8-chloro 1- (1 ethylpropyl) 1-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 1-7-carboxylic acid, Example 9 The title compound was obtained in the same manner as above.
  • Example 8 The same procedure as in Example 8 was carried out using 1- (1-ethylpropyl) 1-41-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 8-synthetic rubonate synthesized in Example 44 above. To obtain the title compound.
  • Example 33 The same procedure as in Example 33 was performed from 1- (1-ethylpropyl) 1-4-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 8-carboxylic acid synthesized in Example 45 above. The title compound was obtained.
  • Example 4 1- (11-ethylpropyl) 1-4-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 1-8-synthesized in Example 4 5 Same as Example 3 3 Operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 4 5 1- (1-Ethylpropyl) 1-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline-1 8-carboxylic acid synthesized in Example 4 5 was operated in the same manner as Example 3 3 To obtain the title compound.
  • Example 33 The same procedure as in Example 33 was performed from 1- (1 ethylpropyl) 1-4-1 oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 1-carboxylic acid synthesized in Example 45, The title compound was obtained.
  • Example 45 1- (1-Ethylpropyl) 1-oxo 4-, 5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 1-8-synthesized in Example 45, the same operation as in Example 33 was performed. And the title compound was obtained.
  • Example 4 5 1- (1-Ethylpropyl) 1-oxo 4-, 5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 1-carboxylic acid synthesized in Example 4 5 was operated in the same manner as Example 3 3 To obtain the title compound.
  • Example 33 The same procedure as in Example 33 was performed using 11 (1-ethylpropyl) 1-4-oxo-1,4-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 8-carboxylic acid synthesized in Example 45. To obtain the title compound.
  • Example 3 The same as in Example 3 3 from 11 (11 ethyl propyl) 1-4 oxo 4, ⁇ 5-dihydrodromidazo [1, 5-a] quinoxaline 1 8-carboxylic acid synthesized in Example 4 5 Operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 59 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 59 from 1-cyclohexyloxy 4-1, oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 58. Obtained.
  • Example 59 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 59 from 1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 58. Got.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was carried out from 1-cyclohexyl 1-4-oxo-1,4-dihydroxyimidazo [1,5-a] quinoxaline 7-strength rubonic acid synthesized in Example 58, The title compound was obtained.
  • Example 59 The title compound was synthesized in the same manner as in Example 59 from 1-cyclohexyl 144-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 58. Got.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was carried out from 1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroxymidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 58 above. The title compound was obtained.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was performed from 1-cyclohexyl 144-oxo-4,5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline-7-stable rubonic acid synthesized in Example 58. The title compound was obtained.
  • Example 1 From 1-cyclohexyl-1,8-methoxy-1,4-oxo-1,4,2-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-1,7-carboxylic acid synthesized in Example 6 9 above To give the title compound.
  • Example 6 9 1-cyclohexyl-1,8-methoxy-4, oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5, -a] quinoxaline-1,7-carboxylic acid synthesized in Example 6 9 was the same as Example 59. The operation was performed to give the title compound.
  • Example 59 From 1-cyclohexyl-1-8-methoxy-4-monoxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 69, Example 59 The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 59 From 1-cyclohexyl-18-methoxy-4-monoxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 69, Example 59 The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 1 From 1-cyclohexyl, 8-methoxy-1-methyl-1,4-oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 7-synthesized in 7-7 5 Performed in the same manner as in 8 to give the title compound.
  • Example 80 1-synthesized in Example 80 above Ethoxy 4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-7-ethyl ester The title compound was obtained in the same manner as in Example 58 using ethyl carboxylate.
  • Example 1 From 1-cyclohexyl-1,8-ethoxy-1,4-oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-1,7-carboxylic acid synthesized in Example 8 1 above To give the title compound.
  • Example 84 Similar to Example 59 from 8-chloro-1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 84. The title compound was obtained by operating.
  • Example 5 9 The same procedure as in Example 5 9 was carried out using 8-chloro-1-cyclohexyl 4-monoxo 4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 7-carboxylic acid synthesized in Example 8 4 above. To obtain the title compound.
  • Example 5 9 The title compound was obtained in the same manner as described above.
  • Example 59 “(8-Chloro-1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydridomidazo [1,5--quinoxaline-7-yl) carbonyl 1 —4-methylbiperazine
  • the same procedure as in Example 59 was performed from 8-chloro-1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 84. And the title compound was obtained.
  • Example 5 9 From the 8-chloro-1,4-cyclohexyl-1,4-oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 8 4 above, Example 5 9 The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 59 From 8-chloro-mono-1,4-cyclohexyl-1,4-oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-7-carboxylic acid synthesized in Example 84, Example 59 The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 59 From 8-chloro-mono 1-cyclohexyl 1-4-oxo 4-, 5-dihydroimidazo [1, 5--a] quinoxaline 7-synthesized rubonic acid synthesized in Example 84, Example 59 The same operation was performed to obtain the title compound.
  • Example 46 4-Amino-3- (2-cyclohexoxyl 1 H-imidazole 1 f) synthesized in Example 6 The same procedure as in Example 4 was performed from ethyl benzoate to obtain the title compound.
  • Example 58 The same procedure as in Example 58 was performed from 1-cyclohexyl lumine 4-oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 8-ethyl carboxylate synthesized in Example 10 2 above. The title compound was obtained.
  • Example 103 1-Cyclohexyl-4-oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5, -a] quinoxaline-1 synthesized in Example 103 was treated in the same manner as in Example 59 to obtain the title compound. Obtained.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was performed from 1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-1-8-carboxylic acid synthesized in Example 103. The title compound was obtained.
  • Example 59 The same procedure as in Example 59 was performed from 1-cyclohexyl lu 4-oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 8-carboxylic acid synthesized in Example 10 The title compound was obtained.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was carried out from 1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-8-carboxylic acid synthesized in Example 103. The title compound was obtained.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was performed from 1-cyclohexyl-4-oxo-4-, 5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-8-carboxylic acid synthesized in Example 103. The title compound was obtained.
  • Example 103 1-Cyclohexyl 4-soxo-4,5-dihydrimidazo [1,5-a] quinoxaline 1-8-synthesized in Example 103, the same procedure as in Example 59 was performed to give the title compound. Got.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was carried out from 1-cyclohexyl 1-4-oxo-1,4,5-dihydroxymidazo [1,5-a] quinoxaline 8-carboxylic acid synthesized in Example 103. A compound was obtained.
  • Example 10 03 1-Cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-8-synthesized in Example 10 03 was operated in the same manner as in Example 59. The title compound was obtained.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was performed from 1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroimidazo L1,5-a] quinoxaline-8-carboxylic acid synthesized in Example 103. The title compound was obtained.
  • Example 59 The same procedure as in Example 59 was carried out using 1-cyclohexyl-4-oxo-1,4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-1-8-carboxylic acid synthesized in Example 103. A compound was obtained.
  • the crystals were collected by filtration and washed successively with water and ethyl acetate. After hot suspension in 2 OmL of acetone, the crystals were collected by filtration and washed with Acetone. The crystals were dried to give 213 mg of the title compound.
  • Example 103 1-Cyclohexyl 4-oxo-1,4-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline 8-synthesized in Example 103 was used in the same manner as in Example 116 to obtain the title compound. Got.
  • Example 10 3 1-Cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-8-synthesized in the above Example 10 3 was operated in the same manner as in Example 1 1-6. And the title compound was obtained.
  • Example 1 6 The same operation as in Example 1 1 6 was carried out from 1-cyclohexyl 1-4-oxo 4, 5-dihydrodromidazo [1,5-a] quinoxaline 8-synthesized rubonic acid synthesized in Example 10 3 above. Perform to obtain the title compound It was.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 is performed from 1-cyclohexyl-4-oxo-4,5-dihydroimidazo [1,5-a] quinoxaline-1-8-carboxylic acid synthesized in Example 103.
  • the title compound was obtained.
  • Example 59 The same operation as in Example 59 was performed from 1-cyclohexyl-4-oxo-1,4,5-dihydroxymidazo [1,5-a] quinoxaline-8-carboxylic acid synthesized in Example 103. The title compound was obtained.

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Abstract

PDE9阻害作用を有し、排尿障害等の治療剤として有用な式(I) 式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アミノ基等を表し、R3はアルキル基、アリール基、飽和炭素環式基、飽和複素環式基、アシル基等を表し、R4は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアミノ基を表し、R5及びR8はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を表し、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、炭素環式基、複素環式基、COR9又はSO2R9を表し、R9は水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アミノ基、ピロリジン-1-イル基、ピペリジン-1-イル基、ピペラジン-1-イル基等を表し、XはS又はOを表し、A1、A2及びA3それぞれ独立にN又はCを表す、で示されるキノキサリン誘導体又はその塩を開示する。

Description

明細書 キノキサリン誘導体 技術分野
本発明は、 フォスフォジエステラーゼタイプ 9 (PDE9) 阻害作用を有し、 排尿障害等の治療 剤として有用な新規なキノキサリン誘導体又はその塩に関する。 背景技術
排尿障害は、排出時に十分な尿勢で排出することができない排出障害と、蓄尿期に尿を保持でき ない蓄尿障害に大きく分けられる。 現在、 排出障害の治療においては α ι遮断剤が、 また、 蓄尿障 害の治療においては抗コリン剤が多く使用されている。 し力、し、 これらの薬剤は、 長期的な治療効 果が十分でなかったり、 副作用によって生活の質 （QOL) が低下したりするなどの欠点を有して いるため、 これまでとは異なる新たな作用機序、 例えば、 カリウムチャンネル開口作用や環状グァ ノシン 3'， 5'—一リン酸 （cGMP) 分解阻害作用などに基づく薬剤の開発が求められている。
cGMPは、 平滑筋弛緩、 記億 ·学習機能調節、 網膜の光反応、 細胞増殖、 免疫反応など多彩な 細胞事象において重要な役割を担っている。 正常な細胞内では、 一酸化窒素 （NO) — c GMP系 による c GMPの合成及び PDE系による c GMPの分解のレベルが保たれているが、 疾患状態の 細胞では、 細胞における NO— c GMP系の機能が低下して細胞内の c GMPの合成が低レベルに なっている。 一方、 c GMPの分解レベルは変わらないため、 疾患状態の細胞における c GMPの 濃度は低い状態にある。 したがって、 細胞における c GMPの分解を阻止し、 細胞内 cGMPの濃 度の低下を是正することが、 疾患の治療又は予防に有効であると期待される。
PDEには数多くのタイプが存在するが、 c GMPを特異的に分解するのはタイプ 5 (PDE 5)、 タイプ 6 (PDE6) 及びタイプ 9 (PDE 9) である。 その中でも、 P D E 9は、 最も低い Km 値を示すことから （J. B i o l . Ch em i s t r y, VOL. 273, o. 25, 1555 9- 15564 (1998))、 c GM Pに対する親和性が高く、 c GMPの分解にひときわ大きく 関与していると考えられる。
PDE 9阻害作用を有する化合物としてのピラゾ口ピリミジン誘導体が、 PCT国際公開 WOO 3/037432パンフレツト、 PCT国際公開 WO03/037899パンフレツ卜及び PC T 国際公開 W02004ノ 018474パンフレッ トに開示されており、 該誘導体については、 例え ば、 インスリン抵抗性疾患等の治療に有用であること、 循環器障害等の治療に有用であること、 及 び認知 ·学習 ·記憶能の改善に有用であることが記載されている。
しかしながら、 PDE 9阻害作用と尿路系疾患に対する治療効果との関連性について論じた文献 は全く存在しない。
一方、 J. Me d. Ch em., 34, 2671—2677 (1 991) には、 P D E 1阻害作 用及び PDE 4阻害作用を有するキノキサリン誘導体が開示されている。 し力 しながら、 この文献 には、 該誘導体が P D E 9阻害作用を有すること、 及び P DE 9阻害作用が排尿障害等の治療に有 用であることについては、 何ら記載も示唆もなされていない。 発明の開示
本発明の目的は、 PDE 9阻害作用を有し、排尿障害等の治療剤として有用な新規なキノキサリ ン誘導体を提供することである。
本発明者らは、 鋭意研究の結果、 PDE9の阻害が、 過活動膀胱、 頻尿 ·尿失禁、 前立腺肥大症 に伴う排尿障害等の排尿障害、 尿路結石等の尿路に関係する種々の疾患の治療に有効であることを 発見し、 そして、 この発見に基づき、 PDE9阻害作用を有し、 排尿障害等の治療剤として有用な 新規なキノキサリン誘導体を創製し、 本発明を完成するに至った。
かくして、 本発明によれば、 式 （I)
Figure imgf000004_0001
式中、
R1及び R 2はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒ ドロキシ基ノ、ロゲン原子、 d— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する（： 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、
C !_6アルコキシ^ルボニル基、 — 6アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によつて置換されていてもよい アルキル基又は C！ _6アルコキシ基；場合によりヒ ドロキシ基、 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アル キニル基、 1 9個のハロゲン原子を有するじ 6ハロアルキル基、 — 6アルコキシ基、 1 9 個のハロゲン原子を有する d— 6ハロアルコキシ基、 アミノ基、 炭素環式基もしくは複素環式基に よって置換されていてもよいァシル基；場合により C 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_
6アルキニル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1 2個の置換基によ つて置換されていてもよいアミノ基； ヒ ドロキシ基；又は場合によりハロゲン原子、 Ci-eアルキ ル基、 （：卜 6アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する C!— 6ハロアルコキシ基、 ニトロ基 もしくはアミノ基によって置換されていてもよいピリミジニル基を表し、
R3は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子 を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C i 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル 基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により アルキル基、 c2_6アルケニル基、 c2— 6 アルキニル基、 1 9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環 式基及び複素環式基から選ばれる 1 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド 基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素 環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2— 6アル ケニル基、 C2 6アルキニル基、 C — 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C — 6アルコキシカルボ二 ル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換 されていてもよい C — 9アルキル基、 c2_9アルケニル基又は c2_9アルキニル基；場合によりハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、
6アルコキシ基 （ここで、 該じ 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基及び -6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、
1 9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C 6アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式 基によってさらに置換されていてもよい）、 1 9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ 基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 カル バモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいァリール基、 飽和炭素 環式基又は飽和複素環式基；カルボキシ基；' Ci-6アルコキシカルボニル基 （ここで、 該じ 6ァ ルコキシカルボニル基における アルコキシ部分は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 d 6アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 d— 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素 環式基によってさらに置換されていてもよレ、）；アミド基（ここで、該アミ ド基におけるァミノ部分 は場合により C 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン 原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1
〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）；又は力ルバモイル基（ここで、該カルバモ ィル基におけるァミノ部分は場合により C^— 6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニ ル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び 複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい） を表し、
R4は水素原子；ヒドロキシ基；場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C! 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C 6アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もしくはォキソ基によって置換 されていてもよい (： 6アルキル基；又は場合により アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2
—6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci-eハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素 環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基を表 し、
R 5及び R 8はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ基ノヽロゲン原子、 d 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もしくは ォキソ基によって置換されていてもよい アルキル基、 C2_6アルケニル基又は C^ 6アルコ キシ基；シァノ基；又は二トロ基を表し、
R6及び R 7はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ基ノヽロゲン原子、 d— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C!-eハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により
—6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ― 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基に よってさらに置換されていてもょレ、：)、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは 複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハ ロゲン原子、 — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C〗— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によ つて置換されていてもよい） によって置換されていてもよい Ci-eアルキル基、 C2_6アルケニル 基、 C2 6アルギニル基又は Ci 6アルコキシ基； シァノ基；場合により Ci 6アルキル基、 c2—
6アルケニル基、 C2_6アルキニル基 （ここで、 該 アルキル基、 C 2 6アルケニル基及び C 2 —6アルキニル基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 ^ アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基 もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、アル力ノィル基、炭素環式基及び複素 環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲ ン原子、 C 1—6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 C 1—6アルコキシ基、 カル ボキシ基、 C アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって 置換されていてもよい） 力 ら選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基； 場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アルキ ニル基、 Ci-eアルコキシ基 （ここで、 該じ 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニ ル基及び アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 ァ ルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 — 6ァ ノレコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個のハロゲン原子を 有する C アルコキシ基、 カルボキシ基、 C 6アルコキシカルボニル基、 ノ基、 ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい炭素環式基又は複素環式基； COR 9 ；又は S02R9を表し、
R9は水素原子；ヒ ドロキシ基；場合によりヒ ドロキシ基、ハロゲン原子、 アルコキシ基、
1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C _6アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により アルキル基、 C2_
6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルキル基、 ァ ルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換され ていてもよい）、 アミ ド基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び 複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2— 6 アルケニル基、 c2_6アルキニル基、 Ci— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 Ci— 6アルコキシカル ボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって 置換されていてもよい C アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基又は — 6アル コキシ基；場合により — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 （：卜 6アルコ キシ基 （ここで、 該 Ci-eアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基及び 一 6アルコ キシ基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個 のハロゲン原子を有する d—eハロアルコキシ基、カルボキシ基、 C 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式 基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜 9個のハロゲン原子を有する C 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合により それぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6ァ ルキニル基、 Ci— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C〗— 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 了 ミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） から選ばれる 1〜 2個の置換基に よって置換されていてもよいアミノ基；又は場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 じ卜 6アル キル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 （ 6アルコキシ基 （ここで、 該じ 6アルキ ル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基及び アルコキシ基はそれぞれ独立に場合に よりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Cj— 6 ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C — 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されて いてもよい）、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C _6ァ ルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により C! -eアル キル基、 C2— 6ァ—ルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci— 6ハロ アルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によって さらに置換されていてもよい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基及び複素環式基 (ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基ノ、口ゲン原子、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C 6アルコキシ基、カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されて いてもよレ、） から選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアジリジン一 1—ィル 基、 ァゼチジン一 1—ィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1ーィル基、 ピぺラジン一 1一^ Γル基、 モルホリン一 1一ィル基もしくはピラゾールー 1—ィル基を表し、
Xは S又は Oを表し、
A A2及び A3はそれぞれ独立に N又は Cを表す、 但し、 A A2及び A3がそれぞれ Nを表 す場合、 R1 R 2及び R 8はそれぞれ存在しない、
で示されるキノキサリン誘導体又はその塩が提供される。
本明細書において、 「。 — 6」、 「じト^、 「C2_6」、 「C2_9」 及び 「C5— 7」 なる表記は、 これ らが付された基の 素原子数が該表記における数字の範囲内にあることを意味する。
し力 して、 「0^6アルキル基」 は、 直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、 例えば、 メチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル基等を挙げることができ、 中でも、 メチル、 ェチル、 n— プロピル、 イソプロピル及び n—ブチル基が好ましい。 また、 「C -9アルキル基」 は、 直鎖状もし くは分岐鎖状であることができ、 その具体例としては、 上記 — 6アルキル基において例示した基 の他に、 例えば、 1—ェチノレ一 n—プロピル、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ、 n—ノニル、 2—ェ チルー 1, 1—ジメチルー n—ブチル、 1 , 2， 3—トリメチル一n—ブチル、 1, 5—ジメチル 一 n—ヘプタン一 3 Tル基等を挙げることができ、 中でも炭素原子数が 5〜 9個のアルキル基が 好ましく、 特に 1—ェチル一n—プロピル基が好適である。 また、 「C2_6アルキル基」 には、 メチ ル基を除いた上記 d— 6アルキル基において例示した基が包含され、 中でも、 ェチル、 n—プロピ ル、 イソプロピル及び n—ブチル基が好ましい。
「C2_6アルケニル基」 は、 任意の位置に 1個もしくは複数の二重結合を有し且つ直鎖状もしく は分岐鎖状であることができ、 具体的には、 例えば、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1—ブテ ニル、 2—ブテュル、 3—ブテニル、 1， 3—ブタジェニル、 2—メチルァリル、 1—ペンテニル、 1—へキセニル基等が挙げられ、中でも、 ビニル、ァリル及びイソプロぺニル基が好ましい。また、 「C2_9アルケニル基」 は、 任意の位置に 1個もしくは複数の二重結合を有し且つ直鎖状もしくは 分岐鎖状であることができ、 その具体例としては、 上記 C2_6アルケニル基において例示した基の 他に、 例えば、 1—ヘプテエル、 1ーォクテュル、 1—ノネ二ル基等を挙げることができる。
「C2-6アルキニル基」 は、 任意の位置に 1個もしくは複数の三重結合を有し且つ直鎖状もしく は分岐鎖状であることができ、 具体的には、 例えば、 ェチニル、 プロビュル、 1—ペンチ二ル基等 が挙げられ、 中でも、 ェチニル基が好ましい。 また、 「C2_9アルキニル基」 は、 任意の位置に 1個 もしくは複数の三重結合を有し且つ直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、 その具体例として は、 上記 C2— 6アルキニル基において例示した基の他に、 例えば、 1—ヘプチュル、 4—ェチルへ プタン一 5—ィニル基等を挙げることができる。
— 6アルコキシ基」 は、 じ 6アルキル基によって置換されたォキシ （O) 基であり、 例え ば、 メ 卜キシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブチルォキシ、 s e c—ブチノレオキシ、 t e r t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ基等を挙 げることができ、 中でも、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ及び n—ブトキ シ基が好ましい。
「ァシル基」 は、 適当な基によって置換されたカルボニル （C = 0) 基であり、 例えば、 C j - 6 アルキルカルボニル基、 アミド基、 力ルバモイル基等を挙げることができる。
「C 3— 8シクロアルキル基」 には、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへ キシル、 シクロへプチル及びシクロォクチル基が包含され、 その中、 シクロペンチル及びシクロへ キシル基が好ましい。 また、 「C 5 _ 7シクロアルキル基」 には、 シクロペンチル、 シクロへキシル及 びシクロへプチル基が包含される。
「ハロゲン原子」 には、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子が包含され、 特に、 フッ素、 塩素及 び臭素原子が好ましい。
「1〜 9個のハロゲン原子を有するじ1 _ 6ハロァルキル基」 は、 同一もしくは異なる 1〜 9個の ハロゲン原子によって置換された前記定義に従う C l _ 6アルキル基を意味し、 例えば、 フルォロメ チル、 トリフノレオロメチノレ、 1 , 2—ジクロロェチノレ、 1—クロ口一 2—ブロモェチノレ、 ペンタブ ロモェチル、 ヘプタフルォロプロピル、 1—クロ口一 n—プロピノレ、 2—ブロモ一 2—メチルェチ ノレ、 3—クロ口一 n—ペンチル、 2—ブロモ一 3—クロ口一 n—へキシル基等を挙げることができ、 中でも、 同一もしくは異なる 1〜 5個のハロゲン原子によって置換された炭素原子数が 1もしくは 2個のアルキル基が好ましい。 また、 「1〜 9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基」 は、上記「 1〜 9個のハロゲン原子を有する C — 6ハロァルキル基」によつて置換されたォキシ（ O ) 基を意味する。
前記式 （I ) の R 3の定義における 「飽和炭素環式基」 には、 C 3— 8シクロアルキル基が包含さ れ、 中でも、 シクロペンチル及びシクロへキシル基が好ましい。 また、 前記式 （I ) の R 3の定義 における 「飽和複素環式基」 は、 N、 O及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含有する 5〜 7 員の飽和複素環式基を意味し、 例えば、 ピロリジニル、 フラニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジ ニル、 ォキサチオラニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 テ卜ラヒドロビラニル、 モルホリニル、 ァゼピニル、 ォキセピニル、 ジァゼピニル基等を挙げることができ、 中でも、 ピロリジニル、 ピぺ リジニル及びピペラジニル基が好ましい。
前記式 （I ) の R 3の定義における 「ァリール基」 には、 単環式もしくは多環式の芳香族炭素環 式基及び芳香族複素環式基が包含され、 ここで、 芳香族炭素環式基としては、 炭素原子数が 6〜2 0個の芳香族炭素環式基が含まれ、 具体的には、 例えば、 フヱニル、 1—インデニル、 1一ナフチ ノレ、 2—ナフチル、 2—アントリル、 1—ァセナフテニル基等を挙げることができ、 中でも、 フエ ニル、 1—ナフチル及び 2—ナフチル基が好ましい。 また、 芳香族複素環式基としては、 N、 O及 び Sから選ばれるへテ口原子を 1もしくは 2個含有し且つ一つの環が 5もしくは 6員環である単環 式もしくは多環式の芳香族複素環式基が含まれ、 例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 イミダゾ リル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミ ジニル、 ピリダジニル、 インドリル、 ベンズィミダゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズチアゾリ ル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリル基等を挙げることができるが、 中でも、 単環式の芳香族 複素環式基が好ましい。
前記式 （I) の！^1〜!^4、 R6、 R7及び R9の定義における 「炭素環式基」 には、 前記で定義し た飽和炭素環式基及び上記で定義したァリール基における芳香族炭素環式基が包含され、 また、 前 記式 （I) の Ri〜R4、 R6、 R 7及び R 9の定義における 「複素環式基」 には、 前記で定義した飽 和複素環式基及び上記で定義したァリール基における芳香族複素環式基が包含される。
本発明において好ましい一群の化合物は、 A1が Cを表し且つ R1が水素原子を表す場合の式 (I) の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、 A2が Nを表す場合の式 （I) の化合物である。 本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 A3が Cを表し且つ R 8が水素原子を表す場 合の式 （I) の化合物である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 R3が場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原 子、 Ci— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有するじ ハロアルコキシ基、 カルボキシ 基、 -6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合によ り アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有す る ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置 換基によってさらに置換されていてもよい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基も しくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ 基、 ハロゲン原子、 （： 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 （： 6アルコキ シ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル 基によって置換されていてもよレ、） によって置換されていてもよい アルキル基もしくは C 2— 9アルケニル基；又は場合によりハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 （： 6アルキル基、 C2 6アルケニ ル基、 C2_6アルキニル基、 アルコキシ基 （ここで、 該じ 6アルキル基、 C2 6ァルケニル 基、 C2-6アルキニル基及び (： 6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、 ヒド ロキシ基、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カル ボキシ基、 Ci_6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル 基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜 9個のハロゲン原 子を有する Ci_6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 Ci-eアルコキシカルボニル基、 アルカノィ ル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されて いてもよい飽和炭素環式基を表す場合の式 （I) の化合物であり、 この中でも、 R3が場合により カルボキシ基によって置換されていてもよい (： 9アルキル基もしくは C2 9アルケニル基；又は C 5 7シクロアルキル基を表す場合の式 （I) の化合物が好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 R4が水素原子；又は場合によりヒ ドロキシ 基、 ハロゲン原子、 — 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルコキシ 基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 カル バモイル基もしくはォキソ基によって置換されていてもよい Ci-eアルキル基を表す場合の式（ I ) の化合物であり、 中でも、 R 4が水素原子又は アルキル基を表す場合の式 （I) の化合物が好 適である。
本発明におレ、て好ましい更に別の一群の化合物は、 A 3が Cを表す場合にぉレ、て R 5及び R 8がと もに水素原子を表す場合の式 （I) の化合物である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 R 6がハロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ 基、 ハロゲン原子、 C^ 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルコキシ 基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該アミ ノ基は場合により C アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 1〜9個のハロ ゲン原子を有する C^eハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれ る 1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド基、力ルバモイル基、ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさら にヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 d— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしく は力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換されていてもよい アルキル 基；又は COR9を表し且つ R9が場合により — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アル キニル基、 6アルコキシ基 （ここで、 該 アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキ ニル基及び アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する（： 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C^— 6 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭 素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよレ、）、 1〜 9個のハロゲン原子を有 する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基 及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、 アルキル基、 C2 —6アルケニノレ基、 C2— 6アルキニル基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 一 6アルコキシ力 ルポ二ル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） から選 ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基又は場合によりヒドロキシ基、 ハ ロゲン原子、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C —6アルコキシ基（こ こで、該(： 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基及び C -eアルコキシ基はそ れぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci-eアルコキシ基、 1〜9個のハロゲン 原子を有する Ci— 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 Ci— 6アルコキシカルボニル基、 アルカノ ィル基、 アミノ基、 アミド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基によつ てさらに置換されていてもよレ、）、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci_6ハロアルコキシ基、 カル ボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場 合により C 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン原子 を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜2 個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環 式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキ シ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C — 6アルコ キシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイ ル基によって置換されていてもよい） から選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよ いアジリジン一 1ーィル基、 ァゼチジン一 1—ィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1 —ィル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 モルホリン一 1—ィル基もしくはピラゾールー 1—ィル基を 表す場合の式 （I) の化合物であり、 中でも、 R6がハロゲン原子；場合によりハロゲン原子によ つて置換されていてもよいじ卜 6アルキル基；又は CO R 9を表し且つ R 9が場合により 1〜2個の Cj— 6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ基又は場合により アルキル基 （ここ で、 該じ ^アルキル基は場合によりヒドロキシ基でさらに置換されていてもよい） によって置換 されていてもよいピぺラジン一 1一ィル基を表す場合の式 （I ) の化合物が好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 R 7がハロゲン原子；又は場合によりヒ ドロ キシ基、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci_6ハロアルコ キシ基、 カルボキシ基、 d 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該 アミノ基は場合により C 1—6アルキル基、 C 2_6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 1〜9個の ハロゲン原子を有する d 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選 ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換されていてもょレ、：)、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキ ソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞ れさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2— 6アルキニ ル基、 Ci— 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 Ci-6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基 もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換されていてもよい 6ァ ルコキシ基を表す場合の式 （I ) の化合物であり、 この中、 R 7がハロゲン原子又は アルコキ シ基を表す場合の式 （ I ) の化合物が特に好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 Xが Oを表す場合の式（ I )の化合物である。 本発明により提供される前記式 （I ) の化合物の代表例としては、 後記実施例に掲げるものの他 に、 次のものを挙げることができる。
1—シク口へキシル一N—メチル一 4—ォキソ一N—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000014_0001
1ーシクロへキシル一 4—ォキソ一 N, N—ビス （卜リフノレオロメチル） 一4， 5—ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000015_0001
1ーシクロへキシル一N_メチル一4—ォキソ一N— (2—プロポキシェチル） 一4 ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000015_0002
1—シクロへキシル一N— (2—イソプロポキシェチル） 一 N—メチノレ一 4—ォキソ一4， 5 ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000015_0003
1—シク口へキシル一N— (2—メ 卜キシェチル）一4一ォキソ一N—トリフノレオ口メチル一 4 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000015_0004
—シクロへキシルー Ν— (2—メ 卜キシェチル） 一 3—メチル一4—ォキソ一Ν—卜リフノレオ ロメチルー 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000016_0001
1ーシク口へキシル一N—メチルー 4一ォキソ一N— (2—卜リフルォロメ 卜キシェチル）一 4 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000016_0002
1ーシク口へキシル一N, 3—ジメチノレー 4—ォキソ一N—（2—トリフルォロメ トキシェチル) —4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000016_0003
1—シクロへキシル一 N—メチル一 N— [4— ( 1—メチルピペリジル）]
5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000017_0001
—シクロへキシルー N—メチノレー 4一ォキソ一N— （2—ピリジル） 一4
[1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000017_0002
1—シク口へキシルー N—メチル一 4—ォキソー N— （3—ピリジル) 4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000017_0003
1—シク口へキシルー N—メチル一 4一ォキソ一N— （4—ピリジノレ) 4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000017_0004
1ーシクロへキシノレ一 N, N—ジメチノレ一 4—ォキソ一 8—トリフルォロメ 卜キシ一 4， 5—ジ ヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000018_0001
1— (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） 一8—トリフルォロメチルイミダゾ [ ， 5— a] キノ キサリン一 4 (5H) —オン、
Figure imgf000018_0002
8—ァセチルー (テトラヒ ドロピラン一 4—ィル） イミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 4 (5 H) —オン、
Figure imgf000018_0003
8—クロ口一 N, N—ジメチル一 4—ォキソ一 1— (テトラヒ ドロピラン一 4一ィル） 一 4， 5 ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000018_0004
1一 （モノレホリンー 4 fノレ) トリフルォロメチルイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン 4 (5 H) —オン、
Figure imgf000018_0005
(モルホリン一 4—ィル） 一8—トリフルォロメチルイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン —4 (5H) —オン、
Figure imgf000019_0001
8—ァセチルー 1一 （モルホリン一 4—ィル） イミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 4 ( 5 H) —オン、
Figure imgf000019_0002
1一 （ピロリジン一 1—ィル） 一 —トリフルォロメチルイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン 4 (5H) 一オン、
Figure imgf000019_0003
1一 （ピロリジン一 1—ィル) 8—トリフルォロメチルイミダゾ 「 1， 5— a ] キノキサリン 4 (5 H) 一オン、
Figure imgf000019_0004
8—メ 卜キシ一 N, N—ジメチル一 4一ォキソ一 1— (ピロリジン一 1 fル） 一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000019_0005
8—メ トキシ一 N, N, 3—トリメチルー 4一ォキソ一 1— (ピロリジン一 1—ィル） 一 4， 5 ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000020_0001
8—エトキシ一N， N—ジメチル一 4—ォキソ一 1— (ピロリジン一 1—ィル） 一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000020_0002
8—クロ口一 N， N—ジメチル一 4—ォキソ一 1― (ピロリジン一 1—ィル） 一4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000020_0003
N, N—ジメチル一 4—ォキソ一 1— (ピロリジン一 1—ィル）一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000020_0004
N, N, 3—卜リメチル一 4—ォキソ一 1一 （ピロリジン一 1一ィル） 一4， 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000021_0001
N- (2—メ 卜キシェチル） 一N—メチル一 4—ォキソ一 1— (ピロリジン一 -ィル） 一4 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000021_0002
N- (2—メ 卜キシェチル） 一 N, 3—ジメチルー 4一ォキソ一 1— (ピロリジン一 1一^ fノレ) 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000021_0003
8—ァセチル一 1一 （ピロリジン一 1一ィル） イミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 4 (5H) -オン、
Figure imgf000021_0004
7—メ トキシ一 N, N—ジメチルー 4—ォキソ一 1— (ピロリジン- -ィル） 一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000022_0001
8—メタンスノレホニノレ一 - (ピロリジン一 1—ィル） イミダゾ [1， 5— a] キノキサリン- 4 (5 H) —オン、
Figure imgf000022_0002
1一 （ピペリジン一 1 rル） 一 —トリフルォロメチルイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン
4 (5 H) —オン、
Figure imgf000022_0003
1一 （ピペリジン一 —ィル） 一8—トリフルォロメチルイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン 4 (5 H) —オン、
Figure imgf000022_0004
8—メ 卜キシ一 N， N—ジメチル一 4—ォキソ一 1— (ピペリジン一 1—ィル） 一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000022_0005
8—メ 卜キシ一 N， N, 3—トリメチル一4—ォキソ一 1— (ピペリジン一 1—ィル） 一4, 5 ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000023_0001
8—エトキシー N, N—ジメチルー 4—ォキソ一 1— 1一ィル） 一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000023_0002
8—クロ口一 N, N—ジメチノレ一 4—ォキソ一 1— (ピペリジン一 1一ィル） 一 4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000023_0003
N, N—ジメチルー 4—ォキソ一 1—(ピペリジン一 1—ィル）一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000023_0004
Ν， Ν, 3—トリメチル一4—ォキソ一 1— (ピペリジン一 1—ィル） 一4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000023_0005
N- (2—メ 卜キシェチル） 一N—メチル一4一ォキソ一 1— (ピペリジン- —ィル） -4
5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000024_0001
N- (2—メ トキシェチル） 一 N， 3—ジメチル一 4—ォキソ一 1— (ピペリジン一 1 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5 - a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000024_0002
8—ァセチノレ(ピペリジン一 1—ィル） イミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 4 (5H) オン、
Figure imgf000024_0003
7—メ 卜キシ一 N, N—ジメチル一 4—ォキソ一 1— (ピペリジン一 1—ィル) 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000024_0004
8—メタンスルホニル一 1— (ピペリジン一 1—ィル） イミダゾ [1, 5— a] キノキサリン- (5 H) —オン、 ·
Figure imgf000025_0001
1— (ァゼピン一 1—ィル） 一 7—トリフルォロメチルイミダゾ [1 5— a] キノキサリン- 4 (5H) 一オン、
Figure imgf000025_0002
1一 （ァゼピン一 1—ィル) 8—トリフルォロメチルイミダゾ [1 5— a] キノキサリン- 4 (5H) 一オン、
Figure imgf000025_0003
1— (ァゼピン一 1—ィル） 一 8—メ トキシ一N N—ジメチル一 4一ォキソ一4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000025_0004
1— (ァゼピン一 1 fル） 一 8—メ 卜キシ一 N, N, 3—トリメチル一4—ォキソ一4, 5 ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000025_0005
(ァゼピン一 1 Tル） 一 8—エトキシ一 N, N—ジメチル一4 _ォキソ一4 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000026_0001
1— (ァゼピン一 1—ィル） 一 8—クロ口一 N， N—ジメチル一 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ イミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000026_0002
1一（ァゼピン一 1—ィル） 一 N, N—ジメチルー 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 5 - a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000026_0003
- (ァゼピン一 1 rル） 一 N, N, 3—卜リメチル一 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダ ゾ [ 1 , 5-a] キノキサリン一 8- カルボキサミ ド、
Figure imgf000026_0004
1— (ァゼピン一 1—ィル） 一 N— (2—メ トキシェチル） 一 N—メチルー 4—ォキソ一4, 5 ージヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000027_0001
1 - (ァゼピン一 1 fル） 一 N— (2—メ トキシェチル） 一 N, 3—ジメチルー 4—ォキソ一
4 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000027_0002
8—ァセチル一 1— (ァゼピン一 1 Γル） イミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 4 (5H) —オン、
Figure imgf000027_0003
1 - (ァゼピン一 1一ィル） 一 7—メ 卜キシー N, N—ジメチル一 4—ォキソ
ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000027_0004
1 - (ァゼピン一 1一ィル） 一 8—メタンスルホ二ルイミダゾ [1 5— a] キノキサリン一 4
(5H) —オン、
Figure imgf000028_0001
1—シクロへキシル一 7—メ トキシ一 N， N— —4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダ ゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000028_0002
1—シクロへキシル一8—メタンスルホ二ルイミダゾ [ 1， 5_a] キノキサリン一 4 (5 H) —オン、
Figure imgf000028_0003
3 - (7—クロ口一 4—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 1 f ル） プロパン酸、
Figure imgf000028_0004
3- (7—クロ口一 2—メチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2— a] キノキサ リンー L—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000028_0005
3— （8—クロロー 4ーォキソ- 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリンー 1ーィ プロパン酸、
Figure imgf000029_0001
3— （8—クロ口一 2—メチル一4—ォキソ一 4 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1， 2— a ] キノキサ リン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000029_0002
3 - (4—ォキソ一8—トリフルォロメチル一 4 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2— a] キノキサ リン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000029_0003
3— （2—メチル一4—ォキソ一8—トリフルォロメチルー 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2 a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000029_0004
4— (4—ォキソ一7—トリフルォロメチルー 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2— a] キノキサ リンー 1—ィル） ブタン酸、
Figure imgf000029_0005
5— (4—ォキソ一 7—トリフルォロメチルー 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2— a] キノキサ リン一 1—ィル） ペンタン酸.
Figure imgf000030_0001
3 - (2—ェチル一4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4,. 5—ジヒ ドロピロ口 [1 , 2 a] キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸、
Figure imgf000030_0002
3 - (2—ェチル一3—メチル一4—ォキソ一7—トリフルォロメチルー 4， 5—ジヒ ドロピロ 口 [1， 2— a] キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸、
Figure imgf000030_0003
2— (4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] キノキサ リン一 1—ィルメチル） ブタン酸、
Figure imgf000030_0004
2， 2—ジメチル一 3— (4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1 2 - a ] キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸、
Figure imgf000030_0005
2—メチル一 3 - (2—メチルー 4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4， 5—ジヒ ドロピロ 口 [1, 2— a] キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸、
Figure imgf000031_0001
2, 2—ジメチルー 3— （2—メチルー 4—ォキソ一7—トリフルォロメチルー 4， 5—ジヒ ド 口ピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000031_0002
3— （7—メ 卜キシメチル一 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン 一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000031_0003
3— (7—エトキシメチル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン
- 1 rル） プロパン酸、
Figure imgf000031_0004
3— (4—ォキソ一7—プロポキシメチル一4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] キノキサリ ン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000032_0001
3 - (7—ブトキシメチル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン 1一ィル） プロパン酸、
Figure imgf000032_0002
3 - (7—メ トキシメチル一 2—メチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000032_0003
3 - (7—ェトキシメチノレ一 2—メチル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000032_0004
3— (2—メチル一4—ォキソ一 7—プロポキシメチル一4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000032_0005
3 - (7—ブトキシメチル一 2—メチルー 4—ォキソ一4 キノキサリン一 1 fル） プロパン酸.
Figure imgf000033_0001
2—メチル一3— (7—メ トキシメチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2— a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000033_0002
2—メチル一3— （7—エトキシメチル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2— a」 キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000033_0003
2—メチル一3— (4—ォキソ一 7—プロポキシメチルー 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1 , 2— a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000033_0004
2—メチル一3— (7—ブトキシメチル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1 , 2— a」 キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸、
Figure imgf000033_0005
1—シクロへキシノレ一 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ [1， 2， 4] 卜リアゾロ キノキサリン一 8—力ルボン酸、
Figure imgf000034_0001
1ーシク口へキシル一4一ォキソ一4 5—ジヒ ドロ [1, 2， 4] 卜リアゾロ
キノキサリン一 8—力ルボン酸ェチル、
Figure imgf000034_0002
1—シクロへキシル一 8—メ 卜キシー N， N—ジメチル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ [ 2， 4] 卜リアゾロ [4， 3— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000034_0003
1—シクロへキシル一8—エトキシ一N， N—ジメチル一 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ [
2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000034_0004
8—クロロー 1—シク口へキシル一Ν, Ν—ジメチルー 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ [ 1 , 2: 4] トリァゾロ [4， 3— a] キノキサリン一7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000035_0001
8—クロ口一 1—シク口へキシノレ一 N—（2—メ トキシェチル）一N—メチノレー 4一ォキソ一4: 5—ジヒ ドロ [1, 2， 4] トリァゾロ [4， 3— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド、
Figure imgf000035_0002
1—シク口へキシル一N—メチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ [1， 2, 4] 卜リアゾロ |_4 3— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000035_0003
1—シクロへキシル一N, N—ジメチル一 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ [1, 2， 4] 卜リア ゾロ [4， 3— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000035_0004
1ーシクロへキシルー N—ェチル一N—メチル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ [1, 2, 4] 卜リアゾロ [4， 3- a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000035_0005
.シクロへキシル一 N— (2—メ 卜キシェチル） 一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ トリァゾロ [4， 3 - a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000036_0001
1—シク口へキシノレ一 N— -メ 卜キシェチル） —N—メチル一4一ォキソ一4, 5—ジヒ ド
[1， 2, 4] トリァゾロ 3- a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド、
Figure imgf000036_0002
1 - ( 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロ [1, 2, 4] トリァゾロ [4, 3 a ] キノキサリン一 8—ィル） カノレポニル一 4ーメチノレピペラジン.
Figure imgf000036_0003
1 - ( 1—シクロへキシノレ一 4一ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロ [1， 2, 4] トリァゾロ 一 a] キノキサリン一 8 fル） カルボ二ルー 4— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン
Figure imgf000036_0004
など。
本発明の式 （I ) の化合物は、 また、 置換基の種類に依存して塩の形態で存在することができ、 その塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシゥ ム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩； トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 ピ 口リジン、モルホリン、 ピリジン等の有機塩基との塩；アンモニゥム塩；塩酸、 臭化水素酸、硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩；酢酸、 蓚酸、 クェン酸、 乳酸、 酒石酸、 p—トルエンスルホン酸 等の有機酸との塩として存在することができる。 これらの塩のうち、 特に製薬学的に許容しうる塩 が好ましい。
本発明によれば、 前記式 （I ) の化合物は、 A1及び 又は A2の種類に応じて、 例えば、 以下 に示す （a) 〜 （c) の方法により製造することができる。 なお、 反応条件等の詳細については、 後記実施例を参照されたい。
方法 （a) ：イミダゾキノキサリン骨格を有する式 （I) の化合物の製造
前記式 （I) において A1が Cを表し、 A 2が Nを表す場合の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000037_0001
式中、 R R3〜 A 3及び Xは前記の意味を有する、
で示されるイミダゾキノキサリン誘導体は、 例えば、 式
Figure imgf000037_0002
式中、 R5〜R8及び A3は前記の意味を有し、 Zはハロゲン原子を表す、
の化合物を式
Figure imgf000037_0003
R1及び R 3は前記の意味を有する、
のィミダゾール化合物と反応させて、 式
Figure imgf000038_0001
式中、 R R3、 R5〜R8及び A3は前記の意味を有する、
の化合物を得、 ついで、 得られる式 （I V) の化合物のニトロ基をァミノ基に還元し、 必要に応じ て単離した後、 カルボニルジイミダゾールを用いた閉環反応に付し、 さらに必要に応じて、 水素原 子以外の R 4を導入することにより製造することができる。
方法 （b) ： トリァゾロキノキサリン: 格を有する式 （I) の化合物の製造
前記式 （I) において A1及び A2が Nを表す場合の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000038_0002
式中、 R3〜R8、 A3及び Xは前記の意味を有する、
で示されるトリァゾロキノキサリン誘導体は、 例えば、 式
Figure imgf000038_0003
式中、 5〜 8及び八3は前記の意味を有する、 で示されるキノキサリン化合物を R3— C (OCH3) 3で処理して式
Figure imgf000039_0001
式中、 R3、 R5〜R 8及び A3は前記の意味を有する、
で示されるトリァゾロキノキサリン骨格を有する化合物を得、 ついで、 得られる式 （V I) の化合 物におけるメ トキシ基を加水分解してアミ ド構造に変換し、 さらに必要に応じて、 水素原子以外の R 4を導入することにより製造することができる。
方法 （c) ： ピロ口キノキサリン骨格を有する式 （I) の化合物の製造
前記式 （I) において A1及び A2が Cを表す場合の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000039_0002
式中、 ！^1〜!^8、 A3及び Xは前記の意味を有する、
で示されるピロ口キノキサリン誘導体は、 例えば、 式
Figure imgf000039_0003
式中、 1^5〜 8及び八3は前記の意味を有する、
で示される化合物を式
Figure imgf000040_0001
式中、 Ri R3は前記の意味を有する、
で示される化合物と反応させて、 式
Figure imgf000040_0002
式中、 1〜!？3、 R5〜R8及び A3は前記の意味を有する、
のピロール環を有する化合物を得、 ついで、 得られる式 （I X) の化合物のニトロ基をァミノ基に 還元し、 必要に応じて単離した後、 カルボニルジイミダゾールを用いた閉環反応に付し、 さらに必 要に応じて、 水素原子以外の R 4を導入することにより製造することができる。
かくして、 本発明の式 （I— a)、 式 （I— b) 及び式 （I— c) の化合物、 すなわち、 式 （I) の化合物を製造することができる。 - 前記方法 （a) における式 （I I) の化合物と式 （I I I) のイミダゾ一ル化合物との反応は、 一般に、 不活性溶媒中、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド 等のアミ ド類；メタノール、 エタノール、 ィソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン等 pエーテル類等の中で、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等の アル力リ類の存在下に、 室温乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは 50〜 120°Cの範囲内の温 度で行うことができる。
式 （I I) の化合物に対する式 （I I I) のイミダゾ一ル化合物の使用割合は、 特に制限される ものではないが、 一般には、 式 （I I) の化合物 1モルあたり式 （I I I) のイミダゾール化合物 を少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 05〜5モル、 さらに好ましくは 1. 2〜2モルの範囲内で 用いるのが好適である。 また、 上記アルカリ類は、 式 （I I) の化合物 1モルあたり約 0. 2〜約 10モルの範囲内で用いることができる。 得られる前記式 （I V) の化合物におけるニトロ基のアミノ基への還元反応は、 それ自体既知の 方法に従い、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド 類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類等の中で、 パラジウム一カーボ ン等の触媒の存在下に、 水素雰囲気下にて、 0〜80°C、 好ましくは室温乃至 50 Cの範囲内の温 度で行うことができる。
式 （I V) の化合物に対する触媒の使用割合は、 特に制限されるものではないが、 一般には、 式 (I V) の化合物 1モルあたり触媒を約 0. 01〜1モルの範囲内で用いることができる。 また、 その後のカルボニルジイミダゾ一ルを用いた閉環反応は、 それ自体既知の方法に従い、 例えば、 ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類；テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一テル類等 の中で、 室温乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは室温乃至 80での範囲内の温度で行うことが できる。 その際のカルボエルジイミダゾールの使用割合は、 特に制限されるものではないが、 一般 には、 一つ前の反応における式 （I V) の二卜口化合物 1モルあたりカルボ二ルジィミダゾールを 少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 1〜5モル、 さらに好ましくは 1. 2〜2モルの範囲内で用い るのが好適である。
前記方法 （b) における式 （V) の化合物と R 3— C (OCH3) 3との反応は、 一般に、 溶媒の 不存在下にて、 両者の混合物を室温乃至 150°C、 好ましくは 50〜120でに加熱することによ り行うことができる。
式（V)の化合物に対する R3— C (OCH3) 3の使用割合は、特に制限されるものではないが、 一般には、 式 （V) の化合物 1モルあたり R 3— C (OCH3) 3を少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 05〜50モル、 さらに好ましくは 1. 2〜 10モルの範囲内で用いるのが好適である。 得られる前記式 （V) の化合物におけるメ 卜キシ基の加水分解は、 それ自体既知の方法に従い、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ卜アミ ド等のアミ ド類；メタノ一 ル、 エタノール、 イソプロパノ一ル等のアルコーノレ類等の中で、 塩酸、 ノ ラ トルエンスルホン酸等 の酸触媒の存在下にて、 0°C乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは室温乃至 10 の範囲内の 温度で行うことができる。
前記方法 （c) における式 （V I I) の化合物と式 （V I I I) の化合物との反応は、 一般に、 不活性溶媒中、 例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類；メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の炭化水素類等の中で、 塩酸、 酢酸、 パ ラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下に、 室温乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは 50〜 120°Cの範囲内の温度で行うことができる。
式 （V I I) の化合物に対する式 （V I I I) の化合物の使用割合は、 特に制限されるものでは ないが、 一般には、 式 （V I I) の化合物 1モルあたり式 （V I I I) の化合物を少なくとも 1モ ル、 好ましくは 1. 05〜5モル、 さらに好ましくは 1. 2〜2モル *の範囲内で用いるのが好適で ある。
得られる前記式（I X) の化合物における二卜口基のアミノ基への還元反応及びその後のカルボ ニルジイミダゾールを用いた閉環反応は、 上記 （I V) の化合物におけるニトロ基のアミノ基への 還元反応及びその後のカルボ二ルジィミダゾールを用いた閉環反応と同様にして行うことができる。 なお、 R 4が水素原子である場合の前記式 （I— a)、 ( I -b) 及び （I一 c) の化合物におけ る水素原子以外の R 4の導入は、 それ自体既知の方法、 例えば、 ハロゲン置換化合物及びアルカリ 類を用いた N—アルキル化反応等により行うことができる。
前記方法 （a) 〜 （c) の反応において、 出発原料として使用される前記式 （I 1)、 （I I 1)、 (V)、 （V I I ) 及び （V I I I ) の化合物は、 商業的に入手可能であるか、 あるいはたとえ新規 な化合物であったとしても、 既知化合物から容易に合成したり、 後記製造例を参照して容易に合成 したりすることができる。
前記方法（a)〜 （c) において、 生成する本発明の式（I) の化合物は、 それ自体既知の手段、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー等の手段により、 反応混合 物から単離、 精製することができる。
本発明により提供される式 （I) で示されるキノキサリン誘導体又はその塩は、 優れた PDE9 阻害作用を有しており、 PDE 9による c GMPの分解が関与する疾患、 例えば、 過活動膀胱、 頻 尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 神経因性膀胱、 間質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大 症、 勃起障害、 認知障害、 神経障害、 アルツハイマー病、 肺高血圧症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血性 心疾患、 高血圧、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬化、 血栓症、 塞栓症、 I型糖尿病、 I I型糖尿病など を治療、 処置するための薬剤として有用である。
また、 本発明により提供される式 （I) で示されるキノキサリン誘導体又はその塩の中で、 PD E 9阻害作用に加えて軽度の PDE 5阻害作用も併せ持つものは、 その PDE 5阻害作用に基づく 作用効果をも奏することが期待される。
本発明の式 （I) の化合物又はその塩がもつ PDE 9阻害作用及び PDE 5阻害作用は、 以下に 述べる実験によつて示すことができる。
(1) PDE 9阻害作用の測定：
1) ヒ 卜リコンビナント PDE 9タンパクの調製
G e n B a n kデータベースに登録されている h s PDE 9Alの塩基配列 （Accession No.: AF048837) を基に、 以下の配列 （アマシャム ·フアルマシア ·バイオテク社） をプライマ一とし て、 また、 Huma n P r o s t a t e MATCHMAKER c DNAライブラリ一 (CLONTECH 社） を铸型 DN Aとして、 P f u Tu r b o DNA p o l yme r a s e (STRATAGENE社） を用いて、以下の条件のポリメラーゼチェーンリアクションにより h s PD E 9 A 1フラグメン卜を増幅した。
hPDE9-5A primer: CCTAGCTAGCCACCATGGGATCCGGCTCCTCC
hPDE9-3A primer: TTTTCCTTTTGCGGCCGCTTATTAGGCACAGTCTCCTTCACTG PCRの条件： [95 、 5 min] X 1 cycle, [(95 ：、 1 min), (58。C、 2 min), (72で、 3 min)]X25 cycle, [72^、 10 min] X 1 cycle。
得られた h s PDE9AlフラグメントをNh e I及び N o t Iで制限酵素処理した後、 p cD NA 3. 1 (+ ) e x p r e s s i on v e c t o r Gnvitrogen ¾h) に組込み、 ヒ ト PDE 9発現ベクターとした。
ヒ ト PDE 9発現ベクターをトランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒ 卜 PDE9 発現ベクターを大量に得、 これを、 L I POFECTAM I NE 2000 R e a g e n t (GIBC0社） を用いて COS— 1細胞に一過性導入した。 この細胞を、 氷冷したバッファー A(40 mmol/L Tris-HCl ph 7.5, 15 mmol/L Benzamidine, 15 mmol/L 2-Mercaptoethanol, 1 yg/mL Pepstatin A, 1 ug/mL Leupeptin, 5 mmol/L EQTA)中でホモジナイズし、 4。C、 14, 000 X g にて 10分遠心後、 上清を分取し、 ヒトリコンビナント PDE 9タンパク溶液を得た。
2) PDE9阻害作用の測定
[3H] — c GMP (比活性 = 244. 2 G B q Zmm o 1 ) を 33. 3 nmo lZLの濃度で 含むバッファー B (70 mmol/L Tris-HCl pH 7.5, 16.7 mmolL MgCb, 33.3 nmol/L [3H]-cGMP) 溶 液 150 / Lに、氷冷下にて、評価化合物溶液（ィヒ合物を DMSOに溶解し、 DMSOの濃度が 5% となるように蒸留水にて希釈したもの） 50 μ L及び上記で調製した PDE 9タンパク溶液をバッ ファー C (40 mmol/L Tris rfCl pH 7.5, 15 mmol/L Benzamidine, 15 mmolL 2-Mercaptoethanol, 1 yg/mL Pepstatin A, 1 yg/mL Leupeptin) にて 1， 500倍に希釈した溶液 50 μ Lを加えた。 こ の混合溶液を 30°Cにて 30分間ィンキュベ一卜した後、 沸騰水中で 90秒間加熱することにより PDE 9の酵素反応を停止させた。 次に、 室温に戻して、 S n a k e v e n om (SIGMA社： 1 mg/mL) を 50 L加え、 3 OcCにて 1 0分間インキュベートすることにより、 先の反応で 生成した [3H] -5' — GMPを [3H] -g u a n o s i n eに変換した。 この反応液を、 0. 5mo 1 ZL塩酸で活性化した陽ィオン交換樹脂 （Bio-Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400) l mLを充填したカラムに通し、 1 2 mLの蒸留水で未反応基質 （[3H] — cGMP) を溶出分離 後、 3m o 1 ZLアンモニア水 3 m で [3H] — g u a n o s i n eを溶出させ、 液体シンチレ ーシヨンカウンタ一で放射活性を測定した。
評価化合物の PDE 9抑制率は、 以下の式により算出することができる。
Figure imgf000044_0001
また、 評価化合物の PDE 9に対する I C50値は、種々の濃度における抑制率より求めることが できる。 各被検化合物における抑制率又は I C 50値を後記表 Aに示す。
(2) PDE 5阻害作用の測定：
1 ) ヒ 卜リコンピナン卜 P D E 5タンパクの調製
G e n B a n kデータベースに登録されている h s PDE 5A lの塩基配列 （Accession No.:
NM-001083) を基に、 以下の配列 （SIGMAGENOSYS社） をプライマーとして、 また、 Huma n P r o s t a t e MATCHMAKER c D N Aライブラリ一 （CLONTECH社） を錶型 DNAとして、 KDD p l u s DNA p o l yme r a s e (TOYOBO 社） を用いて、 以 下の条件のポリメ ーゼチェーンリアクション （PCR) により h s PDE 5 A1フラグメントを 増幅した。
hPDE5-5' E primer: CGGAATTCCAACCATGGAGCGGGC
hPDE5-3' primer: GCTCTAGATCAGTTCCGCTTGGCCTGG
PCRの条件： [94CC、 2 min] X 1 cycle, [(94。C、 30 sec), (65°C、 30 sec), (68¾：、 3 min)] X 25 cycle, [68 、 6 min] X 1 cycle。
得られた h S PDE 5A 1フラグメントを XB a I及び E c oR Iで制限酵素処理した後、 p c DNA 3. 1 (. + ) e x p r e s s i o n v e c t o r (Invitrogen社) こ組込み、 ヒ 卜 PDE 5発現べクタ一とした。 ヒ 卜 PDE 5発現ベクターをトランスフォーメーションした大腸菌を大量培養してヒ ト PDE 5 発現ベクターを大量に得、 これを、 L I P O F E C TAM I NE 2 0 0 0 R e a g e n t
(GIBCO 社） を用いて CO S— 1細胞に一過性導入した。 この細胞を、 氷冷したバッファ一 A中 でホモジナイズし、 4ΐ：、 14, 000 X gにて 10分遠心後、 上清を分取し、 ヒ トリコンビナン 卜 PDE 5タンパク溶液を得た。
2) PDE 5阻害作用の測定
上記の P D E 9阻害作用の測定と同様の方法により、 評価化合物の P D E 5阻害活性を測定し、 その抑制率を算出して、 各化合物の PDE 5に対する I C 50値を求めた。 その結果を、 PDE 9に 対する阻害作用と合わせて下記表 Aに示す。 なお、 下記表 A及び後記表 Bにおける参考例 1の化合 物は、 P CT国際公開 WO 0 3/3 74 3 2パンフレツ卜において薬理活性値が記載されているた だ一つの化合物である。
表 A
Figure imgf000045_0001
0 実施例 86 8. 0 7, 544 o
N
実施例 1 80 N 3. 0 2, 8 14
Br \
O 実施例 1 85 2. 0 > 1 0, 000 o
N
実施例 1 87 2. 0 6, 37 1
OH
o
実施例 1 89 8. 0 4, 56 1
F 0
O
参考例 1 8. 0 1 , 337
( 3 ) 排尿障害病態モデルに対する P D E 9阻害作用の検討：
3〜 4週齢の雌性 H a r t 1 e y系モルモッ卜 （日本 SLC社） を p e n t o b a r b i t a l
(30 mg/kg i.p.) 麻酔下にて開腹し、 膀胱頸部より 1〜 2 mm末梢側の尿道に幅 1. 4 mm, 内径 2. 0mmのポリエチレンチューブを装着した。 これを閉創後、 3週間以上飼育することにより、 排尿を伴わない膀胱內圧上昇 （無抑制収縮） の発生及び残尿の発生が認められるモルモッ ト尿道部 分閉塞モデルを作製した。
このモデルに対し、 u r e t h a n e (1 g/kg i.p.) 麻酔下にて、 膀胱尖部及び右頸静脈に、 そ れぞれ膀胱内圧測定用及び静脈内投与用のカテーテルを挿入した。 膀胱カテーテルの他端を三方活 栓を介して圧トランスデュ一サ一及びインフュージョンポンプに接続し、 インフュージョンポンプ から生理食塩水を 0. 4mLZm i nの速度で膀胱内に持続注入することにより排尿反射を惹起さ せた。 そして、 排尿反射が惹起した直後に、 膀胱への生理食塩水の注入を停止した。 排尿反射が惹 起した時の膀胱内圧を圧トランスデューサ一で測定し、 得られた膀胱内圧曲線をペンレコーダ一に 記録した。 また、 排出された尿をディスポタイプ秤量皿を用いて収集し、 その重量を測定した。 さ らに、 膀胱内に残った生理食塩水を膀胱カテーテルを介してシリンジで吸引することにより、 残尿 量を測定した。 排尿反射が惹起したら生理食塩水の注入を停止し、 その約 1分間後に、 再び生理食 塩水の注入を開始して排尿反射を惹起させる操作を複数回 （一般的には 4回） 行うことにより、 排 尿反射を安定させた。
排尿反射を安定させた後、 化合物溶液 （化合物又はそのメタンスルホン酸塩を DMSOに溶解し た後、 生理食塩水又は蒸留水で希釈したもの） 又は生理食塩水を 1 O m L Z k gの容量で 4分間か けて静脈内に投与しつつ、 これと同時に、 投与開始時から 3 0分後まで上記の排尿反射の操作を繰 り返して、 膀胱内圧、 排尿量及び残尿量を測定した。 また、 上記操作の最中における無抑制収縮の 発生頻度も測定した。 数匹のモルモッ卜を用いた実験における無抑制収縮の発生頻度及び残尿量の それぞれの平均値を下記表 Bに示す。
表 B
Figure imgf000047_0001
上記表 Bに示すとおり、本発明の処置剤に使用される化合物は残尿量の有意な低下作用をも示す。 かくして、 本発明の式 （I) で表されるキノキサリン誘導体又はその塩は、 PDE9阻害剤とし て、 あるいは軽度の PDE 5阻害作用をも併せ持つ PDE 9阻害剤として、 ヒ ト、 その他の哺乳動 物における PDE 9関連疾患の治療、 処置等のために、 経口投与又は非経口投与 （例えば、 筋注、 静注、 直腸投与、 経皮投与など） することができる。 ここで、 PDE 5を阻害すると尿道が弛緩す ることから、 軽度の PDE 5阻害作用をも併せ持つ場合は、 残尿量の低下作用をも期待することが できる。
本発明の薬剤は、 無毒 '14の添加剤と共に、 固体形態 （例えば、 錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル 剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トロ一チ錠など)、 半固体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は 液体形態 （例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 ローション、 スプレーなど） のいずれかの製剤形態に 調製して用いることができる。 上記製剤に使用しうる無毒性の添加物としては、 例えば、 でん粉、 ゼラチン、 ブドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネ シゥム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレ ングリコール、 p—ヒ ドロキシ安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレング リコール、 ワセリン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム、 リン酸 ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。 該薬剤は、 また、 治療学的に有用な他の薬剤を含有するこ ともできる。
該薬剤中における式 （I) の化合物の含有量は、 その剤形、 投与形態等に応じて異なるが、 一般 に、固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜50重量％の含有率で、そして液体形態の場合には 0. 05〜10重量％の濃度で含有することができる。
式 （I) の化合物の投与量は、 対象とするヒ 卜をはじめとする温血動物の種類、 対象とする疾患 の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医師の診断等により広範に変えることができるが、 一般には、 1 日あたり 0. 01〜5mg/k g、好適には 0. 02〜2mgZk gの範囲内とすることができる。 しかし、 上記の如く患者の症状の軽重、 医師の診断等に応じて、 上記範囲の下限よりも少ない量又 は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。 上記投与量は 1 日 1回又は数回に分け て投与することができる。 実施例
以下、 実施例、 製造例及び製剤例により本発明をさらに具体的に説明する。 実施例 1
N, N—ジメチル一 4—ォキソ一 1—m—卜リル一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000049_0001
4—フルオロー N， N—ジメチノレー 3 卜口べンズアミ ド 1. 21 g、 2— m—卜リル一 1
H—イミダゾール 60 Om g、 炭酸力リウム 524m g及び N, N—ジメチルァセ卜アミ ド 2 Om Lを混ぜ、 窒素雰囲気下 12時間 100 Cにて攪拌した。 放冷後、 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留 去した。 得られた粗生成物を酢酸 1 OmL、 水 1 OmLに溶解させたのち、 85 %次亜硫酸ナトリ ゥム 2. 65 gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリゥム溶液で中 和した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 し得られた化合物と 1, 1 ' —カルボニルジイミダゾール 924mg及び 1, 2—ジクロロべンゼ ン 3 OmLを混ぜ窒素雰囲気下 10時間加熱還流した。 反応液をろ過し、 不溶物をろ別した後、 溶 媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)、 p -TLC (クロ口ホルム ：メタノール =20 ： 1) の順に精製を行い、 表題ィヒ合物 1 1 2m gを得 た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 2.4l(3H, s)， 2.89(3H, br s)， 2.96(3H, br s), 6.97(1H， dd, J=1.9, 8.8Hz), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.34(lH, d， J=1.9Hz), 7.4·7.6(4Η， m), 7.96(1H， s)， 11.55(1H, s).
MS(m/z): 346(M+).
実施例 2
N, N—ジメチル一 4一ォキソ一 1—p—卜リル一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7— _カルボキサミ ド
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
m Lに熱懸濁し精製を行レ、、 表題化合物 4 6 1 m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 2.8-3.Κ6Η, m), 7.04(lH, dd, J=2.0, 8.5Hz)， 7.19(1H， d， J=8.9Hz) 7.34(1H, d, J=1.5Hz), 7.41(1H， dd, J=1.2， 5.0Hz), 7.85(lH, dd, J=2.9, 4.8Hz), 7.97(1H, s), 8.04(1H， dd, J=1.2， 3.1Hz), 11.56(lH, br s).
MS(m/z): 338(M+).
実施例 5
1一（3—クロ口フエニル）一 Ni N—ジメチル一 4—ォキソ一 4ュ 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 ,—
5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000051_0001
製造例 6で合成した 3—ァミノ一 4— [ 2 - ( 3—クロ口フエニル） 一 1 H— Tミダゾ一ルー 1—ィル] 一 N , N—ジメチルベンズアミ ドより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得 た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 2.8-3. l(6H, m), 7.03(lH, dd, J=1.8， 8.7Hz), 7.11(1H， d, J=8.9Hz), 7.35(1H, d， J=1.9Hz), 7.6.7.8(3H， m)， 7.79(lH, d， J=1.5Hz), 8.00(1H， s), 11.60(lH, br s).
MS(m/z): 368(M++2), 366(M+).
実施例 6
7—クロ口一 1 イソプロピル一 4—ォキソ一 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a _キノ キサリン
Figure imgf000051_0002
製造例 8で合成した 5—クロ口一 2— ( 2—イソプロピル一 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） ァニリンより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1.39(6H, d, J=6.6Hz), 3.7 3.9(1H， m)， 7.28(1H, dd, J=2.7, 8.9Hz) 7.35(1H, d, J=2.3Hz), 7.79(1H， s), 8.05(1H， d， J=8.9Hz), 11.44(1H, br s).
MS(m/z): 263(M++2), 26l(M+). 実施例 7 .
1—イソプロピル一 4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1 , 5— a ] キノキサリン一 7 一力ルボン酸ェチル
Figure imgf000052_0001
製造例 1 0で合成した 3—ァミノ一 4— (2—イソプロピル一 1 H f ミダゾール一 1—ィ ル） 安息香酸ェチルより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ )·· 1.35(3H, t, J=7.lHz), 1.41(6H, d， J=6.9Hz), 3.7-3.9(lH, m), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 7.7.7.9(2H， m)， 7.96(1H， d, J=1.9Hz), 8.17(1H， d， J=8.9Hz), 11.49(1H， br s).
MS(m/z): 299(M+).
実施例 8
1一イソプロピル一 4—ォキソ一4i 5—ジヒ ドロイミダゾ 5- a] キノキサリン一 7—
—カルボン酸
Figure imgf000052_0002
上記実施例 7で合成した 1一イソプロピル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5
- a] キノキサリン一 7—力ルボン酸ェチル 2. 1 5 g、 エタノール 1 OmL及び 1 N水酸化ナト リゥム水溶液 2 1. 7m Lの混合物を窒素雰囲気下にて 1時間加熱還流した。反応液を水水にあけ、 希塩酸で pH 3にした。 析出結晶をろ取し水洗した後、 減圧加熱下にて乾燥し、 表題化合物 1. 0 2 gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6， δ): 1.41(6H， d, J=6.6Hz), 3.7-3.9(lH, m)， 7.7-7.9(2H, m), 7.94(1H, d, J=1.9Hz), 8.15(1H， d, J=8.9Hz), 11.50(1H, br s), 13.20(lH, br s).
MS(m/z): 271(M+).
実施例 9 1一イソプロピル一 N, N—ジメチル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ「 1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000053_0001
上記実施例 8で合成した 1—イソプロピル一 4—ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [1， 5 —a] キノキサリン一 7—カルボン酸 271 mg、 ジメチルァミン塩酸塩 9 Omg、 1—ヒ ドロキ シベンゾトリアゾール 23 Omg、 4—ジメチルァミノピリジン 24mg、 ピリジン 6. 8mL及 び塩酸 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド 288 m gの混合物を窒 素雰囲気下にて 18. 5時間撹拌した。溶媒を留去し、水 25 mLを加えて加熱還流した。冷却後、 析出した結晶をろ取し、 水、 へキサン、 次いでジェチルエーテルの順に洗浄した。 減圧加熱下にて 乾燥し、 表題化合物 235 m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.42(6H, d, J=6.6Hz)， 2.8.3.1(6H, m), 3.7-3.9(lH, m)， 7.29(lH, dd, J=1.9， 8.5Hz), 7.35(1H, d， J=1.5Hz), 7.80(lH, s)， 8.08(1H， d， J=8.5Hz), 11.44(1H， br s).
MS(m/z): 298(M+).
実施例 10
1― (1—ェチルプロピル）一 Nュ N—ジメチル一 4—ォキソ一4. _5—ジヒドロイミダゾ [1.—
5-a] キノキサリン一 7— _カルボキサミ ド
Figure imgf000053_0002
製造例 1 2で合成した 3—アミノー 4一 [2— （1—ェチルプロピル） 一1H—イミダゾール — 1—ィル] 一 Ν, Ν—ジメチルベンズアミ ドより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を 得た。
-画 R(DMSO-d6, 0)： 0.86(6H, t, J=7.3Hz), 1.71.9(2H, m), 1.9.2.1(2H， m)， 2.9.3.1(6H， m), 3.4-3.6(lH, m), 7.29(lH, dd, J=1.4， 8.7Hz)， 7.36(lH, d， J=1.5Hz), 7.85(1H， s), 8.10(1H， d， J=8.9Hz), 11.44(1H， br s). MS(m/z): 326(M+).
実施例 1 1
8—クロロー 1一 （1—ェチルプロピル） 一 N, N—ジメチル一 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ド ロイミダゾ 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000054_0001
製造例 1 4で合成した 5—アミノー 2—クロ口一 4— [ 2— ( 1—ェチルプロピル） 一 1 H— イミダゾ一ル一 1—ィル] — N , N—ジメチルベンズアミ ドより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-ds, δ ): 0.91(6H， t, J=7.5Hz), 1.6 1.9(2H， m), 1.9-2. l(2H, m), 2.84(3H, s)， 3.03(3H, s)， 3.4-3.6(lH， m), 7.22(lH, s), 7.86(lH, s), 7.98(1H， s), 11.57(lH, br s).
MS(m/z): 362(M++2), 360(M+).
実施例 1 2 、
1— ( 1—ェチルプロピル） 一 4—ォキソ一 4，_ 5—ジヒ ドロイミダゾ 「_i^ 5— a ] キノキ_ サリン一 7—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000054_0002
製造例 1 6で合成した 3—ァミノ一 4— [ 2— ( 1—ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾール — 1—ィル] 安息香酸ェチルより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 0.87(6H, t, J=7.5Hz)， 1.35(3H, t， J=7.1Hz), 1.7· 1·9(2Η， m)， 1.9-2.1(2H， m)， 3.4-3.6(lH, m)， 4.36(2H， q, J=7. lHz)， 7.82(lH, dd, J=1.9, 8.9Hz)， 7.87(lH, s)， 7.97(1H, d, J=1.9Hz), 8.19(1H， d, J=8.9Hz), 11.50(lH, br s).
MS(m/z): 327(M+).
実施例 1 3
1— ( 1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1 , 5— a ] キノキ サリン一 7—力ルボン酸
Figure imgf000055_0001
上記実施例 1 2で合成しだ 1— (1—ェチルプロピル） 一 4—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1， 5-a] キノキサリン一 7—力ルボン酸ェチルより、 実施例 8と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ): 0.87(6Η' t, J=7.3Hz), 1.71.9(2H， m)， 1.9.2.1(2H， m)， 3.5-3.7(lH, m)， 7.81(1H, dd, J=1.9, 8.9Hz), 7.86(1H, s), 7.95(1H， d， J=1.9Hz)， 8.18(1H， d, J=8.9Hz), 11.51(1H, br s)， 13.20(lH, br s).
MS(m/z): 299(M+).
実施例 14
1— (1—ェチルプロピル） —4一ォキソ一4， 5—ジヒドロイミダゾ 「1, 5— a] キノキ サリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000055_0002
上記実施例 1 3で合成した 1— (1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸 30 Omgを N， N—ジメチルホルムアミ ド 1 Om 1に溶解させ、 窒素雰囲気下、 1， 1 ' 一カルボニルジイミダゾール 275m gを少しずつ加 えた。 さらに 1時間攪拌したのち、 アンモニアガスを 30分間反応液に注入した。 さらに 1時間攪 拌したのち、 水 3 Om lを加え、 析出物をろ取した。 結晶を水で洗浄後、 減圧加熱乾燥をし、 表題 化合物 250 m gを得た。
Ή-匪 R(DMSO-d6， δ ): 0.87(6H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.9(2H, m)， 1.9-2.l(2H, m), 3.57(lH, quin,
J=6.2Hz)， 7.48(1H, s), 7.72(lH, dd, J=l,9， 8.9Hz)， 7.84(1H, d， J=1.9Hz), 7.85(1H, s)， 8.08(lH, s)， 8.10(1H， d， J=8.9Hz), 11.47(lH, s).
MS(m/z): 298(M+). 実施例 1 5
8—クロロー 1— (1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5 -al キノキサリン一 7—力ルボン酸ェチル
Figure imgf000056_0001
製造例 1 8で合成した 5—ァミノ一 2—クロ口一 4一 [2- (1—ェチルプロピル） 一 1 H— ィミダゾールー 1—ィル]安息香酸ェチルより、実施例 4と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.91(6H， t, J=7.3Hz), 1.35(3H, t， J=7.lHz), 1.61.9(2H, m)， 1.9-2.1(2H, m)， 3.42(lH, quin, J=6.2Hz)， 4.36(2H， q, J=7.3Hz), 7.83(1H， s), 7.87(lH, s), 8.00(lH, s)， 11.56(1H, s).
MS(m/z): 361(M+).
実施例 1 6
8—クロ口一 1— (1—ェチルプロピル） 一 4—ォキソ一 4._ 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1」 5 一 a] キノキサリン一 7—力ルボン酸
Figure imgf000056_0002
上記実施例 1 5で合成した 8—クロロー 1— (1—ェチルプロピル） 一 4—ォキソ一4, 5- ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—力ルボン酸ェチルより、 実施例 8と同様の操 作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 0·91(6Η, t, J=7.3Hz), 1.61.9(2H， m), 1.9.2.1(2H, m)， 3.42(lH, quin, J=6.2Hz), 7.82(1H, s), 7.87(lH, s), 7.98(1H， s), 11.56(1H， s)， 13.75(lH, br s).
MS(m/z): 333(M+).
実施例 1 7
8—クロ口一 N—ェチノレ一 1 - _( 1—ェチノレプロピル）—一 N—メチノレ一 4—ォキソ一 5 - ジヒ ドロイミダゾ 「_1 , 5-aJ キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000057_0001
上記実施例 1 6で合成した 8—クロロー 1一 （1—ェチルプロピル） 一4一ォキソ一4, 5— ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
-匪 R(DMSO-d6， δ ): 0.9l(6H, t, J=7.3Hz), 1.06(1.5H, t, J=7.1Hz), 1.16(1.5H， t, J=7.lHz), 1.71.9(2H, m), 1.9-2.l(2H, m), 2.81(1.5H， s), 3.0l(l.5H, s), 3.16(1H, q, J=7.lHz), 3.4-3.6(2H, m)， 7.2l(0.5H, s)， 7.22(0.5H, s), 7.86(lH, s)， 7.98(1H， s), 11.53(lH, s).
MS(m/z): 374(M+).
実施例 1 8
8—クロ口一 1— (1—ェチノレプロピル） 一N—メチル一 4一ォキソ一 N—プロピル一 4, 5 —ジヒ ドロイミダゾ 「1ュ 5-al キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000057_0002
前記実施例 1 6で合成した 8—クロロー 1一 （1—ェチルプロピル） 一4一ォキソ一 4, 5— ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.73(l.5H, t, J=7.3Hz), 0·8·1.0(7.5Η, m)， 1.41.9(4H, m)， 1.9-2.l(2R m), 2.81(1.5H; s), 3.00(1.5H， s)， 3.0.3.2(1H， m), 3.4"3.5(2H, m), 7.22(0.5H, s), 7.23(0.5H, s)， 7.86(1H, s)， 7.98(0.5H, s)， 7.99(0.5H, s), 11.52(1H， s).
MS(m/z): 388(M+).
実施例 1 9
1一 {[8—クロ口一 1— (1一ェチルプロピル）一 4—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ「1 , 5-a] キノキサリン一 7—ィル] _ カルボ二ル} ピぺリジン
Figure imgf000058_0001
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1一 （1一ェチルプロピル） 一 4—ォキソー4， 5— ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 0.90(6H, t, J=7.3Hz), 1.3-1.7(6H, m), 1.7 1.9(2H， m)， 1.9-2.l(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.45(lH, quin, J=6.2Hz), 3.5.3.8(2H， m), 7.2l(lH, s)， 7.86(lH, s)， 7.98(1H, s), 11.52(1H， s).
MS(m/z): 400(M+).
実施例 2 0
8—クロロー 1一 （1一ェチルプロピル） 一 N— ( 2—メ トキシェチル） 一 N—メチル一 4— ォキソ一 4 .— 5—ジヒ ドロイミダゾ Li^ 5 - a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000058_0002
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1— ( 1一ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4 , 5— ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 レ、、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 0.91(6H， t， J=7.3Hz), 1.6 1.9(2H， m)， 1.9-2.l(2H, m)， 2.87(1.5H, s)， 3.03(1.5H, s), 3.20(1.5H, s), 3.32(l.5H, s)， 3.3-3.7(5H, m)， 7.22(0.5H, s), 7.25(0.5H, s), 7.856(0.5H, s), 7.863(0.5H, s)， 7.96(0.5H, s)， 7.99(0.5H, s)， 11.53(0.5H, s)， 11.57(0.5H, s).
MS(m/z): 404(M+).
実施例 2 1
1— { [_8—クロ口一 1— ( 1—ェチルプロピル）一 4—ォキソ一 4 .—5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 ,
5— a l_キノキサリン一 7 Tル Ί カルボ二ル} — 4—ヒ ドロキシピペリジン
Figure imgf000059_0001
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ 1— (1—ェチルプロピル） 一 4一ォキソ一4， 5- ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 0.90(6H t, J=7.3Hz); 1.2-1.5(2H, m), 1.6-2.l(6H, m), 3.03.2(1H m), 3.2-3.5(3H, m), 3.78(lH, br s), 3.9·4.1(1Η m), 4.7·4.8(1Η, m), 7.20(0.5H, s)， 7.25(0.5H, s), 7.86(1H, s)， 7.98(0.5H, s)， 7.99(0.5H, s)， 11.50(0.5H, s)， 11.53(0.5H, s).
MS(m/z): 416(M+).
実施例 22
1— {[8—クロ 1 1一ェチルプロピル）一 4一ォキソ一 4._5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1
5 - a ] キノキサリン一 7—ィル] カルボ二ル} ピロリジン
Figure imgf000059_0002
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ 1— (1—ェチルプロピル） 一 4一ォキソ一4， 5- ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.91(6H t J=7.3Hz), 1.7-2.l(8H, m)， 3.17(2H, t J=6.6Hz), 3.4-3.6(3H, m), 7.25(lH, s), 7.86(1H s)， 7.99(1H s)， 11.56(1H s).
MS(m/z): 386(M+).
実施例 23
1一 {[8—クロ 1—(1 チルプロピル）一 4一ォキソ一4 5—ジヒ ドロイミダゾ [1,_
5 - a ] キノキサリン一 7 Tル] カルボ二ル} 一 4ーメチルビペラジン
Figure imgf000060_0001
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1一 （1一ェチルプロピル） 一 4—ォキソ一4, 5 - ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 0.90(6H, t, J=7.3Hz), 1.6-2.l(4H, m), 2.21(3H， s)， 2.2-2.5(4H, m), 3.1·3.3(2Η, m)， 3.44(lH, quin, J=6.4Hz), 3.5-3.8(2H, m)， 7.23(lH, s), 7.86(lH, s), 7.98(lH, s)， 11.53(1H, s).
MS(m/z): 415(M+).
実施例 24
N—ブチル一 8—クロロー 1— (1一ェチルプロピル） 一N—メチル一4—ォキソ一4, 5— ジヒ ドロイミダゾ 「 5 - a l キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000060_0002
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1— (1一ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4, 5 - ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ )： 0.76(l.3H, t, J=7.3Hz), 0.90(6H， t, J=7.3Hz), 0.95(l.7H, t, J=7.3Hz), 1.0-1.7(4H， m)， 1.7·1·9(2Η， m), 1.9-2.1(2H， m)， 2.8l(l.7H, s)， 3.00(l.3H, s), 3.0-3.2(l.2H, m)，. 3.4-3.5(1.8H, m)， 7.22(0.6H, s)， 7.23(0.4H, s), 7.86(lH, s)， 7.98(1H, s)， 11.51(0.6H, s)， 11.53(0.4H， s).
MS(m/z): 402(M+).
実施例 2 5
1— {[8—クロ口 _ 1— ( 1—ェチルプロピル）一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5 - a ] キノキサリン一 7—ィル 1 カルボ二ル} —4— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン
Figure imgf000061_0001
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1— (1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4， 5- ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ): 0.90(6H, t, J=7.3Hz), 1.0-2.0(13H, m), 2.7-3.l(2H, m), 3.2-3.5(2H, m)， 4.3-4.6(2H, m), 7.16(0.5H, s)， 7.26(0.5H， s)， 7.86(lH, s), 7.97(0.5H, s)， 7.98(0.5H, s)， 11.47(0.5H, s)， 11.55(0.5H, s).
MS(m/z): 443(M+-1).
実施例 26 '
8—クロ口一 N, N—ジェチルー 1一 （1一ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ 5-a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000061_0002
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1— (1—ェチルプロピル） 一4一ォキソ一4, 5 - ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ): 0.9l(6H, t, J=7.3Hz), 1.03(3H， t, J=7.0Hz), 1.18(3H, t, J=7.0Hz), 1.61.9(2H, m)， 1.92.1(2H， m)， 3.0.3.7(5H， m), 7.23(lH, s)， 7.86(1H, s), 7.99(lH, s), 11.49(1H， s).
MS(m/z): 388(M+).
実施例 2 7 '
1—ァセチル一 4— {[8—クロ口一 1— ( 1—ェチルプロピル） 一 4—ォキソ一 4」 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 ,_5— キノキサリン二 7—ィル 1カルボ二ル} ピぺラジン O
人
N
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1— (1—ェチルプロピル） 一 4—ォキソ一 4, 5— ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6; δ): 0.90(6H， t， J=7.3Hz), 1.7-1.9(2H, m)' 1.92.1(5H， m)， 3.1-3.8(9H, m), 7.26(1H, br s)， 7.87(lH, s)， 7.99(1H， s)， 11.58(1H， s).
MS(m/z): 443(M+).
実施例 28
8—クロ口一 1一 （1—ェチルプロピル） -N- (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一N—メチルー 4 —ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000062_0001
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1— (1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4， 5— ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(6H, t, J=7.3Hz), 1.6-1.9(2H, m), 1.9-2. l(2H, m)， 2.88(l.3H, s),
3.04(1.7H, s), 3.1-3.3(1.1H, m), 3.4·3.7(3.9Η, m)， 4.71(0.6H， t, J=5.4Hz), 4.8l(0.4H, t, J=5.4Hz), 7.23(0.4H, s), 7.27(0.6H, s), 7.86(lH, s)， 7.96(0.6H, s)， 7.99(0.4H， s)， 11.55(0.4H, s), 11.57(0.6H, s).
MS(m/z): 390(M+).
実施例 29
4— {[8—クロ口一 1— (1—ェチルプロピル）一 4—ォキソ一 4L 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 ,
5— a 1—キノキサリン一 7 fル Ί カルボ二ル} モルホリン
Figure imgf000063_0001
前記実施例 1 6で合成した 8—クロ口一 1— (1一ェチルプロピル） 一4一ォキソ一4， 5- ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 レ、、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 0·90(6Η， t, J=7.3Hz), 1.71.9(2H, m), 1.9.2.1(2H, m), 3.2-3.3(2H, m), 3.4-3.5(lH, m), 3.5.3.6(2H， m)， 3.67(4H， br s)， 7.25(lH, s), 7.87(lH, s), 7.99(1H, s), 11.57(lH, s).
MS(m/z): 402(M+).
実施例 30
1— {[8—クロ口一 1— (1一ェチルプロピル）一 4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 ,
5-a] キノキサリン一 7—ィル] カルボ二ル} ー4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン
Figure imgf000063_0002
前記実施例 1' 6で合成した 8—クロ口一 1一 （1一ェチルプロピル） 一4一ォキソ一4， 5 - ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様の操作を行 レ、、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6; δ): 0.90(6H, t, J=7.3Hz), 1.61.9(2H, m), 1.9-2.l(2H, m)， 2.3-2.5(4H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.4-3.6(5H, m), 3.6.3.7(2H， m)， 4.42(1H， t, J=5.4Hz), 7.23(lH, s), 7.86(lH, s), 7.98(1H, s)， 11.53(1H， s).
MS(m/z): 445(M+).
実施例 3 1
1— (1—ェチルプロピル） 一8—メ トキシー 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5-a] キノキサリン一 7—力ルボン酸メチル
Figure imgf000064_0001
製造例 2 0で合成した 5—アミノー 4一 [ 2— ( 1—ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾール 一 1—ィル] —2—メ 卜キシ安息香酸メチルより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得 た。
iH NMR(DMSO-d6) δ )： 0.90(6H, t, J=7.3Hz); 1.80(2H, sep, J=7.0Hz), 2.02(2H, sep, J=7.2Hz), 3.53(1H, quin, J=6.2Hz)， 3.83(3H, s)， 3.95(3H, s)， 7.58(lH, s), 7.73(1H, s), 7.85(lH, s)， 11.33(1H, s).
MS(m/z): 343(M+).
実施例 3 2
1— _ ( 1—ェチルプロピル） 一 _8—メ トキシ一 4—ォキソ一 4 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1
5 - a l キノキサリン一 7—カルボン酸
Figure imgf000064_0002
上記実施例 3 1で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 4—ォキソ一 4 , 5 ージヒ ドロイミダゾ [ 1 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸メチルより、 実施例 8と同様の 操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0·90(6Η t J=7.3Hz), 1.80(2H, sep, J=6.8Hz), 2.02(2H sep, J=6.9Hz), 3.53(1H quin, J=6.2Hz), 3.94(3H, s), 7.56(lH, s)， 7.73(1H s), 7.84(1H s), 11.32(1H s): 12.90(1H br s).
MS(m/z): 329(M+).
実施例 3 3
1— ( 1—ェチルプロピル） 一 8—メ トキシ一 N, N—ジメチル一 4一ォキソ一4 5—ジヒ ドロイミダゾ し 1 .— 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000065_0001
上記実施例 3 2で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 4一ォキソ一4， 5 —ジヒドロイミダゾ [ 1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸 3 2 9m g、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド 5mL及び 1 , 1 ' —カルボニルジイミダゾール 2 7 5mgを混ぜ、 窒素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 ジメチルァミン塩酸塩 8 1 6 m gを加え、 5. 5時間攪拌した。 水で希釈 したのち、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和責塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留 去した。 t e r t—ブチルメチルエーテルを加え、 加熱攪拌し、 析出物をろ取した。 t e r t—ブ チルメチルエーテルで洗浄後、 通風乾燥 （4 OcC) し、 表題化合物を 2 2 3m g得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(6H， t， J=7.3Hz), 1.7-1.9(2H, m), 1.92.1(2H， m), 2.8l(3H, s)， 2,99(3H, s), 3.4-3.6(lH, m), 3.93(3H, s)， 7.14(1H， s)， 7.54(lH, s), 7.83(1H， s)， 11.32(lH, s),
MS(m/z): 356(M+).
実施例 34
N—ェチノレ一 1— (1—ェチノレプロピル） 一8—メ トキシー N—メチノレ一 4—ォキソ一4， 5 —ジヒ ドロイミダゾ [ 1 ^ 5- a l キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000065_0002
前記実施例 3 2で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 4, 5 ージヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 0.91(6H， t, J=7.3Hz), 1.02(l.5H, t, J=7.0Hz), 1.13(l.5H, t, J=7.0Hz), 1.7·1.9(2Η, m), 1.92.1(2H， m), 2.78(1.5H， s)， 2.96(l.5H, s)， 3.13(lH, q， J=7.0Hz), 3.47(1H, q, J=7.0Hz), 3.54(1H， quin, J=6.6Hz), 3.9l(l.5H, s)， 3.93(l.5H, s), 7.12(0.5H， s)， 7.13(0.5H, s)， 7.53(1H, s), 7.83(lH, s), 11.28(0.5H, s)， 11.29(0.5H, s).
MS(m/z): 370(M+). 実施例 35
N, N—ジェチル一 1— (1—ェチルプロピル） 一 8—メ トキシ一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000066_0001
前記実施例 32で合成した 1— (1—ェチルプロピル） 一8—メ 卜キシ一 4—ォキソ一4， 5 —ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 33と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(6H， t, J=7.3Hz), 1.01(3H， t, J=6.9Hz)， 1.15(3H, t, J=7.0Hz), 1.71.9(2H, m), 1.9-2.K2H, m)， 3.12(2H, q, J=7.0Hz), 3.3-3.6(3H, m), 3.9l(3H, s)， 7.12(lH, s), 7.53(1H, s), 7.83(1H, s)， 11.25(lH, s).
MS(m/z): 384(M+).
実施例 36
1— _( 1—ェチルプロピル）—一 8—メ 卜キシ一 N— _(2—メ トキシェチル） 一 N—メチル一 4
—ォキソ一 4. _ 5—ジヒ ドロイミダゾ [1._ 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000066_0002
前記実施例 32で合成した 1— (1—ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 4—ォキソ一4， 5 —ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 33と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(6H, t, J=7.3Hz), 1.71.9(2H, m)， 1.9.2.1(2H, m)， 2.83(l.5H, s)， 3.00(1.5H, s)， 3.17(1.5H, s)， 3.32(l.5H, s), 3.4-3.7(5H, m)， 3.92(1.5H， s)， 3.93(l.5H, s)， 7.14(lH, s)， 7.51(0.5H, s)， 7.53(0.5H, s), 7.83(0.5H, s)， 7.84(0.5H, s), 11.30(0.5H, s), 11.33(0.5H, s).
MS(m/z): 400(M+).
実施例 37 {「1一 （1一ェチルプロピル） 一8—メ 卜キシ一 4—ォキソ一4. _5—ジヒ ドロイミダゾ
[ 1._ 5— _al_キノキサリン一 7 Γル] カルボ二ル} ピロリジン
Figure imgf000067_0001
前記実施例 32で合成した 1— (1—ェチルプロピル） 一 8—メ トキシ一 4一ォキソ一4, 5 —ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 33と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
!H-NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(6H， t, J=7.3Hz), 1.7-2.0(6H, m), 1.9.2.1(2H， m), 3.18(2H, t, J=6.6Hz), 3.46(2H, t, J=6.9Hz), 3.54(lH, quin, J=6.6Hz), 3.93(3H, s), 7.17(lH, s)， 7.54(lH, s), 7.83(1H, s), 11.32(1H, s).
MS(m/z): 382(M+).
実施例 38
1— {[1 - (1—ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ — [1， 5— a] キノキサリン一 7— _ィル] _カルボニル }_ピペリジン
Figure imgf000067_0002
前記実施例 32で合成した 1— (1—ェチルプロピル） 一8—メ 卜キシ一 4一ォキソ一4, 5
—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 33と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6; δ): 0.9l(6H, t, J=7.3Hz), 1.31.7(6H, m)， 1.71.9(2H， m)， 1.9-2.l(2H, m)， 3.1-3.2(2H, m), 3.53.7(3H, m), 3.92(3H, s), 7.14(lH, s), 7.53(lH, s), 7.83(lH, s), 11.28(lH, s).
MS(m/z): 396(M+).
実施例 39
1— {[1 - (1—ェチルプロピル） 一 8—メ トキシ一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—ィル] カルボ二ル} 一 4—メチルビペラジン
Figure imgf000068_0001
前記実施例 3 2で合成した 1— ( 1一ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 4—ォキソ一4, 5 ージヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ): 0.90(6H, t， J=7.3Hz), 1.7-1.9(2H, m), 1.9-2.l(2H; m), 2.20(3H， s)， 2.2-2.5(4H, m), 3.1-3.3(2H, m)， 3.4-3.7(3H, m), 3.93(3H, s), 7.16(lH, s)， 7.53(lH, s), 7.83(1H, s), 11.29(1H, s).
MS(m/z): 411(M+).
実施例 4 0
4— {[1— ( 1—ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ _[ 1._ 5 - a 1 キノキサリン一 7 Γル] カルボニル） モルホリン
Figure imgf000068_0002
前記実施例 3 2で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一 8—メ 卜キシ一 4—ォキソ一4， 5 —ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6j δ): 0.90(6H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.9(2H, m), 1·9·2·1(2Η， m)， 3.1-3.3(2H, m), 3.4-3.6(3H, m)， 3.65(4H, br s), 3.94(3H, s)， 7.18(1H， s)， 7.53(lH, s)， 7.84(1H， s), 11.32(lH, s).
MS(m/z): 398(M+).
実施例 4 1
1一 （1一ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 N—メチル一4一ォキソ一N—プロピル一 4,
5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000069_0001
前記実施例 3 2で合成した 1一 （1—ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 4—ォキソ一4， 5 ージヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ )： 0.70(l.5H, t, J=7.3Hz)， 0.91(6H, t, J=7.3Hz), 0.92(l.5H, t, J=7.3Hz), 1.4 1.7(2H, m), 1.7 1.9(2H， m)， 1.9 2.1(2H， m)， 2.77(l.5H, s), 2.96(l.5H, s)， 3.06(lH, t, J=7.0Hz), 3.3-3.6(2H, m), 3.91(1.5H， s)， 3.93(l.5H; s)， 7.13(0.5H, s)， 7.14(0.5H， s), 7.53(lH, s), 7.83(1H， s), 11.27(1H, s).
MS(m/z): 384(M+).
実施例 4 2
1— ( 1—ェチルプロピル） 一 8—メ トキシ一 N—メチルー 4—ォキソ一N— 「2— ( 2—ピ リジル） ェチル， 一 4」 5—ジヒ ドロイミダゾ 5 - a l キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000069_0002
前記実施例 3 2で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一8—メ トキシ一 4—ォキソ一 4， 5 —ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.9l(6H, t， J=7.3Hz), 1.7· 1.9(2Η， m), 1.9.2.1(2H， m), 2.71(1.5H， s)， 2.8-3.0(lH; m)， 2.98(1.5H， s)， 3.0-3.l(lH, m), 3.4-3.6(2H, m)， 3.7·3.9(1Η， m)， 3.90(l.5H, s), 3.91(1.5H, s)， 6.88(0.5H， s)， 7.10(0.5H， s)， 7.1-7.2(lH, m)， 7.2-7.3(0.5H, m)， 7.34(0.5H, d， J=7.7Hz), 7.51(0.5H, s), 7.52(0.5H， s), 7.64(0.5H, dt, J=2.0, 7.7Hz), 7.76(0.5H， dt, J=2.0, 7.7Hz), 7.83(0.5H, s)， 7.84(0.5H, s), 8.3-8.4(0.5H， m), 8.5·8.6(0.5Η， m).
MS(m/z): 447(M+).
実施例 4 3 89 邈べ 一 8—ベ fiA
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上記実施例 44で合成した 1一 （1—ェチルプロピル） 一 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 8—力ルボン酸ェチルより、 実施例 8と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 0.95(6H, t, J=7.3Hz), 1.79(2H, sep, J=7.3Hz), 2.00(2H, sep, J=7.0Hz), 3.2-3.4(lH, m), 7.42(1H， d， J=8.5Hz), 7.87(1H, s)， 7.94(1H， dd, J=1.2, 8.5Hz), 8.56(1H， d， J=1.2Hz), 11.68(1H， s)， 13.14(lH, br s).
MS(m/z): 299(M+).
実施例 46
1— (1—ェチルプロピル）一 N, N—ジメチルー 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5- a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000071_0002
上記実施例 45で合成した 1— (1—ェチルプロピル） 一4一ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 33と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 0·88(6Η， t， J=7.3Hz), 1.76(2H, sep, J=7.3Hz), 1.98(2H, sep, J=7.3Hz), 3.01(6H， s)， 3.42(lH, quin, J=6.2Hz), 7.37(lH, d， J=8.5Hz), 7.48(lH, dd, J=l:2， 8.5Hz)， 7.86(1H， s), 8.03(1H, d, J=1.2Hz), 11.53(lH, s).
MS(m/z): 326(M+).
実施例 47
4— {[1— (1—ェチルプロピル） 一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1 , 5— a] キノキサリン一 8—ィル 1カルボ二ル} モルホリン
Figure imgf000072_0001
前記実施例 4 5で合成した 1— ( 1一ェチルプロピル） 一4一ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 8—力ルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.89(6H, t， J=7.3Hz), 1.77(2H, sep, J=7.3Hz), 1.98(2H， sep, J=7.0Hz), 3.43(1H, quin, J=6.2Hz), 3.55(4H, br s)， 3.63(4H, br s), 7.39(lH, d, J=8.1Hz), 7.46(lH, dd, J=1.5， 8.5Hz), 7.86(lH, s)， 8.02(lH, br s)， 11.55(1H, s).
MS(m/z): 368(M+).
実施例 4 8
1— {「1— ( 1—ェチルプロピル） 一 _4—ォキソ一 4 . _ 5—ジヒ ドロイミダゾ 5— a ] キノキサリン一 8 fル] _カルボ二ル} —4—メチノレビペラジン
Figure imgf000072_0002
前記実施例 4 5で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6; δ ): 0.89(6H, t, J=7.3Hz), 1.77(2H, sep, J=7.3Hz), 1.98(2H, sep, J=7.3Hz), 2.21(3H， s)， 2.34(4H, br s)， 3.4l(lH, quin, J=6.2Hz), 3.53(4H, br s), 7.38(lH, d， J=8.5Hz), 7.44(1H, dd, J=1.5， 8.5Hz), 7.85(lH, s)， 7.98(1H， d, J=1.5Hz), 11.53(lH, br s).
MS(m/z): 38KM+).
実施例 4 9
1— ( 1—ェチノレプロピル） - N - ( 2—メ トキシェチノレ） 一N—メチル一4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1^ 5— a Ί_キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000073_0001
前記実施例 45で合成した 1一 （1一ェチルプロピル） 一 4一ォキソ一4， 5—ジヒドロイミ ダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 33と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
-固 R(DMSO-d6， δ ): 0.88(6H， t， J=7.3Hz), 1.76(2H, sep, J=7.3Hz), 1.98(2H, sep, J=7.3Hz), 3.02(3H, s)， 3.1-3.7(8H, m)， 7.37(lH, d, J=8.lHz), 7.45(1H， d, J=8.1Hz), 7.86(lH, s)， 7.97(1H, s)， 11.52(1H, s).
MS(m/z): 370(M+).
実施例 50
1— {[1 - (1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4.— 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1」 5-al キノキサリン一 8—ィル] _カルボ二ル} ピぺリジン
Figure imgf000073_0002
前記実施例 45で合成した 1— (1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1 , 5-a] キノキサリン一 8—力ルボン酸より、 実施例 33と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ )： 0.88(6H， t， J=7.2Hz), 1.4.1.7(6H, m)， 1.77(2H, sep, J=7.2Hz), 1.98(2H， sep, J=7.2Hz), 3.40(lH, quin, J=6.3Hz), 3.49(4H, br s)， 7.38(lH, d， J=8.2Hz), 7.42(1H, dd, J=1.4, 8.2Hz)， 7.85(lH, s)， 7.97(lH, d， J=1.0Hz)， 11.53(lH, s).
MS(m/z): 366(M+).
実施例 5 1
1一 {「1一 （1一ェチルプロピル） 一4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ UL 5-a] キノキサリン一 8—ィル] カルボ二ル} ピロリジン
Figure imgf000074_0001
前記実施例 4 5で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1 , 5— a ] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, 5 )： 0.89(6H, t， J=7.3Hz), 1.77(2H， sep, J=7.3Hz), 1.87(4H, br s), 1.98(2H， sep, J=7.3Hz), 3.41(1H， quin, J=6.2Hz), 3.52(4H, t, J=6.6Hz)， 7.37(lH, d, J=8.lHz), 7.62(1H, dd， J=1.2, 8.1Hz), 7.86(1H， s)， 8.12(1H， d， J=1.2Hz), 11.54(lH, s).
MS(m/z): 352(M+).
実施例 5 2
N—ジェチル一 1— ( 1—ェチルプロピル）一 4—ォキソ一4」 5ージヒ ドロイミダゾ [ 1
5- a l キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000074_0002
前記実施例 4 5で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
1H-画 R(DMSO-d6， δ ): 0.89(6H, t, J=7.3Hz), 1.13(6H， t， J=6.6Hz), 1.76(2H, sep, J=7.0Hz), 1.97(2H, sep, J=7.0Hz), 3.2-3.5(5H, m)， 7,3.7.4(2H， m), 7.85(lH, s)， 7.91(1H, br s)， 11.52(1H， s).
MS(m/z): 354(M+).
実施例 5 3
N—ェチルー 1一 （1—ェチルプロピル） 一 N—メチル一4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1 5 - a l キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000075_0001
前記実施例 4 5で合成した 1— ( 1—ェチルプロピル） 一4一ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 8—力ルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。'
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.88(6H， t， J=7.3Hz), 1.14(3H, t, J=7.0Hz), 1.76(2H, sep, J=7.3Hz), 1.97(2H, sep, J=7.3Hz), 2.98(3H， s)， 3.3·3.5(3Η， m), 7.37(lH, d， J=8.5Hz), 7.44(1H， d, J=8.lHz)， 7.85(1H, s)， 7.97(1H， d, J=1.2Hz), 11.53(lH, s).
MS(m/z): 340(M+).
実施例 5 4
1— ( 1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一N—プロピル一 4」 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 ,
5 - a ] キノキサリン一 8—カルボキサミ トニ
Figure imgf000075_0002
前記実施例 4 5で合成した 1一 （1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH- MR(DMSO-d6) δ )： 0.9l(3H, t, J=7.2Hz), 0.94(6H， t, J=7.2Hz), 1.57(2H, sex, J=7.2Hz),
I.77(2H, sep, J=7.0Hz), 1.99(2H， sep, J=7.2Hz), 3.2-3.4(2H, m), 3.45(lH, quin, J=6.3Hz), 7.36(1H, d, J=8.8Hz), 7.86(lH, s), 7.88(1H, d， J=8.lHz)， 8.49(1H， s)， 8.58(1H， t, J=5.7Hz)，
II.56(1H, s).
MS(m/z): 340(M+).
実施例 5 5 1 - {「1一 （1—ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミ.ダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 8—^ Tル 1 カルボ二ル} _— 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン
Figure imgf000076_0001
前記実施例 4 5で合成した 1一 （1一ェチルプロピル） 一4—ォキソ一4 , · 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 3 3と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
1H-匪 R(DMSO-ds, δ ): 0.88(6H, t， J=7.3Hz), 1.0-1.2(2H, m)， 1.40(2H, q, J=6.2Hz), 1.6-1.9(6H, m)， 1.97(2H, sep, J=7.0Hz), 2.7-3.l(2H, m), 3.3-3.5(4H, m), 4.37(lH, t, J=5.0Hz), 7.3-7.5(2H, m), 7.85(1H， s), 7.96(lH, s)， 11.54(1H, s).
MS(m/z): 410(M+).
実施例 5 6
1—シクロへキシル一N^N—ジメチル一 4—ォキソ一4 .— 5—ジヒ _ドロイ'ミダゾ [ 1 ^5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000076_0002
製造例 2 4で合成した 3—ァミノ一 4 τ ( 2—シクロへキシル一 1 Η f ミダゾールー 1ーィ
' ,·-'
ル） 一 N， N—ジメチルベンズアミ より、.実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2-1.4(lH, m)， 1·4.2Ό(7Η， m), 2.08(2H, br d, J=10.4Hz),
2.9-3.2(6H, m)， 3.4-3.6(lH, m)， 7.3·7.5(2Η， m)， 7.79(lH, s)， 7.97(lH, d, J=8.5Hz), 11.44(lH, br s).
MS(m/z): 338(M+).
実施例 5 7
1ーシグロへキシル一4—ォキシ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—力ルボン酸ェチノレ
Figure imgf000077_0001
製造例 2 6で合成した 3—ァミノ一 4— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィ ル） 安息香酸ェチルより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
Ή-匪 R(DMSO-d6， δ ): 1.2 1.5(1H， m)， 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 1.4.1.9(7H， m)， 2.07(2H, br d， J=12.3Hz), 3.4-3.6(lH, m)， 4.35(2H, q, J=7.lHz), 7.8l(lH, s), 7.85(1H， dd, J=1.9, 8.9Hz)， 7.95(1H， d, J=1.9Hz), 8.05(1H， d， J=8.9Hz), 11.48(lH, br s).
MS(m/z): 339(M+).
実施例 5 8
1—シクロへキシルー 4一ォキソ一 4 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 1ユ 5— a ] キノキサリン一
7—カルボン酸
Figure imgf000077_0002
上記実施例 5 7で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5 - a ] キノキサリン一 7—カルボン酸ェチル 3 . 3 3 g、 エタノール 1 4 m L及び 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 2 9 . 4 m Lを混ぜ、 窒素雰囲気下 1時間加熱還流した。 反応液を放冷した後、 希 塩酸を加え p H 7にした。 析出結晶をろ取し水洗した後、 減圧加熱下乾燥し、 表題化合物 2 . 9 6 gを得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1·2.1.4(1Η, m), 1.4 1.9(7H, m)， 2.08(2H, br d， J=12.7Hz), 3.3-3.6(lH, m), 7.7.7.9(2H， m)， 7.8·8.0(2Η， m)， 11.36(lH, br s).
MS(m/z): 311(M+).
実施例 5 9
1— [ ( 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a 1 キノキサ リン一 7—ィル） カルボニル 1—4ーメチルビペラジン
Figure imgf000078_0001
上記実施例 58で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [1, 5-a] キノキサリン一 7—カルボン酸 2 1 8mg、 N—メチルビペラジン 85 μ L、 1—ヒ ドロ キシベンゾトリァゾールー水和物 1 6 l mg、4—ジメチルァミノピリジン 1 7m g、ピリジン 4. 8mL及び 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 202m gを 混ぜ、 窒素雰囲気下終夜撹拌した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン及び飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分取した。 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去の後、 ジェチルエーテルから再結晶し表題化合物 67m gを得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ): 1.21.4(lH, m)， 1.4·1.9(7Η, m)， 2.07(2H， br d, J=12.0Hz), 2.2l(3H, s), 2.2-2.5(4H, m), 3.1-3.8(5H, m), 7.3l(lH, dd， J=1.7， 8.7Hz), 7.35(lH, d， J=1.9Hz), 7.80(lH, s)， 7.98(1H, d， J=8.5Hz), 11.44(1H, br s).
MS(m/z): 393(M+).
実施例 60
1— [(1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサ リン一 7—ィル） カルボニル] ピロリジン
Figure imgf000078_0002
前記実施例 58で合成した 1—シクロへキシルー 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a]キノキサリン一 7—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1.2.1.4(1H， m)， 1.4.2.0(11H， m), 2.08(2H, br d, J=12.0Hz), 3.3-3.6(5H, m)， 7.45(lH, dd, J=1.9, 8.9Hz), 7.49(lH, d， J=1.9Hz), 7.80(1H, s)， 7.97(lH, d， J=8.9Hz), 11.42(1H, br s).
MS(m/z): 364(M+).
実施例 6 1 1一 [(1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a] キノキサ リン一 7—ィル） カルボニル] ピぺリジン
Figure imgf000079_0001
前記実施例 58で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a ]キノキサリン一 7—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ )： 1,2·1.4(1Η， m)， 1.4·1.9(13Η， m)， 2.08(2H， br d, J=11.2Hz), 3.2-3.8(5H, m)， 7.29(lH, dd， J=1.9, 8.5Hz)， 7.33(lH, d， J=1.9Hz), 7.79(lH, s)， 7.98(1H， d， J=8.9Hz), 11.43(1H, br s).
MS(m/z): 378(M+).
実施例 62
4— [(1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a] キノキサ リン一 7—ィル） カノレボニル] _モルホリン
Figure imgf000079_0002
前記実施例 58で合成した 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a]キノキサリン一 7—力ルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行レ、、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 1.21.4(lH, m), 1.41.9(7H, m), 2.08(2H, br d， J=11.6Hz),
3.3-3.8(9H, m), 7.33(1H， dd， J=1.9， 8.9Hz), 7.37(lH, d, J=1.9Hz), 7.80(lH, s)， 7.98(lH, d: J=8.9Hz), 11.45(1H, br s).
MS(m/z): 380(M+).
実施例 63
1—シク口へキシ Λ^—Ν—ェチル一N—メチル一4—ォキソ一 4, 5—ジ,ヒ ドロイミダゾ [1 5-a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000080_0001
前記実施例 58で合成した 1—シクロへキシルー 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a ]キノキサリン一 7—力ルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, 5)： 1.13(3H, br s)， 1.2-1.4(lH, m)， 1.41.9(7H, m)， 2.08(2H， br d, J=12.7Hz), 2.95(3 ， br s)， 3.23.4(1H， m)， 3.4-3.6(2H, m), 7.2-7.4(2H, m), 7.80(lH, s), 7.98(1H, d, J=8.5Hz), 11.44(1H， br s).
MS(m/z): 352(M+).
実施例 64
1—シクロへキシノレ一 N— (2—ヒ ドロキシェチノレ） 一 N—メチル一4—ォキソ一4, 5—ジ ヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000080_0002
前記実施例 58で合成した 1—シクロへキシル一4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a ]キノキサリン一 7—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
Ή-匪 R(DMSO-d6, δ): 1.21.4(1Η' m)， 1.4·1·9(7Η, m), 2.08(2H, br d, J=12.3Hz), 3.00(3H, s), 3.2-3.4(lH, m), 3.4.3.8(4H， m)， 4.77(1H， br s), 7.2-7.5(2H, m), 7.79(lH, s), 7.96(lH, d,
J=8.5Hz)， 11.43(1H, br s).
■ '
MS(m/z): 368(M+). ：
実施例 65
1ーシクロへキシルー N— (2—メ トキシェチル） 一N—メチルー 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 5— a] キノキサリン一 7— _カルボキサミ ド
Figure imgf000081_0001
前記実施例 5 8で合成した 1—シクロへキシル一4 _ォキソ一4 , 5—ジヒドロイミダゾ [ 1， 5— a ]キノキサリン一 7—カルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2 1.4(lH, m)， 1·4.1.9(7Η, m)， 2.08(2H， br d, J=13.lHz), 2.99(3H, s), 3.1-3.8(8H, m), 7.2-7.4(2H, m)， 7.79(lH, s)， 7.97(lH, d， J=8.5Hz), 11.43(1H; br s).
MS(m/z): 382(M+).
実施例 6 6
1—シクロへキシルー N._ N—ジェチル一 4—ォキソ _ 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1ユ 5 - a l_キノキサリン一 7—カルボキサミド
Figure imgf000081_0002
前記実施例 5 8で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ]キノキサリン一 7—カルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行レ、、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, 5 )： 1.13(6H， br s)， 1.2-1.4(lH, m), 1.4 1.9(7H, m)， 2.08(2H, br d, J=11.9Hz)， 3.1-3.6(5H, m)， 7.27(lH, dd, J=1.9, 8.9Hz)， 7.3l(lH, d， J=1.5Hz), 7.79(lH, s), 7.98(1H, d， J=8.9Hz), 11.42(1H， br s).
MS(m/z): 366(M+).
実施例 6 7 ：
1—シク口へキシル一N—メチル一·4—ォキソ一N—プロピル一 4丄 5—ジヒ ドロイミダゾ「1
5— a 1—キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000081_0003
前記実施例 5 8で合成した 1ーシクロへキシル一4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ]キノキサリン一 7—力ルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ )： 0.6-1.0(3H, m)， 1.2 1.4(lH, m)， 1.4-1.9(9H, m)， 2.08(2H; br d, J=12.7Hz), 2.95(3H, br s), 3.1-3.3(lH, m), 3.3-3.6(2H, m)， 7.3l(2H, br s)， 7.80(lH, s)， 7.98(lH, d， J=8.9Hz), 11.41(1H， br s).
MS(m/z): 366(M+).
実施例 6 8
1一シク'口へキシル一8—メ トキシ一 4一ォキソ一4 . _ 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 5 - a ]_ キノキサリン一 7—カルボン酸メチル
Figure imgf000082_0001
製造例 2 8で合成した 5—アミノ一4— ( 2—シク口へギシル一 1 H—ィミダゾ一ル一 1—ィ ル） 一2—メ トキシ安息香酸メチルより、 実施例 4と同様にして、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2-1.4(lH, m), 1.4·1·6(2Η， m)， 1·6·1.9(3Η， m), 1.87(2H, br d, J=12.7Hz), 2.16(2H， br d, J=12.3Hz), 3.4 3.6(1H， m)， 3.83(3H, s)， 3.96(3H, s)， 7.55(1H， s), 7.73(1H, s)， 7.79(1H, s), 11.31(1H， br s).
MS(m/z): 355(M+).
実施例 6 9
1—シクロへキシルー 8—メ 卜キシ一 4—ォキソ一 4」 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 5 - a ]_ キノキサリン一 7—カルボン酸
Figure imgf000082_0002
上記実施例 6 8で合成した 1—シクロへキシルー 8—メ トキシー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—力ルボン酸メチルより、 実施例 8と同様にして、 表 題化合物を得た。 iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2·1.4(1Η， m), 1.4 1.6(2H， m), 1.6.1.9(3H， m), 1.87(2H, br d, J=12.7Hz), 2.16(2H, br d， J=12.7Hz), 3.4-3.6(lH， m), 3.96(3H, s)， 7.54(1H， s)， 7.72(lH, s), 7.79(1H， s), 11.30(1H, br s), 12.88(1H, br s).
MS(m/z): 341(M+).
実施例 70
1ーシクロへキシル一8—メ トキシー N, N—ジメチル一 4—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000083_0001
上記実施例 6 9で合成した 1—シクロへキシル一8—メ トキシ一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 9と同様にして、 表題化合 物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, 5)： 1.2 1.4(1H， m), 1.41.6(2H, m)， 1.6-2.0(5H, m), 2.17(2H, br d, J=12.7Hz), 2.80(3H, s)， 2.99(3H, s)， 3.4-3.6(lH, m), 3.94(3H, s)， 7.13(lH, s), 7.5l(lH, s), 7.78(lH, s)， 11.31(1H, br s).
MS(m/z): 368(M+).
実施例 7 1
1—シクロへキシル一N—ェチル一 8—メ トキシー N—メチル一 4—ォキソ一 4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000083_0002
前記実施例 6 9で合成した 1—シクロへキシル一8—メトキシー 4一ォキソ一 4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, 6)： 1·02(1.6Η， t， J=6.9Hz), 1.13(1.4H, t, J=7.lHz), 1.2 1.4(lH, m)， 1.4-1.6(2H, m)， 1.6.1.9(3H， m)， 1.87(2H, br d, J=12.7Hz), 2.17(2H, br d, J=12.7Hz), 2.78(l.4H, s), 2.96(1.6H, s)， 3.0-3.2(lH, m)， 3.4-3.6(2H, m), 3.92(l.6H, s)， 3.94(l.4H, s)， 7.1l(0.5H, s), 7.12(0.5H, s), 7.51(1H， s), 7.78(lH, s)， 11.27(0.5H, br s), 11.28(0.5H, br s).
MS(m/z): 382(M+).
実施例 7 2
1ーシクロへキシル一 8—メ トキシ一 N— ( 2—メ トキシェチル） 一N—メチル一4—ォキソ 一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1」 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000084_0001
前記実施例 6 9で合成した 1ーシクロへキシル一8—メ トキシ一 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, 5 )： 1.2 1.4(lH, m), 1.4-1.6(2H, m)， 1.6·1.9(3Η， m), 1.87(2H, br d, J=12.7Hz), 2.17(2H, br d, J=12.7Hz), 2.83(1.5H, s)， 3.00(1.5H, s)， 3.1-3.8(8H, m)， 3.92(l.6H, s)， 3.94(1.4H, s), 7.13(1H, s), 7.50(0.5H, s), 7.52(0.5H, s), 7.77(0.5H, s)， 7.78(0.5H, s), 11.27(0.5H, br s)， 11.30(0.5H， br s).
MS(m/z): 412(M+).
実施例 7 3
1— Γ ( 1—シク口へキシルー 8—メ トキシ一 4—ォキソ一 4 ._ 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1
Figure imgf000084_0002
前記実施例 6 9で合成した 1—シクロへキシルー 8—メ 卜キシー 4—ォキソー4， 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 iH NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2 1.4(lH, m), 1.4-1.6(2H， m), 1.6-2.0(9H, m), 2.17(2H, br d' J=12.7Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.4-3.6(3H, m), 3.95(3H, s)， 7.16(lH, s), 7.52(lH, s), 7.78(lH, s)， 11.31(1H， br s).
MS(m/z): 394(M+).
実施例 7 4
1—シクロへキシル一N , N—ジェチノレ一 8—メ 卜キシ一 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000085_0001
前記実施例 6 9で合成した 1ーシクロへキシル一8—メ 卜キシ一 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.00(3H, t, J=7.1Hz), 1.15(3H, t， J=7.lHz)， 1.2.1.4(1H， m), 1.4 1.6(2H， m)， 1.6·1.9(3Η， m), 1.87(2H, br d， J=12.7Hz), 2.17(2H， br d， J=13.lHz), 3.0·3·2(2Η, m)， 3.3-3.6(3H, m)， 3.92(3H, s), 7.1l(lH, s)， 7.5l(lH, s), 7.78(1H, s), 11.24(lH, br s).
MS(m/z): 396(M+).
実施例 7 5
1ーシクロへキシノレ一 8—メ トキシ一 N—メチノレー 4—ォキソ一N—プロピノレ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000085_0002
前記実施例 6 9で合成した 1—シクロへキシル一8—メ .トキシー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.70(l.3H, t, J=7.3Hz), 0.92(1.7H, t， J=7.5Hz), 1.2 1.4(1H， m)， 1.4-1.9(7H, m), 1.87(2H， br d, J=12.7Hz), 2.17(2H, br d， J=12.7Hz), 2.77(l.6H, s)， 2.96(1.4H, s)， 3.0-3-KlH, m), 3.2-3.6(2H, m)， 3.92(l.4H, s), 3.94(l.6H, s), 7: 12(0.5H, s), 7.13(0.5H, s)， 7.51(1H， s), 7.78(1H, s)， 11.27(1H， br s).
MS(m/z): 396(M+).
実施例 7 6
1ー丄（1ーシクロへキシル一8—メ トキシー 4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 . 5
- a l キノキサリン一 7—ィル） カルボニル] ピぺリジン
Figure imgf000086_0001
前記実施例 6 9で合成した 1—シクロへキシル一8—メ 卜キシー 4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ )： 1.2 1.9(12H, m), 1.87(2H， br d， J=12.7Hz), 2.17(2H, br d, J=12.3Hz), 3.0-3.2(2H, m)， 3.4-3.7(3H, m)， 3.93(3H, s)， 7.13(lH, s), 7.50(1H, s)， 7.77(lH, s), 11.27(1H, br s).
MS(m/z): 408(M+).
実施例 7 7
1—シクロへキシル一8—メ 卜キシ一 3—メチル一4—ォキソ一4 ι 5—ジヒ ドロイミダゾ「1
5— a " [キノキサリン一 7—カルボン酸メチル
Figure imgf000086_0002
製造例 3 0で合成した 5—ァミノ一4— ( 2—シクロへキシルー 4一メチル一 1 H—イミダゾ ール一 1—ィル） 一2—メ トキシ安息香酸メチルより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物 を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) 5 )： 1.2-1.4(lH, m), 1.4·1.6(2Η， m), 1.6 1.8(3Η, m)， 1.86(2Η， br d, J=12.3Hz), 2.13(2H, br d， J=13.5Hz), 2.53(3H, s)， 3.4-3.6(lH， m), 3.82(3H, s)， 3.95(3H, s), 7.48(1H， s), 7.66(1H， s), 11.09(1H， br s).
MS(m/z): 369(M+).
実施例 78
1ーシク口へキシル一 8—メ トキシ一 3—メチルー 4—ォキソ一 4ュ 5—ジヒ 'ドロイミダゾ [1
5 - a ] キノキサリン一 7—カルボン酸
Figure imgf000087_0001
上記実施例 7 7で合成した 1ーシクロへキシルー 8—メ トキシ一 3—メチル一 4一ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—力ルボン酸メチルより、 実施例 5 8と同 様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-匪 R(DMSO-d6， δ): 1.2.1.4(1H, m)， 1.4-1.6(2H, m), 1.6 1.8(3H, m), 1.86(2H, br d, J=13.lHz); 2.13(2H, br d, J=12.7Hz), 2.54(3H, s), 3.4-3.6(lH, m)， 3.94(3H, s), 7.46(lH, s)， 7.66(1H, s)， 11.07(1H, br s)， 12.81(1H, br s).
MS(m/z): 355(M+).
実施例 7 9
1—シクロへキシルー 8—メ 卜キシー N._ 3—トリメチル一4—ォキソ一4.— 5—ジヒ ド ロイミダゾ 「1ュ 5 - a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000087_0002
上記実施例 7 8で合成した 1ーシクロへキシルー 8—メ トキシ一 3—メチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操 作を行い、 表題化合物を得た。 .
iH-NMR(DMSO-d6) 6)： 1.2 1.4(1H， m), 1.4.1.6(2H, m)， 1.6·1·9(3Η， m), 1.88(2H, br d, J=l 3.1Hz), 2.17(2H, br d, J=12.3Hz), 2.62(3H， s), 2.80(3H, s), 2.99(3H, s)， 3.5.3.7(lH， m)， 3.94(3H, s), 7.14(1H, s), 7.44(lH, s), 11.42(1H， br s).
MS(m/z): 382(M+).
実施例 8 0
1—シクロへキシレ一8—エトキシー 4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸ェチル
Figure imgf000088_0001
製造例 3 4で合成した 5—アミノ一4— ( 2—シクロへキシルー 1 H—ィミダゾ一ルー 1 f ル） 一 2—ェ卜キシ安息香酸ェチルより、 実施例 4と同様にして、 表題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6) δ ): 1.2 1.6(3H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.4l(3H, t, J=6.9Hz)， 1.6 1.9(3H, m)， 1.87(2H， br d' J=13. lHz), 2.14(2H, br d, J=12.3Hz), 3.4-3.6(lH, m), 4.2l(2H, q, J=6.9Hz), 4.30(2H, q, J=7.1Hz)， 7.52(lH, s)， 7.70(1H， s)， 7.78(lH, s)， 11.29(1H， br s).
MS(m/z): 383(M+).
実施例 8 1
1—シクロへキシル一 8—エトキシー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—力ルボン酸
上記実施例 8 0で合成した 1ーシ
Figure imgf000088_0002
ェトキシー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様にして、 表題化合物を得た。
iH-匪 R(DMSO-d6, 5 )： 1.2-1.6(3H, m), 1.40(3H, t, J=6.9Hz), 1.6 1.9(3H, m), 1.87(2H, br d,
J=13.lHz), 2.14(2H， br d, J=13.lHz), 3.3-3.6(lH, m), 4.20(2H, q, J=6.9Hz), 7.50(lH, s), 7.67(1H s)， 7.77(1H, s)， 11.33(1H, br s).
MS(m/z): 355(M+). 実施例 8 2
1—シクロへキシノレ一 8—エトキシ一 N, N—ジメチノレ 4一ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミ ダゾ Li^ 5 - a l キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000089_0001
上記実施例 8 1で合成した 1—シクロへキシル一8—エトキシ一 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ド ロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様にして、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ )： 1.2-1.6(3H, m), 1.38(3H, t， J=6.9Hz), 1.6·1.9(3Η, m), 1.87(2H, br d， J=13.lHz), 2.15(2H, br d, J=12.0Hz), 2.82(3H, s)， 3.00(3H, s)， 3.4-3.6(lH, m)， 4.2l(2H, q; J=6.8Hz), 7.14(1H, s)， 7,48(1H, s)， 7.77(lH, s), 11.30(lH, br s).
MS(m/z): 382(M+).
実施例 8 3
8—クロロー 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一 4丄 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1 ._ 5— a "I—キ ノキサリン一 7—カルボン酸ェチル
Figure imgf000089_0002
製造例 3 6で合成した 5—アミノー 2—クロロー 4— ( 2—シク口へキシル一 1 H—イミダゾ
' ，
—ルー 1一ィル） 安息香酸ェチルより、 実施例 4と同様にして、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 1,2·1.9(6Η， m), 1.35(3H, t, J=7.lHz), 1.87(2H, br d, J=12.7Hz),
2.09(2H， br d， J=11.9Hz), 3.3-3.5(lH, m), 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 7.82(2H, s)， 7.92(lH, s)， 11.55(1H, br s).
MS(m/z): 375(M++2), 373(M+).
実施例 8 4
8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a "! キ ノキサリン一 7—カルボン酸
Figure imgf000090_0001
上記実施例 8 3で合成した 8—クロ口一 1ーシクロへキシルー 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—力ルボン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様にして、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1.2 1.4(1H, m), 1.4 1.9(5H， m)， 1.87(2H， br d， J=12.7Hz), 2.09(2H, br d, J=11.6Hz), 3.3-3.5(lH, m), 7.82(lH, s), 7.82(lH, s)， 7.90(1H， s)， 11.55(lH, br s).
MS(m/z): 347(M++2)， 345(M+).
実施例 8 5
8—クロロー 1—シクロへキシノレ一 N, N—ジメチル一 4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダ ゾ 「 5— a l_キノキサリン一 7—カルポキサミ ド
Figure imgf000090_0002
上記実施例 8 4で合成した 8—クロロー 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様にして、 表題化合 物を得た。
iH-NMR(DMSO-de， δ ): 1.2-1.4(lH, m), 1.4.1.6(2H, m), 1.6 1.9(3H， m), 1.86(2H， br d, ，
J=13.lHz), 2.09(2H, br d， J=13.1Hz), 2.83(3H, s), 3.03(3H; s)， 3.3-3.5(lH, m), 7.2l(lH, s)， 7.81(1H, s)， 7.89(1H， s)， 11.56(1H, br s),
MS(m/z): 374(M++2), 372(M+).
実施例 8 6
1一 [ ( 8—クロ口 一 1—シクロへキシルー 4—ォキソ一4 ^ 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 1 , 5.
— a l キノキサリン一 7—ィル） カルボニル "[一 4— ( 2—ヒ ドロキシェチル） ピぺラジン
Figure imgf000091_0001
前記実施例 84で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ イミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 59と同様にして、 表題化合 物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.2.1.4(1H， m)， 1.4-1.9(5H, m)， 1.86(2H, br d, J=12.7Hz), 2.09(2H, br d, J=12.7Hz), 2.3.2.5(4H， m)， 3.1-3.3(2H, m)， 3.3"3.6(3H, m)， 3.66(2H, br s)， 4.4.4.5(1H, m)， 7.22(1H, s)， 7.81(1H, s)， 7.88(lH, s)， 11.53(lH, br s).
MS(m/z): 457(M+).
実施例 8 7
4— [(8—クロ口一 1—シクロへキシルー 4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 1 , 5— a] キノキサリン一 7—ィル） カルボニル] モルホリン
Figure imgf000091_0002
前記実施例 84で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ イミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 59と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6; 8)： 1.21.4(lH, m), 1.41.9(5H, m)， 1.86(2H, br d, J=12.7Hz), 2.09(2H, br d， J=11.9Hz), 3.1-3.3(2H, m)， 3.3·3.5(1Η'， m)， 3.4-3.8(6H, m), 7.24(lH, s)， 7.8l(lH, s), 7.89(1H, s), 11.56(1H， br s).
MS(m/z): 416(M++2)， 414(M+).
実施例 88
8—クロ口— i—シクロへキシノレ— N—ェチノレ一 N—メチルー 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ イミダゾ 「1 , 5-a] キノキサリン一 7—カルボキサミ （£
Figure imgf000092_0001
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。 '
iH-NMR(DMSO-d6; δ ): 1.05(1·4Η, t, J=7.1Hz), 1.16(l.6H, t， J=7. lHz), 1·2· 1.4(1Η, m), 1.4- 1.6(2H, m), 1.6-2.0(5H， m), 2.09(2H， br d， J=13. lHz), 2.81(1, 5H， s), 3.01(1.5H， s)， 3.1-3.2(lH, m), 3.3-3.7(2H, m)， 7.2l(0.5H, s), 7.23(0.5H, s), 7.8l(lH, s)， 7.88(0.5H, s)， 7.89(0.5H, s), 11.54(lH, br s).
MS(m/z): 388(M++2), 386(M+).
実施例 8 9
8—クロロー 1—シクロへキシル一N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一N—メチルー 4—ォキソ — 4 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 .— 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000092_0002
前記実施例 8 4で合成した 8—クロロー 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6; δ )： 1.2· 1.4(1Η, m)， 1.4-1.6(2H, m)， 1,6.2,0(5H， m), 2.09(2H， br d, J=12.3Hz), 2.88(1.4H， s), 3.04(l.6H, s), 3.1-3.3(lH, m), 3.3"3.7(4H, m), 4.6-4.9(lH， m), 7.22(0.5H, s)， 7.26(0.5H, s)， 7.81(0.5H， s)， 7.8l(0.5H, s)， 7.87(0.6H, s)， 7.89(0.4H， s)， 11.54(0.5H, br s)， 11.56(0.5H, br s).
MS(m/z): 404(M++2), 402(M+).
実施例 9 0
1— （8—クロロー 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ J" 1 ._ 5 - 1キノキサリン一 7—ィル） カルボニル ピロリジン
Figure imgf000093_0001
前記実施例 8 4で合成した 8—クロロー 1—シクロへキシルー 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d67 δ )： 1.2 1.4(1H， m), 1.4·1.6(2Η， m), 1.6.2.0(9H， m)， 2.09(2H， br d, J=12.7Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.3.3.6(3H， m)， 7.24(lH, s), 7.8l(lH, s)， 7.89(1H， s), 11.56(1H, br s).
MS(m/z): 400(M++2)， 398(M+).
実施例 9 1
8—クロロー 1ーシクロへキシノレ一 N—— ( 2—メ トキシェチノレ） 一N—メチノレ一 4—ォキソ一
4 .— 5—ジヒ ドロイミダ ' し 1 ， 5— a l—キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000093_0002
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 ， 5— a ] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, 5 )： 1.2 1.4(1H， m)， 1.4 1.6(2H, m), 1.6·2.0(5Η, m), 2.09(2H, br d， J=12.3Hz)7 2.86(1.5H, s)， 3.03(1.5H, s)， 3.1:3.7(8H, m)， 7.22(0.5H, s)， 7.25(0.5H, s), 7.81(0.5H， s), 7.81(0.5H, s)， 7.87(0.5H, s), 7.89(0.5H, s)， 11.53(0.5H, br s), 11.57(0.5H， br s).
MS(m/z): 418(M++2), 416(M+).
実施例 9 2
1— 「（8—クロロー 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— 1 キノキサリン一 7—ィル） カルボニル 1 —4ーメチルビペラジン
Figure imgf000094_0001
前記実施例 8 4で合成した 8—クロロー 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
-匪 R(DMSO-d6， δ ): 1.2 1.4(lH, m), 1.4·1.9(5Η, m), 1.87(2H, br d, J=12.3Hz), 2.09(2H, br d, J=11.9Hz), 2.74(2H, br s)， 3.3-3.7(3H, m), 7.3l(lH, s)， 7.82(1H， s), 7.90(lH, s)， 11.67(lH, br s).
MS(m/z): 429(M++2)， 427(M+).
実施例 9 3
1— [ ( 8—クロ口一 1—シクロへキシル一 4—ォキソ一 4」 5—ジヒ ドロイミダゾ ϋ 5— a ] キノキサリン一 7—ィル） _カルボニル] _— 4—ヒ ドロキシピペリジン
Figure imgf000094_0002
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 ， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1.2-2.0(12 m)， 2.09(2H， br d, J=11.6Hz), 3.0-3.2(lH, m),
.
3.2-3.5(3H, m)， 3.76(lH, br s), 4.06(lH， :br s), 4.7-4.9(lH, m)， 7.19(0.5H, s), 7.24(0.5H， s)， 7.81(1H， s), 7.88(1H, s)， 11.50(0.5H, br s)， 11.53(0.5H, br s).
MS(m/z): 430(M++2), 428(M+).
実施例 9 4
1— [ ( 8—クロ口一 1—シクロへキシノレ一 4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—ィル） カルボニル 1 一 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン
Figure imgf000095_0001
前記実施例 8 4で合成した 8—クロロー 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-ds, δ ): 0.9·2.0(13Η, m), 2.09(2H, br d， J=12.7Hz); 2.7-2.9(lH， m), 2.9-3,2(lH, m), 3.3"3.6(3H, m)， 4.3·4.4(1Η， m), 4.4-4.6(lH， m), 7.16(0.5H, s), 7.25(0.5H, s), 7.81(1H, s)， 7.88(1H， s)， 11.46(0.5H, br s), 11.54(0.5H, br s).
MS(m/z): 458(M++2), 456(M+).
実施例 9 5
1—ァセチル一 4— [ ( 8—クロ口一 1—シク口へキシルー 4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—ィル） カルボ；ル] ピぺラジン
Figure imgf000095_0002
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2-1.4(lH, m), 1.4·1.9(5Η, m), 1.87(2H, br d， J=12.7Hz), 2.00(l.4H, ，
s)， 2.06(1.6H, s)， 2.09(2H, br d， J=13.9Hz),:3.1-3.4(2H， m)， 3.3-3.8(7H, m), 7.25(1H， d， J=2.7Hz), 7.82(1H, s)， 7.90(1H, s), 11.57(1H, br s),
MS(m/z): 457(M++2), 455(M+):
実施例 9 6
8—クロ口一 1—シクロへキシル一N, N—ジェチル一 4—ォキソ一4 , . 5—ジヒ ドロイミダ ゾ [ 1 5— a l キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000096_0001
前記実施例 8 4で合成し'た 8—クロ口一 1—シク口へキシルー 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ イミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ )： 1.03(3H, t, J=7.1Hz), 1.18(3H， t, J=6.9Hz); 1.2-1.4(lH, m), 1.4-1.9(5H， m)， 1.86(2H， br d， J=13.lHz), 2.09(2H， br d, J=12.3Hz)， 3.0·3.8(5Η， m), 7.23(lH, s), 7.81(1H, s)， 7.89(1H, s)， 11.50(1H, br s).
MS(m/z): 402(M++2), 400(M+).
実施例 9 7
8—クロ口一 1—シク口へキシノレ一 N—メチノレ一 4—ォキソ一N—プロピノレー 4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1 , .5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000096_0002
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ イミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, 6)： 0.72(l.3H, J=7.3Hz), 0.94(1.7H， t' J=7.3Hz), 1·2 1.4(1Η， m), 1.4-1.9(9H, m)， 2.09(2H， br d， J=12.3Hz)， 2.81(1.6H， s), 3.00(l.4H, s)， 3.0-3.6(3H, m)， 7.2l(0.5H, s)， 7.22(0.5H, s), 7.81(1H, s), 7.88(0.5H， s)， 7.89(0.5H, s)， 11.5l(lH, br s).
MS(m/z): 402(M++2)， 400(M+).
実施例 9 8
1 - [(8—グロ口一 1—シクロへキシル，4一ォキソ一4L 5—ジヒ ドロイミダゾ 「lj 5 - a ] キノキサリン一 7—ィル） カルボニル] ピぺリジン
Figure imgf000097_0001
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2- 1.9(12H, m)， 1.86(2H, br d， J=12.7Hz), 2.09(2H, br d, J=12.3Hz), 3.17(2H, br s), 3.3-3.5(lH, m)， 3.5-3.8(2H, m)， 7.2l(lH, s), 7.81(1H, s)， 7.88(1H， s), 11.52(1H, br s).
MS(m/z): 414(M++2)， 412(M+).
実施例 9 9
1—シクロへキシル一 N ._ N—ジメチル一 4—ォキソ一 4ュ 5—ジヒ ドロイミダゾ [： 5二 a ] キノキサリン一 7—スルホンアミ ド
Figure imgf000097_0002
製造例 3 8で合成した 3—ァミノ一 4一 （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1 f ノレ） 一 N , N—ジメチルベンゼンスルホンアミ ドより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物 を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1.2 1.4(lH, m)， 1.4· 1.9(5Η, m), 1.83(2H, br d, J=12.7Hz), 2.08(2H, br d, J=13. lHz)， 2.68(6H, s), 3.4-3.6(lH, m), 7.64(1H， dd, J=2.1, 8.7Hz), 7.73(lH, d, J=2.3Hz), 7.84(1H, s)， 8.15(1H, d， J=8.9Hz), 11.52(1H, br s).
MS(m/z): 374(M+).
実施例 1 0 0
1— [ ( 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサ リン一 7 —ィノレ） スノレホニノレ] —4ーメチルビペラジン
Figure imgf000098_0001
製造例 4 1で合成した 1— [ 3—ァミノ一 4— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾールー 1—ィル） ベンゼンスルホニル] —4—メチルビペラジンより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-匪 R(DMSO d6， 6 )： 1.2 1.4(1H, m), 1.4·1.9(7Η， m), 2.08(2H, br d, J=11.9Hz), 2.15(3H, s)， 2.3-2.5(4H, m), 2.96(4H， br s)， 3.4-3.6(lH, m), 7.62(lH, dd, J=1.9， 8.9Hz)， 7.72(lH, d, J=2.3Hz), 7.84(1H, s)， 8.14(1H, d， J=8.9Hz), 11.52(lH, br s).
MS(m/z): 429(M+).
実施例 1 0 1
1—シク口へキシノレ一 N— ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 N—メチル一 4—ォキソ一 4 5
—ジヒ ドロイミダゾ 5 - a ] キノキサリン一 7—スルホンアミ ド
Figure imgf000098_0002
製造例 4 3で合成した 3—ァミノ一 4— ( 2—シクロへキシルー 1 H—イミダゾール一 1—ィ ル） - N - ( 2—ジメチルアミノエチル） 一N—メチルベンゼンスルホンアミ ドより、 実施例 4と 同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH- MR(DMSO-d6) δ ): 1.2·1·4(1Η， m)， 1.4 1.9(5H, m)， 1.83(2H， br d, J=12.7Hz), 2.08(2H, br d， J=12.3Hz), 2.15(6H; s)， 2.40(2H, t, J=6.7Hz), 2.76(3H, s)， 3.10(2H, t， J=6.7Hz), 3.4-3.6(lH, m)， 7.67(1H, dd, J=1.9, 8.9Hz)， 7.76(1H， d, J=1.9Hz), 7.83(1H， s)， 8.13(lH, d， J=8.9Hz), 11.50(1H， br s).
MS(m/z): 430(M+-1).
実施例 1 0 2
1ーシクロへキシル—4—ォキソ—4 5—ジヒ ドロイミダゾ J" 1 , 5— キノキサリン一
8—カルポン酸ェチル
Figure imgf000099_0001
製造例 4 6で合成した 4—ァミノ一 3— ( 2—シク口へキシルー 1 H—イミダゾール一 1 f ル） 安息香酸ェチルより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 1.2- 1.5(lH, m)， 1.37(3H, t, J=7. lHz), 1.4.1.9(5H, m), 1.90(2H, br d, J=13.1Hz), 2.12(2H, br d, J=12.3Hz), 3.2·3·4(1Η， m)， 4.36(2H, q, J=7. lHz), 7.4l(lH, d, J=8.5Hz) 7.82(1H, s), 7.94(1H, dd， J=1.5， 8.5Hz)， 8.5l(lH, d， J=1.2Hz), 11.69(lH, br s).
MS(m/z): 339(M+).
実施例 1 0 3
1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 .— 5— a ] キノキサリン一 8—カルボン酸
Figure imgf000099_0002
上記実施例 1 0 2で合成した 1ーシクロへキシルー 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 8—カルボン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題化合物 を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2· 1.5(1Η, m), 1.4.1.9(5H, m)， 1.89(2H， br d， J=12.7Hz), 2.12(2H， br d， J=12.7Hz), 3.2.3.5(1H, m)， 7.40(lH, d， J=8.5Hz), 7.81(1H， s), 7.93(lH, dd， J=1.5, 8.5Hz), 8.53(1H， br s), 11.67(1H， br s)， 13.10(lH, br s).
MS(m/z): 311(M+).
実施例 1 0 4
1—シクロへキシル一 N._ N—ジメチルー 4—ォキソ一 4 5—ジヒ ドロイミダゾ Ll^ 5 - a l_キノキサリン一 _8—カルボキサミ ド
97 ' ,：'{
Figure imgf000100_0001
上記実施例 1 03で合成した 1—シクロへキシルー 4一ォキソ一 4, 5—ジヒドロイミダゾ [1, 5— a]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ): 1.2-1.4(1H, m), 1.4·1.9(7Η， m), 2.09(2H, br d, J=12.7Hz), 3.03(6H, s), 3.3-3.5(lH, m), 7.37(lH, d, J=8.5Hz)， 7.49(lH, dd, J=1.5, 8.5Hz), 7.80(lH, s), 7.96(lH, br s), 11.52(1H, br s).
MS(m/z): 338(M+).
実施例 105
1—シクロへキシルー N— (2—メ トキシェチル） 一N—メチルー 4一ォキソ一4, 5·—ジヒ ドロイミダゾ 「J^ 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミド
Figure imgf000100_0002
前記実施例 103で合成した 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [1 , 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH- MR(DMSO-d6, δ): 1.2-2.0(8H, m), 2.09(2H， br d, J=11.9Hz), 3.03(3H, s), 3.1-3.7(8H, m)， 7.37(1H, d, J=8.5Hz), 7.46(lH, dd, J=l,5, 8.5Hz), 7.80(lH, s), 7.89(lH, br s), 11.52(1H, br s).
MS(m/z): 382(M+).
実施例 106 ：'
4— [(1—シクロへキシルー 4—ォキソマ 4 : 5' ジヒドロイミダゾ. [1, 5-a] キノキサ リン一 8—ィル） 力ノレボニル 1 モルホリン
Figure imgf000101_0001
前記実施例 1 0 3で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒドロイミダゾ [ 1 , 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6) δ )： 1.2.1.4(1H， m), 1.4.2.0(7H， m), 2.09(2H, br d, J=13. lHz), 3.3-3.8(9H, m), 7.39(lH, d, J=8.5Hz), 7.47(1H, dd， J=1.3, 8.3Hz), 7.80(lH, s), 7.92(lH, br s), 11.53(1H, br s).
MS(m/z): 380(M+).
実施例 1—0 7
1—シクロへキシル一N—メチル一4—ォキソ一4 . _ 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1」 5 - a ] キ ノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000101_0002
前記実施例 1 0 3で合成した 1—シクロへキシルー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
Ή-匪 R(DMSO-de， 5 )： 1.2 1.5(lH, m), 1.4 1.9(5H, m)， 1.87(2H， br d， J=12.7Hz)， 2.1l(2H, br d, J=12.7Hz), 2.84(3H, d， J=4.6Hz), 3.4-3.6(lH, m)， 7.34(lH, d, J=8.5Hz)， 7.80(lH, s), 7.85(lH， dd， J=1.2, 8.5Hz), 8.49(1H, br s), 8.4-8.7(lH, m), 11.55(lH, br s).
MS(m/z): 324(M+).
実施例 1 0 8
— 1—シクロへキシル一 N— ( 2—メ 卜キシェチル） 一4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ
[ 1 ._ 5 - a 1キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000102_0001
前記実施例 1 0 3で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒドロイミダゾ [ 1， 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2 1.5(lH, m), 1.4·1.9(5Η, m)， 1,87(2H， br d, J=12.7Hz), 2.11(2H, br d, J=12.3Hz), 3.29(3H, s)， 3.4 3.6(5H， m)， 7.35(lH, d, J=8.5Hz), 7.80(1H， s)， 7.88(lH, dd, J=1.5, 8.5Hz), 8.47(1H, br s)， 8.6-8.7(lH， m)， 11.56(1H， br s).
MS(m/z): 368(M+).
実施例 1 0 9
1一 [ ( 1ーシクロへキシル一4二ォキソ一4丄 5—ジヒ ドロイミダゾ 5— a ] キノキサ リン一 8 Tル） カルボニル] —4—メチルビペラジン
Figure imgf000102_0002
前記実施例 1 0 3で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒドロイミダゾ [ 1 , 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6> δ ): 1·2·1.4(1Η, m)， 1.4·1.9(5Η， m), 1.86(2H, br d, J=13.lHz), 2.10(2H， br d, J=12.7Hz), 2.22(3H, s)， 2.35(4H, br s), 3.2 3.7(5H， m)， 7.39(1H, d, J=8.5Hz), 7.44(lH, dd,
J=1.3, 8.3Hz), 7.80(1H, s), 7.88(lH, br s), il.53(lH, br s).
MS(m/z): 393(M+).
実施例 1 1 0
1— [ ( 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4 i 5—ジヒ ドロイミダゾ LLL 5— a ] キノキサ リン一 8—ィル） カルボニル] ピぺリジン
Figure imgf000103_0001
前記実施例 1 03で合成した 1ーシクロへキシルー 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a]キノキサリン一 8—力ルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2-1.4(lH, m), 1.4·1.9(13Η， m)， 2.09(2H， br d, J=12.7Hz), 3.2-3.7(5H; m), 7.38(1H， d, J=8.5Hz), 7.42(lH, dd, J=1.3, 8.3Hz), 7.80(1H， s)， 7.88(1H， br s)， 11.52(1H, br s).
MS(m/z): 378(M+).
実施例 1 1 1
1 - [( 1—シク口へキシルー 4一ォキソ一4L 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 L 5-a] キノキサ. リン一 8—ィル）—カルボニル I—ピロリジン
Figure imgf000103_0002
前記実施例 1 03で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, 5)： 1.21.4(lH, m)， 1.4·1.6(2Η, m)， 1.6·2.0(9Η， m)， 2.09(2Η, br d， J=12.7Hz), 3.3-3.5(lH, m), 3.53(4H, br s)， 7.36(lH, d， J=8.1Hz), 7.62(lH, dd, J=1.5, 8.5Hz)， 7.80(1H, s)， 8.12(1H, br s), 11.53(1H， br s)
MS(m/z): 364(M+). ：
実施例 1 1 2
J_—シクロへキシノレ一 N^N—ジェチノレ一 4一ォキソ一 4·_ 5—ジヒ ドロイミダゾ L ^ 5 - a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000104_0001
前記実施例 1 0 3で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒドロイミダゾ [ 1， 5— a ]キノキサリン一 8—力ルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ ): 1.13(6H, t, J=6.9Hz), 1.2 1.6(3H, m), 1.5-2.0(5H, m)， 2.09(2H， br d, J=12.7Hz), 3.2-3.6(5H, m)， 7.3 7.5(2H， m), 7.80(lH, s)， 7.83(lH, br s)， 11.5l(lH, br s).
MS(m/z): 366(M+).
実施例 1 1 3
1—シク口へキシルー N—ェチル一N—メチル一4—ォキソ一4 . _5—ジヒ ドロイミダゾ [
5— a l—キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000104_0002
前記実施例 1 0 3で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ L 1 , 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行レ、、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.14(3H， t， J=6.9Hz), 1.2 1.6(3H, m), 1.5 1.9(3H, m)， 1.85(2H, br d, J=13.1Hz), 2.09(2H, br d， J=12.3Hz), 2.99(3H, s), 3.2.3.6(3H， m), 7.37(lH, d， J=8.5Hz), 7.45(1H， d， J=8.5Hz), 7.80(1H, s), 7.90(lH, s)， 11.52(1H, br s).
MS(m/z): 352(M+).
実施例 1 1 4 ：
1ーシク口へキシル一N—メチル一 '4—ォキソ一N—プロピル一 4 ^ 5—ジヒ ドロイミダゾ「1 ,
5 - aj- キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000105_0001
前記実施例 1 03で合成した 1—シクロへキシル _4—ォキソ _4， 5—ジヒドロイミダゾ [1， 5— a]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
!H NMRDMSO de, δ ): 0.87(3H, br s), 1.21.9(10H, m), 2.09(2H, br d， J=12.7Hz), 2.99(3H, s)， 3.2-3.6(3H, m)， 7.37(lH, d， J=8.5Hz), 7.44(lH, d， J=8.lHz)， 7.80(lH, s)， 7.89(lH, s), 11.52(lH, br s).
MS(m/z): 366(M+).
実施例 1 1 5
1— [(1—シクロへキシル一4—ォキソ一4^5—ジヒ ドロイミダゾ [1._5— a] キノキサ リン一 8—ィル） カルボニル， 一 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン
Figure imgf000105_0002
前記実施例 1 03で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4, 5—ジヒドロイミダゾ [1 , 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, 5)： 1.01.2(2H, m)， 1.2-1.6(5H, m), 1.6.1·9(6Η, m), 1.86(2H, br d， J=12.7Hz), 2.09(2H, br d, J=13.lHz), 2.94(2H, br s), 3.2-3.6(3H, m), 4.37(lH, t, J=5.2Hz), 7.38(1H, d, J=8.lHz), 7.42(lH, dd, J=1.3， 8.3Hz), 7.80(lH, s), 7.86(lH, br s)， 11.52(1H， br s).
MS(m/z): 422(M+).
実施例 1 1 6
1—シクロへキシル一4一ォキソ一N— (2—ピリジル） 一4ュ 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1 , 5— al キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000106_0001
前記実施例 103で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4, 5—ジヒドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸 405mg、 2—アミノビリジン 184 m g、 1—ヒドロ キシベンゾトリァゾ一ルー水和物 299mg、 4—ジメチルァミノピリジン 3 ling、ピリジン 8. 5 m L及び 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 375 m gを 混ぜ 23時間撹拌した。 溶媒を留去した後、 酢酸ェチル及び飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え 撹拌した。 結晶をろ取し、 水及び酢酸ェチルで順次洗浄した。 アセトン 2 OmLに熱懸濁した後、 結晶をろ取しァセトンで洗浄した。 結晶を乾燥させ、 表題化合物 213m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.21·4(1Η' m), 1.41.9(5H， m)， 1.87(2H， br d, J=13.1Hz), 2.15(2H, br d， J=11.9Hz), 3.4-3.6(lH, m), 7.19(1H， ddd, J=0.8， 5.0, 7.3Hz), 7.39(1H, d， J=8.5Hz), 7.82(1H, s)， 7.87(1H, dt, J=1.9, 8.5Hz), 8.15(lH, dd, J=1.5， 8.5Hz)， 8.21(1H, d, J=8.5Hz), 8.4-8.5(lH, m), 8.56(1H, br s)， 10.91(1H， br s)， 11.64(1H, br s).
MS(m/z): 266(M+-121).
実施例 117
1—シクロへキシル一4—ォキソ一N— (3—ピリジル） 一 4._ 5—ジヒドロイミダゾ [1
5-al キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000106_0002
前記実施例 103で合成した 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一 4， 5—ジヒドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—力ルボン酸より、 実施例 116と同様の操作を行い、 表題化合物を得 た。
iH-NMR(DMSO-d6, 6)： 1·2.1.4(1Η， m), 1.4·1.6(2Η, m), 1.61.9(3Η, m), 1.87(2Η, br d， J=13. lHz), 2.15(2H, br d， J=12.3Hz), 3.4-3.6(lH, m), 7.4-7.5(2H, m), 7.83(lH, s)， 8.06(1H， dd, J=1.5, 8.5Hz), 8.23(1H, ddd, J=1.5, 2.3, 8.5Hz), 8.34(lH, dd, J=1.5, 4.6Hz)， 8.53(lH, br s), 8.93(lH d， J=2.3Hz), 10.56 (1H， br s), 11.65(1H， br s).
MS(m/z): 387(M+).
実施例 1 1 8
1—シクロへキシル一4—ォキソ一N— ( 2—ピリジルメチル） 一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ
[ 1 . 5— a ] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000107_0001
前記実施例 1 0 3で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリンー8—力ルボン酸より、 実施例 1 1 6と同様の操作を行い、 表題化合物を得 た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2 1.4(lH, m), 1.4.1·9(5Η， m)， 1·83(2Η, br d, J=12.7Hz), 2.1l(2H, br d， J=12.7Hz), 3.4-3.6(lH, m), 4.63(2H, d， J=5.4Hz), 7.2-7.4(lH, m)， 7.3-7.5(2H, m)， 7.7-7.9(lH, m), 7.80(1H, s)， 7.96(lH, dd, J=1.5, 8.5Hz), 8.5.8.6(2H， m)， 9.1.9.3(1H， m)， 11.58(1H, br s).
MS(m/z): 401(M+).
実施例 1 1 9
1—シクロへキシル一4—ォキソ一N—— ( 3—ピリジルメチル） 一 5—ジヒ ドロイミダゾ
Figure imgf000107_0002
前記実施例 1 0 3で合成した 1ーシクロへキシル一4一ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 8—力ルボン酸より、 実施例 1 1 6と同様の操作を行い、 表題化合物を得' た。
iH-匪 R(DMSO-d6, δ ): 1.2· 1.4(1Η, m)， 1.4 1.6(2Η， m)， 1.6 1.9(3Η, m)， 1.83(2Η, br d, J=12.7Hz), 2.10(2H, br d, J=12.3Hz), 3.4-3.6(lH, m)， 4.55(2H， d， J=5.8Hz), 7.3-7.5(2H, m)， 7.7-7.8(lH， m), 7.80(lH, s)， 7.92(lH, dd, J=1.5, 8.5Hz), 8.4.8.6(2H， m), 8.59(1H， d, J=1.5Hz), 9.1-9.3(1H, m), 11.57(lH, br s).
MS(m/z): 401(M+).
実施例 1 2 0
1—シク'口へキシルー N—ェチル一 N— ( 2—メ トキシェチル） 一 4—ォキソー4， 5—ジヒ ドロイミダゾ 5— a ] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000108_0001
前記実施例 1 0 3で合成した 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 5 9と同様の操作を行い、表題化合物を得た。 iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.11(3H， br s)， 1.2 1.6(3H, m)， 1.6- 1.9(3H， m)， 1.85(2H, br d, J=12.7Hz), 2.09(2H， br d, J=12.0Hz), 3.1-3.7(lOH, m), 7.3-7.5(2H, m)， 7.79(lH, s), 7.82(1H， s)， 11.50(1H, br s).
MS(m/z): 396(M+),
実施例 1 2 1 ,
1—シク口へキシル —ィソプロピル一 N— ( 2—メ トキシェチル） 一4—ォキソ一4 , 5 —ジヒ ドロイミダゾ 「1 ^ 5— _a ] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000108_0002
前記実施例 1 0 3で合成した 1ーシクロへキシルー 4一ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5— a ]キノキサリン一 8—力ルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行レ、、表題化合物を得た。 Ή-画 R(DMSOds, 5)： 1,15(6H, br d, J=5.8Hz)， 1.2-1.6(3H, m), 1.61.9(3H, m)， 1.85(2H， br d, J=13.1Hz), 2.08(2H， br d， J=l2.7Hz), 3.2-3.4(4H, m), 3.47(4H, br s)， 3.9.4.2(1H， m),
7.38(2H, s)， 7.7-7.9(2H, m)， 11.50(1H， br s).
MS(m/z): 410(M+).
実施例 1 22
1ーシクロへキシル一N— （2—メ—トキシェチル） 一 4—ォキソ一 N—プロピル一 4， 5—ジ ヒ ドロイミダゾ 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000109_0001
前記実施例 1 03で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行レ、、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 0.6-1.0(3H, m), 1.21.9(8H, m)， 1.85(2H, br d， J=13.lHz), 2.08(2H, br d, J=11.9Hz), 3.1-3.7(10H, m)， 7.3-7.5(2H, m)， 7.7-7.9(2H, m)， 11.50(lH, br s).
MS(m/z): 410(M+).
実施例 1 23
1—シクロへキシル一 N— _(2—ェトキシェチノレ） 一 N—メチル一4—ォキソ一4^5—ジヒ ドロイミダゾ 「丄 5— al キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000109_0002
製造例 50で合成した 4—ァミノ一 3— (2—シク口へキシルー 1 H—イミダゾールー 1一^ f ノレ） -N- (2—ェトキシェチノレ） 一 N—メチノレベンズアミ ド 2. 5 1 g、 1， 1 ' 一力ルポ二ノレ ジイミダゾ一ル 1 . 3 2 g及びクロ口ベンゼン 3 2 m Lを混ぜ窒素雰囲気下 1 6時間外温を 1 5 に加熱した。 反応液を放冷した後、 溶媒を留去した。 酢酸ェチル、 食塩水を加え、 有機層を分 取した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去の後、 t— プチルメチルェ一テルから結晶化した。 さらに酢酸ェチルに熱懸濁し精製を行!/、、 表題化合物 9 9 3 m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.0-1.2(3H, m), 1.2·1·6(3Η， m), 1.6.1.9(3Η， m)， 1.85(2Η, br d, J=13.lHz), 2.08(2H, br d， J=13. lHz), 3.04(3H， s), 3.2·3·7(7Η， m)， 7.36(lH, d， J=8.lHz), 7.46(1H， dd, J=1.5， 8.5Hz), 7.80(lH, s)， 7.89(1H， d, J=1.2Hz), 11.5l(lH, br s).
MS(m/z): 396(M+).
実施例 1 2 4
1—シクロへキシルー N— ( 3—メ 卜キシプロピル） 一N—メチル一4—ォキソ一4， 5—ジ ヒ ドロイミダゾ 5— a ] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000110_0001
製造例 5 4で合成した 4—アミノ一 3— ( 2—シク口へキシル一 1 H—ィミダゾ一ル一 1—ィ ル） - N - ( 3—メ 卜キシプロピル） 一N—メチルベンズアミ ドより、 実施例 1 2 3と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1.2 1.6(3H, m), 1.6 1.9(7H， m)， 2.09(2H, br d， J=12.3Hz), 2.99(3H, s), 3.0-3.6(8H, m)， 7.37(lH, d, J=8.1Hz), 7.45(1H, d, J=8.5Hz), 7.80(1H， s), 7.90(lH, s)， 11.5l(lH, br s).
MS(m/z): 396(M+).
実施例 1 2 5
1—シクロへキシル一N—メチル一4—ォキソ一N— ( 3—ピリジノレメチル） 一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 5— a ] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド：
Figure imgf000111_0001
製造例 5 8で合成した 4—ァミノ一 3— ( 2—シク口へキシルー 1 H—イミダゾール一 1—ィ ル） 一 N—メチルー N— ( 3—ピリジルメチル） ベンズアミ ドより、 実施例 1 2 3と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2·1.5(3Η， m)， 1.5·1.9(5Η, m), 2.05(2H, br d， J=12.7Hz), 2.97(3H, s), 3.2-3.4(lH, m), 4.72(2H, br s), 7.3-7.5(2H， m)， 7.4-7.6(lH, m)， 7.7-7.9(lH， m), 7.79(lH, s), 7.91(1H， s), 8.4-8.7(2H, m), 11.53(lH, br s).
MS(m/z): 415(M+).
実施例 1 2 6 -
1—シクロへキシル一 N—メチル一 4—ォキソ一 N— ( 2—ピリジルメチル） 一 4丄 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 ,— 5— a ] _キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000111_0002
製造例 6 2で合成した 4一ァミノ一 3— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1ーィ ル） 一 N—メチル一 N— （2—ピリジルメチル） ベンズアミ ドより、 実施例 1 2 3と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
-画 R(DMSO ds， δ ): 1·2.1.6(3Η, m), 1.5-2.0(5H, m), 2.07(2H, br d, J=13.lHz), 3.03(3H, br s)， 3.2-3.4(lH, m)， 4.6·4.9(2Η， m)， 7.2-7.5(3H, m)， 7.5-7.6(lH， m), 7.7-7.9(2H, m)， 7.95(lH, s)， 8.5-8.6(lH, m)， 11.52(1H， br s).
MS(m/z): 415(M+).
実施例 1 2 7
1—シクロへキシルー N—メチル一4一ォキソ一N— ( 4—ピリジルメチル） 一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 5 - a l キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000112_0001
製造例 6 6で合成した 4—ァミノ一 3 （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィ ル） 一 N—メチル一 N— ( 4—ピリジルメチル） ベンズアミ ドより、 実施例 1 2 3と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ ): 1,2.1.6(3H， m)， 1.5-1.9(5H, m)， 2.07(2H, br d， J=12.7Hz), 3.00(3H, s)， 3.2-3.5(lH, m)， 4.72(2H, br s), 7.2-7.7(4H, m)， 7.80(lH, s)， 7.94(lH, s)， 8.56(2H, d, J=5.8Hz), 11.53(1H, br s).
MS(m/z): 415(M+).
実施例 1 2 8
1—シクロへキシノレ一 N—メチル一4—ォキソ一N— [ 2— （ 2—ピリジノレ） ェチノレ] —4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
,
Figure imgf000112_0002
2.9-3.2(5H, m), 3.2·3.4(1Η, m), 3.7-3.9(2K m)， 7.1-7.5(4H, m)， 7.6-8.0(3H, m)， 8.2-8.6(lH, m)
11.50(1H, br s).
MS(m/z):'429(M+)
実施例 1 2 9. '： 1—シクロ ·へキシル一 N— （2—ジメチルアミノエチノレ） 一N—メチル一.4—ォキソ一4, 5 ージヒドロイミダゾ 5-al キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000113_0001
前記実施例 103で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [1， 5— a ]キノキサリン一 8—力ルボン酸より、実施例 59と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, 5)： 1.2-1.4(1H, m)， 1.4·1.6(2Η， m), 1.6·1.9(5Η， m), 1.92.3(8Η, m)， 2.3-2.6(2Η, m), 3.0l(3H, s)， 3.2-3.4(lH, m), 3.4-3.7(2Η, m)， 7.37(lH, d， J=8.lHz), 7.44(lH, dd, J=1.4, 8.3Hz), 7.80(1H, s)， 7.88(lH, br s)， 11.51(1H， br s).
MS(m/z): 395(M+).
実施例 130
1—シクロへキシル一8— (1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） イミダゾ [1._ 5— a， キ ノキサリン一 4_(5H) _—オン
Figure imgf000113_0002
前記実施例 102で合成した 1—シクロへキシルー 4一ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸ェ ル 503mgをテ卜ラヒドロフラン 9mLに懸濁させ たところへメチルマグネシウムブロミ ドの 3Mジェチルエーテル溶液 1. 7mLを滴下した。 窒素 雰囲気下、 室温で 23時間撹拌した。 水に反応液をあけ、 希塩酸と飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液 で pH9にした。 析出結晶をろ取し水洗した。 粗生成物をアセトンに熱懸濁し精製を行った。 粗生 成物をアルカリ処理した後、希塩酸を加え pHl 0にした （カルボン酸を水に溶解させた)。析出結 晶をろ取した後、 水洗した。 2—プロパノールに熱懸濁し精製を行った。 さらに N, N—ジメチル ホルムァミ ドと水の混合溶媒から再結晶し、 表題化合物 133 m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.21.4(lH, m), 1.41.6(2H, m)， 1.49(6H, s), 1.6.2.0(5H, m), 2.13(2H， br d， J=12.3Hz), 3.3-3.5(lH, m), 5.22(lH, s)， 7.28(1H， d, J=8.5Hz), 7.43(1H， dd, J=1.5, 8.5Hz), 7.76(1H, s), 8.14(1H， br s)， 11.28(1H, br s).
MS(m/z): 325(M+).
実施例 1 31 .
—(E) —3— （ 1—シクロへキシルー 4—ォキソ一 4 5—ジヒ ドロイミダゾ £1^ 5-a] . キノキサリン一 7—ィル） アクリル酸ェチル
Figure imgf000114_0001
製造例 68で合成した （E) —3— [3—ァミノ一 4— (2—シクロへキシル一 1 H—イミダ ゾールー 1一ィル） フエニル] アクリル酸ェチルより、 実施例 1 23と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ )： 1.21.4(lH, m)， 1.28(3H， t, J=7.1Hz), 1.4.1.9(7H， m)， 2.08(2H， br d, J=11.9Hz), 3.4-3.5(lH, m)， 4.22(2H, q， J=7.lHz), 6.55(1H， d, J=16.2Hz), 7.54(1H， s)， 7.6-7.7(2H, m), 7.79(1H, s), 7.96(1H, d， J=8.9Hz), 11.42(1H， br s).
MS(m/z): 365(M+).
実施例 1 32
—(E) —3— (1—シクロへキシルー 4—ォキソ一 4 5—ジヒ ドロイミダゾ Q_L 5— a] キノキサリン一 7—ィル） アクリル酸
Figure imgf000114_0002
上記実施例 1 3 1で合成した （E) — 3— (1—シクロへキシル一4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—ィル） アクリル酸ェチルより、 実施例 58と同様 の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ )： 1.2-1.4(lH, m)， 1.4-1.9(7H， m), 2.08(2H, br d, J=12.0Hz), 3.4-3.5(lH, m)， 6.47(lH, d， J=15.8Hz)， 7.5-7.7(3H, m), 7.79(lH, s), 7.96(lH, d， J=8.5Hz); 11.42(1H, br s)， 12.56(1H, br s).
MS(m/z): 337(M+).
実施例 1 3 3
7—ァセチル一 1—シクロへキシルー 8—メ トキシイミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 4 ( 5 H) —オン
Figure imgf000115_0001
製造例 7 1で合成した 1— [ 5—アミノー 4— ( 2—シクロへキシル一 1 H f ミダゾ一ル一 1—ィル） 一2—メ 卜キシフエニル] エタノンより、 実施例 1 2 3と同様の操作を行い、 表題化合 物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6; 5 )： 1·2.1.4(1Η， m)， 1.4·1.6(2Η， m), 1.6- 1.9(3Η, m)， 1·87(2Η， br d, J=13.lHz), 2.17(2H, br d， J=12.7Hz), 2.59(3H, s)， 3.4.3.6(1H, m), 4.04(3H， s)， 7.56(lH, s), 7.64(1H, s), 7.78(1H, s)， 11.3l(lH, br s).
MS(m/z): 339(M+).
実施例 1 3 4
7—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4 , _ 5—ジヒ ドロイミダゾ 5— a l キ ノキサリン一 8—カルボン酸ェチル
Figure imgf000115_0002
製造例 7 4で合成した 4—アミノ一2—クロ口一 5— （2—シクロへキシルー 1 H— ^ Tミダゾ —ルー 1一ィル） 安息香酸ェチルより、 実施例 1 2 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2-1.5(lH, m), 1.37(3H, t, J=7.lHz), 1.4-2.0(7H, m)， 2.10(2H, br d, J=13.1Hz), 3.2-3.4(lH, m)， 4.37(2H7 q, J=7. lHz), 7.4l(lH, s)， 7.83(1H, s), 8.45(1H， s)， 11.68(lH, br s).
MS(m/z): 375(M++2), 373(M+). 実施例 1 35
7—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 1 , 5— a] キ ノキサリン一 8—力ルボン酸
Figure imgf000116_0001
上記実施例 1 34で合成した 7—クロ口一 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一 4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸ェチルより、 実施例 58と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.21.4(1H, m)， 1.4-1.9(5H， m)， 1.86(2H, br d, J=12.7Hz), 2.10(2H, br d, J=12.3Hz), 3.2-3.5(lH, m)， 7.38(lH, s), 7.8l(lH, s), 8.49(lH, s), 11.61(1H, br s).
MS(m/z): 347(M++2), 345(M+).
実施例 1 36
7—クロ口一 1—シクロへキシル一 N, N—ジメチノレー 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダ ゾ 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000116_0002
上記実施例 1 35で合成した 7—クロロー 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—力ルボン酸より、 実施例 59と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 .
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-1.4(lH, m)， 1.41.9(7H, m)， 2.06(2H, br d， J=12.3Hz), 2.86(3H， s)， 3.05(3H， s)， 3.3-3.5(lH, m)， 7.40(lH, s)， 7.79(lH, s), 7.8l(lH, s), 11.53(1H， br s).
MS(m/z): 374(M++2), 372(M+).
実施例 1 37
7—クロ — 1—シク口へキシゾレー N— (2—メ 卜キシェチノレ） 一N—メチノレ一 4ーォキソ一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [li 5-a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000117_0001
前記実施例 1 35で合成した 7—クロ口一 1—シクロへキシルー 4一ォキソ一4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 59と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMRCDMSO-de, δ): 1.2·1.9(8Η, m), 2.06(2H, br d, J=11.6Hz), 2.89(l.7H, s), 3.05(1.3H， s), 3.18(1.3H, s)， 3.32(1.7H, s)， 3.2-3.9(5H, m)， 7.3-7.5(lH, m), 7.7-7.8(lH, m), 7.8l(lH, s)， 11.511.6(1H, m).
MS(m/z): 418(M++2)， 416(M+).
実施例 138
4— [(7—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4.— 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 5— a] キノキサリン一 8—ィル） カルボニル] モルホリン _
Figure imgf000117_0002
前記実施例 1 35で合成した 7—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4, 5—ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 59と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMRCDMSO-de, δ): 1.2.1.9(8H, m), 2.07(2H, br d, J=10.4Hz), 3.2-3.8(9H, m), 7.4l(lH, s), 7.79(1H, s)， 7.81(1H, s)， 11.54(1H， br s).
MS(m/z): 416(M++2), 414(M+).
実施例 139
1—シクロへキシル一3—メチル一4—ォキソ一 4.— 5—ジヒ ドロイミダゾ 5 - al キ ノキサリン一 8—力ルボン酸ェチル 9TI
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£9£ L0/L00ZdT/13d 6LLZL0/800Z OAV
Figure imgf000119_0001
上記実施例 140で合成した 1—シクロへキシル一3—メチルー 4—ォキソ一4, 5—ジヒド ロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 59と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1·2·1.6(3Η, m), 1.6-1.9(3H, m), 1.85(2H; br d， J=12.7Hz), 2.06(2H, br d, J=12.7Hz), 2.54(3H， s), 3.03(3H, s)， 3.1-3.4(4H, m)， 3.4.3.8(4H， m), 7.3l(lH, d, J=8.5Hz), 7.41(1H, dd， J=1.2, 8.1Hz), 7.8l(lH, br s), 11.28(1H， br s).
MS(m/z): 396(M+).
実施例 1 42
1—シクロへキシノレ一 O—ジメチル一 4—ォキソ一 4._ 5—ジヒドロイミダゾ [1丄 5 - a] キノキサリン一 8—ヒドロキサム酸
Figure imgf000119_0002
前記実施例 1 03で合成した 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5-a] キノキサリン一 8—力ルボン酸 6. 23 g、 N, O—ジメチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 2. 1 5 g、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 5. 75 g、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物 3. 97 g、 ァセトニトリル 5 1 mL及び N， N—ジ イソプロピルェチルァミン 7. 3mLを混ぜ、 24時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液にあけ、 テ卜ラヒ ドロフラン及び酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 2度洗つ た後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去の後、アセトン 200mLに熱懸濁し精製を行レ、、 表題化合物 3. 36 gを得た。 ,
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2-1.4(lH, m), 1.41.6(2H, m), 1.6.2.0(5H， m)， 2.0-2.2(2H, m)， 3.2-3.5(lH, m)， 3.33(3H, s)， 3.58(3H, s), 7.38(lH, d, J=8.5Hz), 7.74(lH, dd, J=1.5, 8.5Hz), 7.8K1H, s)， 8.36(1H， d, J=1.5Hz), 11.58(1H， br s).
MS(m/z): 354(M+).
実施例 143
8—ァセチルー 1—シクロへキシルイミダゾ 「1^5— a] キノキサリンー4 (5 H) —オン
Figure imgf000120_0001
上記実施例 142で合成した 1—シクロへキシルー N， O—ジメチル一 4—ォキソ一4, 5 - ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—ヒ ドロキサム酸 354m gのテトラヒ ドロフ ラン 1 OmLの懸濁液に 3Mメチルマグネシウムブロミ ド/テトラヒドロフラン溶液 1. 33 m L を加えた。 窒素雰囲気下、 3. 7時間撹拌した。 水 3 OmLを反応液に加えた。 酢酸ェチルとテ卜 ラヒ ドロフランの混合溶媒で抽出し、 有機層を水洗した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を 留去した。 粗生成物をメタノ一ル 1 OmLに熱懸濁し精製し、 表題化合物 1 06m gを得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ): 1.21.5(lH, m)， 1.4-2.0(7H, m), 2.13(2H, br d, J=12.3Hz), 2.64(3H, s)， 3.3-3.5(lH, m), 7.4l(lH, d， J=8.5Hz), 7.82(1H， s), 8.00(1H， dd, J=1.5， 8.5Hz), 8.47(1H, d, J=1.5Hz), 11.67(1H, br s).
MS(m/z): 309(M+).
実施例 144
1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a] キノキサリン一 7—カノレボニトリノレ
Figure imgf000120_0002
製造例 78で合成した 3—アミノー 4— (2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾールー 1ーィ ル） ベンゾニトリルより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。.
iH-NMR(DMSO-d6, 5)： 1.2.1.4(1H， m), 1.5·1.9(7Η， m), 2.0-2. l(2H, m), 3.3.3.5(1Η， m)， 7.64(1Η， d， J=1.9Hz)， 7.72(lH, dd, J=1.9, 8.9Hz), 7.83(lH, s)， 8,08(1H， d, J=8.9Hz), 11.59(1H, s). MS(m/z): 291(M+1).
実施例 145
7—ブロモ一 1—シクロへキシルイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 4 (5H) —オン
Figure imgf000121_0001
製造例 80で合成した 5—ブロモ一2— （2—シクロへキシル一 1 H—ィミダゾ一ル一 1ーィ ル） ァニリンより、 実施例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-匪 R(DMSO-ds， δ): 1.21.4(1H, m), 1.41.9(7H， m)， 2.05(2H, br d， J=12.3Hz), 3.39(lH, tt, J=3.1, 10.8Hz)' 7.45(1H, dd, J=2.3, 8.9Hz), 7.49(lH, d, J=2.3Hz), 7.79(lH, s)， 7.87(lH, d， J=8.9Hz), 11.41(1H, s).
MS(m/z): 346(M++1)， 344(M+-l).
実施例 146
1—シクロへキシル一7— _ (ピラゾールー 1 fル） イミダゾ [1丄 5-a] キノキサリン一
4— (5H)——オン
Figure imgf000121_0002
上記実施例 145で合成した 7—ブロモ一1—シクロへキシルイミダゾ [1， 5— a] キノキ サリン一 4 (5H) —オン 200m g、 ピ ゾ一ル 59m g、 炭酸力リウム 120mg、 ョゥ化銅 ，
28mg及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 4mLを混ぜ、 160°Cで 22時間攪拌した。 水に反 応液を注ぎ、 析出物をろ取した。 得られた析出物と 25%アンモニア水及びメタノールを混ぜ加熱 攪拌した。 不溶物をろ取し、 水で洗浄後、 減圧加熱乾燥を行い、 表題化合物 30 m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1·2-1·4(1Η， m)， 1.41.9(7H, m), 2.10(2H, br d， J=12.0Hz), 3.46(1H， tt, J=3.1, ll.OHz), 6.60(1H, t, J=1.9Hz), 7.73(lH, dd, J=2.7, 9.2Hz), 7.79(lH, s), 7.80(lH, d, J=1.6Hz), 7.87(1H, d， J=2.7Hz), 8.0l(lH, d， J=9.2Hz), 8.51(1H， d， J=2.7Hz), 11.48(1H， s).
MS(m/z): 333(M+). 実施例 1 4 7
1—シクロへキシル一 7— ( 3 , 5—ジメチルビラゾール一 1—ィル） イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 4 ( 5 H) —オン
Figure imgf000122_0001
前記実施例 1 4 5で合成した 7—ブロモ一 1—シク口へキシルイミダゾ [ 1 ， 5— a ] キノキ サリン一 4 ( 5 H) 一オンより、 実施例 1 4 6と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2.1.4(1H， m)， 1.4-1.9(7H, m), 2.02.2(2H， m)， 2.20(3H, s), 2.38(3H， s)， 3.3-3.5(lH, m)， 6.13(lH, s)， 7.45(lH, dd, J=2.3, 8.9Hz), 7.53(lH, d, J=2.3Hz), 7.80(1H， s)， 8.01(1H， d, J=9.2Hz), 11.39(lH, s).
MS(m/z): 361(M+).
実施例 1 4 8
8—クロ口一 1—シクロへキシノレ一 N—メチル一4—ォキソ一 N—フエネチノレ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1ュ 5 - a l キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000122_0002
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。 ·
iH-NMR(DMSO-d6, δ )： 1.2-1.4(1H， m), 1·4·1.9(7Η， m), 2.0·2.2(2Η， m)， 2.75(l.5H, s)， 2.7-3.0(2H, m), 3.04(l.5H, s)， 3.3·3.5(2Η, m)， 3.6-3.8(lH, m)， 6.96(0.5H, s)， 7.0.7.1(1H， m), 7.1-7.4(4.5H， m)， 7.8l(lH, d, J=3.lHz), 7.87(lH, d, J=2.0Hz), 11.43(0.5H, s)， 11.57(0.5H, s).
MS(m/z): 462(M+).
実施例 1 4 9
8—クロ口一 1—ジシクロへキシノレ一 N—メチルー 4一ォキソ一 4 . _5—ジヒ _ドロイミダ ゾ 5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000123_0001
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4一ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1 , 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 0.9·2.2(20Η， m), 2.69(1.5H, s), 2.92(l.5H, s)， 3.3·3·5(1Η， m), 4.3-4.5(lH, m), 7.20(lH, s)， 7.8l(0.5H, s), 7.82(0.5H, s), 7.88(0.5H, s)， 7.90(0.5H, s), 11.49(1H， s).
MS(m/z): 440(M+).
実施例 1 5 0
8—クロロー 1—シクロへキシノレ一 N—メチル一 4—ォキソ一N— 「2— （2—ピ.リジノレ） ェ チル 1 — 4 . _ 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 ^5— a ] キノキサリン一 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000123_0002
前記実施例 8 4で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロ イミダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 7—カルボン酸より、 実施例 5 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 1.2- 1.4(1H, m), 1.4-2.0(7H, m)， 2.08(2H, br d， J=12.8Hz), 2.76(l.5R s), 2.96(1H, t, J=7.3Hz), 3.02(l.5H, s), 3.08(lH, t， J=7.3Hz), 3.3·3.5(1Η, m)， 3.55(lH, t, J=7.lHz); 3.86(1H， br s)， 6.95(0.5H, s), 7.1-7.3(2H, m)， 7.36(0.5H, d, J=7.7Hz), 7.66(0.5H, dt, J=1.9, 7.7Hz), 7.75(0.5H, dt, J=1.9, 7.7Hz), 7.8l(lH, d， J=2.7Hz), 7.86(1H， d， J=1.9Hz), 8.3 8.4(0.5H, m), 8.5-8.6(0.5H, m)， 11.47(0.5H, s)， 11.58(0.5H, s).
MS(m/z): 463(M+).
実施例 1 5 1
1 - [( 1—シクロへキシル一4一ォキソー4 5—ジヒ ドロイミダゾ Qj^ 5— a l キノキサ リンー 7—ィル） カルボニル] 一 3._ 5—ジメチルビラゾ一ル
Figure imgf000124_0001
前記実施例 58で合成した 1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a ]キノキサリン一 7—カルボン酸より、実施例 33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.2·1.4(1Η， m), 1.5.1.9(7H, m), 2.09(2H， br d， J=12.3Hz), 2.20(3H, s), 2.58(3H， s)， 3.4-3.6(lH, m), 6.33(lH, s)， 7.82(1H, s)， 7.84(1H， dd， J=1.9, 8.9Hz)， 7.94(1H, d, J=1.9Hz), 8.07(1H, d， J=8.9Hz)， 11.51(1H， s).
MS(m/z): 388(M+-1).
実施例 1 52
1ーシクロへキシル一7— (3—メチルー [1, 2, 4] 一ォキサジァゾール一 5. fル） ィ ミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 4 (5H) —オン
Figure imgf000124_0002
前記実施例 58で合成した 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a]キノキサリン一 7—カルボン酸 30 Omg、 N， N—ジメチルァセトアミ ド 5m 1及び 1， 1 ' —カルボエルジイミダゾール 266m gを混ぜ、 室温下 30分攪拌した。 反応液に N—ヒ ドロ キシァセ卜アミジン 143mgを加え、 1 ¾0でで 12時間攪袢した。 室温に戻したのち、 水を加 え、 析出物をろ取した。 減圧加熱乾燥を行い、 表題化合物 21 Omgを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-1.4(1H, m), 1.5·1.9(7Η, m)， 2.09(2H, br d, J=13.0Hz), 2.43(3H, s), 3.4-3.6(lH, m), 7.8l(lH, s)， 7.94(lH, dd， J=1.5， 8.9Hz)， 8.00(1H, d, J=1.9Hz), 8.1l(lH, d, J=8.9Hz), 11.58(1H， s). ·
MS(m/z): 348(M+-1).
実施例 153
8—クロ口一 1—シクロへキシノレ一 7— (3—メチノレー [ 2ュ 41 —ォキサジァゾールー 5—ィル） ィミダゾ 「1, 5— al キノキサリン一 4 (5H) 一オン
Figure imgf000125_0001
前記実施例 84で合成した 8—クロ口一 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ イミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 7—力ルボン酸より、 実施例 152と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-匪 R(DMSO-d6, 8)： 1.21.4(1H, m), 1.5.2.0(7H, m)， 2.1l(2H, br d, J=12.0Hz), 2.47(3H, s)， 3.4-3.5(lH, m), 7.83(lH, s), 8.02(lH, s)， 8.05(1H， s)， 11.65(lH, s).
MS(m/z): 383(M+).
実施例 154
(E) -3- ( 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—ィル） アクリル酸メチル
Figure imgf000125_0002
製造例 82で合成した （E) -3- [4—ァミノ一 3— (2—シクロへキシル一1H—イミダ ゾールー 1—ィル） フエニル] アクリル酸メチルより、 実施例 123と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
Ή-匪 R(DMSO-d6, 5)： 1.2.1.4(1H， m)， 1.52.0(7H， m)， 2.0.2.2(2H， m)， 3.5-3.7(lH, m)，
3.78(3H, s), 6.59(1H， d， J=15.8Hz), 7.35(lH, d， J=8.5Hz), 7.7-7.9(3H, m), 8.1l(lH, s)， 11.56(lH, s).
MS(m/z): 351(M+).
実施例 155
(E) 一 3— （1ーシクロへキシルー 4一ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—^ fル） アクリル酸
Figure imgf000126_0001
上記実施例 1 54で合成した （E) — 3— （1—シクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—ィル） アクリル酸メチルより、 実施例 58と同様 の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, 5)： 1.21.4(1H， m), 1.5-1.9(7H, m)， 2.0-2.2(2H, m)， 3·5·3.7(1Η， m)， 6.48(1H， d， J=15.8Hz), 7.35(lH, d， J=8.5Hz), 7.70(lH, d， J=15.8Hz), 7.75(lH, d, J=8.5Hz), 7.79(1H, s), 8.08(1H， s), 11.54(1H， s), 12.45(lH, s).
MS(m/z): 337(M+).
実施例 1 56
(E) -3- (1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 8—ィル） 一 Ν」 N—ジメチルアクリルアミ ド
Figure imgf000126_0002
上記実施例 155で合成した （E) -3- (1ーシクロへキシルー 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—ィル） アクリル酸より、 実施例 33と同様の操作
,·'
を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.21.4(lH, m)， 1.4-2.0(7H, m), 2.02.2(2Η, m)， 2.95(3H， s)， 3.18(3H: s)， 3.5-3.7(lH, m), 7.15(1H， d， J=15.0Hz), 7.34(1H， d, J=8.5Hz), 7.58(lH, d， J=15.4Hz), 7.7-7.8(2H, m)， 8.07(lH, s)， 11.48(1H， s).
MS(m/z): 364(M+).
実施例 1 57
(E) —3— _(1—シクロへキシル一4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミ 'ダゾ 「 5-aL キノキサリン一 8—ィル） 一N—メチルアクリルアミ ド
Figure imgf000127_0001
前記実施例 155で合成した （E) —3— （1ーシクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 8—ィル） アクリル酸より、 実施例 33と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.21.4(lH, m), 1.4-2.0(7H, m)， 2.0-2.2(2H, m)， 2.73(3H, d, J=4.6Hz)， 3.5·3.7(1Η, m), 6.57(lH, d， J=15.8Hz), 7.35(lH, d， J=8.5Hz), 7.52(lH, d, J=15.8Hz), 7.61(1H, dd, J=1.2, 8.5Hz)， 7.79(1H, s)， 8.01(1H, br s)， 8.09(1H， q, J=4.4Hz), 11.50(1H， s).
MS(m/z): 350(M+).
実施例 158
3— ( 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4. _ 5—ジヒ ドロイミ'ダゾ [1._ 5— al キノキサ. リン一 8—ィル） プロパン酸メチル
Figure imgf000127_0002
前記実施例 154で合成した （E) —3— （1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8 Γル） アクリル酸メチル 2. 0 gを酢酸 100 m Lに溶解させ、 窒素雰囲気下、 10%P dZC200mgを加えた。 水素置換後、 25 にて 2日 間攪拌した。 反応液をセライトろ過した後、 溶媒を留去し表題化合物を 1. 48 g得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ )： 1.2-1.4(lH, m), 1.5·1.9(7Η, m)， 2.0·2.2(2Η， m), 2.7l(2H, t, J=7.3Hz), 2.96(2H, t, J=7.3Hz), 3.4-3.6(lH, m)， 3.58(3H, s)， 7.25(2H, s), 7.75(1H， s)， 7.77(lH, s), 11.29(1H， s).
MS(m/z): 353(M+). 実施例 1 59
3— （1ーシクロへキシルー 4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 5— a] キノキサ リン一 8—ィル） プロパン酸
Figure imgf000128_0001
上記実施例 1 58で合成した 3— (1—シクロへキシル一4—ォキソ一 4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 8—ィル） プロパン酸メチルより、 実施例 58と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
!H-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.2-1.4(lH, m), 1.4-2.0(7H, m), 2.0-2.2(2H, m)， 2.6l(2H, t, J=7.3Hz), 2.93(2H, t, J=7.3Hz), 3.3-3.6(lH, m)， 7.25(2H, s)， 7:75(1H s), 7.78(lH, s), 11.28(lH, s) 12.17(lH s).
MS(m/z): 339(M+).
実施例 1 60
3 - (1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサ リン一 8—ィル） 一 N._ N—ジメチルプロパン酸アミ ド
Figure imgf000128_0002
上記実施例 1 59で合成した 3— (1—シクロへキシル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 8—ィル） プロパン酸より、 実施例 33と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH- MRCDMSO de, δ ): 1.2·1,4(1Η m)， 1.4·2.0(7Η, m), 2.0-2.2(2H, m), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 2.82(3H, s)， 2.92(2H, t, J=7.3Hz), 2.93(3H, s)， 3.4.3.6(1H m), 7.25(2H, s), 7.75(lH, s), 7.83(1H, s)， 11.26(1H, s). MS(m/z): 366(M+).
実施例 1 6 1
1一 「3— ( 1—シクロへキシル一4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キ ノキサリン一 8—ィル). プロパノィル] —4—メチルビペラジン
Figure imgf000129_0001
前記実施例 1 5 9で合成した 3— ( 1—シクロへキシル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1， 5— a ] キノキサリン一 8—ィル） プロパン酸より、 実施例 3 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ )： 1.2 1.4(lH, m), 1.4·2.0(7Η， m), 2.0.2.2(9H， m)， 2.67(2H, t, J=7.3Hz), 2.93(2H, t， J=7.3Hz), 3.3 3.6(5H, m), 7.25(2H, s), 7.75(lH, s)， 7.80(1H， s)， 11.26(1H，
MS(m/z): 421(M+).
実施例 1 6 2
1—シクロペンチル一 4—ォキソ一 4」 5—ジヒ ドロイミダゾ 「 1 , 5— a ] キノキサリン一
8—カルボン酸メチル
Figure imgf000129_0002
製造例 8 4で合成した 4一アミノー 3— （2—シクロペンチルー 1 H—イミダゾール一 1ーィ ル） 安息香酸メチルより、 実施例 1 2 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6; δ ): 1.6 1.9(4H, m), 2.0·2.3(4Η, m), 3.84(lH, quin, J=7.0Hz), 3.89(3H， s), 7.40(1H， d， J=8.5Hz)， 7.80(lH, s), 7.92(1H， dd， J=1.5, 8.5Hz)， 8.64(1H， d, J=1.6Hz), 11.69(1H，
MS(m/z): 310(M+ 1). 実施例 1 6 3
1—シクロペンチル一4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a l キノキサリン- 8—カルボン酸
Figure imgf000130_0001
上記実施例 1 6 2で合成した 1—シクロペンチル一4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 5 - a ] キノキサリン一 8—力ルボン酸メチルより、 実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題化合物 を得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ ): 1.6·1.9(4Η, m)， 2.0·2.3(4Η, m)， 3.88(lH, quin, J=7.2Hz), 7.40(1H, d, J=8.lHz), 7.80(1H, s), 7.93(lH, dd J=1.6, 8.5Hz)， 8.67(lH, d J=1.2Hz), 11.66(1H s), 13.10(lH; s).
MS(m/z): 296(M+ 1).
実施例 1 6 4
1—シクロペンチル一N— ( 2—メ 卜キシェチル） 一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1 5— a ] キノキサリン一 8二カルボキサミ ド
Figure imgf000130_0002
上記実施例 1 6 3で合成した 1—シクロペンチルー 4—ォキソ一 4 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 3 3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1.6.1.9(4H, m), 2.0·2.3(4Η, m)， 3.29(3H, s), 3.4·3.6(4Η, m)， 3.98(lH, quin, J=7.7Hz), 7.35(lH, d J=8.lHz), 7.79(1H s)， 7.87(lH, dd, J=l,6 8.5Hz)， 8,58(1H d J=l.lHz), 8.63(1H, br t, J=5.0Hz), 11.55(lH, s).
MS(m/z): 354(M+).
実施例 1 6 5 1ーシクロペンチル一 N—メチル一4一ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ] キ ノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000131_0001
前記実施例 1 6 3で合成した 1ーシクロペンチルー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a ]キノキサリン一 8—力ルボン酸より、実施例 3 3と同様の操作を行レ、、表題化合物を得た。
!H-NMRCDMSO de, δ ): 1.6 1.9(4H, m)， 2.0.2.3(4H, m), 2.83(3H, d， J=4.6Hz), 3.96(lH, quin, J=7.7Hz)， 7.35(1H, d, J=8.5Hz), 7.79(lH, s)， 7.84(lH, dd， J=1.6， 8.5Hz), 8.53(lH, q, J=4.2Hz), 8.58(1H， d， J=1.2Hz), 11.55(lH, s).
MS(m/z): 310(M+).
実施例 1 6 6
1—シクロペンチノレ一 N— （ 2—メ トキシェチノレ） 一N—メチノレ一 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ 「1』 5 - a ] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000131_0002
前記実施例 1 6 3で合成した 1—シクロペンチル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 ， 5— a ]キノキサリン一 8—力ルボン酸より、実施例 3 3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH MR(DMSO-d6, δ ): 1.6-1.9(4H, m), 2.0·2.2(4Η， m)， 3.02(3H, s), 3.1·3.4(5Η， m)，
3.4-3.8(2H, m), 3.87(1H， quin, J=6.9Hz), 7.36(lH, d， J=8.5Hz), 7.43(1H， dd, J=1.2, 8.1Hz), 7.78(1H, s)， 8.05(1H, d, J=1.2Hz), 11.50(1H， s).
MS(m/z): 368(M+).
実施例 1 6 7
1—シクロペンチルー N—ジメチルー 4—ォキソ一4 ,— 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 5 - a l_キノキサリン一 8—カルボキサミ ト:
Figure imgf000132_0001
前記実施例 1 63で合成した 1ーシクロペンチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1 5— a]キノキサリン一 8—力ルボン酸より、実施例 33と同様の操作を行レ、、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.6·1.9(4Η, m)， 2.0.2·2(4Η， m), 3.0l(6H, s)， 3.9l(lH, quin, J=7.lHz), 7.36(1H, d， J=8.5Hz)， 7.46(lH, dd， J=1.5, 8.5Hz)， 7.78(1H， s)， 8.10(1H, br s)， 11.5l(l s).
MS(m/z): 324(M+).
実施例 168
1— [(1—シクロペンチルー 4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサ リン一 8—ィル） カルボニル 1 —4— (2—ヒ ドロキシェチル） ピぺリジン
Figure imgf000132_0002
前記実施例 163で合成した 1—シクロペンチル一4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 33と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, 5)： 1.0·1.2(2Η, m), 1.3.1.5(2H, m), 1.61.9(8H， m), 2.02.2(4H, m)， 2.8-3.1(3H, m), 3.46(2H, q， J=6.0Hz), 3.88( H, quin, J=7.3Hz), 4.37(lH, t, J=5.4Hz), 7.37(lH, d， J=8.5Hz), 7.42(1H, dd, J=1.2, 8.5Hz), 7.78(lH, s), 8.04(lH, d, J=1.2Hz), 11.42(1H， s).
MS(m/z): 407(M+-1).
実施例 169
1— [(1—シクロペンチルー 4—ォキソ一 4, 5—ジヒ.ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサ リン一8—ィル） カルボニル ]_ — 3t 5—ジメチルビラゾール
Figure imgf000133_0001
前記実施例 1 6 3で合成した 1—シクロペンチルー 4一ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5 _ a ]キノキサリン一 8—カルボン酸より、実施例 3 3と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.5 1.7(2H, m), 1.7-1.9(2H, m)， 2.02.2(4H， m)， 2.20(3H, s)， 2.58(3H, s), 3.83(1H, quin, J=7.3Hz), 6.32(lH, s), 7.43(lH, d， J=8.5Hz), 7.8l(lH, s), 7.98(1H， dd, J=1.6， 8.5Hz), 8.87(1H, d, J=1.6Hz), 11.69(lH, s).
MS(m/z): 375(M+).
実施例 1 7 0
4—ォキソ一 1一 （1—プロピルブチル） 一4 , 5—ジヒ ドロイミダゾ [ 1 , 5— a l キノキ サリン一 8—カルボン酸ェチル
Figure imgf000133_0002
製造例 8 7で合成した 4一ァミノ一 3— [ 2 - ( 1—プロピルブチル） 一 1 H—イミダゾール — 1一ィル] 安息香酸ェチルより、 実施例 1 2 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.87(6H， t, J=7.3Hz), 1.2-1.5(4H, m)， 1.35(3H, t, J=6.9Hz), 1.6 1.8(2H, m), 1.9.2.1(2H, m), 3.4-3.6(19, m)， 4.36(2H, q， J=7.1Hz), 7.43(lH, d, J=8.5Hz)，
- ，
7.87(1H, s), 7.95(1H， dd, J=1.5, 8.5Hz), 8.56(lH, d, J=1.2Hz), 11.70(lH, br s).
MS(m/z): 355(M+).
実施例 1 7 1
4—ォキソ一 1— ( 1—プロピルブチル） 一 4 ._ 5—ジヒ ドロイミダゾ 5— a ]_ キノキ サリン一 8—力ルボン酸
Figure imgf000134_0001
上記実施例 1 70で合成した 4—ォキソ一 1— ( 1—プロピルプチル） 一 4, 5—ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5— a]キノキサリン一 8—カルボン酸ェチルより、実施例 58と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-画 R(DMSO-d6， 6)： 0.7.0·9(6Η， m), 1.2-1.5(4H, m)， 1.6-1.8(2H, m), 1.9-2.1(2H， m), 3.4-3.6(lH, m), 7.4l(lH, d, J=8.5Hz), 7.87(lH, s), 7.94(lH; dd, J=1.5, 8.5Hz), 8.58(1H， d, J=1.2Hz), 11.67(1H, br s)， 13.12(1H, br s).
MS(m/z): 327 (M+).
実施例 172
N— (2—メ 卜キシェチル） 一N—メチル一 4—ォキソ一 1— (1—プロピルブチル） 一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000134_0002
上記実施例 1 71で合成した 4—ォキソ一 1— (1—プロピルプチル） ー4， 5—ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 8—カルボン酸より、 実施例 59と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
■ /，
Ή価 R(DMSO-d6, δ): 0.84(6H, t, J=7.3Hz), 1.2-1.4(4H, m)， 1.61.8(2H, m), 1.8.2.0(2H， m), 3.01(3H, s)， 3.1-3.8(8H, m), 7.37(lH, d， J=8.5Hz), 7.44(1H, d, J=9.2Hz), 7.85(1H， s)， 7.98(lH, s)， 11.51(1H， br s).
MS(m/z): 398(M+).
実施例 173
1一 （テ卜ラヒ ドロピラン一 4 fル） 一 7—トリフルォロメチルイミダゾ [1 , 5— a] キ ノキサリンー4 (5H) —オン
Figure imgf000135_0001
製造例 90で合成した 2— [2- (テトラヒドロピラン一 4—ィル） 一1H—イミダゾールー 1—ィル] —5—トリフルォロメチルァ二リンより、 実施例 123と同様の操作を行い、 表題化合 物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ ): 1.8.2.1(4H, m), 3·64(2Η， dt, J=2.7, 11.2Hz)， 3.7-3.9(lH, m), 3.9-4.0(2H, m), 7.6l(lH, dd, J=1.5, 8.9Hz)， 7.64(1H， d, J=1.5Hz)， 7.86(lH, s), 8.20(lH, d, J=8.9Hz), 11.59(1H, br s).
MS(m/z): 337(M+).
実施例 1 74
3- (7—フルォロ一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ Γΐ, 5— a] キノキサリン一
1—ィノレ） _プロパン酸ェチル
Figure imgf000135_0002
製造例 92で合成した 3— [1— (2—ァミノ一 4一フルオロフヱニル） 一 1H—イミダゾ一 ノレ一2—ィル]プロパン酸ェチル 94m g、 1, 1，一カルボニルジイミダゾ一ル 83mg及び 1 , 2—ジクロロベンゼン lmLを混ぜ 0. 5時間加熱還流した。 1, 2—ジクロ口ベンゼン 1 m Lを 追加した後、 さらに 3時間加熱還流した。 ¾ [冷後、 析出物をろ取し、 ジェチルエーテル及び ft酸ェ チルで順次洗浄した。 得られた結晶をテ卜ラヒドロフランとメタノールの混合液に溶解し、 不溶物 をろ別した。 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 70 m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ): 1.19(3H, t, J=7.lHz), 3.00(2H, t, J=6.7Hz), 3.49(2H, t, J=6.7Hz), 4.08(2H, q, J=7.lHz), 7.0·7.2(2Η, m), 7.80(lH, s)， 8.0.8.2(1H， m), 11.45(1H， br s).
MS(m/z): 303(M+)， 230(base).
実施例 1 75
3 - (7—フルォロ一 4—ォキソ一4」 5—ジヒ ドロイミダゾ L ^ 5-al キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸
Figure imgf000136_0001
上記実施例 1 74で合成した 3— (7—フルオロー 4—ォキソ一4， 5—ジヒドロイミダゾ [1, 5-a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 58と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ )： 2.9l(2H, t, J=6.7Hz), 3.45(2H, t, J=6.7Hz), 7.0-7.2(2H, m), 7.77(1H, s), 8.0-8.1(lH， m), 11.45(1H， br s)， 12.2l(lH, br s).
MS(m/z): 275(M+), 230(base).
実施例 176 ,
3— （7—クロ口一 4—ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [1, 5— a] キノキサリン一 1
—ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000136_0002
4—クロ口一 1—フノレオ口一 2—ニトロベンゼン 1. 04 g、 3 - (1H—イミダゾールー 2 一ィル） プロパン酸ェチル 1. O O g、 炭酸カリウム 1. 64 g及び N， N—ジメチルァセ卜アミ ド 2 OmLを混ぜ窒素雰囲気下 12時間 100でに加熱した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 水を 加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた化合物を酢酸 1 OmL、 水 1 OmLに溶解させたのち、 85 %次亜硫酸ナトリウム 6. 0 0 gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で中和した。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた 化合物と 1, 1 ' —カルボニルジイミダゾ一ル 1. 4 g及び 1， 2—ジクロロベンゼン 2 OmLを 混ぜ窒素雰囲気下 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 メタノールを加え一晩攪拌した。 析出した 結晶をろ取し、 結晶をメタノールで洗浄した後、 通風乾燥し表題化合物 53 Omgを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.19(3H, t， J=7.lHz), 2.96(2H， t, J=6.5Hz), 3.48(2H, t， J=6.7Hz), 4.08(2H, q, J=7.3Hz), 7.30(lH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 7.35(lH, d， J=2.3Hz), 7.78(lH, s), 8.05(1H, d， J=8.8Hz), 11.45(1H， s).
MS(m/z): 32l(M++2), 319(M+).
実施例 1 77 .
3- (7—クロ口一 4—ォキソ一 4j 5—ジヒドロイミダゾ [1」 5-al キノキサリン一 1
—ィル） プロパン酸
Figure imgf000137_0001
上記実施例 1 76で合成した 3— (7—クロ口一 4—ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 58と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ): 2.90(2H, t, J=6.6Hz), 3.44(2H, t, J=6.6Hz), 7.30(lH, dd, J=2.7, 8.9Hz), 7.35(1H, d， J=2.7Hz)， 7.78(lH, s), 8.05(lH, d, J=8.9Hz), 11.45(1H， s)， 12.2l(lH, br s).
MS(m/z): 293(M++2), 291(M+)， 248， 246.
実施例 1 78
7—クロ口一 l—_(3—ヒドロキシプロピル） イミダゾ [1,_ 5— a] キノキサリン一 4 (5
H) —オン
前記実施例 1 76で合成した 3
Figure imgf000137_0002
ソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [1 , 5— a] キノキサリン一 1 fル） プロパン酸ェチル 5 Omgをテ卜ラヒ ドロフラン 5mLに溶解 し、 氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム 8. 9mgを加えた。 30分攪拌後、 氷片で、 残留水素 化リチウムアルミニウムを処理したのち、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 表題化合物 38 m gを得た。
Ή-匪 R(DMSO-ds， δ): 2.02(2H， quin, J=7.3Hz), 3.2·3.4(2Η, m), 3.59(2H, t, J=6.2Hz), 4·62(1Η， s)， 7.29(1H, dd, J=2.3, 8.9Hz)， 7.35(1H, d， J=2.3Hz), 7.79(lH, s)， 7.99(lH, d， J=8.9Hz), 11.43(1H, s).
MS(m/z): 279(M++2), 277(M+).
実施例 1 79
3— (7—ブロモ一4—ォキソ一 4.— 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5— a]キノキサリン一 1—ィ ル)プロパン酸ェチル
Figure imgf000138_0001
4—ブロモ一 1—フルオロー 2—ニトロベンゼン 324m g、 3— ( 1 H f ミダゾール一 2 —ィル） プロパン酸ェチル 248m g、 炭酸カリウム 407mg及び N, N—ジメチルァセトアミ ド 1 OmLの混合物を窒素雰囲気下にて 1 2時間 100°Cに加熱した。 反応液を酢酸ェチルで希釈 後、 水を加えて分液した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留 去した。 得られた油状物質を酢酸 1 OmL及び水 1 OmLの混合液に溶解させた後、 85%次亜硫 酸ナトリウム 1. 51 gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリウム 溶液で中和した。 酌酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留 去した。 得られた油状物質に 1 , 1 ' —カルボニルジイミダゾール 358mg及び 1, 2—ジクロ 口ベンゼン 2 OmLを加え、 窒素雰囲気下にて 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 メタノールを 加え一晩攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 結晶をメタノールで洗浄した後、 通風乾燥し表題化合 物 1 1 2 m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.18(3H， t, J=7.3Hz), 2·96(2Η, t， J=6.5Hz), 3.48(2H, t, J=6.5Hz), 4.08(2H, q， J=7.3Hz), 7.4l(lH, dd, J=2.3, 8.8Hz), 7.49(lH, d， J=2.3Hz), 7.78(lH, s)， 7.98(lH, d, J=8.8Hz), 11.44(1H， s).
MS(m/z): 365(M+2)， 363(M+).
実施例 1 80
3— (7—ブロモ一4—ォキソ一4 5—ジヒ ドロイミダゾ『1丄 5—a]キノキサリン一 1ーィ ル)プロパン酸
Figure imgf000139_0001
上記実施例 1 7 9で合成した 3— (7—ブロモ一4一ォキソ一4， 5—ジヒドロイミダゾ [1， 5— a]キノキサリン一 1—ィノレ)プロパン酸ェチルより、 実施例 58と同様にして、 表題化合物を得 た。
iH-NMR(DMSO-de, δ): 2.90(2H， t, J=6.6Hz), 3.44(2H, t, J=6.6Hz), 7.42(lH， dd， J=2.3, 9.1Hz), 7.49(1H, d， J=2.3Hz), 7.78(lH, s)， 7.99(lH, d， J=9.lHz), 11.43(lH, s)， 12.22(lH, br s).
MS(m/z): 337(M++2), 335(M+).
実施例 1 8 1
3 - ( 7—メチル一4—ォキソ一4」 5—ジヒドロイミダゾ 「1 , 5— a ] キノキサリン一 1 —ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000139_0002
製造例 94で合成した 3— [1— (2—ァミノ一 4—メチルフヱニル） 一 1 H—^ Γミダゾール — 2—ィル] プロパン酸ェチルより、 実施例 1 2 3と同様にして、 表題化合物を得た。
実施例 1 8 2
3— (7—メチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒドロイミダゾ [1 , 5— a ] キノキサリン一 1 fル）—プロパン酸
Figure imgf000139_0003
上記実施例 1 8 1で合成した 3— [ 1— (2—ァミノ一 4—メチルフェ^ル） 一 1 H—イミダ ゾール一2—^ fル] プロパン酸ェチル 1 6 Omg、 1， 1 ' ―カルボエルジイミダゾール 1 4 3m g及び 1 , 2—ジクロロベンゼン 6mLを混ぜ 1. 5時間加熱還流した。放冷後、析出物をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄した。 減圧乾燥した後、 エタノール 3mL及び 1 N水酸化ナトリウム水溶液 3. OmLと混合し 20分間加熱還流した。 反応液を放冷した後、 1 N塩酸 3. OmLを加え、 析出し た結晶をろ取し、 水で洗浄した。 加熱下通風乾燥し、 表題化合物 82 m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 2.35(3H, s)， 2.90(2H， t, J=6.7Hz), 3.45(2H, t， J=6.7Hz), 7.08(1H, dd: J=1.2, 8.5Hz)， 7.13(1H, d, J=1.2Hz), 7.74(lH, s)， 7.93(lH, d, J=8.5Hz), 11.29(lH, br s)， 12.20(1H, br s).
MS(m/z): 271(M+), 226(base).
実施例 183
3— （7—ァセチル一_4_ォキソ一4._ 5—ジヒ ドロイミダゾ 5-a] キノキサリン一
1—ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000140_0001
製造例 96で合成した 3— [1— (4—ァセチルー 2—ァミノフエニル） 一 1H—イミダゾー ルー 2—^ Tル] プロパン酸ェチルより、 実施例 4と同様にして、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ )： 1.19(3H, t, J=7.1Hz), 2.61(3H， s), 2.98(2H, t, J=6.7Hz), 3.53(2H, t， J=6.7Hz), 4.09(2H, q, J=7.1Hz), 7.79(lH, s), 7.84(1H, dd, J=l,9, 8.9Hz), 7.89(lH, d, J=1.9Hz), 8.15(1H， d， J=8.9Hz), 11.49(1H, br s).
MS(m/z): 327(M+)， 254(base).
実施例 184
3— （7—ェチルー 4—ォキソ一 4, ージヒ ドロイミダゾ 「1 , 5— a] キノキサリン一 1
—ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000140_0002
上記実施例 183で合成した 3— (7—ァセチル一 4—ォキソー4， 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5-a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチル 131 mg、 パールマンの触媒 100 m g及 び酢酸 5 mLの混合物を水素雰囲気下にて室温で 43時間攪拌した。 後、 パールマンの触媒 75m gを追加し穏やかに加温した。 22時間後、セライ 卜を用いてろ過し、ろ液に水 3 OmLを加えた。 析出物をろ取し、 水で洗浄した後、 加熱下にて通風乾燥し、 表題化合物 65 m gを得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ): 1.19(3H, t, J=7.lHz), 1.2l(3H, t, J=7.7Hz), 2.66(2H, q, J=7.7Hz), 2.96(2H, t, J=6.6Hz), 3.50(2H, t, J=6.6Hz), 4.08(2H, q, J=7.lHz), 712(1H， dd, J=1.9, 8,5Hz)， 7.18(1H， d， J=1.9Hz), 7,74(1H， s), 7.96(1H， d， J=8.5Hz), 11.29(lH, br s).
MS(m/z): 313(M+), 240(base).
実施例 1 85
3- (7—ェチル一4—ォキソ一4i 5—ジヒ ドロイミダゾ 5— a] キノキサリン一 1
—ィル） プロパン酸
Figure imgf000141_0001
上記実施例 1 84で合成した 3— (7—ェチル一4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1， 5- a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチル 5 Om g及びエタノール 3mLの混合物に 1 N水酸化ナトリウム溶液 1. 2 mLを加え 2時間加熱還流した。反応液を放冷した後、 1 N塩酸 1. 2mLを加え、 析出した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 これを通風乾燥し、 表題化合物 37mgを 得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ): 1.2l(3H, t, J=7.5Hz)， 2.66(2H, q, J=7.5Hz), 2.91(2H, t, J=6.7Hz), 3.46(2H, t, J=6.7Hz)， 7.12(lH, dd, J=1.9， 8.9Hz), 7.18(1H， d, J=1.9Hz)， 7.74(lH, s), 7.96(1H， d, J=8.9Hz), 11.29(1H, br s)， 12.20(lH, br s).
MS(m/z): 285(M+)， 240(base).
実施例 1 86
3— (4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノ キサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000141_0002
製造例 98で合成した 3— [1— (2—アミノー 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1 H— イミダゾールー 2—ィル] プロパン酸ェチルより、 実施例 4と同様にして、 表題ィ匕合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.19(3H, t' J=7.lHz), 2.99(2H, t, J=6.7Hz), 3.53(2H, t, J=6.7Hz), 4.09(2H, q， J=7.lHz)， 7.59(1H， dd, J=1.5， 8.9Hz)， 7.65(1H， d, J=1.9Hz)， 7.82(lH, s)， 8.25(1H， d， J=8.9Hz), 11.58(1H, br s).
MS(m/z): 353(M+)， 280(base).
実施例 1 87
3— (4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロイミダゾ [1, 5— a] キノ キサリン一 1—ィル） プロパン酸
Figure imgf000142_0001
上記実施例 1 86で合成した 3— (4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4， 5—ジヒドロ イミダゾ [1， 5— a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 58と同様にし て、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 2.93(2H, t， J=6.7Hz), 3.50(2H， t, J=6.7Hz)， 7.60(1H, dd, J=1.5, 8.9Hz), 7.65(1H, d， J=1.5Hz), 7.82(1H， s)， 8.25(lH, d， J=8.9Hz), 11.57(1H, br s)， 12.24(lH, br s).
MS(m/z): 325(M+), 280(base).
実施例 1 88
(E)_-3- (4——ォキソ一7—卜リフルォロメチル一4」 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 1一ィル） アクリル酸ェチル
Figure imgf000142_0002
1—フルオロー 2—二トロ一 4—トリフルォ'ロメチルベンゼン 523m g、 5 - [(E) — 2 —エトキシカルボ二ルビニル] — 1 H—ピロ一ルー 2—カルボン酸ェチル 593m g、 炭酸力リウ ム 864mg及びジメチルスルホキシド 1 OmLの混合物を 3. 5時間 1 00 ¾に加熱した。 反応 液を放冷した後、 ジェチルエーテル 10 OmLを加えろ過した。 ろ液に水 1 0 OmLを加え有機層 を分離した。 水層をジェチルエーテル 5 OmLで 2回抽出し、 有機層を併せ、 水 20mLで 3回及 び飽和食塩水 2 OmLで 1回順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、 褐色粘稠性物質 965m gを得た。 これを齚酸 12 mL及び水 5 mLの混合液に溶解し、 次亜硫酸 ナトリウム 1. 31 gを加え 30分間加熱還流した。 反応液を放冷し、 水 5 OmLを加えた後、 析 出した結晶をろ取し、 水及びジェチルエーテルで洗浄レた。 加熱下にて乾燥し、 表題化合物 600 m gを得た。
1H-画 R(DMSO-ds, δ ): 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 4.25(2H， q， J=7.2Hz), 6.64(1H， d， J=15.8Hz), 7.1-7.3(2H, m), 7.67.7(2H, m)， 7.93(lH, d， J=8.lHz), 8.07(lH, d， J=15.8Hz), 11.67(1H, br s).
MS(m/z): 350 (M+)， 277(base).
実施例 189
(E) — 3— (4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロピロ口 「1, 2— a] キノキサリン一 1—ィル） アクリル酸
Figure imgf000143_0001
上記実施例 188で合成した （E) -3- (4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4， 5— ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 1—ィル） アクリル酸ェチルより、 実施例 58と同 様にして、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 6.55(lH, d, J=15.4Hz), 7.1·7.3(2Η, m), 7.6-7.7(2H, m)， 7.95(lH, d， J=9.6Hz), 8.02(1H, d， J=15.4Hz), 11.66(1H, br s)， 12.65(1H, br s).
MS(m/z): 322 (M+)， 277(base).
実施例 190
3- (4—ォキソ一7—トリフルォロ チル一 4, 5—ジヒ ドロピロ口 「1丄 2— al—キノキ サリン— 1—ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000143_0002
前記実施例 188で合成した （E) —3— （4一ォキソ一 7—トリフルォロメチルー 4, 5— ジヒ ドロピロ口' [1, 2— a] キノキサリン一 1一ィル） アクリル酸ェチル 1.82m g、 5%パラ ジゥム炭素 8 Omg及び酢酸 6mLを混合し、 水素雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した後、 セライ 卜 を用いてろ過した。 ろ液に水 5 OmLを加えて析出結晶をろ、取し、 水、 ジェチルエーテルで順次洗 浄した後、 加熱下通風乾燥し、 表題化合物 1 2 Omgを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ): 1.20(3H, t, J=7.lHz), 2.85(2H, t, J=7.3Hz), 3.49(2H, t, J=7.3Hz), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 6.52(1H， d， J=4.0Hz)， 7.09(1H， d, J=4.0Hz), 7.53(lH, dd, J=1.9， 8.9Hz), 7.63(1H, d, J=1.9Hz), 8.21(1H， d, J=8.9Hz), 11.45(lH, br s).
MS(m/z): 352(M+), 265(base).
実施例 1 91
3— （4—ォキソ—7—トリフルォロメチル— 4j 5—ジヒ ドロピロ口 [! 2— a] キノキ サリン— 1一^ Tル） プロパン酸
Figure imgf000144_0001
上記実施例 1 90で合成した 3— (4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロ ピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 1一/ Tル） プロパン酸ェチルより、 実施例 58と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO d6, δ): 2.77(2H, t， J=7.3Hz), 3.45(2H, t, J=7.3Hz), 6.53(lH, d, J=4.0Hz), 7.09(1H, d, J=4.0Hz), 7.53(lH, dd, J=1.7, 8.9Hz), 7.63(1H, d， J=1.7Hz)， 8.2l(lH, d, J=8.9Hz), 11.45(1H, br s)， 12.37(lH, br s).
MS(m/z): 324(M+), 265(base).
実施例 1 92
(E) —3— (3—メチル一4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4i 5—ジヒ ドロピロ口
[ 1._ 2 - a ] キノキサリン一 1一ィル） ァクリル酸ェチル
Figure imgf000144_0002
製造例 9 9で合成した 5— [ (E) —2—エトキシカルボ二ルビニル] 一 3—メチルー 1 H—ピ 口一ルー 2—カルボン酸ェチルより、 実施例 1 8 8と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.29(3H， t, J=7. lHz), 2.48(3H, s)， 4.24(2H, q, J=7.lHz), 6.56(1H, d, J=15.6Hz), 7.04(1H, s)， 7.5·7·7(2Η， m)， 7.80(lH, d， J=8.5Hz), 7.99(1H， d， J=15.6Hz), 11.44(lH, br s).
MS(m/z): 364(M+), 29l(base).
実施例 1 9 3
3— — ( 3—メチル一4—ォキソ一 7—卜リフルォロメチル一 4 5—ジヒ ドロピロ口 「lj 2
- a 1 キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000145_0001
上記実施例 1 9 2で合成した （E) —3— ( 3—メチル一4—ォキソ一7—トリフルォロメチ ル一 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ] キノキサリン一 1 fル） アクリル酸ェチルより、 実 施例 1 9 0と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
Ή-匪 R(DMSO-d6， δ ): 1.19(3H， t, J=7.lHz), 2.46(3H, s)， 2.80(2H,-t, J=7.3Hz), 3.41(2H， t, J=7.3Hz), 4.10(2H, q, J=7.1Hz), 6.35(lH, s), 7.47(1H, dd, J=1.7, 8.9Hz), 7.56(lH, d, J=1.7Hz), 8.09(1H, d， J=8.9Hz), 11.19(lH, br s).
MS(m/z): 366(M+), 279(base).
実施例 1 9 4
3— _( 3—メチル一4—ォキソ一 7— リフルォロメチル一 4丄 5—ジヒ ドロピロ口 「1 , 2
- a ] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸
Figure imgf000145_0002
上記実施例 1 9 3で合成した 3— ( 3—メチル一4一ォキソ一7—トリフルォロメチルー 4 , 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1， 2— a ] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 5 8 と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 2.46(3H, s)， 2.73(2H 1， J=7.3Hz), 3.37(2H, t， J=7.3Hz), 6.36(1H， s), 7.47(1H, dd, J=1.7， 8.9Hz), 7.56(1H， d, J=1.7Hz), 8.1l(lH, d, J=8.9Hz), 11.18(1H, br s).
MS(m/z): 338(M+), 279(base).
実施例 1 9 5
(E) —3— ( 2—メチル一4—ォキソ一 7—卜リフルォロメチル一 4 , 5—ジヒ ドロピロ口 「l_^— a l キノキサリン一 1—ィル） アクリル酸ェチル
Figure imgf000146_0001
製造例 1 0 0で合成した 5— [ (E) — 2—エトキシカルボ二ルビニル] 一 4一メチル一1 H— ピロール一 2一力ルボン酸ェチルより、 実施例 1 8 8と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
Ή-匪 R(DMSO-d6， δ ): 1.3l(3H, t， J=7.lHz), 2.30(3H, s)， 4.26(2H, q， J=7.lHz)， 6.34(1H， d, J=16.0Hz), 7.09(1H, s)， 7.5-7.6(lH, m)， 7.63(lH, d, J=1.9Hz)， 7.88(1H， d， J=8.5Hz), 7.94(1H， d, J=16.0Hz), 11.64(1H, br s).
MS(m/z): 364(M+)， 29l(base).
実施例 1 9 6
3 - ( 2—メチル一4—ォキソ一7—卜リフルォロメチルー 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2 - a ] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000146_0002
上記実施例 1 9 5で合成した （E) —3— （2—メチル一4—ォキソ一 7—トリフルォロメチ ルー 4 , 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ] キノキサリン一 1 Tル） アクリル酸ェチルより、 実 施例 1 9 0と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ ): 1.15(3H, t, J=7.lHz), 2.18(3H, s), 2.65(2H, t, J=7.5Hz), 3.45(2H, t, J=7.5Hz), 4.05(2H， q, J=7.1Hz), 6.97(lH, s)， 7.50(lH, dd, J=1.7, 8.9Hz), 7.6l(lH, d， J=1.7Hz), 8.11(1H, d， J=8.9Hz)， 11.41(1H, br s).
MS(m/z): 366(M+), 279(base).
実施例 197
3 - (2—メチルー 4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2 -a] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸
Figure imgf000147_0001
上記実施例 1 96で合成した 3— (2—メチルー 4—ォキソ一7—卜リフルォロメチル一 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 1 Γル） プロパン酸ェチルより、 実施例 58 と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-画 R(DMSO-d6， δ ): 2.19(3H, s), 2.57(2H, t， J=7.7Hz)， 3.42(2H, t, J=7.7Hz), 6.97(lH, s), 7.4-7.6(lH, m), 7.6 KlH, d, J=1.9Hz), 8.10(1H， d， J=8.9Hz), 11.40(1H, br s)， 12.32(lH, br s).
MS(m/z): 338(M+), 279(base).
実施例 198
(E) -3- (2, 3—ジメチル一 4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロ ピロ口 [1._ 2— a， キノキサリン一 1一ィル） アクリル酸ェチ
製造例 101で合成した 5— [(
Figure imgf000147_0002
ボ二ルビニル] —3, 4—ジメチル一 1 H—ピロ一ルー 2—力ルボン酸ェチルより、 実施例 188と同様の操作を行い、 表題化合物を得 た。
Ή-画 R(DMSO-d6， δ )： 1.31(3H, t， J=7.lHz), 2.16(3H, s)， 2.45(3H, s), 4.25(2H， q, J=7.lHz), 6.30(1H, d, J=15.8Hz), 7.4·7.6(2Η, m)， 7.77(lH, d， J=8.9Hz), 7.86(1H， d， J=15.8Hz)， 11.40(lH, br s).
MS(m/z): 378(M+), 305(base). 実施例 1 99
3— (2, 3—ジメチル一 4—ォキソ一7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1 2-al キノキサリン一 1 fル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000148_0001
上記実施例 1 98で合成した （E) -3- (2， 3—ジメチル一 4—ォキソ一7—トリフルォ ロメチル一 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キノキサリン一 1 Tル） アクリル酸ェチルよ り、 実施例 190と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ ): 1.15(3H， t， J=7.1Hz), 2.06(3H, s), 2.42(3H, s)， 2.62(2H, t, J=7.5Hz), 3.43(2H, t， J=7.5Hz), 4.05(2H, q, J=7.lHz), 7.44(lH, dd, J=1.7, 8.9Hz), 7.55(lH, d， J=1.7Hz), 8.02(1H, d， J=8.9Hz)， 11.17(lH, br s).
MS(m/z): 380(M+), 293(base).
実施例 200
3— (2.— 3—ジメチル一 4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4 5—ジヒ ドロピロ口 [1,
2— a_] キノキサリン一 1—_ィル） _プロパン酸
Figure imgf000148_0002
上記実施例 1 99で合成した 3— (2 3—ジメチル一 4—ォキソ一 7—卜リフルォロメチル 一 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1， 2— a] 4ノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、 実施 例 58と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 2.07(3H, s), 2.43(3H, s), 2.5.2.6(2H， m), 3.3-3.5(2H, m)， 7.44(lH, dd, J=1.9, 8.9Hz)， 7.55(lH; d， J=1.9Hz), 8.02(lH, d, J=8.9Hz), 11.16(lH, br s)， 12.33(lH, br s).
MS(m/z): 352(M+), 293(base).
実施例 201
2—メチルー 3— (4—ォキソ一 7—トリフルォロメチル一 4, 5—ジヒ ドロピロ.口 [1, 2 -al キノキサリン一 1 fル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000149_0001
5—ホルミル一 1 H—ピロール一 2—カルボン酸メチル 3.06 g、（カルべトキシェチリデン） トリフエニルホスホラン 7.97 g及びァセトニトリノレ 10 OmLを混合し 16時間加熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチルから再結晶を行い、 白色結晶を 77 Omg得た。 この結晶 712 mg、 1一フルオロー 2—二卜口一 4—トリフルォロメチルベンゼン 69 Omg、炭酸力リウム 1. 04 g及びジメチルスルホキシド 12mLを混ぜ 3時間 100 に加熱した。反応液を放冷した後、 水を加えジェチルエーテルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧下溶媒を留去し、 褐色固体 1. 21 gを得た。 この固体 938mgに酢酸 12mL及び水 6mL を混ぜ、 次亜硫酸ナトリウム 1. 15 gを加え加熱還流した。 2. 5時間後次亜硫酸ナトリウム 3 83mgを加え、 さらに 2. 5時間加熱還流した。 反応液を放冷し、 水 1 OmLを加えた後、 析出 した結晶をろ取し、 水で洗浄した。 加熱下通風乾燥した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =3 ： 1) に付し、 淡黄色固体 27 Omgを得た。 この固体 180m g、 5 %パ ラジウム炭素 5 Omg及び酢酸 6 mLの混合物を水素雰囲気下室温で 7時間攪拌した後、 30でに 加温した。 14時間攪拌した後、 セライ トを用いてろ過し、 ろ液に水 3 OmLを加え、 ジェチルェ 一テル 4 OmLで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム 4 OmLで 3回、 次いで飽和食塩水 1 OmL で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去後、 ジェチルェ一テルで晶析し、 ろ取した。 ジェチルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥し、 表題化合物 40 m gを得た。
Ή-画 R(DMSO-d6, δ ): 1.12(3H, t, J=7.1Hz)， 1.24(3H, d, J=6.6Hz)， 2.9-3.0(lH, m), 3.2-3.4(lH, m)， 3.4·3,6(1Η， m), 4.03(2H， q, J=7.lHz), 6.50(lH, d， J=4.0Hz), 7.08(lH, d, J=4.0Hz)i 7.53(1H, dd, J=1.9, 8.9Hz)， 7.63(lH, d, J=1.9Hz), 8.2l(lH, d， J=8.9Hz), 11.46(1H， br s).
MS(m/z): 366(M+)， 265(base).
実施例 202
2—メチル一3— (4—ォキソ一7—トリフルォロメチルー 4, 5—ジヒ ドロピロ口 [1, 2 -a] キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸 8^1
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C9Cl7.0/.00Zdf/X3d 6..Ζ.0/800Ζ OAV -画 R(DMSO-ds， δ ): 1.1-1.3(6Η， m)， 2.65(2Η, q， J=7.5Hz), 2.82(2Η, t, J=7.3Hz)， 3.45(2H, t， J=7.3Hz), 4.10(2H， q， J=7.2Hz), 6.42(lH, d, J=4.2Hz), 6.98(lH, d， J=4.2Hz), 7.06(1H, dd, J=1.9, 8.9Hz), 7.16(1H， d， J=1.9Hz), 7.93(lH, d, J=8.9Hz), 11.14(1H， br s).
MS(m/z): 312 (M+)， 225(base).
実施例 2 0 4
3 - ( 7—ェチル一4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ] キノキサリン一 1— ィル） プロパン酸
Figure imgf000151_0001
上記実施例 2 0 3で合成した 3— ( 7—ェチルー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒドロピロ口 [ 1， 2— a ] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1.21(3H， t， J=7.5Hz), 2.64(2H， q, J=7.5Hz), 2.75(2H, t， J=7.3Hz), 3.42(2H, t， J=7.3Hz)， 6.43(lH, d， J=3.9Hz), 6.99(lH, d, J=3.9Hz), 7.06(1H， dd, J=1.9， 8.5Hz), 7.16(1H, d， J=1.9Hz), 7.93(lH, d， J=8.5Hz), 11.14(1H， br s)， 12.34(lH, br s).
MS(m/z): 284(M+)， 225(base).
実施例 2 0 5
3一 （7—メチル一4—ォキソ一4 . _ 5—ジヒ ドロピロ口 「1 , 2— a ] キノキサリンー 1― ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000151_0002
実施例 2 0 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 .
iH-NMR(DMSO-d6, δ )·· 1.19(3H, t, J=7.1Hz), 2.34(3H, s), 2.82(2H, t, J=7.3Hz), 3.45(2H, t, J=7.3Hz), 4.10(2H， q， J=7.lHz), 6.42(1H, d， J=4.0Hz), 6.98(lH, d， J=4.0Hz), 7.02(lH, dd, J=1.5, 8.7Hz), 7.12(1H, d, J=1.5Hz), 7.90(1H, d, J=8.7Hz), 11.15(1H， br s). MS(m/z): 298 (M+)， 211(base).
実施例 2 0 6
3 - ( 7—メチル一4—ォキソ一 4 .— 5—ジヒ ドロピロ口 2— a ] キノキサリン一 1— ィル） プロパン酸
Figure imgf000152_0001
上記実施例 2 0 5で合成した 3— ( 7—メチルー 4一ォキソ一 4 , 5—ジヒドロピロ口 [ 1， 2— a ] キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 2.34(3H, s), 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 3.4l(2H, t， J=7.3Hz), 6.43(lH, d， J=4.0Hz), 6.99(1H, d, J=4.0Hz)， 7.02(lH, dd, J=1.5, 8.5Hz), 7.12(1H, d， J=1.5Hz)， 7.90(lH, d, J=8.5Hz), 11.14(1H, br s), 12.33(lH, br s).
MS(m/z): 270(M+)， 21l(base).
実施例 2 0 7
3 - ( 4一ォキソ一7—プロピル一4 ι 5—ジヒ ドロピロ口 _f l . _ 2— a， キノキサリン一 1
—ィル） _プロパン '酸ェチル
実施例 2 0 3と同様の操作を行
Figure imgf000152_0002
iH-NMR(DMSO-d6, δ )： 0.92(3H， t, J=7.3Hz), 1.19(3H, t, J=7.2Hz), 1.62(2H, sextet, J=7.3Hz), 2.59(2H, t, J=7.3Hz)， 2.82(2H, t, J=7.3Hz), 3.46(2H, t, J=7.3Hz), 4.10(2H, q， J=7.2Hz) 6.42(1H, d, J=4.0Hz)， 6.98(1H, d， J=4.0Hz), 7.04(1H, dd, J=1.5， 8.5Hz), 7.13(1H， d, J=l:5Hz), 7.92(1H, d, J=8.5Hz), 11.14(lH, br s).
MS(m/z): 326 (M+)， 239(base).
実施例 2 0 8 3— （4—ォキソ一 7—プロピル一 4 , 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a "! キノキサリン- -ィル）—プロパン酸
Figure imgf000153_0001
上記実施例 2 0 7で合成した 3— ( 4—ォキソ一 7—プロピル一 4 , 5—ジヒドロピロ口 [ 1， 2— a ] キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.62(2H, sex, J=7.3Hz), 2.59(2H， t, J=7.3Hz), 2.75(2H, t， J=7.3Hz), 3.42(2H, t, J=7.3Hz), 6.44(1H， d, J=3.9Hz), 6.99(1H, d， J=3.9Hz), 7.04(lH, dd, J=1.9， 8.5Hz)， 7.13(lH, d， J=1.9Hz), 7.93(lH, d， J=8.5Hz), 11.13(1H， br s), 12.33(1H， br s).
MS(m/z): 298 (M+), 239(base).
実施例 2 0 9
3 - ( 7—ブチル一4—ォキソ一4 ^5—ジヒ ドロピロ口 「J_^ 2 - a l キノキサリン一 1— ィル） プロパン酸ェチル
Figure imgf000153_0002
実施例 2 0 3と同様の操作を行レ、、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.19(3H, t, J=6.9Hz), 1.34(2H, sex, J=7.3Hz), ，
1.5-1.7(2H, m), 2.6l(2H, t, J=7.3Hz), 2.82(2H, t, J=7.3Hz), 3.45(2H, t, J=7.3Hz), 4.10(2H, q, J=6.9Hz), 6.42(1H, d， J=4.0Hz)， 6.98(1H， d, J=4.0Hz)， 7.04(lH, dd, J=1.8， 8.5Hz), 7.14(1H, d, J=1.8Hz)， 7.92(1H, d， J=8.5Hz), 11.13(1H, br s).
MS(m/z): 340 (M+), 253(base).
実施例 2 1 0
3 - ( 7—ブチル一4—ォキソ一 4， 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1， 2— a ] キノキサリン一 1— ィル） プロパン酸
Figure imgf000154_0001
上記実施例 2 0 9で合成した 3— ( 7—ブチル一4一ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ )： 0.92(3H, t， J=7.3Hz), 1.34(2H, sex, J=7.3Hz), 1.5"1.7(2H, m), 2.61(2H, t, J=7.3Hz), 2.75(2H, t， J=7.3Hz), 3.42(2H, t， J=7.3Hz), 6.43(lH, d, J=4.0Hz), 6.99(1H， d， J=4.0Hz), 7.04(1H， dd， J=1.7, 8.9Hz)， 7.14(lH, d, J=1.7Hz), 7.92(lH, d, J=8.9Hz), 11.12(lH， br s)， 12.34(1H, br s).
MS(m/z): 312(M+), 253(base).
実施例 2 1 1
3 - ( 7 , 8—ジメチルー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロピロ口 「1 , 2— a l キノキサリン - 1 fル）—プロパン酸ェチル
Figure imgf000154_0002
実施例 2 0 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-de, δ )： 1.19(3H, t, J=7.lHz), 2.24(3H, s)， 2.30(3H, s), 2.81(2H, t, J=7.3Hz), 3.47(2H, t， J=7.3Hz), 4.11(2H, q, J=7.lHz),.6.4l(lH, d, J=3.9Hz), 6.96(1H, d， J=3.9Hz)， 7.08(1H， s)， 7.77(1H, s), 11.06(1H, br s). '
MS(m/z): 312 (M+)， 225(base).
実施例 2 1 2
3 - ( 7 , 8—ジメチルー 4—ォキソ一4 , 5—ジヒ ドロピロ口 「1 , 2— a 1 キノキサリン ー 1一ィル） プロパン酸
Figure imgf000155_0001
上記実施例 2 1 1で合成した 3— ( 7， 8—ジメチル一 4—ォキソ一4， 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ]キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6) δ )： 2.24(3H, s), 2.30(3H, s), 2.74(2H, t, J=7.3Hz), 3.45(2H, t, J=7.3Hz), 6.42(1H， d， J=3.9Hz), 6.96(1H， d， J=3.9Hz), 7.08(lH, s)， 7.79(1H， s), 11.05(lH, br s), 12.36(lH, br s).
MS(m/z): 284(M+), 225(base).
実施例 2 1 3
3— ( 7—メ 卜キシ一 4—ォキソ一4 5—ジヒ ドロピロ口 2— a l キノキサリン一 1
—ィル） _プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000155_0002
実施例 2 0 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(DMSO-d6, 5 )： 1.20(3H, t, J=6.9Hz), 2.82(2H, t, J=7.3Hz), 3.43(2H, t, J=7.3Hz), 3.79(3H, s), 4.10(2H, q， J=6.9Hz)， 6.40(1H， d， J=3.9Hz), 6.80(1H， dd， J=2.9, 9.2Hz)， 6.88(1H， d, J =2.9Hz), 6.97(1H, d, J=3.9Hz), 7.93(lH, d, 11.11(1H， br s).
Figure imgf000155_0003
MS(m/z): 314(M+)， 227(base).
実施例 2 1 4
3— ( 7—メ トキシ一 4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ] キノキサリン一 1 —ィル） プロパン酸
Figure imgf000156_0001
上記実施例 2 1 3で合成した 3—（7—メ トキシ一 4—ォキソ一4， 5—ジヒドロピロ口 [ 1 , 2 - a ] キノキサリン一 1一ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
-顧 R(DMSO-ds， δ): 2.75(2H, t， J=7.3Hz), 3.39(2H, t， J=7.3Hz), 3.79(3H, s), 6.41(1H， d, J=4.lHz), 6.81(1H， dd, J=2.7， 9.2Hz 6.88(lH, d， J=2.7Hz), 6.97(lH, d， J=4.lHz), 7.94(1H, d, J=9.2Hz), 11.10(1H, br s 12.34(lH, br s).
MS(m/z): 286(M+), 227(base).
実施例 2 1 5
3 - (7—ェ卜キシ _ 4—ォキソ一4 5—ジヒ ドロピロ口 [1 2 -a ] キノキサリン一 1. fル） _プロパン酸ェチノレ
Figure imgf000156_0002
実施例 2 03と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
Ή-匪 R(DMSO-d6, δ): 1.20(3H, t， J=6.9Hz), 1.35(3H, t, J=6.9Hz), 2.82(2H, t， J=7.3Hz), 3.43(2H, t, J=7.3Hz), 4.05(2H， q, J=6.9Hz), 4.10(2H， q, J=6.9Hz), 6.40(1H， d， J=4.0Hz 6.79(1H, dd, J=2.9, 9.2Hz 6.86(1H, d, J=2.9Hz), 697(1H, d, J=4.0Hz), 7.92(1H， d, J=9.2Hz), 11.10(lH, br s).
MS(m/z): 328(M+), 24l(base).
実施例 2 1 6
3— （7—エトキシ一 4—ォキソ一4 5—ジヒ ドロピロ口 [1 ^ 2— a ] キノキサリン一 1
—ィル） プロパン酸
Figure imgf000157_0001
上記実施例 2 1 5で合成した 3— ( 7—エトキシ一 4—ォキソ一 4 , 5—ジヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ] キノキサリン一 1—ィル） プロパン酸ェチルより、 実施例 5 8と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
Ή-画 R(DMSO-d6, δ ): 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 3.39(2H, t， J=7.3Hz), 4.05(2H, q, J=6.9Hz), 6.40(lH, d, J=3.9Hz), 6.79(lH, dd， J=2.9, 9.2Hz)， 6.86(1H， d， J=2.9Hz), 6.97(1H， d, J=3.9Hz), 7.92(lH, d, J=9.2Hz), 11.10(1H， br s)， 12.33(lH, br s).
MS(m/z): 300(M+)， 24l(base).
実施例 2 1 7
3—クロ口一— 9—シクロへキシルイミダゾ Li^ 5— a 1 ピリ ド 「3」 2— e ] ピラジン一 6.
( 5 H )——オン
Figure imgf000157_0002
製造例 1 0 3で合成した 3—ァミノ一 5—クロ口一 2— ( 2—シク口へキシル一 1 H—イミダ ゾール一 1 fル） ピリジン 8 3 8 m g、 1 , 1 ' —カルボエルジイミダゾール 9 8 3 m g及び 1， 2—ジクロ口ベンゼン 2 5 m Lを混ぜ 1 5時間加熱還流した。 放冷後、 析出物をろ取し、 メタノー ルで洗浄した。 得られた結晶を 2 N塩酸と タノールの混合液に溶解し、 不溶物をろ別した。 飽和
+-，
炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし、 析出物をろ取し、 加熱下通風乾燥し、 表題化合物 6 2 O m gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 1·2· 1.7(5Η， m)， 1.6·2.1(5Η， m), 3.9·4.1(1Η, m)， 7.66(1H， d, J=2.3Hz), 7.79 (1H， s), 8.30(1H， d， J=2.3Hz), 11:47(1H， br s).
MS(m/z): 304(M++2), 302(M+), 234(base). 製造例 1 3- (1 H—ィミダゾール一 2—ィル） _— 2—メチルピリジン
Figure imgf000158_0001
2—メチル一3—ピリジンカルボ二トリル 1. 05 g、 エチレンジァミン 5mL及び硫黄 71 mgを混ぜ、 120°Cで 24時間攪拌した。 室温に戻した後、 トルエンと水を加え分液し、 水層を 減圧下乾固した。 得られた粗生成物を過マンガン酸カリゥム Z二酸化珪素 （2. 81 g ： 3. 57 gで担持） 6. 38 g及びァセトニ ト リノレ 10mLと室温下混合し、 攪拌した （急激な発熱反応が 生じる）。 発熱が収まり、反応液が室温にもどったところで、 エタノール 2 OmLで希釈し、 セライ 卜ろ過した。溶媒を留去し、酢酸ェチル Zメタノール （10 : 1) で再結晶を行い、表題化合物 1. 03 gを得た。
iH-NMR(DMSO-d6, δ ): 2.73(3H, s), 7.1-7.3(3H, m), 7.95(lH, dd， J=1.9, 7.7Hz), 8.44(1H， dd, J=1.9, 5.0Hz).
MS(m/z): 159(M+).
製造例 2
2— (3—チェ二ル）—一 1H Tミダゾール
Figure imgf000158_0002
チォフェン一 3—カルバルデヒ ド 1 1. 96 gへエタノール 142mLを加え、 そこへ氷冷下 40%ダリオキサール溶液 25mL及び 25%アンモニア水 53mLを順に滴下した。 室温でー晚 撹拌した。 溶媒を留去した後、 水を加えテ卜ラヒ ドロフランと t e r t—ブチルメチルエーテルの 混合溶媒で抽出した。 有機層を水洗した後、.希塩酸で抽出した。 水層を水酸化ナトリウム水溶液で アルカリ性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 表題化合物 1. 50 gを得た。
iH-NMRCCDCls, δ )： 7.10(2H， br s), 7.37(1H, dd, J=2.7, 5.0Hz), 7.50(1H, dd, J=1.4, 5.2Hz), 7.64(1H, dd, J=1.2, 3.1Hz).
MS(m/z): 150(M+).
製造例 3 N, N—ジメチル一 3—二トロー 4— 「2— (3—チェニル） 一 1 H—ィ.ミダゾ一ルー 1—ィ ル] ベンズアミ ド
Figure imgf000159_0001
4—フルオロー N, N—ジメチル一 3—ニトロべンズアミ ド 1. 06 g、 上記製造例 2で合成 した 2— (3—チェニル） 一 1 H—イミダゾール 747mg 炭酸カリウム 1. 37 及び1^, N
—ジメチルァセ卜アミ ド 1 OmLを混ぜ、 6. 5時間外温を 10 に加熱しだ。 反応液を食塩水 にあけ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 表題化合物 1. 30 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 2.9-3.3(6H, m), 7.0-7. l(2H, m)， 7.09(1H， dd, J=1.2, 5.0Hz), 7.2-7.3(2H, m)， 7.52(1H, d， J=7.7Hz), 7.78(lH, dd, J=1.9， 8.1Hz), 8.07(1H， d, J=1.9Hz).
MS(m/z): 342(M+).
製造例 4
3—ァミノ一 N._ N—ジメチル一 4— [2 - (3—チェニル） 一 1H {ミダゾールー 1—ィ ル]—ベンズアミ ド
Figure imgf000159_0002
上記製造例 3で合成した N, N—ジメチル一 3—二トロ— 4— [2— (3—チェニル） — 1H f ミダゾール一 1—ィル] ベンズアミ ド 1. 60gへ酢酸 5. 8mLと水 5. 8mLを加え、 加 温溶解した。 85 %次亜硫酸ナトリウム 3. 5 gを少しずつ加えた後、 3. 3時間加熱還流した。 反応液を氷冷し酢酸ェチルを加えた後、 25%アンモニア水を少しずつ加え弱アルカリ性にした。 テ卜ラヒドロフランを加え有機層を分取し、 食塩水で洗った。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 留去し、 表題化合物 769 m gを得た。
1H-画 R(CDCls， δ ): 2.8-3.3(6H, m)， 3.72(2H, br s), 6,82(1H， dd, J=1.7, 7.9Hz), 6.90(1H， d, J=1.9Hz), 6.97(1H, d, J=1.2Hz), 7.0.7.3(4H, m)， 7.34(lH, dd, J=1.2, 5.4Hz).
MS(m/z): 312(M+).
製造例 5 4— 「2— （3—クロ口フエニル） 一 1 H—イミダゾール一.1—ィル] — N, N—ジメチル- 3—二トロべンズアミ ド
Figure imgf000160_0001
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS(m/z): 372(M++2), 370(M+).
製造例 6
3—ァミノ一 4— [ 2— ( 3—クロ口フエニル） 一 1 H f ミダゾール一 1ーィル"] 一 N, N ージメチルベンズアミ ド
Figure imgf000160_0002
上記製造例 5で合成した 4— [ 2— ( 3—クロ口ス cニル） 一 1 H—イミダゾール一 1 Tル] — N, N—ジメチル一 3—ニトロべンズアミ ドより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を 得た。
MS(m/z): 342(M++2), 340(M+).
製造例 7
1一—（4—クロ口一 2—二トロフエニル） 一 2—ィソプロピル一 1 H—ィミダゾ一ル
Figure imgf000160_0003
4—クロ口一 1—フノレオ口一 2—ニトロベンゼン 1 . 0 1 g、 2—イソプロピルイミダゾーノレ 6 3 4 m g、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 1 . 4 6 m L及びァセトニトリル 1 2 m Lの混 合物を 1 5時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 水を加えた後、 希塩酸で酸性にした。 ジェチルエー テルで洗浄した後、 水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、 クロ口ホルムで 2回抽出し た。 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物 0 . 9 8 gを得 た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.22(6H, d, J=6.9Hz), 2.5-2.8(lH, m), 6.81(1H， d， J=1.2Hz), 7.09(lH, d, J=1.5Hz)， 7.39(1H, d， J=8.5Hz)， 7.7l(lH, dd, J=2.3， 8.5Hz), 8.05(1H， d， J=2.7Hz).
MS(m/z): 267(M++2), 265(M+).
製造例 8
5—クロ口一 2— . ( 2—ィソプロピル一 1 H—ィミダゾ一ル一 1—ィル） ァニリン
Figure imgf000161_0001
上記製造例 7で合成した 1— ( 4—クロ口一 2—ニトロフエニル） 一2—イソプロピル一 1 H f ミダゾール 0 . 9 8 g、 塩化すず （ I I ) 二水和物 4 . 1 6 g及びエタノール 8 . 8 m Lの混 合物を 2 . 7時間加熱還流した。 氷冷下にて 2 N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、 クロロホ ルムを加えセライ トろ過した。 クロ口ホルムで洗浄し、 ろ液を分液ロートに移しクロ口ホルムで 2 回抽出した。 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物 0 . 7
2 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.2l(6H, d， J=4.2Hz), 2.6 2.9(1Η, m), 3.63(2H, br s)， 6.7-6.9(3H, m), 6.99(1H, d, J=8.5Hz), 7.12(lH, d, J=1.5Hz).
MS(m/z): 237(M++2), 235(M+).
製造例 9
4— ( 2—イソプロピル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） —3—二卜口安息香酸ェチル
Figure imgf000161_0002
4—フルオロー 3—ニトロ安息香酸ェ ル 4. 2 6 g、 2—イソプロピルイミダゾ一ル 2 . 2
0 g、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 5. 2 m L及びァセ トニ トリル 4 O m Lの混合物を 2 4時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を食塩水で洗 浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して表題化合物 4 . 9 5 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.23(6H, d, J=6.9Hz), 1.44(3H, t， J=7.lHz), 2.6-2.8(lH, m), 4.47(2H， q,
J=7.2Hz), 6.85(1H， d, J=1.5Hz), 7.13(lH, d， J=1.5Hz), 7.53(lH, d, J=8.5Hz); 8.39(1H， dd, J=1.7,
8.3Hz), 8.67(1H, d, J=1.9Hz).
MS(m/z): 303(M+). 製造例 10
3—ァミノ一 4— (2—イソプロピル一 1 H—イミダゾール一 1―ィル） 安息香酸ェチル
Figure imgf000162_0001
上記製造例 9で合成した 4— (2—イソプロピル一 1H—イミダゾールー 1 Tル） 一3—二 卜口安息香酸ェチル 4. 94 g、 メタノール 15 OmL及び 10%パラジウムカーボン 50 Omg の混合物を水素雰囲気下にて 16時間撹拌した。 不溶物をろ去した後、 溶媒を留去して表題化合物 4. 1 2 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.22(6H, t， J=6.7Hz), 1.39(3H, t， J=7.lHz), 2,7,2.9(1H, m), 3.70(2H, br s)， 4.38(2H, q, J=7.lHz), 6.85(1H， d, J=1.5Hz), 7,0.7.2(2H， m), 7·4·7.6(2Η, m).
MS(m/z): 273(M+).
製造例 1 1
4— [2— (1—ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾール一 1—ィル] — N, N—ジメチル一 3—二トロべンズアミ ド
Figure imgf000162_0002
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, 5)： 0.76(6H, t， J=7.3Hz), 1.4.1·9(4Η' m), 2.1-2.3(lH, m), 3.03.3(6H， m), 6.90(1H， d, J=1.5Hz)， 7.16(lH, d, J=1.5Hz), 7.44(lH, d， J=8.1Hz), 7.79(lH, dd, J=1.9, 8.1Hz), 8.10(1H, d, J=1.9Hz).
MS(m/z): 330(M+).
製造例 12
3—ァミノ一 4— [2 - (1—ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾール一 1—ィル] — N, N ジメチルベンズアミ ド
Figure imgf000162_0003
上記製造例 1 1で合成した 4— [ 2 - ( 1一ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾール一 1ーィ ル] 一 N， N—ジメチル— 3—ニトロべンズアミ ドより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合 物を得た。
1H-匪 R(CDC13, .δ ) 0.6-1.0(6H, m), 1.5.1·9(4Η, m)， 2.3-2.5(lH, m), 2.9·3.3(6Η, m), 3.66(2Η, br s)， 6.80(1H, dd, J=1.7, 7.9Hz), 6.8 7.1(2H, m)， 7.06(lH, d, J=7.7Hz), 7.19(1H, d, J=1.2Hz).
MS(m/z): 300(M+).
製造例 1 3
2—クロ口一 4— [ 2— _( 1—ェチルプロピル） 一 1 H f ミダゾ一ルー 1一ィル] 一 Ν」 N
—ジメチル一 5—ニトロべンズアミ ド
Figure imgf000163_0001
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH NMR(CDCl3, 5 )： 0.77(6H, t, J=7.3Hz), 1.5·1.9(4Η， m), 2.1·2.3(1Η， m)， 2.98(3H, s)， 3.19(3H， s)， 6.89(1H， d, J=1.5Hz), 7.17(lH, d, J=1.5Hz), 7.46(1H, s)， 8.04(1H， s).
MS(m/z): 366(M++2), 364(M+).
製造例 1 4
5—ァミノ一 2—クロ口一 4一 [ 2— ( 1—ェチノレプロピル） 一 1 H—イミダゾーノレ一 1ーィ ル] — N—ジメチルベンズアミ ド
Figure imgf000163_0002
上記製造例 1 3より合成した 2—クロ口— 4— [ 2— （1—ェチルプロピル） — 1 H—イミダ ゾールー 1一^ fル] 一 N， N—ジメチル一 5—ニトロべンズアミ ドより、 製造例 4と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
iH-NMRCCDCls, δ ): 0.6.0.9(6H, m)， 1.5·1.9(4Η， m)， 2.3-2.5(lH, m), 2.95(3H, s), 3.14(3H, s), 3.69(2H, br s)， 6.74(lH, s)， 6.7-7.0(lH, m), 7.09(1H， s)， 7.19(1H， d, J=1.2Hz).
MS(m/z): 336(M++2), 334(M+). 製造例 1 5
4- [2- (1—ェチルプロピル） — 1 H—イミダゾ一ル— 1一ィル] —3—ニトロ安息香酸 ェチル
Figure imgf000164_0001
4—フルオロー 3—ニトロ安息香酸ェチル 9. i 6 g、 2— （1—ェチルプロピル） 一 1 H— イミダゾール' 5. 94 g、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 1 1. 2 mL及びァセ卜二卜リル 86 mLを混ぜ窒素雰囲気下 1 5時間加熱還流した。 溶媒を留去した。 酢酸ェチルに溶解した後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で弱アルカリ性にした。 有機層を分取し水洗した後、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 表題化合物 1 3. 1 6 gを得た。
iH-NMR(CDCl3) δ )： 0.75(6H, t, J=7.3Hz), 1.44(3H， t, J=7.lHz), 1.5·1.8(4Η， m), 2.1-2.3(lH, m), 4.47(2H, q, J=7.1Hz), 6.9l(lH, d， J=1.5Hz), 7.18(lH, d， J=1.2Hz), 7.48(lH, d， J=8.lHz), 8.37(1H, dd, J=1.9, 8.1Hz), 8.67(1H， d， J=1.9Hz).
MS(m/z): 331(M+).
製造例 1 6
3—ァミノ一 4— [2— （1一ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾール一 1 Tル 1 安息香酸 ェチル
Figure imgf000164_0002
上記製造例 1 5で合成した 4— [2- μ—ェチルプロピル） 一 1 Η—イミダゾール— 1—ィ ノレ] —3—ニトロ安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMRCCDCls, δ ): 0.6·0.9(6Η, m), 1.40(3H, t, J=7.lHz), 1.51.8(4H, m), 2.2-2.4(lH, m)， 3.70(2H, br s), 4.38(2H， q, J=7.2Hz), 6.87(1H, d, J=1.5Hz), 7.10 (1H， d， J=8.1Hz), 7.20(lH, s)， 7.47(1H, dd, J=1.9, 8.1Hz), 7.51(1H， d, J=1.9Hz):
MS(m/z): 30KM+).
製造例 1 7
2—クロ口一 4— [2- (1一ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィノレ] —5—二 トロ安息香酸ェチル
Figure imgf000165_0001
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 0.76(6H, t, J=7.3Hz), 1.45(3H, t， J=7.3Hz), 1.5·1·8(4Η, m)， 2.1-2.3(lH; m), 4.48(2H， q, J=7.3Hz), 6.89(1H, d, J=1.5Hz), 7.17(1H， d， J=1.2Hz), 7.5l(lH, s), 8.55(1H， s).
MS(m/z): 365(M+).
製造例 1 8
5—ァミノ一 2—クロ口一 4— [ 2— ( 1—ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾールー 1 ί ル]安息香酸ェチル
Figure imgf000165_0002
上記製造例 1 7で合成した 2—クロロー 4一 [ 2 - ( 1—ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾ —ルー 1—ィル] 一 5—ニトロ安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を 得た。 '
iH-NMR(CDCl3, δ )·· 0.72(6H, t， J=7.3Hz); 1.32(3H, t, J=7.3Hz), 1.4·1·8(4Η， m)， 2.2.2.4(1H, m)， 4.33(2H, q, J=7.0Hz), 5.25(2H, s), 7.08(lH, d， J=l.lHz), 7.11(1H, d, J=1.5Hz), 7.13(lH, s), 7.27(1H, s).
MS(m/z): 335(M+).
製造例 1 9
4— [ 2— ( 1—ェチルプロピル） _ 1 H—イミダゾールー 1—ィル] —2—メ 卜キシー 5— ニトロ安息香酸メチル
Figure imgf000165_0003
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
Ή-應 R CDCk' δ ): 0.75(6H, t, J=7.3Hz), 1.5.1.9(4H, m)， 2.1·2.3(1Η, m)， 3.96(3H, s) 3.98(3H, s)， 6.88(1H, s)， 6.91(1H, d, J=1.5Hz), 7.18(lH, d， J=1.5Hz), 8.64(lH, s).
MS(m/z): 347(M+).
製造例 2 0
5—ァミノ一 4— , [ 2— ( 1—ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾール一 1 Tル 1 一 2—メ トキシ安息香酸メチル
Figure imgf000166_0001
上記製造例 1 9で合成した 4— [ 2 - ( 1 —ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィ ノレ] —2—メ トキシ一 5—ニトロ安息香酸メチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物 を得た。
iH-NMR(CDCls, δ ): 0.7.0.9(6H, m)， 1.5.1.9(4H， m)， 2.2-2.5(lH, m), 3.40(2H, br s)， 3.79(3H, s), 3.92(3H, s), 6.69(1H， s)， 6.88(1H, d, J=1.5Hz)， 7.19(lH, d, J=1.6Hz)， 7.27(lH, s).
MS(m/z): 317(M+).
製造例 2 1
3 - [ 2 - ( 1—ェチルプロピル） 一1 H— ^ f ミダゾ一ル一 1—ィル] —4—ニトロ安息香酸 ェチル
Figure imgf000166_0002
製造例 3と同様の操作を行レ、、 表題化令物を得た。
1H-匪 R(CDC13， δ ): 0.77(6H, t, J=7.3Hz), 1·42(3Η, t, J=7.3Hz), 1.5.1.9(4H， m), 2.1-2.3(lH, m), 4.44(2H, q, J=7.3Hz), 6.92(lH, d, J=l.lHz)， 7.17(lH, d， J=1.5Hz), 8.0-8. l(2H, m)， 8.28(lH, dd， J=1.5, 8.5Hz).
MS(m/z): 331(M+).
製造例 2 2
4—ァミノ一 3— [ 2 - ( 1—ェチルプロピル） 一 1 H—イミダゾールー 1ーィル 1 安息香酸 ェチル
Figure imgf000167_0001
上記製造例 2 1で合成した 3— [ 2— ( 1一ェチルプロピル） 一 ΓΗ—イミダゾール一 1ーィ ル] 一 4 一二トロ安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 0.74(3H, t, J=7.3Hz), 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.34(3H, t， J=7.lHz), 1.5-1.8(4H， m)， 2.2-2.4(lH, m), 4.02(2H, br s)， 4.32(2H, q， J=6.9Hz)， 6.79(1H, d, J=8.5Hz), 6.87(1H, d， J=1.2Hz), 7.19(1H, d, J=1.2Hz), 7.77(1H, d, J=1.9Hz), 7.92(lH, dd, J=1.9, 8.5Hz).
MS(m/z): 301(M+).
製造例 2 3 -
4— _( 2—シクロへキシル _ 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N, N—ジメチル一 3—ニト. 口べンズアミ ド
Figure imgf000167_0002
製造例 3と同様の操作を行レ、、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.0.1.4(3H， m), 1.4-1.9(7H, m), 2.2-2.4(lH, m)， 2.9-3.3(6H, m), 6.82(1H， d， J=1.5Hz)， 7.11(1H， d, J=1.2Hz), 7.47(lH, d， J=8.lHz)， 7.79(1H, dd, J=1.9, 8.1Hz), 8.10(1H, d， J=1.9Hz).
MS(m/z): 342(M+).
製造例 2 4
3—アミノー 4一 （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N._ N—ジメチ ルベンズアミ ド
Figure imgf000167_0003
上記製造例 2 3で合成した 4一（ 2—シク口へキシノレ一 1 H—ィミダゾーノレ一 1—ィノレ）一 N, N—ジメチル一 3—二トロべンズアミ ドより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 99T
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0002
L z m
Figure imgf000168_0003
(ra 'EZ)d L-YL '(∞ ' Z)Z L-O L '(zH2't=f 'P Ίίΐ)^8Ό \mZ L= 'Η 6ε· '(s jq ¾¾898 '(∞
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(zHS
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£9£ L0/L00ZdT/13d 6LLZL0/800Z OAV 4—フルオロー 2—メ トキシ一 5—ニトロ安息香酸メチル 8. 57 g、 2.—シクロへキシルイ ミダゾ一ル 5. 61 g、 炭酸カリウム 10. 34 g及びN, N—ジメチルァセトアミ ド 75mLの 混合物を窒素雰囲気下にて 5時間 100でに加熱した。 酢酸ェチルで反応液を希釈した後、 水にあ け有機層を分取した。 有機層を食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して 表題化合物 Γ3. 52 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.0-1.4(3H, m), 1.5.1.9(7H， m), 2.2-2.4(lH, m)， 3.97(3H, s), 4.00(3H， s), 6.84(1H， d， J=1.5Hz), 6.9l(lH, s)， 7.13(lH, d, J=1.2Hz), 8.66(1H, s).
MS(m/z): 359(M+).
製造例 28
5—ァミノ一 4— (2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一2—メ トキシ ¾ 息香酸メチル
Figure imgf000169_0001
上記製造例 27で合成した 4— (2—シクロへキシルー 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィル） 一2— メ トキシ一 5—ニトロ安息香酸メチル 13. 51 gへ酢酸 55 mLと水 55 m Lを加え、 加温溶解 した。 これに、 87%次亜硫酸ナトリウム 22. 59 gを少しずつ加えた後、 3. 2時間加熱還流 した。 反応液を氷冷し、 酢酸ェチル及びテトラヒドロフランを加えた後、 25%アンモニア水を少 しずつ加え弱アルカリ性にした。 有機層を分取して飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 した後、 溶媒を留去して表題化合物 9. 13 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, 5)： 1.01.4(3H, m), 1.51.9(7H， m)， 2·3·2·5(1Η， m)， 3.37(2H, br s), 3.8l(3H, s)， 3.92(3H, s)， 6.72(lH, s)， 6.86(1H， d, J=l,5Hz), 7.15(lH, d, J=1.2Hz), 7.29(lH, s).
MS(m/z): 329(M+).
'製造例 29
4— (2—シクロへキシル一4—メチル一 1 H—イミダゾール一 1一ィル） 一 2—メ トキシ一
5—二トロ安息香酸メチル
Figure imgf000170_0001
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-匪 R(CDC13, δ ): 1.0-1.4(3H, m), 1.5·1.9(7Η， m)， 2.1-2.3(lH, m), 2.25(3H, d， J=1.2Hz), 3.96(3H, s)， 3.99(3H, s)， 6.54(1H, d, J=0.8Hz), 6.89(1H, s)， 8.62(1H; s).
MS(m/z): 373(M+).
製造例 3 0
5—ァミノ一4 _ ( 2—シクロへキシル _ 4—メチル一1 H—イミ 'ダゾール一1—ィル） 一2
—メ 卜キシ安息香酸メチル
Figure imgf000170_0002
上記製造例 2 9で合成した 4— ( 2—シクロへキシル一4—メチル一1 H—イミダゾール一 1 一ィル） 一2—メ 卜キシ一 5—ニトロ安息香酸メチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.0 1.4(3H, m)， 1.5·1.9(7Η， m), 2.26(3H, s)， 2.3·2.5(1Η， m)， 3.39(2H, br s), 3.80(3H, s)， 3.91(3H, s), 6.55(1H, s)， 6.70(lH, s), 7.27(lH, s).
MS(m/z): 343(M+).
製造例 3 1
2—ェトキシ— 4—フルォロ安息香酸ェチル
Figure imgf000170_0003
4—フルオロー 2—ヒ ドロキシ安息香酸 5 . 0 0 g、 トルエン 3 2 m L及び炭酸カリウム 1 3 . 2 9 gの混合液へ硫酸ジェチル 1 2 . 6 m Lを滴下した。 1 時間室温にて撹拌し、 トルエン 2 5 m Lを追加した。これを 1 6時間加熱還流した後、放冷し、 t e r t一ブチルメチルエーテルを加え、 氷水にあけた。 有機層を抽出して飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留 去して表題化合物 6 . 5 2 gを得た。
iH-NMRCCDCls, 5 )： 1.37(3H, t, J=7.lHz), 1.47(3H, t, J=6.9Hz), 4.08(2H, q, J=6.9Hz), 4.33(2H, q， J=7.1Hz), 6.6-6.7(2H, m), 7.7-7.9(lH, m).
MS(m/z): 212(M+).
製造例 3 2
2—ェトキシ一 4一フルオロー 5—二トロ安息香酸ェチル
Figure imgf000171_0001
窒素雰囲気下、 氷冷下にて、 上記製造例 3 1で合成した 2—エトキシ— 4—フルォロ安息香酸 ェチル 6 . 5 1 gに濃硫酸 3 4 m Lを加えた。 さらに、 塩一氷による冷却下にて硝酸カリウム 3 . 2 6 gを少しずつ加えた。 氷冷下にて 3 . 4時間撹拌した後、 反応液を氷水にあけ、 析出した結晶 をろ取し水洗した。 得られた結晶を t e r t一ブチルメチルエーテルとへキサンの混合溶媒から再 結晶して、 表題化合物 4 . 4 9 gを得た。
1H-匪 R(CDC13, S ): 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 1.52(3H, t, J=6.9Hz)， 4.18(2H, q， J=6.9Hz)， 4.37(2H, q， J=7.lHz)， 6.78(1H， d, J=12.7Hz), 8.66(lH, d, J=8.9Hz).
MS(m/z): 257(M+).
製造例 3 3
4 - _( 2—シク口へキシル一 1 H—ィミダゾール一 1—ィル） 一 2—ェ卜キシ一 5—二トロ ¾ 息香酸ェチル
Figure imgf000171_0002
上記製造例 3 2で合成した 2—ェトキシー 4—フルオロー 5—二トロ安息香酸ェチルより、 製 造例 3と同様にして、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.0·1.4(3Η， m)， 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 1.52(3H, t, J=6.9Hz), 1.4·1.9(7Η, m), 2.2-2.4(lH, m), 4.19(2H, q, J=6.9Hz), 4.43(2H, q, J=7.2Hz), 6.82(lH, d， J=1.2Hz), 6.88(1H， s), 7.12(1H, d, J=1.2Hz), 8.63(lH, s).
MS(m/z): 387(M+).
製造例 3 4
5—ァミノ一 4一 （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィル） 一2—エトキシ安 息香酸ェチル
Figure imgf000172_0001
上記製造例 3 3で合成した 4— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1一^ Tル） 一2 —エトキシ一 5—ニトロ安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様にして、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCls, 5 )： 1.0 1.9(16H, m)， 2.3·2.6(1Η, m), 3.36(2Η, br s), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 6.7l(lH, s)， 6.84(1H， d， J=1.2Hz)， 7.14(1H， d， J=1.5Hz), 7.26(lH, s).
MS(m/z): 357(M+).
製造例 3 5
2—クロ口一 4— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィル） 一5—ニトロ安息 香酸ェチル
Figure imgf000172_0002
6—クロ口一 4一フルオロー 3—二トロ >安息香酸ェチルより、 製造例 3と同様にして、 表題ィ匕 合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.0 1.4(3H， m)， 1.46(3H， t, J=7.1Hz)， 1.5.1.9(7H， m), 2.2-2.4(lH, m), 4.49(2H, q, J=7.2Hz), 6.82(1H， d， J=1.5Hz), 7.12(lH, d， J=1.5Hz), 7.54(lH, s), 8.56(1H, s).
MS(m/z): 379(M++2), 377(M+).
製造例 3 6 ■
5—アミノー 2—クロロー 4— ( 2—シクロへキシルー 1 H—^ Γミダゾール一 1 fル） 安息 香酸ェチル
Figure imgf000173_0001
上記製造例 3 5で合成した 2—クロロー 4— ( 2—シクロへキシルー 1 H—イミダゾールー 1 —ィル） 一5—ニトロ安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様にして、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, 5 )： 1·0·1.4(3Η, m), 1.42(3H, t, J=7.1Hz)， 1.5·1.9(7Η, m), 2.3-2.5(lH, m), 3.70(2H， br s), 4.42(2H, q， J=7.lHz), 6.81(1H， d' J=1.5Hz), 7.16(1H， d, J=1.2Hz), 7.17(lH, s), 7.26(lH, s).
MS(m/z): 349(M++2), 347(M+).
製造例 3 7
4— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィル） 一 N ,_ N—ジメチル一 3—ニト 口ベンゼンスノレホンアミ ド
Figure imgf000173_0002
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.0 1.9(10H， m), 2.2-2.4(lH, m), 2.88(6H， s), 6.84(1H， d， J=1.5Hz), 7.14(1H, d, J=1.5Hz), 7.61(1H， d, J=8.1Hz)， 8.11(1H, dd, J=2.1, 8.3Hz), 8.39(1H, d， J=1.9Hz).
MS(m/z): 378(M+).
製造例 3 8
3—ァミノ一 4——( 2—シク口へキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N._ N—ジメチ. ルベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000173_0003
上記製造例 3 7で合成した 4— ( 2—シク口べキシル一 1 H—ィミダゾール一 1一ィル）一 N, N—ジメチルー 3—二トロベンゼンスルホンアミ ドより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合 物を得た。
iH-NMRCCDCls, δ )： 1.0·1.9(10Η， m)， 2.3-2.5(lH, m)， 2.79(6H, s)， 3.85(2H， br s), 6.86(1H， J=1.5Hz), 7.1-7.3(4H, m).
MS(m/z): 348(M+).
製造例 3 9
― ( 4—クロロー 3—ニトロベンゼンスノレホニノレ) _ 4—メチルビペラジン
Figure imgf000174_0001
N—メチルビペラジン 3 . 6 m L、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 5 . 7 m L及びテト ラヒ ドロフラン 3 1 m Lを混ぜ、 4—クロ口一 3—二卜口ベンゼンスノレホニルクロリ ド 8 . 1 9 g のテトラヒ ドロフラン 5 1 m Lの溶液へ氷冷のもと滴下した。 3 0分間氷冷のもと撹拌した後、 1 7時間室温で撹拌した。 溶媒を留去し、 水にあけた。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で p H 9にし た。 酢酸ェチルとテ小ラヒドロフランの混合溶媒で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 粗生成物を酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再 結晶し、 表題化合物 4 . 2 9 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 2.28(3H, s), 2.4-2.6(4H, m)， 3.10(4H, br s)， 7.73(lH, d， J=8.5Hz), 7.86(1H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 8.22(1H， d， J=1.9Hz).
MS(m/z): 32l(M++2), 319(M+).
製造例 4 0
1— [ 4— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 3—ニトロベンゼンス ルホニル 1— 一 4—メチルピペラジン
Figure imgf000174_0002
上記製造例 3 9で合成した 1— ( 4一クロロー 3 —二 トロベンゼンスルホ二ノレ) 4ーメチル ピぺラジンより、 S¾造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-匪 R(CDC13， δ ): 1.0-1.9(10H， m), 2.2.2.4(1H, m), 2.3l(3H, s), 2.4-2.7(4H， m), 3.19(4H br s)， 6.81(1H， d， J=1.5Hz)， 7.13(lH, d, J=1.2Hz), 7.60(lH, d， J=8.5Hz), 8.08(lH, dd, J=1.9, 8.1Hz), 8.36(1H, d, J=1.9Hz).
MS(m/z): 433(M+). 製造例 4 1 -
1一 [ 3—ァミノ一 4— ( 2—シクロへキシノレ一 1 H—イミダゾーノレ一 1—ィノレ） ベンゼンス ルホニル] 一 4ーメチルビペラジン
Figure imgf000175_0001
上記製造例 4 0で合成した 1— [ 4— ( 2—シク口へキシル一 1 H—ィミダゾ一ル一 1—ィル） — 3—ニトロベンゼンスルホニル] —4—メチルビペラジンより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
-顧 R(CDC13, δ ): 1.1 1.9(10H, m), 2.2-2.5(lH, m)， 2.30(3H, s)， 2.4-2.7(4H, m)， 3.13(4H, br s)， 3.83(2H, br s)， 6.81(1H， d, J=1.2Hz), 7.1-7.3(4H, m).
MS(m/z): 403(M+).
製造例 4 2
4— _( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N— ( 2—ジメチルアミノエ チル） 一 N—メチルー 3—二ト口ベンゼンスルホンアミ _ド:
Figure imgf000175_0002
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3; δ ): 1.0·1·9(10Η， m), 2·1·2·4(1Η, m), 2.22(6H, s)， 2.49(2H, t, J=6.4Hz), 2.95(3H, s)， 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 6.82(lH, d, J=1.2Hz), 7.13(1H, d, J=1.5Hz), 7.56(1H， d, J=8.5Hz), 8.17(1H, dd, J=1.9, 8.1Hz), 8.58(lH; d, J=1.9Hz).
MS(m/z): 434(M+-1). -.
製造例 4 3
3—アミノー 4一 （2—シクロへキシル一 1 H Tミダゾール一 1—ィル） _— N— ( 2—ジメ チノレアミノェチノレ） 一N—メチノレベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000175_0003
製造例 4 2で合成した 4— ( 2—シクロへキシル一 1 H—ィミダゾ一ルー 1一ィル）一 N—（2 —ジメチルアミノエチル） 一N—メチル一3—ニトロベンゼンスルホンアミ ドより、 製造例 4と同 様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, .5 )： 1·0·1.9(10Η， m), 2.1·2.4(1Η， m)， 2.26(6Η, s)， 2.5l(2H, t, J=7.1Hz)， 2.87(3H, s), 3.19(2H， t， J=7.lHz), 3.83(2H, br s), 6.84(1H， d, J=1.5Hz), 7.1.7.3(4H, m).
MS(m/z): 404(M+-1).
製造例 4 4
3—フルォロ一 4一二トロ安息香酸ェチル
Figure imgf000176_0001
3—フルォロニ 4—ニトロ安息香酸 9. 7 1 g及びエタノール 3 5 m Lの混合液へ濃硫酸 1 .
6 m Lを加えた。 1 6時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 水と t e r t—プチルメチルェ一テ ルを加えた。 有機層を抽出し、 水で洗った。 硫酸マグネシウムで乾燥の後、 溶媒を留去し表題化合 物 7. 4 0 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.42(3H, t, J=7.lHz)， 4.43(2H, q, J=7.2Hz); 7.9·8.0(2Η， m)， 8.0.8.2(1H, m).
MS(m/z): 213(M+).
製造例 4 5
3 - ( 2—シクロへキシル— 1 H f ミダゾール一 1—ィル） 一4—ニトロ安息香酸ェチル
Figure imgf000176_0002
上記製造例 4 4で合成した 3—フルオロー 4—ニトロ安息香酸ェチルより、 製造例 3と同様の 操作を行い、 表題化合物を得た。 .
Ή-匪 R(CDC13, δ ): 1.0-1.4(3H, m)， 1.43(3H; t， J=7.lHz), 1.5 1.9(7H, m), 2.2.2.4(1H, m), 4.46(2H, q, J=7.lHz), 6.85(1H, d, J=1.5Hz), 7.12(lH, d, J=1.5Hz), 8.0.8.2(2H， m), 8.30(lH, dd, J=1.5, 8.5Hz).
MS(m/z): 343(M+).
製造例 46 '
4—ァミノ一 3— (2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ル一 1一ィル） 安息香酸ェチル
Figure imgf000177_0001
上記製造例 45で合成した 3— (2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾールー 1—ィル） 一 4 一二トロ安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, 6)： 1.0-1.4(3H, m)， 1.36(3H, t, J=7.lHz); 1.5·2.0(7Η， m), 2.3-2.5(lH, m), 3.96(2H, br s)， 4.2-4.5(2H， m)， 6.7-6.9(2H, m), 7.14(lH, d, J=1.2Hz), 7.78(1H, d， J= 1.9Hz), 7.94(1H, dd, J=2.1, 8.7Hz).
- MS(m/z): 313(M+).
製造例 47
' N— · (2—エトキシェチル） 一3—フルオロー 4—ニトロべンズアミ ド
Figure imgf000177_0002
3—フルオロー 4一二トロ安息香酸 5. 55 g、 2—ェトキシェチルァミン 3. 15mL、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 5. 23mL、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一3—ェチ ルカルボジイミ ド塩酸塩 8. 63 g、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 5. 96 g及び ァセトニ卜リル 77mLを混ぜ 19時間撹拌した。反応液を希塩酸にあけ、酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗った。 硫酸マグネシウムで乾 燥の後、 溶媒を留去し表題化合物 6. 86 gを得た。
iH-NMR(CDCl3) 8)： 1.22(3H, t， J=6.9Hz), 3.4-3.8(6H, m), 6.57(lH, br s), 7.65(lH, dd, J=0.8, 8.5Hz), 7.73(1H, dd, J=1.9, 11.2Hz), 8.12(lH, dd, J=7.3, 8.5Hz). dLl 。 ( つ
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£9£ L0/L00Zdr/13d 6LLZL0/ 00Z ΟΛ\ を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 表題化合物 3. 3 5 g を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.0·1.4(6Η， m), 1.5 1.9(7H, m)， 2.2-2.4(lH， m)， 2.9.3.2(3H, m), 3.3-3.9(6H, m), 6.83(lH, d， J=1.2Hz), 7.09(lH, s), 7.4-7.9(2H, m)， 8.0.8.2(lH， m).
MS(m/z): 400(M+).
製造例 5 0
4ーァミノ一 3— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N— ( 2—エト キシェチル） .— N—メチルベンズアミ ド
Figure imgf000179_0001
上記製造例 4 9で合成した 3— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1 Γル） 一 N - ( 2—エトキシェチル） 一N—メチル一4—ニトロべンズアミ ドより、 製造例 4と同様の操作を 行レ、、 表題化合物を得た。
!H NMRCCDCls, δ ): 1.0·1·4(6Η, m), 1.5.1.9(7H, m)， 2.3.2.5(1H， m)， 3.0-3.2(3H, m)， 3.3-3.8(8H, m), 6，81(1H， d， J=8,lHz)， 6.83(lH, d， J=1.5Hz), 7.13(1H， d， J=1.5Hz)， 7.1.7.4(1H， m); 7.42(1H, dd， J=1.9, 8.5Hz).
MS(m/z): 370(M+).
製造例 5 1
Figure imgf000179_0002
製造例 4 7と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMRCCDCls, δ ): 1.8·2.0(2Η， m)， 3.40(3H, s), 3.5-3.7(4H, m)， 7.23(lH, br s)， 7.6l(lH, d: J=8.5Hz), 7.69(1H, dd， J=1.6， 11.2Hz), 8.10(lH, dd， J=6.9, 8.1Hz).
MS(m/z): 256(M+).
製造例 5 2
3— （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） 一 N— （3—メ トキシプロピル) —4—二トロべンズアミ ド
Figure imgf000180_0001
上記製造例 5 1で合成した 3—フルオロー N— （3—メ トキシプロピル） 一4一二トロべンズ アミ ドより、 製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.0.1.4(3H, m)， 1.5·1.8(7Η， m), 1.8-2.0(2H, m), 2.2-2.4(lH, m)， 3.37(3H; s), 3.5-3.7(4H, m)， 6.84(lH, d， J=1.2Hz), 7.1l(lH, d， J=1.2Hz)， 7.38(lH, br s)， 7.82(lH, d, J=1.5Hz), 7.97(1H, dd, J=1.5, 8.5Hz), 8.09(1H， d, J=8.5Hz).
MS(m/z): 386(M+).
製造例 5 3
3— （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N— ( 3—メ トキシプロピル）
—N—メチルー 4—二トロべンズアミ ド
Figure imgf000180_0002
上記製造例 5 2で合成した 3— （2—シクロへキシル一 ¾ H f ミダゾール一 1—ィル） 一 N 一 ( 3—メ 卜キシプロピル） 一4—ニトロべンズアミ ドより、 製造例 4 9と同様の操作を行い、 表 題化合物を得た。 ，
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.0 1.4(3H， m), 1.5-2.0(9H, m)， 2.2·2.4(1Η, m)， 2.8.3.8(10H， m)， 6.84(1H, s)， 7.10(1H, d， J=1.5Hz), 7.44(lH, s), 7.67(lH, d, J=8.lHz), 8.08(1H， d, J=8.5Hz). MS(m/z): 400(M+).
製造例 54
4—アミノー 3— (2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル） 一 N— (3—メ 卜 キシプロピル） 一N—メチルベンズアミ ド
Figure imgf000181_0001
上記製造例 53で合成した 3— (2—シクロへキシル一1H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N 一 （3—メ トキシプロピル） 一N—メチルー 4一二トロべンズアミ ドより、 製造例 4と同様の操作 を行い、 表題化合物を得た。
!H NMRiCDCls, δ ): 1.0·1.3(3Η, m)， 1.5·2.0(9Η， m), 2.3·2·5(1Η， m), 3.04(3H, s)， 3.1-3.7(7H, m), 3.74(2H, br s), 6.8l(lH, d， J=8.5Hz), 6.83(1H， d， J=1.5Hz), 7.13(lH, d， J=1.2Hz), 7.18(1H, d, J=1.9Hz), 7.38(1H, dd， J=1.9, 8.5Hz).
MS(m/z): 370(M+).
製造例 55
3—フルオロー 4一二トロ一 N— (3—ピリジルメチル） _べンズアミ ド
Figure imgf000181_0002
3—フルオロー 4—二トロ安息香酸 2. 78 g、 3—ピリジルメチルァミン 1. 55mL、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2. 61mL、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチ ルカルボジィミ ド塩酸塩 4. 31 g、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾールー水和物 2. 98 g及び ァセトニトリル 39mLを混ぜ 20時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗った。 硫酸マグネ シゥムで乾燥の後、 溶媒を留去し表題化合物 4. 09 gを得た。 iH-NMR(CDCl3, 5 )： 4.67(2H, d, J=5.8Hz), 6.69(lH, br s)， 7.2-7.4(lH, m), 7.6-7.9(3H, m), 8.12(1H， t， J=7.7Hz), 8.57(lH, d， J=3.5Hz), 8.60(1H， s).
MS(m/z): 275(M+).
製造例 5 6
3 - ( 2—シクロへキシル一 1 H f ミダゾ一ルー 1一ィル） 一 4—ニトロ一 N— ( 3—ピリ ジルメチル） ベンズアミ ド
Figure imgf000182_0001
上記製造例 5 5で合成した 3—フルオロー 4—ニトロ一 N— ( 3—ピリジルメチル） ベンズァ ミ ドより、 製造例 2と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-画 R(CDC13， δ ): 0.9-1.2(3H, m), 1.3-1.8(7H, m)， 2.1.2.3(lH， m)， 4.7l(2H, br s)， 6.79(lH, d, J=1.2Hz)， 6.97(1H, d， J=1.6Hz), 7.2-7.4(lH, m), 7.7 7.8(1H， m)， 7.94(1H， d， J=1.9Hz), 8.12(lH: d, J=8.5Hz), 8.29(1H， dd， J=1.9, 8.5Hz), 8.50(lH, dd， J=1.5， 5.0Hz)， 8.57(lH, d, J=1.9Hz), 8.5-8.7(lH, m).
MS(m/z): 405(M+).
製造例 5 7
3 - _( 2—シク口へキシルー 1 H—イミダゾ一ル一 1ーィノレ） _— N—メチノレ一 4—ニ トロ一 N
- ( 3—ピリジルメチル） ベンズアミ ド
Figure imgf000182_0002
上記製造例 5 6で合成した 3— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） 一4 —二卜ロー N— ( 3—ピリジルメチル） ベンズアミドより、 製造例 4 9と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。 MS(m/z): 419(M+).
製造例 5 8
4 —アミノー 3——( 2—シクロへキシノレ一 1 H—ィ ミダゾールー 1 —ィノレ） 一 N—メチノレ一 N
- ( 3—ピリジルメチル） ベンズアミ ド
Figure imgf000183_0001
上記製造例 5 7で合成した 3— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ルー 1一ィル） 一 N —メチル一 4—ニトロ一 N— ( 3—ピリジルメチル） ベンズアミ ドより、 製造例 4と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )■■ 1.0-1.4(3H, m), 1.5-2.0(7H, m), 2.3-2.5(lH, m), 2.99(3H, s),I3.79(2H, br s), 4.6-4.8(2H, m)， 6.7-6.9(2H, m), 7.13(lH, d， J=1.2Hz), 7.2-7.4(2H, m)， 7.43(lH, dd, J=1.9, 8.5Hz), 7.5-7.8(lH， m), 8.4-8.7(2H, m).
MS(m/z): 389(M+).
製造例 5 9
3—フルォロ .一4—ニトロ一 N— （2—ピリジルメチル） ベンズアミ ド
製造例 5 5と同様の操作を行い、
Figure imgf000183_0002
iH-NMR(CDCl3, δ ): 4.76(2H, d, J=4.2Hz), 7.2-7.4(2H, m)， 7.6.8.0(4H， m), 8.14(lH, t, J=7.3, 8.5Hz), 8.57(1H, d， J=5.0Hz).
MS(m/z): 275(M+).
製造例 6 0
3 - ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィル） 一4—二卜ロー N— ( 2—ピリ ジルメチル） ベンズアミ ド
Figure imgf000184_0001
上記製造例 5 9で合成した 3—フルォロ一 4一二トロ一 N— ( 2—ピリジルメチル） ベンズァ ミ ドより、 製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH NMRCCDCls, δ ): 1.0 1.4(3H, m), 1.5 1.9(7H， m)， 2.2-2.4(lH, m)， 4.78(2H, d， J=4.2Hz); 6.86(1H, d, J=1.5Hz), 7.12(lH, d， J=1.5Hz), 7.2 7.4(1H， m), 7.32(1H, d, J=7.7Hz), 7.72(lH, dt, J=1.5， 7.7Hz), 7.94(1H, d， J=1.5Hz), 8.03(lH, br s)， 8,0.8.2(2H， m), 8.56(lH, d, J=4.2Hz).
MS(m/z): 405(M+).
製造例 6 1
3— _( 2—シク口へキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） _— N—メチル一 4—ニトロ一 N
- ( 2—ピリジルメチル） ベンズアミ ド
Figure imgf000184_0002
上記製造例 6 0で合成した 3— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール— 1—ィル） —4 一二トロ一 N— （2—ピリジルメチル） ベンズアミドより、 製造例 4 9と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
MS(m/z): 419(M+).
製造例 6 2
4—ァミノ一 3— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N—メチル一 N
— _( 2—ピリジルメチル） _ベンズァミ ド
Figure imgf000185_0001
上記製造例 6 1で合成した 3— （2—シクロへキシルー 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N —メチル一 4—ニトロ一 N— ( 2—ピリジルメチル） ベンズアミ ドより、 製造例 4と同様の操作を 行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 0.9 1.4(3H, m), 1.4-2.0(7H, m)， 2.2-2.5(lH, m), 3.06(3H, s), 3.76(2H, br s)， 4.4·5.0(2Η, m)， 6.7.6.9(2H， m)， 7.0·7.4(4Η， m)， 7.46(lH, dd, J=1.7, 8.3Hz), 7.68(1H, dt, J=1.9, 7.7Hz), 8.5-8.7(lH, m).
MS(m/z): 389(M+).
製造例 6 3
3—フルオロー 4—ニトロ一 N— ( 4—ピリジルメチル） 'ベンズアミ ド
Figure imgf000185_0002
製造例 5 5と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-匪 R(CDC13， δ ): 4.68(2H， d, J=6.2Hz), 6.56(1H, br s)， 7.2-7.3(2H, m), 7.69(1H， dd, J=1.2, 8.1Hz), 7.77(1H, dd, J=1.5， 10.8Hz), 8.14(1H， t, J=7.3, 8.5Hz), 8.60(2H， dd, J=1.5, 4.6Hz).
MS(m/z): 275(M+).
製造例 6 4
3——( 2—シクロ-へキシル一 1 H—イミダゾール一 1— ^ Tル） 一 4一二卜口一N— ( 4—ピリ ジルメチル） ベンズアミ ド
Figure imgf000186_0001
上記製造例 6 3で合成した 3—フルオロー 4—ニトロ一 N— （4—ピリジルメチル） ベンズァ ミ ドより、 製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 0.9·1.2(3Η, m), 1.3 1.8(7H, m), 2.1-2.3(1H, m)， 4.72(2H, br s), 6.80(1H， d, J=1.5Hz), 6.96(1H, d， J=l,5Hz)， 7.2-7.4(2H, m)， 7.9l(lH, d, J=1.9Hz), 8.13(1H, d, J=8.5Hz), 8.31(1H, dd, J=1.9， 8.5Hz)， 8.56(2H, dd, J=1.5, 4.2Hz), 8,6.8.8(1H， m).
MS(m/z): 405(M+).
製造例 6 5
3_- ( 2—シクロへキシノレ一 1 H—イミタ'ゾーノレ一 1—ィノレ） 一 N—メチノレ一 4—二トロ一 N - ( 4—ピリジルメチル） ベンズアミ ド
Figure imgf000186_0002
上記製造例 6 4で合成した 3— ( 2—シクロへキシル一 1 H Γミダゾ一ル一 1 Tル） 一4 一二トロ一 N— ( 4—ピリジルメチル） ベンズアミ ドより、 製造例 4 9と同様の操作を行い、 表題 化合物を得た。
MS(m/z): 419(M+).
製造例 6 6
4—ァミノ一 3— ( 2—シクロへキシルー 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 N—メチルー N
— ( 4一ピリジルメチル） ベンズアミ ド
Figure imgf000187_0001
1—ィル） —3—二卜口フエニル] アクリル酸ェチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
Ή-匪 R(CDCl3， δ ): 1.1-1.9(10H， m)， 1.34(3H, t, J=7.lHz), 2.3·2.5(1Η， m), 3.63(2H, br s), 4.28(2H, q, J=7.2Hz), 6.42(1H， d, J=15.8Hz)， 6.84(1H， d, J=1.5Hz), 6.9-7.0(2H, m)， 7.07(lH, d,
J=8.lHz), 7.14(1H, d, J=1.2Hz), 7.62(lH, d, J=15.8Hz).
MS(m/z): 339(M+).
製造例 6 9
1 - ( 4一フルオロー 2—メ 卜キシ一 5—ニ トロフエ'二ノレ） _エタノン
Figure imgf000188_0001
窒素雰囲気下、 1— ( 4—フルオロー 2—メ 卜キシフエニル） エタノン 5 . 5 O gへ濃硫酸 3. 6 m Lを加えた。 加温し均一化した後、 塩一氷で冷却し、 硝酸カリウム 3 . 4 7 gを少しずつ加え た。 1時間撹拌した後、 反応液を氷水にあけた。 析出した結晶をろ取し、 水洗した。 得られた結晶 を乾燥し、 表題化合物 6 . 4 7 gを得た。
iH NMR(CDCl3, δ ): 2.6l(3H, s), 4.03(3H, s)， 6.83(lH, d， J=12.3Hz), 8.61(1H, d， J=8.5Hz).
MS(m/z): 213(M+).
製造例 7 0
1 - [ 4 - ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 2—メ トキシ一 5—二 トロフエ二ノレ] エタノン
Figure imgf000188_0002
上記製造例 6 9で合成した 1— ( 4一フルオロー 2—メ 卜キシー 5—ニトロフエニル） ェタノ ンより、 製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.0-1.4(3H， m)， 1.5 1.9(7H， m), 2.2.2.4(1H， m), 2.69(3H, s), 4.03(3H, s) 6.84(1H, d, J=1.5Hz), 6.93(lH, s)， 7.13(1H， d， J=1.5Hz), 8.56(lH, s).
MS(m/z): 343(M+).
製造例 7 1 一 [ 5—ァミノ一 4— _( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ノレ一 1.—ィル） 一 2—メ ト キシフエ二ノレ] _エタノン
Figure imgf000189_0001
上記製造例 7 0で合成した 1— [ 4— ( 2—シク口へキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一 2—メ 卜キシー 5—ニトロフヱニル] エタノンより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物 を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.1-1.4(3H, m), 1.5·1.9(7Η， m)， 2·3·2.5(1Η， m)， 2.64(3H, s), 3.36(2H， br s), 3.82(3H, s)， 6.71(1H, s), 6.85(lH, d， J=1.2Hz), 7.15(lH, d， J=1.5Hz), 7.22(lH, s).
MS(m/z): 313(M+).
製造例 7 2
2—クロ口一 5—フルオロー 4 一二卜口安息香酸ェチル
Figure imgf000189_0002
製造例 4 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
Ή-画 R(CDC13， δ ): 1.42(3H, t, J=7.lHz), 4.45(2H, q, J=7.2Hz), 7.75(lH, d, J=10.4Hz), 8.15(1H, d, J=6.2Hz).
MS(m/z): 249(M++2)， 247(M+).
製造例 Ί 3
2—クロ口一 5— （2—シクロへキシ 一 1 Η f ミダゾール一 1—ィル） 一4—ニトロ安息 香酸ェチル
Figure imgf000189_0003
上記製造例 7 2で合成した 2—クロ口一 5—フルオロー 4—ニトロ安息香酸ェチルより、 製造 例 3と同様の操作を行レゝ、 表題化合物を得た。
MS(m/z): 379(M++2), 377(M+).
製造例 7 4
4—ァミノ一 2—クロ口一 5— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ル一 1—ィル） 安息 香酸ェチル
Figure imgf000190_0001
上記製造例 7 3で合成した 2—クロ口一 5— ( 2—シク口へキシルー 1 H—イミダゾ一ルー 1 一ィル） —4—ニトロ安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
MS(m/z): 349(M++2), 347(M+).
製造例 7 5
3 - ( 2—シクロへキシル一4—メチル一 1 H—イミダゾールー 1 _ Tル） 一4—ニトロ安息 香酸ェチル
Figure imgf000190_0002
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, 5 )： 1.0-1.4(3H, m)， 1.42(3H, t, J=7.3Hz), 1.5-1.9(7H， m)， 2.1.2.3(1H， m), 2.24(3H, d， J=1.2Hz)， 4.45(2H， q, J=7.2Hz)， 6.55(lH, d, J=0.8Hz), 8.02(lH, d， J=8.5Hz), 8.05(lH,
'
d, J=1.5Hz), 8.27(1H, dd， J=1.5, 8.5Hz). '
MS(m/z): 357(M+).
製造例 7 6
4—ァミノ一 3— ( 2—シクロへキシルー 4ーメチルー 1 H—^ f ミダゾ一ル一 1—ィル） 安息 香酸ェチル
Figure imgf000191_0001
上記製造例 7 5で合成した 3— ( 2—シクロへキシル一 4—メチル一 1 H—イミダゾールー 1 —ィル） —4一二卜口安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3; δ ): 1.0.1.3(3H， m)， 1.36(3H， t， J=7.1Hz), 1.5-1.9(7H, m)， 2.2·2.4(1Η， m)， 3.99(2H, br s), 4.2.4.5(2H， m)， 6.53(lH, d, J=1.2Hz), 6.79(lH, d， J=8.5Hz), 7.76(lH, d， J=1.9Hz), 7.93(1H, dd, J=1.9, 8.5Hz).
MS(m/z): 327(M+).
製造例 7 7
4— ( 2—シクロへキシルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル） 一 3—ニトロべンゾニトリノレ
Figure imgf000191_0002
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ ): 1.0·2.0(10Η， m), 2.2-2.4(lH, m), 6.98(1H， d， J=1.2Hz), 7.19(lH, d， J=1.5Hz), 7.97(1H， d, J=8.5Hz)， 8.39(lH, dd, J=1.9, 8.1Hz), 8.80(1H， d， J=1.9Hz).
MS(m/z): 296(M+).
製造例 7 8
3—アミノー 4一 （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾールー 1—ィル） ベンゾニトリノレ
Figure imgf000191_0003
上記製造例 7 7で合成した 4— ( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） ー3 —ニトロべンゾニトリルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-画 R(DMSO-d6, δ ): 1.0·2.0(10Η， m)， 2.2-2.4(lH, m), 5.30(2H, br s)， 6.9"7.l(3H, m), 7.1-7.2(2H; m).
MS(m/z): 266(M+). 製造例 7 9
1― ( 4—ブロモー 2—二トロブェニル）—一 2—シク.口へキシル一 1 H—ィミダゾール
Figure imgf000192_0001
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.0-2.0(10H, m)， 2.27(lH, tt, J=3.5, ll 6Hz)， 6.79(1H, d， J=1.6Hz): 7.09(1H, d， J=1.5Hz), 7.30(lH, d, J=8.1Hz), 7.86(lH, dd, J=2.3, 8.5Hz), 8.18(lH, d， J=2.3Hz).
MS(m/z): 352(M++3), 350(M++l).
製造例 8 0
5—ブロモー 2— ( 2—シク口へキシル 1 H—ィミダゾーノレ一 1_—ィル）—ァニリン
Figure imgf000192_0002
上記製造例 7 9で合成した 1一 （4—ブロモ一2—ニトロフエニル） 一2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾ一ルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
!H NMRCDMSO-de, δ ): 1.0-1.3(2H, m), 1.4.1.8(8H， m), 2.33(lH, tt, J=3.1, 11.6Hz)， 5.12(2H s)， 6.76(1H, dd, J=2.3, 8.1Hz), 6.94(1H， d, J=8.lHz), 6.99(2H, br s)， 7.04(1H， d, J=2.3Hz).
MS(m/z): 32l(M++2), 319(M+).
製造例 8 1 '
_( E ) - 3 - [ 3— _( 2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1 fル） 一4—ニトロフ ェニル] ァクリル酸メチル
Figure imgf000192_0003
製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
1H-画 R(CDC13, δ )·· 0.9 1.3(3H, m)， 1.5-1.9(7H, m)， 2.2-2.4(lH, m), 3.82(3H, s)， 6.57(1H, d J=16.2Hz), 6.84(1H, d, J=1.6Hz), 7.12(lH, d， J=1.5Hz), 7.5l(lH, d， J=2.0Hz), 7.69(lH, d; J=16.lHz); 7.76(1H, dd, J=1.9, 8.5Hz), 8.09(lH, d, J=8.5Hz).
MS(m/z): 355(M+).
製造例 8 2
( E ) - 3 - [ 4—ァミノ一 3— （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1 fル） フ ヱニル] ァクリル酸メチル
Figure imgf000193_0001
上記実施例 8 1で合成した （E ) —3— [ 3— （2—シクロへキシル一 1 H—イミダゾール一 1—ィル） 一4—ニトロフエニル] アクリル酸メチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.0-1.3(3H, m), 1.5·1.9(7Η， m)， 2.3·2.5(1Η, m), 3.78(3H, s)， 3.84(2H, s)
6.26(1H, d, J=15.8Hz), 6.81(1H， d， J=8.5Hz), 6.84(1H， d, J=1.6Hz), 7.15(lH, d, J=1.2Hz): 7.24(1H, d, J=1.9Hz)， 7.45(1H， dd, J=1.9， 8.5Hz), 7.58(lH, d, J=15.8Hz).
MS(m/z): 325(M+).
製造例 8 3
3 - ( 2—シクロペンチル一 1 H—イミダゾール— 1一^ fル）_— 4—二卜口安息香酸メチル
Figure imgf000193_0002
製造例 3と同様の操作を行レ、、 表題化 ^物を得た。
iH-NMR(CDCl3, 5 )： 1.3-2.0(8H, m)， 2.70(lH, quin, J=8.2Hz), 3.94(3H, s), 6.88(1H， d: J=1.6Hz), 7.11(1H, d， J=1.2Hz), 8.07(1H, d, J=8.5Hz), 8.10(lH, d, J=1.9Hz), 8.29(lH, dd, J=1.9; 8.5Hz).
MS(m/z): 315(M+).
製造例 8 4
4—アミノー 3— ( 2—シクロペンチルー 1 H—イミダゾ一ルー 1 fル） 安息香酸メチル Z61
' )6 l Vl \mVL= ¾ 'H8)T^ T '(ω 'HWI-O I '^UVL= '1 'H9)AL 0：( 9 'ΕΙΟ(ΙΟ)Η匪- Hi 對 [Ml 3 S 、 '(λ T^— 5 y {Λ^ ^Ά ^ -D -Z ^ 9 8 [! ¾ 3Ι
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£9£ LO/LOOZdT/13d 6LLZL0/800Z OAV m), 2.3-2.5(lH, m)， 4.45(2H， q, J=6.7Hz), 6.90(1H， d, J=1.2Hz), 7.15(1H， d， J=1.5Hz), 8.05(lH, d, J=1.9Hz), 8.06(1H， d， J=8.5Hz), 8.28(1H， dd, J=1.5, 8.5Hz).
MS(m/z): 359(M+).
製造例 8 7
. 4—アミノー 3— [ 2— ( 1—プロピルブチル） 一 1 H—イミダゾール一 1—ィル] 安息香酸 ェチル
Figure imgf000195_0001
上記製造例 8 6で合成した 4—ニトロ一 3— [ 2— （1—プロピルブチル） 一 1 H—イミダゾ 一ルー 1—ィル] 安息香酸ェチルより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得だ。
iH-NMRCCDCls, δ ): 0.75(3H, t， J=7.3Hz), 0.81(3H， t, J=7.3Hz), 1.0· 1.4(4Η， m), 1.35(3H, t,
J=7.lHz), 1.4 1.6(2H, m)， 1.6.1.8(2H, m), 2.4-2.6(lH, m)， 4.00(2H， br s)， 4.2·4.4(2Η, m)， 6.80(1H， d, J=8.9Hz), 6.87(1H, d， J=1.2Hz), 7.19(1H， d， J=1.2Hz), 7.77(lH, d， J=1.9Hz), 7.93(lH, dd, J=1.9, 8.5Hz).
MS(m/z): 329(M+).
製造例 8 8
2— （テトラヒ ドロピラン一 4 rル） イミダゾール
Figure imgf000195_0002
製造例 2と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.8-2.1(4H, m), 2.9·3.1(1Η, m)， 3.52(2H, dt, J=2.7, 11.6Hz), 4.05(2H, ddd, J=2.3, 4.2, 11.6Hz), 6.98(2H, s).
MS(m/z): 152(M+).
製造例 8 9
1— ( 2—二卜口一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一2— (テトラヒ ドロピラン一 4ーィ ル） 一 1 H— ^ Tミダゾール
Figure imgf000196_0001
上記製造例 88で合成した 2— (テトラヒドロピラン一 4—ィル） イミダゾールょり、 製造例 3と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3) δ): 1.51.7(2H, m), 1.92.2(2H, m)， 2.5-2.7(lH, m), 3.3l(2H, dt, J=2.2, 11.8Hz), 3.99(2H, ddd, J=2.0， 4.2, 11.6Hz), 6.86(1H， d, J=1.5Hz), 7.16(lH, d， J=1.2Hz), 7.62(lH, d, J=8.lHz), 8.03(1H, dd; J=1.9, 8.5Hz), 8.33(lH, d, J=1.9Hz).
MS(m/z): 341(M+).
製造例 90
2- [2- (テトラヒ ドロピラン一 4 Γル） 一 1 H—イミダゾール一 1—ィル] —5—トリ フノレオロメチノレアユリン
Figure imgf000196_0002
上記製造例 89で合成した 1— (2—ニトロ一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一2— (テ トラヒ ドロピラン一 4—ィル） 一1H—イミダゾールより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化 合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.5-1·8(2Η, m)， 1.9-2.K2H, m)， 2.6-2.8(lH, m), 3.34(2H, ddt, J=2.3, 3.5:
11.9Hz)， 3.78(2H, br s)， 3.94.l(2H, m), 6.87(1H， d, J=1.2Hz), 7.0-7. l(2H, m), 7.1-7.3(2H, m).
MS(m/z): 311(M+).
製造例 91
3— [1— (4—フルオロー 2—ニト フエニル） 一1H f ミダゾール一 2—ィル 1 プロパ ン酸ェチル
Figure imgf000196_0003
1， 4—ジフルオロー 2—二トロベンゼン 239mg、 3 - (1H—ィミダゾール一 2 fル） プロパン酸ェチル 252mg、 炭酸力リウム 4151«8及び1^， N—ジメチルァセ卜アミ ド 1 Om Lを 64時間 100°Cに加熱した。 反応液を酢酸ェチルで希釈後、 ろ過した。 減圧下濃縮し、 シリ 力ゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 220 m gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.21(3H, t, J=7.3Hz), 2.6-3.0(4H, m)， 4.08(2H, q， J=7.3Hz); 6.86(lH, d, J=1.5Hz), 7.08(1H, d, J=1.5Hz), 7.47.6(2H， m)， 7.80(1H， dd, J=2.9, 7.5Hz).
MS(m/z): 308(M++1), 187(base).
製造例 92
3 -_[ 1 - (2—ァミノ一 4—フルオロフェニル） 一 1H Tミダゾール一 2 fル] プロパ ン酸ェチル
Figure imgf000197_0001
上記製造例 91で合成した 3— [1— (4—フルオロー 2—ニトロフエニル） — 1H—イミダ ゾールー 2—ィル]プロパン酸ェチル 21 Omgを酢酸 lmL、水 lmLに溶解させたのち、 85% 次亜硫酸ナトリウム 533mgを力 Pえ、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を放冷し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 100 m gを得た。
Ή-匪 R(CDC13, 5)： 1.21(3H, t, J=7.1Hz), 2.7-3.0(4H, m), 3.82(2H, br s), 4.07(2H， q,
J=7.lHz), 6.4-6.6(2H, m), 6.87(lH, d, J=1.2Hz), 7.03(lH, dd, J=5.8, 8.5Hz), 7.10(lH, d， J=1.2Hz).
MS(m/z): 277(M+), 204(base).
製造例 93
3 - C 1 - (4—メチル一2—ニトロフエニル） 一1H—イミダゾール一 2 Γル] プロパン
，
酸ェチル '
Figure imgf000197_0002
1一フルォロ一 4一メチル一2—ニトロベンゼン 239m g、 3 - ( 1 H—イミダゾール一 2 一ィル） プロパン酸ェチル 252m g、 炭酸カリウム 415mg及び N, N—ジメチルァセトアミ ド 10 m Lを 100 °Cで 1 1. 5時間攪拌した後、 1301で 6時間攪拌した。 反応液をジェチル エーテルで希釈後、 水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒留 去し、 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル） に付し、 表題化合物 4 2 2 m gを得た。 iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.2l(3H; t, J=7.2Hz), 2.53(3H, s), 2.6·3.0(4Η， m)， 4.08(2H， q， J=7.2Hz) 6.86(1H, d, J=1.5Hz), 7.07(1H, d， J=1.5Hz), 7.36(lH, d, J=7.8Hz), 7.5-7.6(lH, m), 7.8·7.9(1Η, m).
MS(m/z): 304(M++1)， 183(base).
製造例 94
3 - [ 1一 _( 2—ァミノ一 4—メチルフエニル） 一 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル" I プロパン 酸ェチル
Figure imgf000198_0001
上記製造例 9 3で合成した 3— [ 1— (4—メチル一2—ニトロフエニル） 一 1 H—イミダゾ 一ルー 2—ィル] プロパン酸ェチルより、 製造例 9 2と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。 iH NMR(CDCl3, 5)： 1.2l(3H, t， J=7.1Hz), 2.3l(3H, s), 2.6-3.0(4H, m)， 3.60(2H, br s), 4.09(2H, q, J=7.lHz), 6.5.6.7(2H， m), 6.88(1H, d， J=1.2Hz), 6.94(lH, d， J=8.lHz), 7.09(1H, d, J=1.2Hz).
MS(m/z): 273(M+), 200(base).
製造例 9 5
3 - J 1 - (4ーァセチル一 2—ニトロフエニル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] プロパ ン酸ェチル
Figure imgf000198_0002
4 ' 一フルォロ一 3 ' —ニトロァセトフエノン 2. 04 g、 3— ( 1 H一^ f ミダゾール一 2— ィル） プロパン酸ェチル 1. 8 7 g、 炭酸カリウム 3. 0 7 §及び^^, N—ジメチルァセトアミ ド 28mLの混合物を 1 6. 5時間 1 00でにて加熱した。 反応液を放冷した後、 ジェチルエーテル 6 OmLを加えろ過した。 ろ液に水 1 0 OmLを加え有機層を分離し、 水層をジェチルエーテル 1 0 OmLで抽出した。 有機層を併せ、 水 2 0 mLで 2回及び飽和食塩水 1 0 mLで 1回順次洗浄し た。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し、 表題化合物 2 . 5 4 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.21(3H, t, J=7.lHz), 2.6.3.0(7H， m), 4.08(2H, q， J=7.lHz), 6.89(1H, d, J=1.5Hz), 7.11(1H, d， J=1.5Hz), 7.66(lH, d, J=8.3Hz), 8.30(lH, dd， J=1.9, 8.3Hz), 8.57(1H, d, J=1.9Hz).
MS(m/z): 332(M++1), 21l(base).
製造例 9 6
3 - _[ 1 - ( 4—ァセチル一 2—ァミノフエ二ル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィル] プロパ ン酸ェチル
Figure imgf000199_0001
上記製造例 9 5で合成した 3— [ 1一 （4一ァセチルー 2—ニトロフエニル） 一 1 H—イミダ ゾール一 2—ィル] プロパン酸ェチルより、 製造例 4と同様にして、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, 5 )： 1.21(3H， t, J=7.2Hz), 2.60(3H, s)， 2.7-3.0(4H, m), 3.89(2H, br s),
4.09(2H, q， J=7.2Hz), 6.91(1H, d, J=1.5Hz), 7.13(lH, d, J=1.5Hz), 7.17(lH, d, J =8.1Hz), 7.36(lH, dd， J=1.5, 8.1Hz), 7.4l(lH, d, J =1.5Hz).
MS(m/z): 301(M+), 228(base).
製造例 9 7
3— 「 1一 （2—ニトロ一 4—トリフルォロメチルフエ二ル） 一 1 H—イミダゾール一 2—ィ ル 1 プロパン酸ェチル
Figure imgf000199_0002
2—フルオロー 5—トリフルォロニトロベンゼンより、 製造例 3と同様にして、 表題化合物を 得た。
iH-NMR(CDCl3, δ )： 1.2l(3H, t, J=7.2Hz), 2.73(2H, t, J=7.lHz), 2.8 3.0(2H， m), 4.08(2H， q， J=7.2Hz), 6.89(1H， d, J=1.2Hz), 7.12(lH, d, J=1.2Hz), 7.73(lH, d, J=8,5Hz), 8.02(lH, dd， J=1.9, 8.5Hz), 8.32(1H， d, J=1.9Hz).
MS(m/z)： 357(M+), 81 (base) . 製造例 9 8
3 - [ 1一 （2—アミノー 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1 H—イミダゾ一ルー 2 ( ル 1 プロパン酸ェチル
Figure imgf000200_0001
上記製造例 9 7で合成した 3— [ 1— ( 2—ニトロ一 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 1
H—イミダゾール一 2—ィル]プロパン酸ェチルより、製造例 4と同様にして、表題化合物を得た。
Ή-匪 R CDCls, 5 )： 1.22(3H, t, J=7.3Hz), 2.7.3.0(4H， m), 3.97(2H, br s)， 4.08(2H, q, J=7.3Hz), 6.90(1H, d, J=1.5Hz), 7.0-7. l(2H, m)， 7.13(lH, d， J=1.5Hz), 7.19(1H， d, J=7.7Hz).
MS(m/z): 327(M+), 254(base).
製造例 9 9
5 - [(E) 一 2—エトキシカルボ二ルビニル] —3—メチル一 1 H—ピロール一 2—カルボン 酸ェチル
o ο
5—ホルミル一 3—メチル一 1 Η—ピロール一 2—カルボン酸ェチル 4 7 O m g、 マロン酸モ ノエチル 3 7 8 m g、 ピぺリジン 0 . 0 5 m L及びピリジン 6 m Lを混合し、 1 0 0でで3 8時間 攪拌した。 反応液に氷水を加えて、 析出物をろ取し、 水洗した後、 加熱下通風乾燥し、 表題化合物 3 1 1 m gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.3l(3H, t, J=7.'lHz), 1.37(3H, t, J=7:lHz), 2.32(3H, s)， 4.24(2H, q， J=7.lHz), 4.36(2H, q, J=7.1Hz), 6.20(lH, d, J=16.0Hz), 6.36(lH, d, J=2.7Hz), 7.45(lH, d, J=16.0Hz), 9.27(1H, br s).
MS(m/z): 251(M+), 159(base).
製造例 1 0 0
5— [ (E) — 2—エトキシカルボ二ルビ二ノレ] —4ーメチノレー 1 H—ピロ一ルー 2—力ルボン 酸ェチル
Figure imgf000201_0001
製造例 99と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMR(CDCl3, δ): 1.32(3H, t, J=7.lHz), 1.36(3H; t， J=7.lHz), 2.20(3H， s)， 4.25(2H， q, J=7.lHz), 4.34(2H, q, J=7.lHz), 6.14(1H, d, J=16.0Hz), 6.72(lH, d, J=1.9Hz), 7.58(lH, d， J=16.0Hz)， 9.29(1H, br s).
MS(m/z): 251(M+)， 160base).
製造例 1 01
5 - [(E) — 2—エトキシカルボ二ルビニル]■— 3 4—ジメチルー 1 H—ピロ一ル一 2—力 ルボン酸ェチル
Figure imgf000201_0002
製造例 99と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
iH-NMRCCDCls, δ): 1.32(3H, t， J=7.1Hz), 1.37(3H, t, J=7.lHz), 2.10(3H, s)， 2.25(3H, s)， 4.24(2H, q, J=7.1Hz), 4.34(2H, q， J=7.lHz), 6.09(1H， d, J=16.2Hz), 7.57(lH, d， J=16.2Hz), 8.91(1H， br s).
MS(m/z): 265(M+, base).
製造例 1 02
5—クロ口一 2— (2—シクロへキシルー 1 H—イミダゾール一 1 fル） 一3—ニトロピリ ジン
Figure imgf000201_0003
2, 5—ジクロ口一 3—ニトロピリジン 1. 00 g、 2—シクロへキシルイミダゾール 1. 56 g、 ヨウ化ナトリウム 50 Om g及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 25 mLを混合し 1 60でで 1 5 . 5時間攪拌した。 氷水にあけて、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で 順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルクロマ卜グ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) に付し、 表題化合物 1 . 0 8 gを得た。
iH-NMR(CDCl3, δ ): 1.1-1.4(3H, m)， 1.5·1.9(7Η， m)， 2.4.2·6(1Η, m), 6.84(lH, d, J=1.5Hz), 7.09(1H, d, J=1.5Hz)， 8.37(1H， d， J=2.3Hz), 8.77(lH, d, J=2.3Hz).
MS(m/z): 308(M++2), 306(M+), 55(base).
製造例 1 0 3
3—ァミノ一 5—クロ口一 2— _( 2—シクロへキシル一 1 H—ィミダゾール一 1—ィル） _ピリ ジン
Figure imgf000202_0001
上記製造例 1 0 2で合成した 5—クロ口一 2— ( 2—シクロへキシルー 1 H— ^ Tミダゾール一 1一ィル） —3—ニトロピリジンより、 製造例 4と同様の操作を行い、 表題化合物を得た。
!H NMRiCDCls, δ ): 1.1-1.3(3H, m), 1.5·1·9(7Η， m), 2.4-2.6(lH, m), 3.77(2H, br s), 6.93(lH, d， J=1.4Hz), 7.13(1H, d, J=1.4Hz)， 7.16 (1H， d， J=2.3Hz), 7.92(lH, d, J=2.3Hz).
MS(m/z): 278(M++2), 276(M+)， 135(base). 製剤例 1 ：錠剤
m g 旋
活性成分 5 . 0
でん粉 1 0 . 0
乳糖 7 3 . 0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 1 0 . 0
タノレク 1 . 0
ステアリン酸マグネシウム 1 . 0
1 0 0 . 0
活性成分を 7 0 μ πι以下の粒度に粉砕し、 それにでん粉、 乳糖及びカルボキシメチルセルロース カルシウムを加えてよく混合する。 1 0 %のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、 顆粒 を製造する。 乾燥後粒径を 1 0 0 0 μ πι前後に整粒し、 これにタルク及びステアリン酸マグネシゥ ムを混合し、 打錠する。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000204_0001
式中、
R1及び R 2はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；場合によりヒドロキシ基ノ、ロゲン原子、 d 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 Ci 6アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 . ォキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよい アルキル基又は d —6アルコキシ基；場合によりヒドロキシ基、 d— 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アル キニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルキル基、 （： 6アルコキシ基、 1〜9 個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 アミノ基、 炭素環式基もしくは複素環式基に よって置換されていてもよいァシル基；場合により アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_ 6アルキニル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によ つて置換されていてもよいアミノ基； ヒ ドロキシ基；又は場合によりハロゲン原子、 Ci-eアルキ ル基、 Ci 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 ニトロ基 もしくはアミノ基によつて置換されてレ、てもよいピリミジニル基を表し、
R3は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子 を有する C 1—6ハロアルコキシ基、 カルボ シ基、 C〗—6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル 基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により Ci_6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2-6 アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環 式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド 基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素 環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2_6アル ケニル基、 C2 6アルキニル基、 C 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C i 6アルコキシカルボ二 ル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換 されていてもよい C〗—9アルキル基、 C2 9アルケニル基又は C2 9アルキニル基；場合によりハ ロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 （： 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 Ci— 6アルコキシ基 （ここで、 該じ 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基及び —6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基、
1〜9個のハロゲン原子を有する' (： 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 Ci-eアルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式 基によってさらに置換されていてもょレ、：)、 1〜 9個のハロゲン原子を有する Cr_6ハロアルコキシ 基、 カルボキシ基、 （： 6アルコキシカルボ二ル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 カル バモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式基によって置換されていてもよいァリール基、 飽和炭素 環式基又は飽和複素環式基；カルボキシ基； アルコキシカルボニル基 （ここで、 該 Ci-eァ ルコキシカルボニル基における アルコキシ部分は場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 · d 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素 環式基によってさらに置換されていてもよい）；アミド基（ここで、該アミ ド基におけるァミノ部分 は場合により C ,-6アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン 原子を有する ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1
〜 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）；又は力ルバモイル基（ここで、該カルバモ ィル基におけるァミノ部分は場合により アルキル基、 C 2 6アルケニル基、 C 2 6アルキニ ル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する Ci-eハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び 複素環式基から選ばれる 1〜2個の置換基によってさらに置換されていてもよい） を表し、
R4は水素原子；ヒ ドロキシ基；場合によりヒ ドロキシ基、ハロゲン原子、 C^ 6アルコキシ基、
,，
丄〜 9個のハロゲン原子を有する C 6ハ 0アルコキシ基、 カルボキ、ン基、 C^-eアルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もしくはォキソ基によって置換 されていてもよい C 6アルキル基；又は場合により C! 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 —6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素 環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基を表 し、
R5及び R8はそれぞれ独立に水素原子；ハロゲン原子；場合によりヒ ドロキシ基ノ、ロゲン原子、 d— 6アルコキ.シ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci— 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 d— 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基もしくは ォキソ基によって置換されていてもよい C!— 6アルキル基、 （^ ァルケニル基又はじ ^ァルコ キシ基；シァノ基；又は二卜口基を表し、
R6及び R 7はそれぞれ独立に水素原子;ハロゲン原子;場合によりヒ ドロキシ基ノ、ロゲン原子、 d— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci— 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により（： 一 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C — 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基に よってさらに置換されていてもよい）、 アミド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは 複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハ ロゲン原子、 C -eアルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 （： 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 （： 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミド基もしくは力ルバモイル基によ つて置換されていてもよい） によって置換されていてもよい Ci_6アルキル基、 C2_6アルケニル 基、 C2— 6アルキニル基又は アルコキシ基；シァノ基；場合により アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2-6アルキニル基 （ここで、 該じ — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基及び C2 _6アルキニル基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する（： 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカル ボニル基、 Ci— 6アルカノィル基、 アミノ基、 アミド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基 もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、アルカノィル基、炭素環式基及び複素 環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲ ン原子、 C 1—6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 1—6アルコキシ基、 カル
- ボキシ基、 C — 6アルコキシカルボニル基、'アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって 置換されていてもよい） から選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアミノ基； 場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 。 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキ ニル基、 — 6アルコキシ基 （ここで、 該 C _6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2-6アルキニ ル基及び Ci-eアルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 ァ ルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci— 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 ァ ルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜 9個のハロゲン原子を 有する C 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 — 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい炭素環式基又は複素環式基； COR 9；又は S02R9を表し、
R9は水素原子；ヒドロキシ基；場合によりヒドロキシ基、ハロゲン原子、 C!— 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C!— 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 — 6アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により 一 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2-6アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する C — 6ハロアルキル基、 了 ルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換され ていてもよい）、 アミ ド基、 ォキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び 複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci_6アルキル基、 C2_6 アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C — 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 — 6アルコキシカル. ボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって 置換されていてもよい アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基又は Ci_6アル コキシ基；場合により アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 じ 6アルコ キシ基 （ここで、 該じ 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基及び C — 6アルコ キシ基はそれぞれ独立に場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9個 のハ口ゲン原子を有する C — 6ハロアルコキシ基、力ルボキシ基、 C — 6アルコキシ力ルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式 基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個のハロゲン原子を有ずる ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合により それぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 一 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6ァ ルキニル基、 じ 6アルコキシ基、 カルボ 4シ基、 C アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 了 ミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） から選ばれる 1〜 2個の置換基に よって置換されていてもよいアミノ基；又は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アル キル基、 C2— 6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 — 6アルコキシ基 （ここで、 該じ 6アルキ ル基、 C2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基及び Ci_6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合に よりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci-eアルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci— 6 ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 d-fiアルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されて いてもよい）、 1〜9個のハロゲン原子を有する ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 — 6ァ ルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により アル キル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 1〜 9個のハロゲン原子を有する C 6ハロ アルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及 Ό¾素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によって さらに置換されていてもよい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基及び複素環式基 (ここで、該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基ノ、ロゲン原子、
Cj 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 Ci 6アルコキシ基、カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されて いてもよレ、） 力 ら選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されていてもよいアジリジン一 1—ィル 基、 ァゼチジン 1ーィル基、 ピロリジン一 1 fル基、 ピぺリジン一 1 fル基、 ピぺラジン一
1 rル基、 モルホリン一 1—ィル基もしくはピラゾ一ル一 1—ィル基を表し、
Xは S又は oを表し、
A A2及び A3はそれぞれ独立に N又は Cを表す、 但し、 A1 A2及び A3がそれぞれ Nを表 す場合は、 R R 2及び R 8はそれぞれ存在しない、
で示されるキノキサリン誘導体又はその塩。
2. A 1が Cを表し且つ R 1が水素原子を表す請求の範囲第 1項に記載のキノキサリン誘導体。
3. A2が Nを表す請求の範囲第 1又は 2項に記載のキノキサリン誘導体。
4. A 3が Cを表し且つ R 8が水素原子を表す請求の範囲第 1〜 3項のレ、ずれかに記載のキノキサ リン誘導体。 ·:
5. R3が場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 じ 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原 子を有する Ci— 6ハロアルコキシ基、'カルボキシ基、 Ci— 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィ ル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により Ci-eアルキル基、 C 2-6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、炭素環 式基及び複素環式基から選ばれる 1〜 2個の置換基によってさらに置換されていてもよい）、アミ ド 基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素 環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2_6アル ケニル基、 C2 6アルキニル基、 Ci 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C^ 6アルコキシカルボ二 ル基、 アミノ基、 アミ，ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） によって置換 されていてもよい C^ 9アルキル基もしくは C2 9アルケニル基；又は場合によりハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 （： 6アルコキシ基 (ここで、該 Ci 6アルキル基、' C 2 6アルケニル基、 C 2 6アルキ ル基及び アルコキシ基 はそれぞれ独立に場合によりハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 Ci-eアルコキシ基、 1〜9個のハロ ゲン原子を有する Ci_6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 ^ 6アルコキシカルボニル基、 アル カノィル基、 アミノ基、 アミド基、 力ルバモイル基、 炭素環式基もしくは複素環式基によってさら に置換されていてもよい）、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci— 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ 基、 アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 炭 素環式基もしくは複素環式基によつて置換ざれていてもよレ、飽和炭素環式基を表す請求の範囲第 1 項に記載のキノキサリン誘導体。
6. R3が場合によりカルボキシ基によって置換されていてもよい Ci-gアルキル基もしくは C2 -9アルケニル基；又は C5_7シクロアルキル基を表す請求の範囲第 5項に記載のキノキサリン誘導 体。
7. R4が水素原子；又は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜9 個のハロゲン原子を有する d 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C〗_6アルコキシカルボニル 基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミド基、 >力ルバモイル基もしくはォキソ基によって置換されて いてもよい C i _ 6アルキル基を表す請求の 囲第 1項に記載のキノキサリン誘導体。
8. R4が水素原子又は アルキル基を表す請求の範囲第 7項に記載のキノキサリン誘導体。
9. A3が Cを表し且つ R5及び R8がともに水素原子を表す請求の範囲第 1項に記載のキノキサ リン誘導体。
10. R6がハロゲン原子；場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜
9個のハロゲン原子を有する C! 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 C アルコキシカルボ二 ル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により Ci— 6アルキル基、 C2_6ァ ルケニル基、 C2-6ァレキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する C! 6ハロアルキル基、 アル カノィル基、 炭素環式基及び複素瑷式基から選ばれる 1〜2個の置換基によってさらに置換されて いてもよい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該 炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 Ci-eアル キル基、 C2_6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 アルコキシ基、 カルボキシ基、 Cj— 6 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていても よい） によって置換されていてもよい アルキル基；又は COR9を表し且つ R9が場合により
Cj— 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 Ci— 6アルコキシ基 （ここで、 該' C — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_ 6アルキニル基及び C アルコキシ基はそれぞれ独立 に場合によりヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 1〜 9個のハロゲン原子を有す る C ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 — 6アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 了 ミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置 換されていてもよレ、）、 1〜 9個のハロゲン原子を有する — 6ハロアルキル基、 アルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C — 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくはカル バモイル基によって置換されていてもよい） から選ばれる 1〜2個の置換基によって置換されてい てもよぃァミノ基又は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 C^ -eアルキル基、 C2_6アルケ ニル基、 C2 6アルキニル基、 Ci-eアルコキシ基（ここで、 該じ 6アルキル基、 C2_6アルケニ ル基、 C2_6アルキニル基及び Ci 6アルコキシ基はそれぞれ独立に場合によりヒ ドロキシ基、 ハ ロゲン原子、 C! 6アルコキシ基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci-eハロアルコキシ基、 力 ルポキシ基、 じ アルコキシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基、 アミ ド基、 力ルバモイ ル基、 ォキソ基、炭素環式基もしくは複素環式基によってさらに置換されていてもよい）、 1〜9個 のハロゲン原子を有する C — 6ハロアルコキシ基、カルボキシ基、 C 6アル キシカルボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により Ci— 6アルキル基、 C2_6アルケニ ル基、 C2— 6アルキニル基、 1〜9個のハロゲン原子を有する Ci— 6ハロアルキル基、 アルカノィ ル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1 2個の置換基によってさらに置換されていても よい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基及び複素環式基 （ここで、 該炭素環式基 及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、ハロゲン原子、 アルキル基、 C2
—6アルケニル基、 C2^6アルキニル基、 C 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 アルコキシ力
5 ルポ二ル基、 アミノ基、 アミド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていてもよい） から選 ばれる 1 2個の置換基によって置換されていてもよいアジリジン一 1 rル基、 ァゼチジン一 1 —ィル基、 ピロリジン 1—ィル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基、 モルホ リン一 1—ィル基もしくはピラゾール一 1—ィル基を表す請求の範囲第 1項に記載のキノキサリン 誘導体。
0
1 1. R6がハロゲン原子；場合によりハロゲン原子によって置換されていてもよい Ci アルキ ル基；又は COR9を表し且つ R9が場合により 1 2個の アルキル基によって置換されてい てもよぃァミノ基又は場合により アルキル基 （ここで、 該じ アルキル基は場合によりヒ ドロキシ基でさらに置換されていてもよレ、） によって置換されていてもよいピぺラジン一 1ーィル5 基を表す請求の範囲第 10項に記載のキノキサリン誘導体。
12. R 7がハロゲン原子；又は場合によりヒ ドロキシ基、 ハロゲン原子、 じ〗 アルコキシ基、 1 9個のハロゲン原子を有する（： 6ハロアルコキシ基、 カルボキシ基、 — 6アルコキシカル ボニル基、 アルカノィル基、 アミノ基 （ここで、 該ァミノ基は場合により Ci-eアルキル基、 C2_0 6アルケニル基、 C 2 6アルキニル基、 1 9個のハロゲン原子を有する Ci 6ハロアルキル基、 了 ルカノィル基、 炭素環式基及び複素環式基から選ばれる 1 2個の置換基によってさらに置換され ' ていてもよい）、 アミ ド基、 力ルバモイル基、 ォキソ基、 炭素環式基もしくは複素環式基 （ここで、 該炭素環式基及び複素環式基は場合によりそれぞれさらにヒドロキシ基、 ハロゲン原子、 ァ ルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 Ci-eアルコキシ基、 カルボキシ基、 ―5 6アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アミ ド基もしくは力ルバモイル基によって置換されていて もよい） によつて置換されていてもよい C 6アルコキシ基を表す請求の範囲第 1項に記載のキノ キサリン誘導体。
13. R7がハロゲン原子又は (： ^アルコキシ基を表す請求の範囲第 12項に記載のキノキサリ ン誘導体。
1 4 . Xが Oを表す請求の範囲第 1〜1 3項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体。
1 5 . 請求の範囲第 1〜1 4項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩を含有する P D E 9阻害剤。
1 6 . 請求の範囲第 1〜1 4項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩及び製薬学的 に許容されうる担体を含んでなる医薬組成物。
1 7 . 請求の範囲第 1〜1 4項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩を有効成分と して含むことを特徴とする、 過活動膀胱、 頻尿、 尿失禁、 前立腺肥大症に伴う排尿障害、 神経因性 膀胱、 間質性膀胱炎、 尿路結石、 前立腺肥大症、 勃起障害、 認知障害、 神経障害， アルツハイマー 病、 肺高血圧症、 慢性閉塞性肺疾患、 虚血性心疾患、 高血圧、 狭心症、 心筋梗塞、 動脈硬化、 血栓 症、 塞栓症、 I型糖尿病又は I I型糖尿病の処置剤。 .
1 8 . 請求の範囲第 1〜1 4項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩を投与するこ とを特徴とする、 ヒ 卜又はその他の哺乳動物における P D E 9関連疾患の治療又は処置方法。
1 9 . 請求の範囲第 1〜1 4項のいずれかに記載のキノキサリン誘導体又はその塩の P D E 9関 連疾患の治療又は処置のための使用。
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