KR20090097919A - 퀴녹살린 유도체 - Google Patents

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KR20090097919A
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슈이치로 사토
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고타로 고탄다
아츠시 신보
요우이치 나카노
히데오 고바야시
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아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

PDE9 저해 작용을 갖고, 배뇨 장해 등의 치료제로서 유용한 식 (Ⅰ)
Figure 112009041791724-PCT00752
식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 아실기, 아미노기 등을 나타내고,
R3 은 알킬기, 아릴기, 포화 탄소 고리형기, 포화 복소 고리형기, 아실기 등을 나타내고,
R4 는 수소 원자, 히드록시기, 알킬기 또는 아미노기를 나타내고,
R5 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내고,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 시아노기, 아미노기, 탄소 고리형기, 복소 고리형기, COR9 또 는 SO2R9 를 나타내고,
R9 는 수소 원자, 히드록시기, 알킬기, 아미노기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기 등을 나타내고,
X 는 S 또는 O 를 나타내며,
A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 N 또는 C 를 나타낸다,
로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염을 개시한다.

Description

퀴녹살린 유도체{QUINOXALINE DERIVATIVE}
본 발명은 포스포디에스테라아제 타입 9 (PDE9) 저해 작용을 갖고, 배뇨 장해 등의 치료제로서 유용한 신규 퀴녹살린 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
배뇨 장해는 배출시에 충분한 세기로 배뇨를 배출할 수 없는 배출 장해와, 축뇨기(期)에 소변을 유지할 수 없는 축뇨 장해로 크게 나뉘어진다. 현재, 배출 장해의 치료에서는
Figure 112009041791724-PCT00001
1 차단제가, 또 축뇨 장해의 치료에서는 항콜린제가 많이 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는 장기적인 치료 효과가 충분하지 않거나, 부작용으로 인하여 생활의 질 (QOL) 이 저하되거나 하는 등의 결점을 갖고 있기 때문에, 지금까지와는 다른 새로운 작용 기전, 예를 들어, 칼륨 채널 개구 작용이나 고리형 구아노신3',5'-1 인산 (cGMP) 분해 저해 작용 등에 기초하는 약제의 개발이 요구되고 있다.
cGMP 는 평활근 이완, 기억ㆍ학습 기능 조절, 망막의 광반응, 세포 증식, 면역 반응 등 다채로운 세포 사상 (事象) 에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있다. 정상 세포 내에서는, 일산화질소 (NO)-cGMP 계에 의한 cGMP 의 합성 및 PDE 계에 의한 cGMP 의 분해 레벨이 유지되고 있지만, 질환 상태의 세포에서는, 세포에 있어 서의 NO-cGMP 계의 기능이 저하되어, 세포 내의 cGMP 의 합성 레벨이 낮게 되어 있다. 한편, cGMP 의 분해 레벨은 변함없기 때문에, 질환 상태의 세포에 있어서의 cGMP 의 농도는 낮은 상태에 있다. 따라서, 세포에 있어서의 cGMP 의 분해를 저지하여, 세포 내 cGMP 의 농도 저하를 시정하는 것이 질환의 치료 또는 예방에 유효할 것으로 기대된다.
PDE 에는 수많은 타입이 존재하지만, cGMP 를 특이적으로 분해시키는 것은 타입 5 (PDE5), 타입 6 (PDE6) 및 타입 9 (PDE9) 이다. 그 중에서도, PDE9 는 가장 낮은 Km 값을 나타내기 때문에 (J. Biol. Chemistry, VOL.273, No.25, 15559-15564 (1998)), cGMP 에 대한 친화성이 높아, cGMP 의 분해에 더욱 더 크게 관여하고 있다고 생각할 수 있다.
PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서의 피라졸로피리미딘 유도체가 PCT 국제공개 WO 03/037432 팜플렛, PCT 국제공개 WO 03/037899 팜플렛 및 PCT 국제공개 WO 2004/018474 팜플렛에 개시되어 있고, 그 유도체에 대해서는, 예를 들어, 인슐린 저항성 질환 등의 치료에 유용하다는 것, 순환기 장해 등의 치료에 유용하다는 것, 그리고 인지ㆍ학습ㆍ기억능의 개선에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
그러나, PDE9 저해 작용과 요로계 질환에 대한 치료 효과의 관련성에 대하여 논한 문헌은 전혀 존재하지 않는다.
한편, J. Med. Chem., 34, 2671-2677 (1991) 에는 PDE1 저해 작용 및 PDE4 저해 작용을 갖는 퀴녹살린 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 이 문헌에는 그 유도체가 PDE9 저해 작용을 갖는다는 것, 그리고 PDE9 저해 작용이 배뇨 장해 등의 치료에 유용하다는 것에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 PDE9 저해 작용을 갖고, 배뇨 장해 등의 치료제로서 유용한 신규 퀴녹살린 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, PDE9 의 저해가 과활동 방광, 빈뇨ㆍ요실금, 전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장해 등의 배뇨 장해, 요로 결석 등의 요로에 관계된 여러 가지 질환의 치료에 유효하다는 것을 발견하였고, 그리고, 이 발견에 기초하여, PDE9 저해 작용을 갖고, 배뇨 장해 등의 치료제로서 유용한 신규 퀴녹살린 유도체를 창제하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여, 본 발명에 의하면, 식 (Ⅰ)
Figure 112009041791724-PCT00002
식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자；할로겐 원자；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기；경우에 따라 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 아미노기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아실기；경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기；히드록시기；또는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 니트로기 혹은 아미노기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기를 나타내고,
R3 은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기, C2-9 알케닐기 또는 C2-9 알키닐기；경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴기, 포화 탄소 고리형기 또는 포화 복소 고리형기；카르복시기；C1-6 알콕시카르보닐기 (여기에서, 그 C1-6 알콕시카르보닐기에 있어서의 C1-6 알콕시 부분은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다)；아미드기 (여기에서, 그 아미드기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다)；또는 카르바모일기 (여기에서, 그 카르바모일기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
R4 는 수소 원자；히드록시기；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기；또는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고,
R5 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자；할로겐 원자；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기；시아노기；또는 니트로기를 나타내고,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자；할로겐 원자；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기；시아노기；경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 되는 탄소 고리형기 또는 복소 고리형기；COR9；또는 SO2R9 를 나타내고,
R9 는 수소 원자；히드록시기；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기； 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기；또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내고,
X 는 S 또는 O 를 나타내고,
A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 N 또는 C 를 나타낸다. 단, A1, A2 및 A3 이 각각 N 을 나타내는 경우, R1, R2 및 R8 은 각각 존재하지 않는다,
로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염이 제공된다.
본 명세서에 있어서, 「C1-6」, 「C1-9」, 「C2-6」, 「C2-9」 및 「C5-7」이라고 하는 표기는, 이것들이 부여된 기의 탄소 원자수가 그 표기에 있어서의 숫자의 범위 내에 있는 것을 의미한다.
그러나, 「C1-6 알킬기」는 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸기가 바람직하다. 또, 「C1-9 알킬기」는 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 그 구체예로서는, 상기 C1-6 알킬기에서 예시한 기 외에, 예를 들어, 1-에틸-n-프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 2-에틸-1, 1-디메틸-n-부틸, 1,2,3-트리메틸-n-부틸, 1,5-디메틸-n-헵탄-3-일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 탄소 원자수가 5 ∼ 9 개인 알킬기가 바람직하며, 특히 1-에틸-n-프로필기가 적합하다. 또, 「C2-6 알킬기」에는 메틸기를 제외한 상기 C1-6 알킬기에서 예시한 기가 포함되고, 그 중에서도 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸기가 바람직하다.
「C2-6 알케닐기」는 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 2 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸알릴, 1-펜테닐, 1-헥세닐기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 비닐, 알릴 및 이소프로페닐기가 바람직하다. 또, 「C2-9 알케닐기」는 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 2 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 그 구체예로서는, 상기 C2-6 알케닐기에서 예시한 기 외에, 예를 들어, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알키닐기」는 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 3 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 1-펜티닐기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 에티닐기가 바람직하다. 또, 「C2-9 알키닐기」는 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 3 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 그 구체예로서는, 상기 C2-6 알키닐기에서 예시한 기 외에, 예를 들어, 1-헵티닐, 4-에틸헵탄-5-이닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」는 C1-6 알킬기에 의해 치환된 옥시 (O) 기로서, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시기가 바람직하다.
「아실기」는 적당한 기에 의해 치환된 카르보닐 (C = O) 기로서, 예를 들어, C1-6 알킬카르보닐기, 아미드기, 카르바모일기 등을 들 수 있다.
「C3-8 시클로알킬기」에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸기가 포함되고, 그 중에서 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다. 또, 「C5-7 시클로알킬기」에는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸기가 포함된다.
「할로겐 원자」에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함되고, 특히 불소, 염소 및 브롬 원자가 바람직하다.
「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기」는 동일하거나 혹은 상이한 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의에 따르는 C1-6 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸, 1-클로로-2-브로모에틸, 펜타브로모에틸, 헵타플루오로프로필, 1-클로로-n-프로필, 2-브로모-2-메틸에틸, 3-클로로-n-펜틸, 2-브로모-3-클로로-n-헥실기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 동일하거나 혹은 상이한 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소 원자수가 1 혹은 2 개인 알킬기가 바람직하다. 또, 「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기」는, 상기 「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기」에 의해 치환된 옥시 (O) 기를 의미한다.
상기 식 (Ⅰ) 의 R3 의 정의에 있어서의 「포화 탄소 고리형기」에는 C3-8 시클로알킬기가 포함되고, 그 중에서도 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다. 또, 상기 식 (Ⅰ) 의 R3 의 정의에 있어서의 「포화 복소 고리형기」는, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소 고리형기를 의미하고, 예를 들어, 피롤리디닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사티오라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐기가 바람직하다.
상기 식 (Ⅰ) 의 R3 의 정의에 있어서의 「아릴기」에는 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄소 고리형기 및 방향족 복소 고리형기가 포함되고, 여기에서, 방향족 탄소 고리형기로서는 탄소 원자수가 6 ∼ 20 개인 방향족 탄소 고리형기가 포함되고, 구체적으로는, 예를 들어 페닐, 1-인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-안트릴, 1-아세나프테닐기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기가 바람직하다. 또, 방향족 복소 고리형기로서는, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 혹은 2 개 함유하고 또한 1 개의 고리가 5 혹은 6 원자 고리인 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 복소 고리형기가 포함되고, 예를 들어, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴기 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 단고리형의 방향족 복소 고리형기가 바람직하다.
상기 식 (Ⅰ) 의 R1 ∼ R4, R6, R7 및 R9 의 정의에 있어서의 「탄소 고리형기」에는, 상기에서 정의한 포화 탄소 고리형기 및 상기에서 정의한 아릴기에 있어서의 방향족 탄소 고리형기가 포함되고, 또 상기 식 (Ⅰ) 의 R1 ∼ R4, R6, R7 및 R9 의 정의에 있어서의 「복소 고리형기」에는, 상기에서 정의한 포화 복소 고리형기 및 상기에서 정의한 아릴기에 있어서의 방향족 복소 고리형기가 포함된다.
본 발명에서 바람직한 1 군의 화합물은, A1 이 C 를 나타내고 또한 R1 이 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은, A2 가 N 을 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, A3 이 C 를 나타내고 또한 R8 이 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R3 이 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 혹은 C2-9 알케닐기；또는 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 포화 탄소 고리형기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 이 중에서도, R3 이 경우에 따라 카르복시기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 혹은 C2-9 알케닐기；또는 C5-7 시클로알킬기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 적합하다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R4 가 수소 원자；또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 그 중에서도, R4 가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 적합하다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, A3 이 C 를 나타내는 경우에 있어서 R5 및 R8 이 모두 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R6 이 할로겐 원자；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기；또는 COR9 를 나타내고 또한 R9 가 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 또는 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내는 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 그 중에서도 R6 이 할로겐 원자 ; 경우에 따라 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기；또는 COR9 를 나타내고 또한 R9 가 경우에 따라 1 ∼ 2 개의 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 경우에 따라 C1-6 알킬기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기는 경우에 따라 히드록시기로 추가로 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 피페라진-1-일기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 적합하다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R7 이 할로겐 원자；또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 그 중에서, R7 이 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, X 가 O 를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물의 대표예로서는, 후기 실시예에 언급하는 것 이외에, 다음의 것을 들 수 있다.
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00003
1-시클로헥실-4-옥소-N,N-비스(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00004
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-프로폭시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00005
1-시클로헥실-N-(2-이소프로폭시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00006
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00007
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00008
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-트리플루오로메톡시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00009
1-시클로헥실-N,3-디메틸-4-옥소-N-(2-트리플루오로메톡시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00010
1-시클로헥실-N-메틸-N-[4-(1-메틸피페리딜)]-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00011
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00012
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00013
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(4-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00014
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-8-트리플루오로메톡시-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00015
1-(테트라히드로피란-4-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00016
8-아세틸-1-(테트라히드로피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴놀살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00017
8-클로로-N,N-디메틸-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00018
1-(모르폴린-4-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00019
1-(모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00020
8-아세틸-1-(모르폴린-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00021
1-(피롤리딘-1-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00022
1-(피롤리딘-1-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00023
8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00024
8-메톡시-N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00025
8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00026
8-클로로-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00027
N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00028
N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00029
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00030
N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00031
8-아세틸-1-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00032
7-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00033
8-메탄술포닐-1-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00034
1-(피페리딘-1-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00035
1-(피페리딘-1-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00036
8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00037
8-메톡시-N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00038
8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00039
8-클로로-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00040
N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00041
N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00042
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00043
N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00044
8-아세틸-1-(피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00045
7-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00046
8-메탄술포닐-1-(피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00047
1-(아제핀-1-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00048
1-(아제핀-1-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00049
1-(아제핀-1-일)-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00050
1-(아제핀-1-일)-8-메톡시-N,N,3-트리메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00051
1-(아제핀-1-일)-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00052
1-(아제핀-1-일)-8-클로로-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00053
1-(아제핀-1-일)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00054
1-(아제핀-1-일)-N,N,3-트리메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00055
1-(아제핀-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00056
1-(아제핀-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00057
8-아세틸-1-(아제핀-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00058
1-(아제핀-1-일)-7-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00059
1-(아제핀-1-일)-8-메탄술포닐이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00060
1-시클로헥실-7-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00061
1-시클로헥실-8-메탄술포닐이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
Figure 112009041791724-PCT00062
3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00063
3-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00064
3-(8-클로로-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00065
3-(8-클로로-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00066
3-(4-옥소-8-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00067
3-(2-메틸-4-옥소-8-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00068
4-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)부탄산,
Figure 112009041791724-PCT00069
5-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)펜 탄산,
Figure 112009041791724-PCT00070
3-(2-에틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00071
3-(2-에틸-3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00072
2-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일메틸)부탄산,
Figure 112009041791724-PCT00073
2,2-디메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00074
2-메틸-3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00075
2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00076
3-(7-메톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00077
3-(7-에톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00078
3-(4-옥소-7-프로폭시메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00079
3-(7-부톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00080
3-(7-메톡시메틸-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00081
3-(7-에톡시메틸-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00082
3-(2-메틸-4-옥소-7-프로폭시메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00083
3-(7-부톡시메틸-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00084
2-메틸-3-(7-메톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00085
2-메틸-3-(7-에톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00086
2-메틸-3-(4-옥소-7-프로폭시메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00087
2-메틸-3-(7-부톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
Figure 112009041791724-PCT00088
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복실산,
Figure 112009041791724-PCT00089
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸,
Figure 112009041791724-PCT00090
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00091
1-시클로헥실-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00092
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00093
8-클로로-1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00094
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00095
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00096
1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00097
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00098
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
Figure 112009041791724-PCT00099
1-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐-4-메틸피페라진,
Figure 112009041791724-PCT00100
1-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00101
등.
본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물은 또한, 치환기의 종류에 따라 염의 형태로 존재할 수 있고, 그 염으로서는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염；칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염；트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘 등의 유기염기와의 염；암모늄염；염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염；아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염으로서 존재할 수 있다. 이들 염 중, 특히 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물은, A1 및/또는 A2 의 종류에 따라, 예를 들어, 이하에 나타내는 (a) ∼ (c) 의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 반응 조건 등의 상세한 내용에 대하여는, 후기 실시예를 참조한다.
방법 (a)：이미다조퀴녹살린 골격을 갖는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조
상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, A1 이 C 를 나타내고, A2 가 N 을 나타내는 경우의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112009041791724-PCT00102
식 중, R1, R3 ∼ R8, A3 및 X 는 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 이미다조퀴녹살린 유도체는, 예를 들어, 식
Figure 112009041791724-PCT00103
식 중, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖고, Z 는 할로겐 원자를 나타낸다,
의 화합물을 식
Figure 112009041791724-PCT00104
식 중, R1 및 R3 은 상기의 의미를 갖는다,
의 이미다졸 화합물과 반응시켜, 식
Figure 112009041791724-PCT00105
식 중, R1, R3, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물을 얻고, 이어서, 얻어지는 식 (Ⅳ) 의 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원하고, 필요에 따라 단리한 후, 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응에 제공하고, 추가로 필요에 따라, 수소 원자 이외의 R4 를 도입함으로써 제조할 수 있다.
방법 (b)：트리아졸로퀴녹살린 골격을 갖는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조
상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, A1 및 A2 가 N 을 나타내는 경우의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112009041791724-PCT00106
식 중, R3 ∼ R8, A3 및 X 는 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 트리아졸로퀴녹살린 유도체는, 예를 들어, 식
Figure 112009041791724-PCT00107
식 중, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 퀴녹살린 화합물을 R3-C(OCH3)3 으로 처리하여 식
Figure 112009041791724-PCT00108
식 중, R3, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
으로 나타내는 트리아졸로퀴녹살린 골격을 갖는 화합물을 얻고, 이어서, 얻어지는 식 (Ⅵ) 의 화합물에 있어서의 메톡시기를 가수분해하여 아미드 구조로 변환하고, 추가로 필요에 따라, 수소 원자 이외의 R4 를 도입함으로써 제조할 수 있다.
방법 (c)：피롤로퀴녹살린 골격을 갖는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조
상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, A1 및 A2 가 C 를 나타내는 경우의 화합물, 즉, 하기 식
Figure 112009041791724-PCT00109
식 중, R1 ∼ R8, A3 및 X 는 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 피롤로퀴녹살린 유도체는, 예를 들어, 식
Figure 112009041791724-PCT00110
식 중, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 화합물을 식
Figure 112009041791724-PCT00111
식 중, R1 ∼ R3 은 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 화합물과 반응시켜, 식
Figure 112009041791724-PCT00112
식 중, R1 ∼ R3, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
의 피롤 고리를 갖는 화합물을 얻고, 이어서, 얻어지는 식 (Ⅸ) 의 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원하고, 필요에 따라 단리한 후, 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응에 제공하고, 추가로 필요에 따라, 수소 원자 이외의 R4 를 도입함으로써 제조할 수 있다.
이렇게 하여, 본 발명의 식 (I-a), 식 (I-b) 및 식 (I-c) 의 화합물, 즉, 식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 방법 (a) 에 있어서의 식 (Ⅱ) 의 화합물과 식 (Ⅲ) 의 이미다졸 화합물의 반응은, 일반적으로 불활성 용매 중, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류；테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 알칼리류의 존재 하에, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 50 ∼ 120℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.
식 (Ⅱ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅲ) 의 이미다졸 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 식 (Ⅱ) 의 화합물 1 몰당 식 (Ⅲ) 의 이미다졸 화합물을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.05 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 2 몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다. 또, 상기 알칼리류는 식 (Ⅱ) 의 화합물 1 몰당 약 0.2 ∼ 약 10 몰의 범위 내에서 사용할 수 있다.
얻어지는 상기 식 (Ⅳ) 의 화합물에 있어서의 니트로기의 아미노기로의 환원 반응은, 그 자체가 이미 알려진 방법에 따라, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 등 중에서, 팔라듐-카본 등의 촉매의 존재 하에, 수소 분위기 하에서 0 ∼ 80℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.
식 (Ⅳ) 의 화합물에 대한 촉매의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 식 (Ⅳ) 의 화합물 1 몰당 촉매를 약 0.01 ∼ 1 몰의 범위 내에서 사용할 수 있다. 또, 그 후의 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응은, 그 자체가 이미 알려진 방법에 따라, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류；테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등 중에서, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다. 그 때의 카르보닐디이미다졸의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 바로 이전의 반응에 있어서의 식 (Ⅳ) 의 니트로 화합물 1 몰당 카르보닐디이미다졸을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.1 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 2 몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다.
상기 방법 (b) 에 있어서의 식 (Ⅴ) 의 화합물과 R3-C(OCH3)3 의 반응은, 일반적으로, 용매의 비존재 하에서 양자의 혼합물을 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50 ∼ 120℃ 로 가열함으로써 실시할 수 있다.
식 (Ⅴ) 의 화합물에 대한 R3-C(OCH3)3 의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 식 (Ⅴ) 의 화합물 1 몰당 R3-C(OCH3)3 을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.05 ∼ 50 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 10 몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다.
얻어지는 상기 식 (Ⅴ) 의 화합물에 있어서의 메톡시기의 가수분해는, 그 자체가 이미 알려진 방법에 따라, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 등 중에서, 염산, 파라톨루엔술폰산 등의 산 촉매의 존재 하에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.
상기 방법 (c) 에 있어서의 식 (Ⅶ) 의 화합물과 식 (Ⅷ) 의 화합물의 반응은, 일반적으로, 불활성 용매 중, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류；테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류；벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류 등 중에서, 염산, 아세트산, 파라톨루엔술폰산 등의 산 촉매의 존재 하에, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 50 ∼ 120℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.
식 (Ⅶ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅷ) 의 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는, 식 (Ⅶ) 의 화합물 1 몰당 식 (Ⅷ) 의 화합물을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.05 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 2 몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다.
얻어지는 상기 식 (Ⅸ) 의 화합물에 있어서의 니트로기의 아미노기로의 환원 반응 및 그 이후의 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응은, 상기 (Ⅳ) 의 화합물에 있어서의 니트로기의 아미노기로의 환원 반응 및 그 이후의 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
또한, R4 가 수소 원자인 경우의 상기 식 (I-a), (I-b) 및 (I-c) 의 화합물에 있어서의 수소 원자 이외의 R4 의 도입은, 그 자체가 이미 알려진 방법, 예를 들어, 할로겐 치환 화합물 및 알칼리류를 사용한 N-알킬화 반응 등에 의해 실시할 수 있다.
상기 방법 (a) ∼ (c) 의 반응에 있어서, 출발 원료로서 사용되는 상기 식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ) 의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 혹은 비록 신규 화합물이었다 하더라도, 이미 알고 있는 화합물로부터 용이하게 합성하거나, 후기 제조예를 참조하여 용이하게 합성하거나 할 수 있다.
상기 방법 (a) ∼ (c) 에 있어서, 생성되는 본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물은, 그 자체가 이미 알려진 수단, 예를 들어, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리, 정제할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염은, 우수한 PDE9 저해 작용을 갖고 있어, PDE9 에 의한 cGMP 의 분해가 관여하는 질환, 예를 들어, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장해, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 결석, 전립선 비대증, 발기 장해, 인지 장해, 신경 장해, 알츠하이머병, 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 심근경색, 동맥 경화, 혈전증, 색전증, Ⅰ 형 당뇨병, Ⅱ 형 당뇨병 등을 치료, 처치하기 위한 약제로서 유용하다.
또, 본 발명에 의해 제공되는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염 중에서, PDE9 저해 작용에 추가하여 경도 (輕度) 의 PDE5 저해 작용도 겸비하는 것은, 그 PDE5 저해 작용에 기초하는 작용 효과까지도 나타낼 것으로 기대된다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염이 갖는 PDE9 저해 작용 및 PDE5 저해 작용은, 이하에 서술하는 실험에 의해 나타낼 수 있다.
(1) PDE9 저해 작용의 측정：
1) 인간 리콤비넌트 PDE9 단백의 조제
GenBank 데이터베이스에 등록되어 있는 hsPDE9A1 의 염기 배열 (Accession No. : AF048837) 을 기초로, 이하의 배열 (아마샴 팔마시아 바이오테크사) 을 프라이머로 하고, 또 Human Prostate MATCHMAKER cDNA 라이브러리 (CLONTECH 사) 를 주형 DNA 로 하고, Pfu Turbo DNA polymerase (STRATAGENE 사) 를 사용하고, 이하의 조건의 폴리머라아제 체인 리액션에 의해 hsPDE9A1 프래그먼트를 증폭시켰다.
Figure 112009041791724-PCT00113
PCR 의 조건：[95℃, 5min] × 1 cycle, [(95℃, 1min), (58℃, 2min), (72℃, 3min)] × 25 cycle, [72℃, 10min] × 1 cycle.
얻어진 hsPDE9A1 프래그먼트를 NheI 및 NotI 로 제한 효소 처리한 후, pcDNA 3.1(＋) expression vector (Invitrogen 사) 에 삽입하여, 인간 PDE9 발현 벡터로 하였다.
인간 PDE9 발현 벡터를 트랜스포메이션한 대장균을 대량 배양하여 인간 PDE9 발현 벡터를 대량으로 얻고, 이것을 LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO 사) 를 사용하여 COS-1 세포에 일과성으로 도입하였다. 이 세포를 빙랭한 버퍼 A (40mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 15mmol/ℓ Benzamidine, 15mmol/ℓ 2-Mercaptoethanol, 1㎍/㎖ Pepstatin A, 1㎍/㎖ Leupeptin, 5mmol/ℓ EDTA) 중에서 호모지나이즈하고, 4℃, 14,000 × g 으로 10 분 원심 후에 상청액을 분리 채취하여, 인간 리콤비넌트 PDE9 단백 용액을 얻었다.
2) PDE9 저해 작용의 측정
[3H]-cGMP (비(比)활성 = 244.2GBq/mmol) 를 33.3nmol/ℓ 의 농도로 함유하는 버퍼 B (70mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 16.7mmol/ℓ MgCl2, 33.3nmol/ℓ [3H]-cGMP) 용액 150㎕ 에, 빙랭 하에서, 평가 화합물 용액 (화합물을 DMSO 에 용해시켜, DMSO 의 농도가 5% 가 되도록 증류수로 희석시킨 것) 50㎕ 및 상기에서 조제한 PDE9 단백 용액을 버퍼 C (40mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 15mmol/ℓ Benzamidine, 15mmol/ℓ 2-Mercaptoethanol, 1㎍/㎖ Pepstatin A, 1㎍/㎖ Leupeptin) 로 1,500 배로 희석시킨 용액 50㎕ 를 첨가하였다. 이 혼합 용액을 30℃ 에서 30 분간 인큐베이트한 후, 비등수 중에서 90 초간 가열함으로써 PDE9 의 효소 반응을 정지시켰다. 다음으로, 실온으로 되돌려 Snake venom (SIGMA 사：1㎎/㎖) 을 50㎕ 첨가하고, 30℃ 에서 10 분간 인큐베이트함으로써, 앞서의 반응에서 생성된 [3H]-5'-GMP 를 [3H]-guanosine 으로 변환하였다. 이 반응액을, 0.5mol/ℓ 염산으로 활성화시킨 양이온 교환 수지 (Bio-Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400) 1㎖ 를 충전한 칼럼에 통과시키고, 12㎖ 의 증류수로 미반응의 기질 ([3H]-cGMP) 을 용출 분리 후, 3mol/ℓ 암모니아수 3㎖ 로 [3H]-guanosine 을 용출시키고, 액체 신틸레이션 카운터로 방사 활성을 측정하였다.
평가 화합물의 PDE9 억제율은 이하의 식에 의해 산출할 수 있다.
Figure 112009041791724-PCT00114
또, 평가 화합물의 PDE9 에 대한 IC50 값은 여러 가지 농도에 있어서의 억제율로부터 구할 수 있다. 각 피검 화합물에 있어서의 억제율 또는 IC50 값을 후기 표 A 에 나타낸다.
(2) PDE5 저해 작용의 측정：
1) 인간 리콤비넌트 PDE5 단백의 조제
GenBank 데이터베이스에 등록되어 있는 hsPDE5A1 의 염기 배열 (Accession No. : NM-001083) 을 기초로, 이하의 배열 (SIGMA GENOSYS 사) 을 프라이머로 하고, 또 Human Prostate MATCHMAKER cDNA 라이브러리 (CLONTECH 사) 를 주형 DNA 로 하고, KDD plus DNA polymerase (TOYOBO 사) 를 사용하고, 이하의 조건의 폴리머라아제 체인 리액션 (PCR) 에 의해 hsPDE5A1 프래그먼트를 증폭시켰다.
Figure 112009041791724-PCT00115
PCR 의 조건：[94℃, 2min] × 1 cycle, [(94℃, 30sec), (65℃, 30sec), (68℃, 3min)] × 25 cycle, [68℃, 6min] × 1 cycle.
얻어진 hsPDE5A1 프래그먼트를 XBaI 및 EcoRI 로 제한 효소 처리한 후, pcDNA 3.1(＋) expression vector (Invitrogen 사) 에 삽입하여, 인간 PDE5 발현 벡터로 하였다.
인간 PDE5 발현 벡터를 트랜스포메이션한 대장균을 대량 배양하여 인간 PDE5 발현 벡터를 대량으로 얻고, 이것을 LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO 사) 를 사용하여 COS-1 세포에 일과성으로 도입하였다. 이 세포를 빙랭한 버퍼 A 중에서 호모지나이즈하고, 4℃, 14,000 × g 으로 10 분 원심 후에 상청액을 분리 채취하여, 인간 리콤비넌트 PDE5 단백 용액을 얻었다.
2) PDE5 저해 작용의 측정
상기의 PDE9 저해 작용의 측정과 동일한 방법에 의해, 평가 화합물의 PDE5 저해 활성을 측정하고, 그 억제율을 산출하여, 각 화합물의 PDE5 에 대한 IC50 값을 구하였다. 그 결과를 PDE9 에 대한 저해 작용과 함께 하기 표 A 에 나타낸다. 또한, 하기 표 A 및 후기 표 B 에 있어서의 참고예 1 의 화합물은, PCT 국제공개 WO 03/37432 팜플렛에서 약리 활성값이 기재되어 있는 단 1 개의 화합물이다.
[표 A]
Figure 112009041791724-PCT00116
Figure 112009041791724-PCT00117
(3) 배뇨 장해 병태 모델에 대한 PDE9 저해 작용의 검토：
3 ∼ 4 주령의 자성 Hartley 계 모르모트 (닛폰 SLC 사) 를 pentobarbital (30㎎/㎏ i.p.) 마취 하에서 개복하고, 방광 경부로부터 1 ∼ 2㎜ 말초측 요도에 폭 1.4㎜, 내경 2.0㎜ 의 폴리에틸렌 튜브를 장착하였다. 이것을 폐창 (閉創) 후, 3 주간 이상 사육함으로써, 배뇨를 수반하지 않는 방광 내압 상승 (무억제 수축) 의 발생 및 잔뇨의 발생이 관찰되는 모르모트 요도 부분 폐색 모델을 제조하였다.
이 모델에 대하여, urethane (1g/㎏ i.p.) 마취 하에서, 방광 첨부 및 오른쪽 경정맥에 각각 방광 내압 측정용 및 정맥내 투여용 카테터를 삽입하였다. 방광 카테터의 타단을 3 방 활전을 개재시켜 압(壓)트랜스듀서 및 인퓨전 펌프에 접속시키고, 인퓨전 펌프로부터 생리 식염수를 0.4㎖/min 의 속도로 방광 안으로 지속적으로 주입함으로써 배뇨 반사를 야기시켰다. 그리고, 배뇨 반사가 야기된 직후에, 방광으로의 생리 식염수의 주입을 정지하였다. 배뇨 반사가 야기되었을 때의 방광 내압을 압트랜스듀서로 측정하고, 얻어진 방광 내압 곡선을 펜 리코더에 기록하였다. 또, 배출된 소변을 디스포저블 타입의 칭량 접시를 사용하여 수집하고, 그 중량을 측정하였다. 또한, 방광 안에 남아 있는 생리 식염수를 방광 카테터를 통하여 시린지로 흡인함으로써, 잔뇨량을 측정하였다. 배뇨 반사가 야기되면 생리 식염수의 주입을 정지시키고, 그 약 1 분간 후에, 다시 생리 식염수의 주입을 개시하여 배뇨 반사를 야기시키는 조작을 복수 회 (일반적으로는 4 회) 실시함으로써 배뇨 반사를 안정시켰다.
배뇨 반사를 안정시킨 후, 화합물 용액 (화합물 또는 그 메탄술폰산염을 DMSO 에 용해시킨 후, 생리 식염수 또는 증류수로 희석시킨 것) 또는 생리 식염수를 10㎖/㎏ 의 용량으로 4 분간에 걸쳐 정맥 안으로 투여하면서, 이것과 동시에, 투여 개시시부터 30 분 후까지 상기의 배뇨 반사의 조작을 반복하여, 방광 내압, 배뇨량 및 잔뇨량을 측정하였다. 또, 한창 상기 조작 중에서의 무억제 수축의 발생 빈도도 측정하였다. 수 마리의 모르모트를 사용한 실험에 있어서의 무억제 수축의 발생 빈도 및 잔뇨량 각각의 평균값을 하기 표 B 에 나타낸다.
[표 B]
Figure 112009041791724-PCT00118
상기 표 B 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 처치제에 사용되는 화합물은 잔뇨량의 유의한 저하 작용까지도 나타낸다.
이렇게 하여, 본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염은, PDE9 저해제로서, 혹은 경도의 PDE5 저해 작용까지도 겸비하는 PDE9 저해제로서 인간, 그 밖의 포유 동물에 있어서의 PDE9 관련 질환의 치료, 처치 등을 위하여, 경구 투여 또는 비경구 투여 (예를 들어, 근주, 정주, 직장 투여, 경피 투여 등) 할 수 있다. 여기에서, PDE5 를 저해하면 요도가 이완되기 때문에, 경도의 PDE5 저해 작용까지도 겸비하는 경우에는, 잔뇨량의 저하 작용까지도 기대할 수 있다.
본 발명의 약제는, 무독성 첨가제와 함께, 고체 형태 (예를 들어, 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로키정 등), 반고체 형태 (예를 들어, 좌제, 연고 등) 또는 액체 형태 (예를 들어, 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 어느 제제 형태로 조제하여 사용할 수 있다. 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성 첨가물로서는, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탤크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 그 약제는 또한, 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
그 약제 중에 있어서의 식 (Ⅰ) 의 화합물의 함유량은 그 제형, 투여 형태 등에 따라 상이하지만, 일반적으로 고체 및 반고체 형태의 경우에는 0.1 ∼ 50 중량% 의 함유율로, 그리고 액체 형태의 경우에는 0.05 ∼ 10 중량% 의 농도로 함유할 수 있다.
식 (Ⅰ) 의 화합물의 투여량은 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 종류, 대상으로 하는 질환의 종류, 투여 경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 광범위하게 바꿀 수 있지만, 일반적으로는, 1 일당 0.01 ∼ 5㎎/㎏, 바람직하게는 0.02 ∼ 2㎎/㎏ 의 범위 내로 할 수 있다. 그러나, 상기와 같이 환자의 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라, 상기 범위의 하한보다도 적은 양 또는 상한보다도 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어 투여할 수 있다.
이하, 실시예, 제조예 및 제제예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1
N,N-디메틸-4-옥소-1-m-톨릴-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00119
4-플루오로-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드 1.21g, 2-m-톨릴-1H-이미다졸 600㎎, 탄산칼륨 524㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 20㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조(粗)생성물을 아세트산 10㎖, 물 10㎖ 에 용해시킨 후, 85% 차아황산나트륨 2.65g 을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 화합물과 1,1'-카르보닐디이미다졸 924㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 30㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 10 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 여과하고, 불용물을 분리한 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름：메탄올 = 10：1), p-TLC (클로로포름：메탄올 = 20：1) 의 순서로 정제를 실시하여, 표제 화합물 112㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00120
실시예 2
N,N-디메틸-4-옥소-1-p-톨릴-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00121
실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00122
실시예 3
7-클로로-1-[3-(2-메틸)피리딜]이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00123
제조예 1 에서 합성한 3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피리딘으로부터, 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00124
실시예 4
N,N-디메틸-4-옥소-1-(3-티에닐)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00125
제조예 4 에서 합성한 3-아미노-N,N-디메틸-4-[2-(3-티에닐)-1H-이미다졸-1-일]벤즈아미드 759㎎, 1,1'-카르보닐디이미다졸 591㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 13㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 추가로 아세톤 10㎖ 에 열 현탁시키고 정제를 실시하여, 표제 화합물 461㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00126
실시예 5
1-(3-클로로페닐)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00127
제조예 6 에서 합성한 3-아미노-4-[2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00128
실시예 6
7-클로로-1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린
Figure 112009041791724-PCT00129
제조예 8 에서 합성한 5-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)아닐린으로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00130
실시예 7
1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00131
제조예 10 에서 합성한 3-아미노-4-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00132
MS(m/z):299(M+).
실시예 8
1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00133
상기 실시예 7 에서 합성한 1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸 2.15g, 에탄올 10㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 21.7㎖ 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙수에 쏟고, 묽은 염산으로 pH 3 으로 하였다. 석출 결정을 채취하여 수세한 후, 감압 가열 하에서 건조시켜, 표제 화합물 1.02g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00134
실시예 9
1-이소프로필-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카 르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00135
상기 실시예 8 에서 합성한 1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 271㎎, 디메틸아민염산염 90㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 230㎎, 4-디메틸아미노피리딘 24㎎, 피리딘 6.8㎖ 및 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 288㎎ 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물 25㎖ 를 첨가하고 가열 환류하였다. 냉각 후, 석출된 결정을 채취하고, 물, 헥산, 이어서 디에틸에테르의 순으로 세정하였다. 감압 가열 하에서 건조시켜, 표제 화합물 235㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00136
실시예 10
1-(1-에틸프로필)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00137
제조예 12 에서 합성한 3-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00138
실시예 11
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00139
제조예 14 에서 합성한 5-아미노-2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화 합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00140
실시예 12
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00141
제조예 16 에서 합성한 3-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00142
실시예 13
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00143
상기 실시예 12 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸로부터, 실시예 8 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00144
실시예 14
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00145
상기 실시예 13 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 300㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시켜, 질소 분위기 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸 275㎎ 을 조금씩 첨가하였다. 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 암모니아 가스를 30 분간 반응액에 주입하였다. 다시 1 시간 동안 교반한 후, 물 30㎖ 를 첨가하고, 석출물을 채취하였다. 결정을 물로 세정 후, 감압 가열 건조를 실시하여, 표제 화합물 250㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00146
실시예 15
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00147
제조예 18 에서 합성한 5-아미노-2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00148
실시예 16
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00149
상기 실시예 15 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸로부터, 실시예 8 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00150
실시예 17
8-클로로-N-에틸-1-(1-에틸프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00151
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00152
실시예 18
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00153
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00154
실시예 19
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00155
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00156
실시예 20
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00157
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00158
실시예 21
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-히드록시피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00159
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00160
실시예 22
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피롤리딘
Figure 112009041791724-PCT00161
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00162
실시예 23
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00163
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00164
실시예 24
N-부틸-8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00165
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00166
실시예 25
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00167
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00168
실시예 26
8-클로로-N,N-디에틸-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00169
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00170
실시예 27
1-아세틸-4-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피페라진
Figure 112009041791724-PCT00171
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00172
실시예 28
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00173
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00174
실시예 29
4-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}모르폴린
Figure 112009041791724-PCT00175
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00176
실시예 30
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-(2-히드록시에틸)피페라진
Figure 112009041791724-PCT00177
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실 시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00178
실시예 31
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸
Figure 112009041791724-PCT00179
제조예 20 에서 합성한 5-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시벤조산메틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00180
실시예 32
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7- 카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00181
상기 실시예 31 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸로부터, 실시예 8 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00182
실시예 33
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00183
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드 로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 329㎎, N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 275㎎ 을 혼합하고, 질소 분위기 하에서, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸아민염산염 816㎎ 을 첨가하고, 5.5 시간 동안 교반하였다. 물로 희석시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. tert-부틸메틸에테르를 첨가하고, 가열 교반하고, 석출물을 채취하였다. tert-부틸메틸에테르로 세정 후, 통풍 건조 (40℃) 시켜, 표제 화합물을 223㎎ 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00184
실시예 34
N-에틸-1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00185
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00186
실시예 35
N,N-디에틸-1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00187
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00188
실시예 36
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00189
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00190
실시예 37
1-{[1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피롤리딘
Figure 112009041791724-PCT00191
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실 시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00192
실시예 38
1-{[1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00193
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00194
실시예 39
1-{[1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00195
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00196
실시예 40
4-{[1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}모르폴린
Figure 112009041791724-PCT00197
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실 시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00198
실시예 41
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00199
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00200
실시예 42
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00201
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00202
실시예 43
N-시클로헥실-1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00203
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드 로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00204
실시예 44
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00205
제조예 22 에서 합성한 4-아미노-3-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00206
실시예 45
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실 산
Figure 112009041791724-PCT00207
상기 실시예 44 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 8 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00208
실시예 46
1-(1-에틸프로필)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00209
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00210
실시예 47
4-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}모르폴린
Figure 112009041791724-PCT00211
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00212
실시예 48
1-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00213
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00214
실시예 49
1-(1-에틸프로필)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00215
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00216
실시예 50
1-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00217
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00218
실시예 51
1-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}피롤리딘
Figure 112009041791724-PCT00219
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00220
실시예 52
N,N-디에틸-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00221
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00222
실시예 53
N-에틸-1-(1-에틸프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00223
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00224
실시예 54
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00225
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00226
실시예 55
1-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00227
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00228
실시예 56
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00229
제조예 24 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00230
실시예 57
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00231
제조예 26 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00232
실시예 58
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00233
상기 실시예 57 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸 3.33g, 에탄올 14㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 29.4㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 묽은 염산을 첨가하여 pH 7 로 하였다. 석출 결정을 채취하여 수세한 후, 감압 가열 하에 건조시켜, 표제 화합물 2.96g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00234
실시예 59
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00235
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 218㎎, N-메틸피페라진 85㎕, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 161㎎, 4-디메틸아미노피리딘 17㎎, 피리딘 4.8㎖ 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 202㎎ 을 혼합하고, 질소 분위기 하에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 디에틸에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 67㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00236
실시예 60
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피롤리딘
Figure 112009041791724-PCT00237
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00238
실시예 61
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00239
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00240
실시예 62
4-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]모르폴린
Figure 112009041791724-PCT00241
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00242
실시예 63
1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00243
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00244
실시예 64
1-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5- a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00245
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00246
실시예 65
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00247
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00248
실시예 66
1-시클로헥실-N,N-디에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00249
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00250
실시예 67
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00251
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00252
실시예 68
1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸
Figure 112009041791724-PCT00253
제조예 28 에서 합성한 5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산메틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00254
실시예 69
1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00255
상기 실시예 68 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸로부터, 실시예 8 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00256
실시예 70
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00257
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00258
실시예 71
1-시클로헥실-N-에틸-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00259
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하 여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00260
실시예 72
1-시클로헥실-8-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00261
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00262
실시예 73
1-[(1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피롤리딘
Figure 112009041791724-PCT00263
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00264
실시예 74
1-시클로헥실-N,N-디에틸-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00265
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이 미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00266
실시예 75
1-시클로헥실-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00267
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00268
실시예 76
1-[(1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00269
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00270
실시예 77
1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸
Figure 112009041791724-PCT00271
제조예 30 에서 합성한 5-아미노-4-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산메틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00272
실시예 78
1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00273
상기 실시예 77 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00274
실시예 79
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N,3-트리메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00275
상기 실시예 78 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00276
실시예 80
1-시클로헥실-8-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00277
제조예 34 에서 합성한 5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-에톡시벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00278
실시예 81
1-시클로헥실-8-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00279
상기 실시예 80 에서 합성한 1-시클로헥실-8-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표 제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00280
실시예 82
1-시클로헥실-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00281
상기 실시예 81 에서 합성한 1-시클로헥실-8-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00282
실시예 83
8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르 복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00283
제조예 36 에서 합성한 5-아미노-2-클로로-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00284
실시예 84
8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 83 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00286
실시예 85
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00287
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00288
실시예 86
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페라진
Figure 112009041791724-PCT00289
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00290
실시예 87
4-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]모르폴린
Figure 112009041791724-PCT00291
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00292
실시예 88
8-클로로-1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00293
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00294
실시예 89
8-클로로-1-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00295
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00296
실시예 90
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피롤리딘
Figure 112009041791724-PCT00297
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하 여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00298
실시예 91
8-클로로-1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00299
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00300
실시예 92
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00301
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00302
실시예 93
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-히드록시피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00303
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00304
실시예 94
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00305
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00306
실시예 95
1-아세틸-4-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피페라진
Figure 112009041791724-PCT00307
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00308
실시예 96
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00309
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00310
실시예 97
8-클로로-1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00311
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00312
실시예 98
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00313
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00314
실시예 99
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-술폰아미드
Figure 112009041791724-PCT00315
제조예 38 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻 었다.
Figure 112009041791724-PCT00316
실시예 100
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)술포닐]-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00317
제조예 41 에서 합성한 1-[3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤젠술포닐]-4-메틸피페라진으로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00318
실시예 101
1-시클로헥실-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[ 1,5-a]퀴녹살린-7-술폰아미드
Figure 112009041791724-PCT00319
제조예 43 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00320
실시예 102
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00321
제조예 46 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00322
실시예 103
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00323
상기 실시예 102 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00324
실시예 104
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00325
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00326
실시예 105
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00327
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00328
실시예 106
4-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]모르폴린
Figure 112009041791724-PCT00329
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다 조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00330
실시예 107
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00331
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00332
실시예 108
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00333
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00334
실시예 109
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00335
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00336
실시예 110
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00337
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다 조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00338
실시예 111
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]피롤리딘
Figure 112009041791724-PCT00339
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00340
실시예 112
1-시클로헥실-N,N-디에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00341
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00342
실시예 113
1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00343
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00344
실시예 114
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00345
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00346
실시예 115
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00347
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00348
실시예 116
1-시클로헥실-4-옥소-N-(2-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00349
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산 405㎎, 2-아미노피리딘 184㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 299㎎, 4-디메틸아미노피리딘 31㎎, 피리딘 8.5㎖ 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 375㎎ 을 혼합하고, 23 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 교반하였다. 결정을 채취하고, 물 및 아세트산에틸로 순차적으로 세정하였다. 아세톤 20㎖ 에 열 현탁시킨 후, 결정을 채취하고, 아세톤으로 세정하였다. 결정을 건조시켜, 표제 화합물 213㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00350
실시예 117
1-시클로헥실-4-옥소-N-(3-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00351
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 116 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00352
실시예 118
1-시클로헥실-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00353
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 116 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00354
실시예 119
1-시클로헥실-4-옥소-N-(3-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00355
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 116 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00356
실시예 120
1-시클로헥실-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00357
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00358
실시예 121
1-시클로헥실-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00359
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00360
실시예 122
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00361
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00362
실시예 123
1-시클로헥실-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00363
제조예 50 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드 2.51g, 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.32g 및 클로로벤젠 32㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 외온을 150℃ 로 가열하였다. 반응액을 방랭한 후, 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸, 식염수를 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, t-부틸메틸에테르로부터 결정화하였다. 추가로 아세트산에틸에 열 현탁시키고 정제를 실시하여, 표제 화합물 993㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00364
실시예 124
1-시클로헥실-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5- a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00365
제조예 54 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸벤즈아미드로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00366
실시예 125
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00367
제조예 58 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00368
실시예 126
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00369
제조예 62 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00370
실시예 127
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(4-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00371
제조예 66 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00372
실시예 128
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00373
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00374
실시예 129
1-시클로헥실-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00375
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00376
실시예 130
1-시클로헥실-8-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00377
상기 실시예 102 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다 조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸 503㎎ 을 테트라히드로푸란 9㎖ 에 현탁시킨 곳에 메틸마그네슘브로마이드의 3M 디에틸에테르 용액 1.7㎖ 를 적하하였다. 질소 분위기 하에서, 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 물에 반응액을 쏟고, 묽은 염산과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 9 로 하였다. 석출 결정을 채취하고 수세하였다. 조생성물을 아세톤에 열 현탁시키고 정제를 실시하였다. 조생성물을 알칼리 처리한 후, 묽은 염산을 첨가하여 pH 10 으로 하였다 (카르복실산을 물에 용해시켰다). 석출 결정을 채취한 후, 수세하였다. 2-프로판올에 열 현탁시키고 정제를 실시하였다. 또한, N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합 용매로부터 재결정하여, 표제 화합물 133㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00378
실시예 131
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)아크릴산에틸
Figure 112009041791724-PCT00379
제조예 68 에서 합성한 (E)-3-[3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산에틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00380
실시예 132
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)아크릴산
Figure 112009041791724-PCT00381
상기 실시예 131 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00382
실시예 133
7-아세틸-1-시클로헥실-8-메톡시이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00383
제조예 71 에서 합성한 1-[5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐]에타논으로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00384
실시예 134
7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00385
제조예 74 에서 합성한 4-아미노-2-클로로-5-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00386
실시예 135
7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00387
상기 실시예 134 에서 합성한 7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00388
실시예 136
7-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00389
상기 실시예 135 에서 합성한 7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00390
실시예 137
7-클로로-1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00391
상기 실시예 135 에서 합성한 7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00392
실시예 138
4-[(7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]모르폴린
Figure 112009041791724-PCT00393
상기 실시예 135 에서 합성한 7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00394
실시예 139
1-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00395
제조예 76 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00396
실시예 140
1-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00397
상기 실시예 139 에서 합성한 1-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00398
실시예 141
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00399
상기 실시예 140 에서 합성한 1-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00400
실시예 142
1-시클로헥실-N,O-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-히드록삼산
Figure 112009041791724-PCT00401
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산 6.23g, N,O-디메틸히드록실아민염산염 2.15g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 5.75g, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 3.97g, 아세토니트릴 51㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 7.3㎖ 를 혼합하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟고, 테트라히드로푸란 및 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2 번 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 아세톤 200㎖ 에 열 현탁시키고 정제를 실시하여, 표제 화합물 3.36g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00402
실시예 143
8-아세틸-1-시클로헥실이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00403
상기 실시예 142 에서 합성한 1-시클로헥실-N,O-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-히드록삼산 354㎎ 의 테트라히드로푸란 10㎖ 의 현탁액 에 3M 메틸마그네슘브로마이드/테트라히드로푸란 용액 1.33㎖ 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 3.7 시간 동안 교반하였다. 물 30㎖ 를 반응액에 첨가하였다. 아세트산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 수세하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 조생성물을 메탄올 10㎖ 에 열 현탁시키고 정제하여, 표제 화합물 106㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00404
실시예 144
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르보니트릴
Figure 112009041791724-PCT00405
제조예 78 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00406
실시예 145
7-브로모-1-시클로헥실이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00407
제조예 80 에서 합성한 5-브로모-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)아닐린으로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00408
실시예 146
1-시클로헥실-7-(피라졸-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00409
상기 실시예 145 에서 합성한 7-브로모-1-시클로헥실이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 200㎎, 피라졸 59㎎, 탄산칼륨 120㎎, 요오드화구리 28㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 를 혼합하고, 160℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 물에 반 응액을 붓고, 석출물을 채취하였다. 얻어진 석출물과 25% 암모니아수 및 메탄올을 혼합하고, 가열 교반하였다. 불용물을 채취하고, 물로 세정 후, 감압 가열 건조를 실시하여, 표제 화합물 30㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00410
실시예 147
1-시클로헥실-7-(3,5-디메틸피라졸-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00411
상기 실시예 145 에서 합성한 7-브로모-1-시클로헥실이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온으로부터, 실시예 146 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00412
실시예 148
8-클로로-1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-페네틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00413
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00414
실시예 149
8-클로로-N,1-디시클로헥실-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00415
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00416
실시예 150
8-클로로-1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00417
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00418
실시예 151
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-3,5-디메틸피라졸
Figure 112009041791724-PCT00419
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00420
실시예 152
1-시클로헥실-7-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린- 4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00421
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 300㎎, N,N-디메틸아세트아미드 5㎖ 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 266㎎ 을 혼합하고, 실온 하에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액에 N-히드록시아세트아미딘 143㎎ 을 첨가하고, 110℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 석출물을 채취하였다. 감압 가열 건조를 실시하여, 표제 화합물 210㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00422
실시예 153
8-클로로-1-시클로헥실-7-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00423
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 152 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00424
실시예 154
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산메틸
Figure 112009041791724-PCT00425
제조예 82 에서 합성한 (E)-3-[4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산메틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00426
실시예 155
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산
Figure 112009041791724-PCT00427
상기 실시예 154 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산메틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00428
실시예 156
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)-N,N-디메틸아크릴아미드
Figure 112009041791724-PCT00429
상기 실시예 155 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00430
실시예 157
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)-N-메틸아크릴아미드
Figure 112009041791724-PCT00431
상기 실시예 155 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00432
실시예 158
3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산메틸
Figure 112009041791724-PCT00433
상기 실시예 154 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산메틸 2.0g 을 아세트산 100㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기 하에서, 10% Pd/C 200㎎ 을 첨가하였다. 수소 치환 후, 25℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 1.48g 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00434
실시예 159
3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00435
상기 실시예 158 에서 합성한 3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산메틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 160
3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)-N,N-디메틸프로판산아미드
Figure 112009041791724-PCT00437
상기 실시예 159 에서 합성한 3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00438
실시예 161
1-[3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로 파노일]-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00439
상기 실시예 159 에서 합성한 3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00440
실시예 162
1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산메틸
Figure 112009041791724-PCT00441
제조예 84 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산메틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00442
실시예 163
1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00443
상기 실시예 162 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산메틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00444
실시예 164
1-시클로펜틸-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00445
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00446
실시예 165
1-시클로펜틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00447
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00448
실시예 166
1-시클로펜틸-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00449
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00450
실시예 167
1-시클로펜틸-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00451
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00452
실시예 168
1-[(1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
Figure 112009041791724-PCT00453
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00454
실시예 169
1-[(1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보 닐]-3,5-디메틸피라졸
Figure 112009041791724-PCT00455
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00456
실시예 170
4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00457
제조예 87 에서 합성한 4-아미노-3-[2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00458
실시예 171
4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
Figure 112009041791724-PCT00459
상기 실시예 170 에서 합성한 4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00460
실시예 172
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
Figure 112009041791724-PCT00461
상기 실시예 171 에서 합성한 4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00462
실시예 173
1-(테트라히드로피란-4-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00463
제조예 90 에서 합성한 2-[2-(테트라히드로피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-5-트리플루오로메틸아닐린으로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00464
실시예 174
3-(7-플루오로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00465
제조예 92 에서 합성한 3-[1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일] 프로판산에틸 94㎎, 1,1'-카르보닐디이미다졸 83㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 1㎖ 를 혼합하고, 0.5 시간 동안 가열 환류하였다. 1,2-디클로로벤젠 1㎖ 를 추가한 후, 다시 3 시간 동안 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 채취하고, 디에틸에테르 및 아세트산에틸로 순차적으로 세정하였다. 얻어진 결정을 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합액에 용해시키고, 불용물을 분리하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 70㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00466
실시예 175
3-(7-플루오로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00467
상기 실시예 174 에서 합성한 3-(7-플루오로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00468
실시예 176
3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00469
4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠 1.04g, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 1.00g, 탄산칼륨 1.64g 및 N,N-디메틸아세트아미드 20㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 화합물을 아세트산 10㎖, 물 10㎖ 에 용해시킨 후, 85% 차아황산나트륨 6.00g 을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 화합물과 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.4g 및 1,2-디클로로벤젠 20㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 5 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 메탄올을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 채취하고, 결정을 메탄올로 세정한 후, 통풍 건조시켜 표제 화합물 530㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00470
실시예 177
3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00471
상기 실시예 176 에서 합성한 3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00472
실시예 178
7-클로로-1-(3-히드록시프로필)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00473
상기 실시예 176 에서 합성한 3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸 50㎎ 을 테트라히드로푸란 5㎖ 에 용해시키고, 빙랭 하에서, 수소화리튬알루미늄 8.9㎎ 을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 얼음 조각으로 잔류 수소화리튬알루미늄을 처리한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 38㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00474
실시예 179
3-(7-브로모-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00475
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 324㎎, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 248㎎, 탄산칼륨 407㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖ 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상 물질을 아세트산 10㎖ 및 물 10㎖ 의 혼합액에 용해시킨 후, 85% 차아황산나트륨 1.51g 을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상 물질에 1,1'-카르보닐디이미다졸 358㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 20㎖ 를 첨가하고, 질소 분위기 하에서 5 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 메탄올을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 채취하고, 결정을 메탄올로 세정한 후, 통풍 건조시켜 표제 화합물 112㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00476
실시예 180
3-(7-브로모-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00477
상기 실시예 179 에서 합성한 3-(7-브로모-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00478
실시예 181
3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00479
제조예 94 에서 합성한 3-[1-(2-아미노-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 실시예 123 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 182
3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00480
상기 실시예 181 에서 합성한 3-[1-(2-아미노-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸 160㎎, 1,1'-카르보닐디이미다졸 143㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 6㎖ 를 혼합하고, 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 채취하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 감압 건조시킨 후, 에탄올 3㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 3.0㎖ 와 혼합하고, 20 분간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 1N 염산 3.0㎖ 를 첨가하고, 석출된 결정을 채취하고, 물로 세정하였다. 가열 하에 통풍 건조시켜, 표제 화합물 82㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00481
실시예 183
3-(7-아세틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00482
제조예 96 에서 합성한 3-[1-(4-아세틸-2-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00483
실시예 184
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00484
상기 실시예 183 에서 합성한 3-(7-아세틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸 131㎎, 펄만의 촉매 100㎎ 및 아세트산 5㎖ 의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 43 시간 동안 교반하였다. 이후에, 펄만의 촉매 75㎎ 을 추가하고 천천히 가온하였다. 22 시간 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액에 물 30㎖ 를 첨가하였다. 석출물을 채취하고, 물로 세정한 후, 가열 하에서 통풍 건조시켜, 표제 화합물 65㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00485
실시예 185
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00486
상기 실시예 184 에서 합성한 3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸 50㎎ 및 에탄올 3㎖ 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 용액 1.2㎖ 를 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 1N 염산 1.2㎖ 를 첨가하고, 석출된 결정을 채취하고, 물로 세정하였다. 이것을 통풍 건조시켜, 표제 화합물 37㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00487
실시예 186
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00488
제조예 98 에서 합성한 3-[1-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00489
실시예 187
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00490
상기 실시예 186 에서 합성한 3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00491
실시예 188
(E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸
Figure 112009041791724-PCT00492
1-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠 523㎎, 5-[(E)-2-에톡시카르보 닐비닐]-1H-피롤-2-카르복실산에틸 593㎎, 탄산칼륨 864㎎ 및 디메틸술폭시드 10㎖ 의 혼합물을 3.5 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 방랭한 후, 디에틸에테르 100㎖ 를 첨가하여 여과하였다. 여과액에 물 100㎖ 를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디에틸에테르 50㎖ 로 2 회 추출하고, 유기층을 합쳐, 물 20㎖ 로 3 회 및 포화 식염수 20㎖ 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 갈색 점조성 물질 965㎎ 을 얻었다. 이것을 아세트산 12㎖ 및 물 5㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 차아황산나트륨 1.31g 을 첨가하고, 30 분간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 물 50㎖ 를 첨가한 후, 석출된 결정을 채취하고, 물 및 디에틸에테르로 세정하였다. 가열 하에서 건조시켜, 표제 화합물 600㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00493
실시예 189
(E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산
Figure 112009041791724-PCT00494
상기 실시예 188 에서 합성한 (E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드 로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00495
실시예 190
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00496
상기 실시예 188 에서 합성한 (E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸 182㎎, 5% 팔라듐 탄소 80㎎ 및 아세트산 6㎖ 를 혼합하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여과액에 물 50㎖ 를 첨가하여 석출 결정을 채취하고, 물, 디에틸에테르로 순차적으로 세정한 후, 가열 하에 통풍 건조시켜, 표제 화합물 120㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00497
실시예 191
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00498
상기 실시예 190 에서 합성한 3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00499
실시예 192
(E)-3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸
Figure 112009041791724-PCT00500
제조예 99 에서 합성한 5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸로부터, 실시예 188 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00501
실시예 193
3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00502
상기 실시예 192 에서 합성한 (E)-3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 190 과 동일 한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00503
실시예 194
3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00504
상기 실시예 193 에서 합성한 3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00505
실시예 195
(E)-3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸
Figure 112009041791724-PCT00506
제조예 100 에서 합성한 5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸로부터, 실시예 188 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00507
실시예 196
3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00508
상기 실시예 195 에서 합성한 (E)-3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 190 과 동일 한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00509
실시예 197
3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00510
상기 실시예 196 에서 합성한 3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00511
실시예 198
(E)-3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸
Figure 112009041791724-PCT00512
제조예 101 에서 합성한 5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸로부터, 실시예 188 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00513
실시예 199
3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00514
상기 실시예 198 에서 합성한 (E)-3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 190 과 동 일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00515
실시예 200
3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00516
상기 실시예 199 에서 합성한 3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00517
실시예 201
2-메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00518
5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실산메틸 3.06g, (카르베톡시에틸리덴)트리페닐포스포란 7.97g 및 아세토니트릴 100㎖ 를 혼합하고, 16 시간 동안 가열 환류하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸로부터 재결정을 실시하여, 백색 결정을 770㎎ 얻었다. 이 결정 712㎎, 1-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠 690㎎, 탄산칼륨 1.04g 및 디메틸술폭시드 12㎖ 를 혼합하고, 3 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 방랭한 후, 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 갈색 고체 1.21g 을 얻었다. 이 고체 938㎎ 에 아세트산 12㎖ 및 물 6㎖ 를 혼합하고, 차아황산나트륨 1.15g 을 첨가하여 가열 환류하였다. 2.5 시간 후 차아황산나트륨 383㎎ 을 첨가하고, 추가로 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 물 10㎖ 를 첨가한 후, 석출된 결정을 채취하고, 물로 세정하였다. 가열 하에 통풍 건조시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 3：1) 에 제공하여, 담황색 고체 270㎎ 을 얻었다. 이 고체 180㎎, 5% 팔라듐 탄소 50㎎ 및 아세트산 6㎖ 의 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 7 시간 동안 교반한 후, 30℃ 로 가온하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액에 물 30㎖ 를 첨가하고, 디에틸에 테르 40㎖ 로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 40㎖ 로 3 회, 이어서 포화 식염수 10㎖ 로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거 후, 디에틸에테르로 정석하고, 채취하였다. 디에틸에테르로 세정 후, 감압 건조시켜, 표제 화합물 40㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00519
실시예 202
2-메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00520
상기 실시예 201 에서 합성한 2-메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00521
실시예 203
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00522
4-에틸-2-니트로아닐린 1.00g, 6-(1,3-디옥소란-2-일)-4-옥소헥산산에틸 1.38g, p-톨루엔술폰산 1 수화물 114㎎ 및 톨루엔 150㎖ 를 혼합하고, Dean-Stark 장치를 사용하여 70 시간 동안 가열 환류한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름) 에 제공하여, 갈색 점조성 물질 1.29g 을 얻었다. 이것에 아세트산 20㎖ 및 물 8㎖ 를 첨가하고, 추가로 차아황산나트륨 2.35g 을 첨가하고, 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 얼음 50g 을 첨가한 후, 25% 암모니아수로 약알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 20㎖ 로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 1：1) 에 제공하여, 갈색 점조성 물질 471 ㎎ 을 얻었다. 이것에 트리포스겐 178㎎ 과 톨루엔 10㎖ 를 혼합하고, 14.5 시간 동안 가열 환류하였다. 방랭한 후, 석출물을 채취하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 감압 건조시켜, 표제 화합물 277㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00523
실시예 204
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00524
상기 실시예 203 에서 합성한 3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00525
실시예 205
3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00526
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00527
실시예 206
3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00528
상기 실시예 205 에서 합성한 3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00529
실시예 207
3-(4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00530
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00531
실시예 208
3-(4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00532
상기 실시예 207 에서 합성한 3-(4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00533
실시예 209
3-(7-부틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00534
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00535
실시예 210
3-(7-부틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00536
상기 실시예 209 에서 합성한 3-(7-부틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00537
실시예 211
3-(7,8-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00538
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00539
실시예 212
3-(7,8-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00540
상기 실시예 211 에서 합성한 3-(7,8-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00541
실시예 213
3-(7-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00542
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00543
실시예 214
3-(7-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00544
상기 실시예 213 에서 합성한 3-(7-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00545
실시예 215
3-(7-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00546
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00547
실시예 216
3-(7-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
Figure 112009041791724-PCT00548
상기 실시예 215 에서 합성한 3-(7-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00549
실시예 217
3-클로로-9-시클로헥실이미다조[1,5-a]피리드[3,2-e]피라진-6(5H)-온
Figure 112009041791724-PCT00550
제조예 103 에서 합성한 3-아미노-5-클로로-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)피리딘 838㎎, 1,1'-카르보닐디이미다졸 983㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 25㎖ 를 혼합하고, 15 시간 동안 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 채취하고, 메탄올로 세정하였다. 얻어진 결정을 2N 염산과 메탄올의 혼합액에 용해시키고, 불용물을 분리하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하고, 석출물을 채취하고, 가열 하에 통풍 건조시켜, 표제 화합물 620㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00551
제조예 1
3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피리딘
Figure 112009041791724-PCT00552
2-메틸-3-피리딘카르보니트릴 1.05g, 에틸렌디아민 5㎖ 및 황 71㎎ 을 혼합하고, 120℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 톨루엔과 물을 첨가하여 분액하고, 수층을 감압 하에 건고시켰다. 얻어진 조생성물을 과망간산칼륨/이산화규소 (2.81g：3.57g 으로 담지) 6.38g 및 아세토니트릴 10㎖ 와 실온 하에서 혼합하고, 교반하였다 (급격한 발열 반응이 발생된다). 발열이 진정되어 반응액이 실온으로 돌아왔을 때, 에탄올 20㎖ 로 희석시키고, 셀라이트 여과하였다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸/메탄올 (10：1) 로 재결정을 실시하여, 표제 화합물 1.03g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00553
제조예 2
2-(3-티에닐)-1H-이미다졸
Figure 112009041791724-PCT00554
티오펜-3-카르발데히드 11.96g 에 에탄올 142㎖ 를 첨가하고, 거기에 빙랭 하에 40% 글리옥살 용액 25㎖ 및 25% 암모니아수 53㎖ 를 순서대로 적하하였다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고 테트라히드로푸란과 tert-부틸메틸에테르의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 묽은 염산으로 추출하였다. 수층을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 1.50g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00555
제조예 3
N,N-디메틸-3-니트로-4-[2-(3-티에닐)-1H-이미다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00556
4-플루오로-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드 1.06g, 상기 제조예 2 에서 합성 한 2-(3-티에닐)-1H-이미다졸 747㎎, 탄산칼륨 1.37g 및 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖ 를 혼합하고, 6.5 시간 동안 외온을 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 식염수에 쏟고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 1.30g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00557
제조예 4
3-아미노-N,N-디메틸-4-[2-(3-티에닐)-1H-이미다졸-1-일]벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00558
상기 제조예 3 에서 합성한 N,N-디메틸-3-니트로-4-[2-(3-티에닐)-1H-이미다졸-1-일]벤즈아미드 1.60g 에 아세트산 5.8㎖ 와 물 5.8㎖ 를 첨가하고, 가온 용해시켰다. 85% 차아황산나트륨 3.25g 을 조금씩 첨가한 후, 3.3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고 아세트산에틸을 첨가한 후, 25% 암모니아수를 조금씩 첨가하여 약알칼리성으로 하였다. 테트라히드로푸란을 첨가하여 유기층을 분리 채취하고, 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 769㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00559
제조예 5
4-[2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00560
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 372(M++2), 370(M+).
제조예 6
3-아미노-4-[2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00561
상기 제조예 5 에서 합성한 4-[2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 342(M++2), 340(M+).
제조예 7
1-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸
Figure 112009041791724-PCT00562
4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠 1.01g, 2-이소프로필이미다졸 634㎎, N,N-디이소프로필에틸아민 1.46㎖ 및 아세토니트릴 12㎖ 의 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가한 후, 묽은 염산으로 산성으로 하였다. 디에틸에테르로 세정한 후, 수층을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 0.98g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00563
제조예 8
5-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)아닐린
Figure 112009041791724-PCT00564
상기 제조예 7 에서 합성한 1-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸 0.98g, 염화주석(Ⅱ) 2 수화물 4.16g 및 에탄올 8.8㎖ 의 혼합물을 2.7 시간 동안 가열 환류하였다. 빙랭 하에서 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 클로로포름을 첨가하고 셀라이트 여과하였다. 클로로포름으로 세정하고, 여과액을 분액 깔때기로 옮기고 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 0.72g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00565
제조예 9
4-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00566
4-플루오로-3-니트로벤조산에틸 4.26g, 2-이소프로필이미다졸 2.20g, N,N-디이소프로필에틸아민 5.2㎖ 및 아세토니트릴 40㎖ 의 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 4.95g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00567
제조예 10
3-아미노-4-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00568
상기 제조예 9 에서 합성한 4-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조산에틸 4.94g, 메탄올 150㎖ 및 10% 팔라듐 카본 500㎎ 의 혼합물을 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 4.12g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00569
제조예 11
4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00570
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00571
제조예 12
3-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00572
상기 제조예 11 에서 합성한 4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00573
제조예 13
2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00574
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00575
제조예 14
5-아미노-2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00576
상기 제조예 13 으로부터 합성한 2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00577
제조예 15
4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-3-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00578
4-플루오로-3-니트로벤조산에틸 9.16g, 2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸 5.94g, N,N-디이소프로필에틸아민 11.2㎖ 및 아세토니트릴 86㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 15 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸에 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하였다. 유기층을 분리 채취하여 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 13.16g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00579
제조예 16
3-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00580
상기 제조예 15 에서 합성한 4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-3-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00581
제조예 17
2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-5-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00582
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00583
제조예 18
5-아미노-2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00584
상기 제조예 17 에서 합성한 2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-5-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00585
제조예 19
4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸
Figure 112009041791724-PCT00586
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00587
제조예 20
5-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시벤조산메틸
Figure 112009041791724-PCT00588
상기 제조예 19 에서 합성한 4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00589
제조예 21
3-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-4-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00590
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00591
제조예 22
4-아미노-3-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00592
상기 제조예 21 에서 합성한 3-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00593
제조예 23
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00594
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00595
제조예 24
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00596
상기 제조예 23 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00597
제조예 25
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00598
제조예 15 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00599
제조예 26
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00600
상기 제조예 25 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00601
제조예 27
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸
Figure 112009041791724-PCT00602
4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸 8.57g, 2-시클로헥실이미다졸 5.61g, 탄산칼륨 10.34g 및 N,N-디메틸아세트아미드 75㎖ 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 5 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 아세트산에틸로 반응액을 희석시킨 후, 물에 쏟아 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 13.52g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00603
제조예 28
5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산메틸
Figure 112009041791724-PCT00604
상기 제조예 27 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸 13.51g 에 아세트산 55㎖ 와 물 55㎖ 를 첨가하고, 가온 용해시켰다. 이것에 87% 차아황산나트륨 22.59g 을 조금씩 첨가한 후, 3.2 시간 동 안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 아세트산에틸 및 테트라히드로푸란을 첨가한 후, 25% 암모니아수를 조금씩 첨가하여 약알칼리성으로 하였다. 유기층을 분리 채취하여 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 9.13g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00605
제조예 29
4-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸
Figure 112009041791724-PCT00606
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00607
제조예 30
5-아미노-4-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산메틸
Figure 112009041791724-PCT00608
상기 제조예 29 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00609
제조예 31
2-에톡시-4-플루오로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00610
4-플루오로-2-히드록시벤조산 5.00g, 톨루엔 32㎖ 및 탄산칼륨 13.29g 의 혼합액에 황산디에틸 12.6㎖ 를 적하하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 톨루엔 25㎖ 를 추가하였다. 이것을 16 시간 동안 가열 환류한 후, 방랭하고, tert-부틸메틸에테르를 첨가하고, 빙수에 쏟았다. 유기층을 추출하여 포화 식 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 6.52g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00611
제조예 32
2-에톡시-4-플루오로-5-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00612
질소 분위기 하, 빙랭 하에서, 상기 제조예 31 에서 합성한 2-에톡시-4-플루오로벤조산에틸 6.51g 에 진한 황산 34㎖ 를 첨가하였다. 또한, 염(鹽)-얼음에 의한 냉각 하에서 질산칼륨 3.26g 을 조금씩 첨가하였다. 빙랭 하에서 3.4 시간 동안 교반한 후, 반응액을 빙수에 쏟고, 석출된 결정을 채취하고 수세하였다. 얻어진 결정을 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정하여, 표제 화합물 4.49g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00613
제조예 33
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-에톡시-5-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00614
상기 제조예 32 에서 합성한 2-에톡시-4-플루오로-5-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 3 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00615
제조예 34
5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-에톡시벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00616
상기 제조예 33 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-에톡시-5-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00617
제조예 35
2-클로로-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00618
6-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 3 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00619
제조예 36
5-아미노-2-클로로-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00620
상기 제조예 35 에서 합성한 2-클로로-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00621
제조예 37
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure 112009041791724-PCT00622
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00623
제조예 38
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
Figure 112009041791724-PCT00624
상기 제조예 37 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00625
제조예 39
1-(4-클로로-3-니트로벤젠술포닐)-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00626
N-메틸피페라진 3.6㎖, N,N-디이소프로필에틸아민 5.7㎖ 및 테트라히드로푸란 31㎖ 를 혼합하고, 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐클로라이드 8.19g 의 테트라히드로푸란 51㎖ 의 용액에 빙랭 하에서 적하하였다. 30 분간 빙랭 하에 교반한 후, 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물에 쏟았다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 9 로 하였다. 아세트산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 조생성물을 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매로부터 재결정하여, 표제 화합물 4.29g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00627
제조예 40
1-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤젠술포닐]-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00628
상기 제조예 39 에서 합성한 1-(4-클로로-3-니트로벤젠술포닐)-4-메틸피페라진으로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00629
제조예 41
1-[3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤젠술포닐]-4-메틸피페라진
Figure 112009041791724-PCT00630
상기 제조예 40 에서 합성한 1-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤젠술포닐]-4-메틸피페라진으로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00631
제조예 42
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure 112009041791724-PCT00632
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00633
제조예 43
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드
Figure 112009041791724-PCT00634
제조예 42 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00635
제조예 44
3-플루오로-4-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00636
3-플루오로-4-니트로벤조산 9.71g 및 에탄올 35㎖ 의 혼합액에 진한 황산 1.6㎖ 를 첨가하였다. 16 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물과 tert-부틸메틸에테르를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 물로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 7.40g 을 얻었다.
제조예 45
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00638
상기 제조예 44 에서 합성한 3-플루오로-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00639
제조예 46
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00640
상기 제조예 45 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00641
제조예 47
N-(2-에톡시에틸)-3-플루오로-4-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00642
3-플루오로-4-니트로벤조산 5.55g, 2-에톡시에틸아민 3.15㎖, N,N-디이소프로필에틸아민 5.23㎖, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 8.63g, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 5.96g 및 아세토니트릴 77㎖ 를 혼합하고, 19 시간 동안 교반하였다. 반응액을 묽은 염산에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수으로 순서대로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 6.86g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00643
제조예 48
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-4-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00644
상기 제조예 47 에서 합성한 N-(2-에톡시에틸)-3-플루오로-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00645
제조예 49
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸-4-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00646
상기 제조예 48 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-4-니트로벤즈아미드 3.86g 의 N,N-디메틸아세트아미드 32㎖ 용액에 빙랭 하에서 수소화나트륨 (60% 수소화나트륨, 유성 600㎎ 을 헥산으로 세정한 것) 을 첨가하였다. 이어서, 요오드화메틸 1.55㎖ 를 첨가하고, 빙욕을 떼어내었다. 1.8 시간 동안 교반 후, 수소화나트륨 (60% 수소화나트륨, 유성 200㎎ 을 헥산으로 세정한 것) 을 첨가하였다. 다시 5 시간 동안 교반 후, 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 3.35g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00647
제조예 50
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00648
상기 제조예 49 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00649
제조예 51
3-플루오로-N-(3-메톡시프로필)-4-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00650
제조예 47 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00651
제조예 52
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-4-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00652
상기 제조예 51 에서 합성한 3-플루오로-N-(3-메톡시프로필)-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00653
제조예 53
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-니트로벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00654
상기 제조예 52 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 49 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00655
제조예 54
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00656
상기 제조예 53 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00657
제조예 55
3-플루오로-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00658
3-플루오로-4-니트로벤조산 2.78g, 3-피리딜메틸아민 1.55㎖, N,N-디이소프로필에틸아민 2.61㎖, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 4.31g, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 2.98g 및 아세토니트릴 39㎖ 를 혼합하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 4.09g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00659
제조예 56
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00660
상기 제조예 55 에서 합성한 3-플루오로-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 2 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00661
제조예 57
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00662
상기 제조예 56 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 49 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 419(M+).
제조예 58
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00663
상기 제조예 57 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00664
제조예 59
3-플루오로-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00665
제조예 55 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00666
제조예 60
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00667
상기 제조예 59 에서 합성한 3-플루오로-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00668
제조예 61
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00669
상기 제조예 60 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로- N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 49 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 419(M+).
제조예 62
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00670
상기 제조예 61 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00671
제조예 63
3-플루오로-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00672
제조예 55 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00673
제조예 64
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00674
상기 제조예 63 에서 합성한 3-플루오로-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00675
제조예 65
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00676
상기 제조예 64 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 49 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 419(M+).
제조예 66
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드
Figure 112009041791724-PCT00677
상기 제조예 65 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00678
제조예 67
(E)-3-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로페닐]아크릴산에틸
Figure 112009041791724-PCT00679
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00680
제조예 68
(E)-3-[3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산에틸
Figure 112009041791724-PCT00681
상기 실시예 67 에서 합성한 (E)-3-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로페닐]아크릴산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00682
제조예 69
1-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)에타논
Figure 112009041791724-PCT00683
질소 분위기 하에서, 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 5.50g 에 진한 황산 36㎖ 를 첨가하였다. 가온하여 균일화한 후, 염-얼음으로 냉각시키고, 질산칼륨 3.47g 을 조금씩 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 빙수에 쏟았다. 석출된 결정을 채취하고, 수세하였다. 얻어진 결정을 건조시켜, 표제 화합물 6.47g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00684
제조예 70
1-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]에타논
Figure 112009041791724-PCT00685
상기 제조예 69 에서 합성한 1-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)에타논으로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00686
제조예 71
1-[5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐]에타논
Figure 112009041791724-PCT00687
상기 제조예 70 에서 합성한 1-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]에타논으로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00688
제조예 72
2-클로로-5-플루오로-4-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00689
제조예 44 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00690
제조예 73
2-클로로-5-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00691
상기 제조예 72 에서 합성한 2-클로로-5-플루오로-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 379(M++2), 377(M+).
제조예 74
4-아미노-2-클로로-5-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00692
상기 제조예 73 에서 합성한 2-클로로-5-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 349(M++2), 347(M+).
제조예 75
3-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00693
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00694
제조예 76
4-아미노-3-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00695
상기 제조예 75 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00696
제조예 77
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조니트릴
Figure 112009041791724-PCT00697
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00698
제조예 78
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴
Figure 112009041791724-PCT00699
상기 제조예 77 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조니트릴로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00700
제조예 79
1-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸
Figure 112009041791724-PCT00701
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00702
제조예 80
5-브로모-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)아닐린
Figure 112009041791724-PCT00703
상기 제조예 79 에서 합성한 1-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00704
제조예 81
(E)-3-[3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로페닐]아크릴산메틸
Figure 112009041791724-PCT00705
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00706
제조예 82
(E)-3-[4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산메틸
Figure 112009041791724-PCT00707
상기 실시예 81 에서 합성한 (E)-3-[3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로페닐]아크릴산메틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00708
제조예 83
3-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산메틸
Figure 112009041791724-PCT00709
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00710
제조예 84
4-아미노-3-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산메틸
Figure 112009041791724-PCT00711
상기 제조예 83 에서 합성한 3-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산메틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00712
제조예 85
2-(1-프로필부틸)이미다졸
Figure 112009041791724-PCT00713
제조예 2 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00714
제조예 86
4-니트로-3-[2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00715
상기 제조예 85 에서 합성한 2-(1-프로필부틸)이미다졸로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00716
제조예 87
4-아미노-3-[2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
Figure 112009041791724-PCT00717
상기 제조예 86 에서 합성한 4-니트로-3-[2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00718
제조예 88
2-(테트라히드로피란-4-일)이미다졸
Figure 112009041791724-PCT00719
제조예 2 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00720
제조예 89
1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-(테트라히드로피란-4-일)-1H-이미다졸
Figure 112009041791724-PCT00721
상기 제조예 88 에서 합성한 2-(테트라히드로피란-4-일)이미다졸로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00722
제조예 90
2-[2-(테트라히드로피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-5-트리플루오로메틸아닐린
Figure 112009041791724-PCT00723
상기 제조예 89 에서 합성한 1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-(테트라히드로피란-4-일)-1H-이미다졸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00724
제조예 91
3-[1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00725
1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 239㎎, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 252㎎, 탄산칼륨 415㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖ 를 64 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 여과하였다. 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 제공하여, 표제 화합물 220㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00726
제조예 92
3-[1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00727
상기 제조예 91 에서 합성한 3-[1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸 210㎎ 을 아세트산 1㎖, 물 1㎖ 에 용해시킨 후, 85% 차아황산나트륨 533㎎ 을 첨가하고, 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 100㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00728
제조예 93
3-[1-(4-메틸-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00729
1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 239㎎, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 252㎎, 탄산칼륨 415㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖ 를 100℃ 에서 11.5 시간 동안 교반한 후, 130℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석 후, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 제공하여, 표제 화합물 422㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00730
제조예 94
3-[1-(2-아미노-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00731
상기 제조예 93 에서 합성한 3-[1-(4-메틸-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 제조예 92 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00732
제조예 95
3-[1-(4-아세틸-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00733
4'-플루오로-3'-니트로아세토페논 2.04g, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 1.87g, 탄산칼륨 3.07g 및 N,N-디메틸아세트아미드 28㎖ 의 혼합물을 16.5 시간 동안 100℃ 에서 가열하였다. 반응액을 방랭한 후, 디에틸에테르 60㎖ 를 첨가하여 여과하였다. 여과액에 물 100㎖ 를 첨가하여 유기층을 분리하고, 수층을 디에틸에테르 100㎖ 로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 물 20㎖ 로 2 회 및 포화 식염수 10㎖ 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 2.54g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00734
제조예 96
3-[1-(4-아세틸-2-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00735
상기 제조예 95 에서 합성한 3-[1-(4-아세틸-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 제조예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00736
제조예 97
3-[1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00737
2-플루오로-5-트리플루오로니트로벤젠으로부터, 제조예 3 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00738
제조예 98
3-[1-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
Figure 112009041791724-PCT00739
상기 제조예 97 에서 합성한 3-[1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 제조예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00740
제조예 99
5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00741
5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸 470㎎, 말론산모노에틸 378㎎, 피페리딘 0.05㎖ 및 피리딘 6㎖ 를 혼합하고, 100℃ 에서 38 시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하여 석출물을 채취하고, 수세한 후, 가열 하에 통풍 건조시켜, 표제 화합물 311㎎ 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00742
제조예 100
5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00743
제조예 99 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00744
제조예 101
5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸
Figure 112009041791724-PCT00745
제조예 99 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00746
제조예 102
5-클로로-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘
Figure 112009041791724-PCT00747
2,5-디클로로-3-니트로피리딘 1.00g, 2-시클로헥실이미다졸 1.56g, 요오드화나트륨 500㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 25㎖ 를 혼합하고, 160℃ 에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 빙수에 쏟고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산：아세트산에틸 = 2：1) 에 제공하여, 표제 화합물 1.08g 을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00748
제조예 103
3-아미노-5-클로로-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)피리딘
Figure 112009041791724-PCT00749
상기 제조예 102 에서 합성한 5-클로로-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘으로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112009041791724-PCT00750
제제예 1：정제
mg/정
활성 성분 5.0
전분 10.0
유당 73.0
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0
탤크 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
100.0
활성 성분을 70㎛ 이하의 입도로 분쇄하고, 그것에 전분, 유당 및 카르복시 메틸셀룰로오스칼슘을 첨가하여 충분히 혼합한다. 10% 의 전분 풀을 상기 혼합 분체에 첨가하고, 교반 혼합하여 과립을 제조한다. 건조 후 입자직경을 1000㎛ 전후로 정립 (整粒) 하고, 이것에 탤크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정한다.

Claims (19)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    Figure 112009041791724-PCT00751
    식 중,
    R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자；할로겐 원자；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기；경우에 따라 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 아미노기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아실기；경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기；히드록시기；또는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 니트로기 혹은 아미노기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기를 나타내고,
    R3 은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기, C2-9 알케닐기 또는 C2-9 알키닐기；경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알 키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴기, 포화 탄소 고리형기 또는 포화 복소 고리형기；카르복시기；C1-6 알콕시카르보닐기 (여기에서, 그 C1-6 알콕시카르보닐기에 있어서의 C1-6 알콕시 부분은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다)；아미드기 (여기에서, 그 아미드기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다)；또는 카르바모일기 (여기에서, 그 카르바모일기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일 기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
    R4 는 수소 원자；히드록시기；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기；또는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고,
    R5 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자；할로겐 원자；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기；시아노기；또는 니트로기를 나타내고,
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자；할로겐 원자；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시 기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기；시아노기；경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1- 6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 되는 탄소 고리형기 또는 복소 고리형기；COR9；또는 SO2R9 를 나타내고,
    R9 는 수소 원자；히드록시기；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알 킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기； 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기；또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내고,
    X 는 S 또는 O 를 나타내고,
    A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 N 또는 C 를 나타낸다. 단, A1, A2 및 A3 이 각각 N 을 나타내는 경우, R1, R2 및 R8 은 각각 존재하지 않는다,
    로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1 이 C 를 나타내고 또한 R1 이 수소 원자를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A2 가 N 을 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3 이 C 를 나타내고 또한 R8 이 수소 원자를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일 기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 혹은 C2-9 알케닐기；또는 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 포화 탄소 고리형기를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3 이 경우에 따라 카르복시기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 혹은 C2-9 알케닐기；또는 C5-7 시클로알킬기를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자；또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R4 가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  9. 제 1 항에 있어서,
    A3 이 C 를 나타내고 또한 R5 및 R8 이 모두 수소 원자를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R6 이 할로겐 원자；경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기；또는 COR9 를 나타내고 또한 R9 가 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카 르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어 도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 또는 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R6 이 할로겐 원자 ; 경우에 따라 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기；또는 COR9 를 나타내고 또한 R9 가 경우에 따라 1 ∼ 2 개의 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 경우에 따라 C1-6 알킬기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기는 경우에 따라 히드록시기로 추가로 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 피페라진-1-일기를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R7 이 할로겐 원자；또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시 기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R7 이 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시기를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X 가 O 를 나타내는 퀴녹살린 유도체.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴녹살린 유도체 또는 그 염을 함유하는 PDE9 저해제.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴녹살린 유도체 또는 그 염 및 제약학적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하여 이루어지는 의약 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴녹살린 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장해, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 결석, 전립선 비대증, 발기 장해, 인지 장해, 신경 장해, 알츠하이머병, 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 심근경색, 동맥 경화, 혈전증, 색전증, Ⅰ 형 당뇨병 또는 Ⅱ 형 당뇨병의 처치제.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴녹살린 유도체 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 인간 또는 그 밖의 포유 동물에 있어서의 PDE9 관련 질환의 치료 또는 처치 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 퀴녹살린 유도체 또는 그 염의 PDE9 관련 질환의 치료 또는 처치를 위한 사용.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5271897B2 (ja) 2006-05-31 2013-08-21 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤としての、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン及びピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
US7928105B2 (en) * 2009-01-23 2011-04-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6a,7,8,9-tetrahydropyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(5H)-ones
RU2011140333A (ru) 2009-03-05 2013-04-10 Астеллас Фарма Инк. Хиноксалиновое соединение
EP2403857B1 (en) * 2009-03-05 2013-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thienopyrimidine as cdc7 kinase inhibitors
US8541417B2 (en) 2009-07-30 2013-09-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors
DK2615089T3 (en) * 2010-09-07 2016-06-06 Astellas Pharma Inc Pyrazoloquinolinforbindelser
ES2747423T3 (es) * 2010-09-07 2020-03-10 Astellas Pharma Inc Compuesto de quinoxalina
US9540379B2 (en) 2011-01-31 2017-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
TWI532742B (zh) * 2011-02-28 2016-05-11 艾伯維有限公司 激酶之三環抑制劑
IN2014CN02463A (ko) * 2011-10-07 2015-06-19 Eisai R&D Man Co Ltd
CN106905324B (zh) 2011-10-10 2018-09-25 H.隆德贝克有限公司 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂
SG11201403909RA (en) 2012-01-26 2014-10-30 Lundbeck & Co As H Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone
US20140045856A1 (en) * 2012-07-31 2014-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes
EP2982675B1 (en) 2013-04-05 2017-08-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof
AU2014250391B2 (en) * 2013-04-05 2017-11-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pyridinylpyrazoloquinoline compound
WO2014168211A1 (ja) * 2013-04-11 2014-10-16 宇部興産株式会社 ２－（４－テトラヒドロピラニル）イミダゾール及び／又はその酸塩の製造方法
WO2016199943A1 (en) * 2015-06-11 2016-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compounds
AU2016289856B2 (en) 2015-07-07 2020-11-26 H. Lundbeck A/S PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases
AR107456A1 (es) 2016-02-12 2018-05-02 Lilly Co Eli Inhibidor de pde1
JOP20170164A1 (ar) * 2016-08-25 2019-01-30 Lilly Co Eli مشتق ترايازولو بيرازينون مفيد كمثبط لـ pde1 بشري
KR101851643B1 (ko) 2017-02-20 2018-04-25 한국과학기술연구원 연료전지용 복합 고분자 전해질막 및 그 제조 방법
JP7079777B2 (ja) 2017-06-01 2022-06-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラゾロキノリン誘導体とドネペジルの併用による認知症治療剤
CN110603039B (zh) 2017-06-01 2023-02-28 卫材R&D管理有限公司 组合吡唑并喹啉衍生物和美金刚的痴呆治疗剂
AU2018278422B2 (en) 2017-06-01 2022-03-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Lewy body disease therapeutic agent containing pyrazoloquinoline derivative
RU2019135261A (ru) 2017-06-01 2021-07-09 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор pde9
EP3634964B1 (en) 2017-06-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine pde9 inhibitors
KR102059965B1 (ko) 2017-06-28 2019-12-27 한국과학기술연구원 연료전지용 복합 고분자 전해질막 및 그 제조 방법
AR112457A1 (es) * 2017-08-02 2019-10-30 Lilly Co Eli Derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6(5h)-ona
AR112346A1 (es) * 2017-08-10 2019-10-16 Lilly Co Eli Derivados de [1,2,4]triazolo
SI3801526T1 (sl) 2018-05-25 2024-05-31 Cardurion Pharmaceuticals, Inc. Monohidratne in kristalinične oblike 6-((3s, 4s)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il)-3-tetrahidropiran-4- il-7h-imidazo (1.5 - a) pirazin-8-ona
CN109180679B (zh) * 2018-07-31 2021-05-14 中山大学 一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4354027A (en) * 1980-05-19 1982-10-12 Usv Pharmaceutical Corporation Triazoloquinoxalin-4-ones
US4495187A (en) * 1982-10-18 1985-01-22 Pfizer Inc. Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
IN160956B (ko) * 1982-10-18 1987-08-22 Pfizer
US4623725A (en) * 1982-10-18 1986-11-18 Pfizer Inc. [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives
US4547501A (en) * 1983-09-02 1985-10-15 Pfizer Inc. Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents
US5055465A (en) * 1989-05-31 1991-10-08 Berlex Laboratories, Inc. Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation
US5166344A (en) * 1989-05-31 1992-11-24 Berlex Laboratories, Inc. Process for the preparation of imidazoquinoxalinones
AU654548B2 (en) * 1991-04-23 1994-11-10 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
US5153196A (en) * 1991-06-05 1992-10-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof
US5196421A (en) * 1991-06-05 1993-03-23 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof
DK162491D0 (da) * 1991-09-20 1991-09-20 Novo Nordisk As Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne
AU3767793A (en) * 1992-04-03 1993-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same
DK31093D0 (ko) * 1993-03-19 1993-03-19 Novo Nordisk As
PL310950A1 (en) 1993-03-31 1996-01-08 Basf Ag Novel imidazole quinoxalinones, method of obtaining them and their application
JPH09508632A (ja) * 1994-02-11 1997-09-02 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 複素環式化合物並びにそれらの製造及び使用
HUT76810A (en) * 1994-09-16 1997-11-28 Novo Nordisk As [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19510965A1 (de) * 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
IT1276167B1 (it) * 1995-11-24 1997-10-27 Foscama Biomed Chim Farma Imidazo(1,2-alfa)chinossalin-4-ammine attivi come antagonisti adenosinici,procedimento per la loro preparazione e loro composizioni
IL144156A0 (en) * 1999-01-20 2002-05-23 Dresden Arzneimittel Use of imidazo [1,5-a]-pyrido [3,2-e] -pyrazinones as medicaments
WO2002028860A2 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
US6869956B2 (en) * 2000-10-03 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK)
WO2002060386A2 (en) * 2001-02-01 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company METHODS OF TREATING INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING INHIBITORS OF IλB KINASE (IKK)
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
US20030195205A1 (en) * 2001-11-02 2003-10-16 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders
MXPA04004170A (es) * 2001-11-02 2004-09-06 Pfizer Prod Inc Tratamiento del sindrome de resitencia a la insulina y diabetes de tipo 2 con inhibidores de pde9.
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
US6896956B2 (en) * 2002-12-13 2005-05-24 Exxonmobil Oil Corporation Sealable and peelable film structure
TW200817400A (en) * 2006-05-30 2008-04-16 Elbion Ag Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them
TW200815436A (en) * 2006-05-30 2008-04-01 Elbion Ag 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them

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