KR20140139631A - 퀴녹살린 유도체 - Google Patents
퀴녹살린 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140139631A KR20140139631A KR1020147032341A KR20147032341A KR20140139631A KR 20140139631 A KR20140139631 A KR 20140139631A KR 1020147032341 A KR1020147032341 A KR 1020147032341A KR 20147032341 A KR20147032341 A KR 20147032341A KR 20140139631 A KR20140139631 A KR 20140139631A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- oxo
- dihydroimidazo
- quinoxaline
- title compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
PDE9 저해 작용을 갖고, 배뇨 장해 등의 치료제로서 유용한 식 (Ⅰ)
식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 아실기, 아미노기 등을 나타내고,
R3 은 알킬기, 아릴기, 포화 탄소 고리형기, 포화 복소 고리형기, 아실기 등을 나타내고,
R4 는 수소 원자, 히드록시기, 알킬기 또는 아미노기를 나타내고,
R5 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내고,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 시아노기, 아미노기, 탄소 고리형기, 복소 고리형기, COR9 또는 SO2R9 를 나타내고,
R9 는 수소 원자, 히드록시기, 알킬기, 아미노기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기 등을 나타내고,
X 는 S 또는 O 를 나타내며,
A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 N 또는 C 를 나타낸다,
로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염을 개시한다.
식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 아실기, 아미노기 등을 나타내고,
R3 은 알킬기, 아릴기, 포화 탄소 고리형기, 포화 복소 고리형기, 아실기 등을 나타내고,
R4 는 수소 원자, 히드록시기, 알킬기 또는 아미노기를 나타내고,
R5 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 시아노기 또는 니트로기를 나타내고,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 시아노기, 아미노기, 탄소 고리형기, 복소 고리형기, COR9 또는 SO2R9 를 나타내고,
R9 는 수소 원자, 히드록시기, 알킬기, 아미노기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기 등을 나타내고,
X 는 S 또는 O 를 나타내며,
A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 N 또는 C 를 나타낸다,
로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염을 개시한다.
Description
본 발명은 포스포디에스테라아제 타입 9 (PDE9) 저해 작용을 갖고, 배뇨 장해 등의 치료제로서 유용한 신규 퀴녹살린 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.
배뇨 장해는 배출시에 충분한 세기로 배뇨를 배출할 수 없는 배출 장해와, 축뇨기(期)에 소변을 유지할 수 없는 축뇨 장해로 크게 나뉘어진다. 현재, 배출 장해의 치료에서는 1 차단제가, 또 축뇨 장해의 치료에서는 항콜린제가 많이 사용되고 있다. 그러나, 이들 약제는 장기적인 치료 효과가 충분하지 않거나, 부작용으로 인하여 생활의 질 (QOL) 이 저하되거나 하는 등의 결점을 갖고 있기 때문에, 지금까지와는 다른 새로운 작용 기전, 예를 들어, 칼륨 채널 개구 작용이나 고리형 구아노신3',5'-1 인산 (cGMP) 분해 저해 작용 등에 기초하는 약제의 개발이 요구되고 있다.
cGMP 는 평활근 이완, 기억ㆍ학습 기능 조절, 망막의 광반응, 세포 증식, 면역 반응 등 다채로운 세포 사상 (事象) 에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있다. 정상 세포 내에서는, 일산화질소 (NO)-cGMP 계에 의한 cGMP 의 합성 및 PDE 계에 의한 cGMP 의 분해 레벨이 유지되고 있지만, 질환 상태의 세포에서는, 세포에 있어서의 NO-cGMP 계의 기능이 저하되어, 세포 내의 cGMP 의 합성 레벨이 낮게 되어 있다. 한편, cGMP 의 분해 레벨은 변함없기 때문에, 질환 상태의 세포에 있어서의 cGMP 의 농도는 낮은 상태에 있다. 따라서, 세포에 있어서의 cGMP 의 분해를 저지하여, 세포 내 cGMP 의 농도 저하를 시정하는 것이 질환의 치료 또는 예방에 유효할 것으로 기대된다.
PDE 에는 수많은 타입이 존재하지만, cGMP 를 특이적으로 분해시키는 것은 타입 5 (PDE5), 타입 6 (PDE6) 및 타입 9 (PDE9) 이다. 그 중에서도, PDE9 는 가장 낮은 Km 값을 나타내기 때문에 (J. Biol. Chemistry, VOL.273, No.25, 15559-15564 (1998)), cGMP 에 대한 친화성이 높아, cGMP 의 분해에 더욱 더 크게 관여하고 있다고 생각할 수 있다.
PDE9 저해 작용을 갖는 화합물로서의 피라졸로피리미딘 유도체가 PCT 국제공개 WO 03/037432 팜플렛, PCT 국제공개 WO 03/037899 팜플렛 및 PCT 국제공개 WO 2004/018474 팜플렛에 개시되어 있고, 그 유도체에 대해서는, 예를 들어, 인슐린 저항성 질환 등의 치료에 유용하다는 것, 순환기 장해 등의 치료에 유용하다는 것, 그리고 인지ㆍ학습ㆍ기억능의 개선에 유용하다는 것이 기재되어 있다.
그러나, PDE9 저해 작용과 요로계 질환에 대한 치료 효과의 관련성에 대하여 논한 문헌은 전혀 존재하지 않는다.
한편, J. Med. Chem., 34, 2671-2677 (1991) 에는 PDE1 저해 작용 및 PDE4 저해 작용을 갖는 퀴녹살린 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 이 문헌에는 그 유도체가 PDE9 저해 작용을 갖는다는 것, 그리고 PDE9 저해 작용이 배뇨 장해 등의 치료에 유용하다는 것에 대해서는 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 PDE9 저해 작용을 갖고, 배뇨 장해 등의 치료제로서 유용한 신규 퀴녹살린 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 연구한 결과, PDE9 의 저해가 과활동 방광, 빈뇨ㆍ요실금, 전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장해 등의 배뇨 장해, 요로 결석 등의 요로에 관계된 여러 가지 질환의 치료에 유효하다는 것을 발견하였고, 그리고, 이 발견에 기초하여, PDE9 저해 작용을 갖고, 배뇨 장해 등의 치료제로서 유용한 신규 퀴녹살린 유도체를 창제하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이렇게 하여, 본 발명에 의하면, 식 (Ⅰ)
식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자;할로겐 원자;경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기;경우에 따라 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 아미노기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아실기;경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기;히드록시기;또는 경우에 따라 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 니트로기 혹은 아미노기에 의해 치환되어 있어도 되는 피리미디닐기를 나타내고,
R3 은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기, C2-9 알케닐기 또는 C2-9 알키닐기;경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 아릴기, 포화 탄소 고리형기 또는 포화 복소 고리형기;카르복시기;C1-6 알콕시카르보닐기 (여기에서, 그 C1-6 알콕시카르보닐기에 있어서의 C1-6 알콕시 부분은 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다);아미드기 (여기에서, 그 아미드기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다);또는 카르바모일기 (여기에서, 그 카르바모일기에 있어서의 아미노 부분은 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다) 를 나타내고,
R4 는 수소 원자;히드록시기;경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기;또는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기를 나타내고,
R5 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자;할로겐 원자;경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 또는 C1-6 알콕시기;시아노기;또는 니트로기를 나타내고,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자;할로겐 원자;경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기;시아노기;경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기 및 C2-6 알키닐기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기;경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, C1-6 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 되는 탄소 고리형기 또는 복소 고리형기;COR9;또는 SO2R9 를 나타내고,
R9 는 수소 원자;히드록시기;경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 C1-6 알콕시기; 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기;또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내고,
X 는 S 또는 O 를 나타내고,
A1, A2 및 A3 은 각각 독립적으로 N 또는 C 를 나타낸다. 단, A1, A2 및 A3 이 각각 N 을 나타내는 경우, R1, R2 및 R8 은 각각 존재하지 않는다,
로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염이 제공된다.
본 명세서에 있어서, 「C1-6」, 「C1-9」, 「C2-6」, 「C2-9」 및 「C5-7」이라고 하는 표기는, 이것들이 부여된 기의 탄소 원자수가 그 표기에 있어서의 숫자의 범위 내에 있는 것을 의미한다.
그러나, 「C1-6 알킬기」는 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸기가 바람직하다. 또, 「C1-9 알킬기」는 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 그 구체예로서는, 상기 C1-6 알킬기에서 예시한 기 외에, 예를 들어, 1-에틸-n-프로필, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 2-에틸-1, 1-디메틸-n-부틸, 1,2,3-트리메틸-n-부틸, 1,5-디메틸-n-헵탄-3-일기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 탄소 원자수가 5 ∼ 9 개인 알킬기가 바람직하며, 특히 1-에틸-n-프로필기가 적합하다. 또, 「C2-6 알킬기」에는 메틸기를 제외한 상기 C1-6 알킬기에서 예시한 기가 포함되고, 그 중에서도 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸기가 바람직하다.
「C2-6 알케닐기」는 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 2 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1,3-부타디에닐, 2-메틸알릴, 1-펜테닐, 1-헥세닐기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 비닐, 알릴 및 이소프로페닐기가 바람직하다. 또, 「C2-9 알케닐기」는 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 2 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 그 구체예로서는, 상기 C2-6 알케닐기에서 예시한 기 외에, 예를 들어, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노네닐기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알키닐기」는 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 3 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 구체적으로는, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 1-펜티닐기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 에티닐기가 바람직하다. 또, 「C2-9 알키닐기」는 임의의 위치에 1 개 혹은 복수의 3 중 결합을 갖고 또한 직사슬형 혹은 분기사슬형일 수 있고, 그 구체예로서는, 상기 C2-6 알키닐기에서 예시한 기 외에, 예를 들어, 1-헵티닐, 4-에틸헵탄-5-이닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」는 C1-6 알킬기에 의해 치환된 옥시 (O) 기로서, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시기 등을 들 수 있고, 그 중에서도 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시기가 바람직하다.
「아실기」는 적당한 기에 의해 치환된 카르보닐 (C = O) 기로서, 예를 들어, C1-6 알킬카르보닐기, 아미드기, 카르바모일기 등을 들 수 있다.
「C3-8 시클로알킬기」에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로옥틸기가 포함되고, 그 중에서 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다. 또, 「C5-7 시클로알킬기」에는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로펜틸기가 포함된다.
「할로겐 원자」에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자가 포함되고, 특히 불소, 염소 및 브롬 원자가 바람직하다.
「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기」는 동일하거나 혹은 상이한 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의에 따르는 C1-6 알킬기를 의미하고, 예를 들어, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸, 1-클로로-2-브로모에틸, 펜타브로모에틸, 헵타플루오로프로필, 1-클로로-n-프로필, 2-브로모-2-메틸에틸, 3-클로로-n-펜틸, 2-브로모-3-클로로-n-헥실기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 동일하거나 혹은 상이한 1 ∼ 5 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소 원자수가 1 혹은 2 개인 알킬기가 바람직하다. 또, 「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기」는, 상기 「1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기」에 의해 치환된 옥시 (O) 기를 의미한다.
상기 식 (Ⅰ) 의 R3 의 정의에 있어서의 「포화 탄소 고리형기」에는 C3-8 시클로알킬기가 포함되고, 그 중에서도 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다. 또, 상기 식 (Ⅰ) 의 R3 의 정의에 있어서의 「포화 복소 고리형기」는, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 5 ∼ 7 원자의 포화 복소 고리형기를 의미하고, 예를 들어, 피롤리디닐, 푸라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사티오라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐기가 바람직하다.
상기 식 (Ⅰ) 의 R3 의 정의에 있어서의 「아릴기」에는 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 탄소 고리형기 및 방향족 복소 고리형기가 포함되고, 여기에서, 방향족 탄소 고리형기로서는 탄소 원자수가 6 ∼ 20 개인 방향족 탄소 고리형기가 포함되고, 구체적으로는, 예를 들어 페닐, 1-인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-안트릴, 1-아세나프테닐기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기가 바람직하다. 또, 방향족 복소 고리형기로서는, N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로 원자를 1 혹은 2 개 함유하고 또한 1 개의 고리가 5 혹은 6 원자 고리인 단고리형 혹은 다고리형의 방향족 복소 고리형기가 포함되고, 예를 들어, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴기 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 단고리형의 방향족 복소 고리형기가 바람직하다.
상기 식 (Ⅰ) 의 R1 ∼ R4, R6, R7 및 R9 의 정의에 있어서의 「탄소 고리형기」에는, 상기에서 정의한 포화 탄소 고리형기 및 상기에서 정의한 아릴기에 있어서의 방향족 탄소 고리형기가 포함되고, 또 상기 식 (Ⅰ) 의 R1 ∼ R4, R6, R7 및 R9 의 정의에 있어서의 「복소 고리형기」에는, 상기에서 정의한 포화 복소 고리형기 및 상기에서 정의한 아릴기에 있어서의 방향족 복소 고리형기가 포함된다.
본 발명에서 바람직한 1 군의 화합물은, A1 이 C 를 나타내고 또한 R1 이 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은, A2 가 N 을 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, A3 이 C 를 나타내고 또한 R8 이 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R3 이 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 혹은 C2-9 알케닐기;또는 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 치환되어 있어도 되는 포화 탄소 고리형기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 이 중에서도, R3 이 경우에 따라 카르복시기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 혹은 C2-9 알케닐기;또는 C5-7 시클로알킬기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 적합하다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R4 가 수소 원자;또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기 혹은 옥소기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 그 중에서도, R4 가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 적합하다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, A3 이 C 를 나타내는 경우에 있어서 R5 및 R8 이 모두 수소 원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R6 이 할로겐 원자;경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기;또는 COR9 를 나타내고 또한 R9 가 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기는 각각 독립적으로 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기, 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 또는 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 되는 아지리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 모르폴린-1-일기 혹은 피라졸-1-일기를 나타내는 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 그 중에서도 R6 이 할로겐 원자 ; 경우에 따라 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기;또는 COR9 를 나타내고 또한 R9 가 경우에 따라 1 ∼ 2 개의 C1-6 알킬기에 의해 치환되어 있어도 되는 아미노기 또는 경우에 따라 C1-6 알킬기 (여기에서, 그 C1-6 알킬기는 경우에 따라 히드록시기로 추가로 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 피페라진-1-일기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 적합하다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R7 이 할로겐 원자;또는 경우에 따라 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 아미노기 (여기에서, 그 아미노기는 경우에 따라 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 1 ∼ 9 개의 할로겐 원자를 갖는 C1-6 할로알킬기, 알카노일기, 탄소 고리형기 및 복소 고리형기에서 선택되는 1 ∼ 2 개의 치환기에 의해 추가로 치환되어 있어도 된다), 아미드기, 카르바모일기, 옥소기, 탄소 고리형기 혹은 복소 고리형기 (여기에서, 그 탄소 고리형기 및 복소 고리형기는 경우에 따라 각각 추가로 히드록시기, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 카르복시기, C1-6 알콕시카르보닐기, 아미노기, 아미드기 혹은 카르바모일기에 의해 치환되어 있어도 된다) 에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알콕시기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 그 중에서, R7 이 할로겐 원자 또는 C1-6 알콕시기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, X 가 O 를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
본 발명에 의해 제공되는 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물의 대표예로서는, 후기 실시예에 언급하는 것 이외에, 다음의 것을 들 수 있다.
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-4-옥소-N,N-비스(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-프로폭시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-이소프로폭시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-4-옥소-N-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-트리플루오로메톡시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N,3-디메틸-4-옥소-N-(2-트리플루오로메톡시에틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-N-[4-(1-메틸피페리딜)]-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(4-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-8-트리플루오로메톡시-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-(테트라히드로피란-4-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
8-아세틸-1-(테트라히드로피란-4-일)이미다조[1,5-a]퀴놀살린-4(5H)-온,
8-클로로-N,N-디메틸-4-옥소-1-(테트라히드로피란-4-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-(모르폴린-4-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
8-아세틸-1-(모르폴린-4-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(피롤리딘-1-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(피롤리딘-1-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-메톡시-N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-클로로-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
8-아세틸-1-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피롤리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
8-메탄술포닐-1-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(피페리딘-1-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(피페리딘-1-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-메톡시-N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-클로로-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N,N,3-트리메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
8-아세틸-1-(피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
7-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-1-(피페리딘-1-일)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
8-메탄술포닐-1-(피페리딘-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(아제핀-1-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(아제핀-1-일)-8-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(아제핀-1-일)-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-(아제핀-1-일)-8-메톡시-N,N,3-트리메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-(아제핀-1-일)-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-(아제핀-1-일)-8-클로로-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-(아제핀-1-일)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-(아제핀-1-일)-N,N,3-트리메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-(아제핀-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-(아제핀-1-일)-N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
8-아세틸-1-(아제핀-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-(아제핀-1-일)-7-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-(아제핀-1-일)-8-메탄술포닐이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
1-시클로헥실-7-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-8-메탄술포닐이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온,
3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(7-클로로-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(8-클로로-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(8-클로로-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(4-옥소-8-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(2-메틸-4-옥소-8-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
4-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)부탄산,
5-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)펜 탄산,
3-(2-에틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(2-에틸-3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
2-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일메틸)부탄산,
2,2-디메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
2-메틸-3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
2,2-디메틸-3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(7-메톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(7-에톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(4-옥소-7-프로폭시메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(7-부톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(7-메톡시메틸-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(7-에톡시메틸-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(2-메틸-4-옥소-7-프로폭시메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(7-부톡시메틸-2-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
2-메틸-3-(7-메톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
2-메틸-3-(7-에톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
2-메틸-3-(4-옥소-7-프로폭시메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
2-메틸-3-(7-부톡시메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산,
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복실산,
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸,
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-시클로헥실-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
8-클로로-1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-7-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-카르복사미드,
1-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐-4-메틸피페라진,
1-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
등.
본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물은 또한, 치환기의 종류에 따라 염의 형태로 존재할 수 있고, 그 염으로서는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염;칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염;트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘 등의 유기염기와의 염;암모늄염;염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염;아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염으로서 존재할 수 있다. 이들 염 중, 특히 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다.
본 발명에 의하면, 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물은, A1 및/또는 A2 의 종류에 따라, 예를 들어, 이하에 나타내는 (a) ∼ (c) 의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 반응 조건 등의 상세한 내용에 대하여는, 후기 실시예를 참조한다.
방법 (a):이미다조퀴녹살린 골격을 갖는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조
상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, A1 이 C 를 나타내고, A2 가 N 을 나타내는 경우의 화합물, 즉, 하기 식
식 중, R1, R3 ∼ R8, A3 및 X 는 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 이미다조퀴녹살린 유도체는, 예를 들어, 식
식 중, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖고, Z 는 할로겐 원자를 나타낸다,
의 화합물을 식
식 중, R1 및 R3 은 상기의 의미를 갖는다,
의 이미다졸 화합물과 반응시켜, 식
식 중, R1, R3, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
의 화합물을 얻고, 이어서, 얻어지는 식 (Ⅳ) 의 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원하고, 필요에 따라 단리한 후, 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응에 제공하고, 추가로 필요에 따라, 수소 원자 이외의 R4 를 도입함으로써 제조할 수 있다.
방법 (b):트리아졸로퀴녹살린 골격을 갖는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조
상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, A1 및 A2 가 N 을 나타내는 경우의 화합물, 즉, 하기 식
식 중, R3 ∼ R8, A3 및 X 는 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 트리아졸로퀴녹살린 유도체는, 예를 들어, 식
식 중, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 퀴녹살린 화합물을 R3-C(OCH3)3 으로 처리하여 식
식 중, R3, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
으로 나타내는 트리아졸로퀴녹살린 골격을 갖는 화합물을 얻고, 이어서, 얻어지는 식 (Ⅵ) 의 화합물에 있어서의 메톡시기를 가수분해하여 아미드 구조로 변환하고, 추가로 필요에 따라, 수소 원자 이외의 R4 를 도입함으로써 제조할 수 있다.
방법 (c):피롤로퀴녹살린 골격을 갖는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조
상기 식 (Ⅰ) 에 있어서, A1 및 A2 가 C 를 나타내는 경우의 화합물, 즉, 하기 식
식 중, R1 ∼ R8, A3 및 X 는 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 피롤로퀴녹살린 유도체는, 예를 들어, 식
식 중, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 화합물을 식
식 중, R1 ∼ R3 은 상기의 의미를 갖는다,
로 나타내는 화합물과 반응시켜, 식
식 중, R1 ∼ R3, R5 ∼ R8 및 A3 은 상기의 의미를 갖는다,
의 피롤 고리를 갖는 화합물을 얻고, 이어서, 얻어지는 식 (Ⅸ) 의 화합물의 니트로기를 아미노기로 환원하고, 필요에 따라 단리한 후, 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응에 제공하고, 추가로 필요에 따라, 수소 원자 이외의 R4 를 도입함으로써 제조할 수 있다.
이렇게 하여, 본 발명의 식 (I-a), 식 (I-b) 및 식 (I-c) 의 화합물, 즉, 식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 방법 (a) 에 있어서의 식 (Ⅱ) 의 화합물과 식 (Ⅲ) 의 이미다졸 화합물의 반응은, 일반적으로 불활성 용매 중, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류;메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류;테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등의 알칼리류의 존재 하에, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 50 ∼ 120℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.
식 (Ⅱ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅲ) 의 이미다졸 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 식 (Ⅱ) 의 화합물 1 몰당 식 (Ⅲ) 의 이미다졸 화합물을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.05 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 2 몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다. 또, 상기 알칼리류는 식 (Ⅱ) 의 화합물 1 몰당 약 0.2 ∼ 약 10 몰의 범위 내에서 사용할 수 있다.
얻어지는 상기 식 (Ⅳ) 의 화합물에 있어서의 니트로기의 아미노기로의 환원 반응은, 그 자체가 이미 알려진 방법에 따라, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류;메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 등 중에서, 팔라듐-카본 등의 촉매의 존재 하에, 수소 분위기 하에서 0 ∼ 80℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.
식 (Ⅳ) 의 화합물에 대한 촉매의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 식 (Ⅳ) 의 화합물 1 몰당 촉매를 약 0.01 ∼ 1 몰의 범위 내에서 사용할 수 있다. 또, 그 후의 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응은, 그 자체가 이미 알려진 방법에 따라, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류;테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등 중에서, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 80℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다. 그 때의 카르보닐디이미다졸의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 바로 이전의 반응에 있어서의 식 (Ⅳ) 의 니트로 화합물 1 몰당 카르보닐디이미다졸을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.1 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 2 몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다.
상기 방법 (b) 에 있어서의 식 (Ⅴ) 의 화합물과 R3-C(OCH3)3 의 반응은, 일반적으로, 용매의 비존재 하에서 양자의 혼합물을 실온 내지 150℃, 바람직하게는 50 ∼ 120℃ 로 가열함으로써 실시할 수 있다.
식 (Ⅴ) 의 화합물에 대한 R3-C(OCH3)3 의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는 식 (Ⅴ) 의 화합물 1 몰당 R3-C(OCH3)3 을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.05 ∼ 50 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 10 몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다.
얻어지는 상기 식 (Ⅴ) 의 화합물에 있어서의 메톡시기의 가수분해는, 그 자체가 이미 알려진 방법에 따라, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류;메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류 등 중에서, 염산, 파라톨루엔술폰산 등의 산 촉매의 존재 하에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 100℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.
상기 방법 (c) 에 있어서의 식 (Ⅶ) 의 화합물과 식 (Ⅷ) 의 화합물의 반응은, 일반적으로, 불활성 용매 중, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류;메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류;테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류;벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소류 등 중에서, 염산, 아세트산, 파라톨루엔술폰산 등의 산 촉매의 존재 하에, 실온 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 50 ∼ 120℃ 의 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.
식 (Ⅶ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅷ) 의 화합물의 사용 비율은 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로는, 식 (Ⅶ) 의 화합물 1 몰당 식 (Ⅷ) 의 화합물을 적어도 1 몰, 바람직하게는 1.05 ∼ 5 몰, 더욱 바람직하게는 1.2 ∼ 2 몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다.
얻어지는 상기 식 (Ⅸ) 의 화합물에 있어서의 니트로기의 아미노기로의 환원 반응 및 그 이후의 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응은, 상기 (Ⅳ) 의 화합물에 있어서의 니트로기의 아미노기로의 환원 반응 및 그 이후의 카르보닐디이미다졸을 사용한 폐환 반응과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
또한, R4 가 수소 원자인 경우의 상기 식 (I-a), (I-b) 및 (I-c) 의 화합물에 있어서의 수소 원자 이외의 R4 의 도입은, 그 자체가 이미 알려진 방법, 예를 들어, 할로겐 치환 화합물 및 알칼리류를 사용한 N-알킬화 반응 등에 의해 실시할 수 있다.
상기 방법 (a) ∼ (c) 의 반응에 있어서, 출발 원료로서 사용되는 상기 식 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅶ) 및 (Ⅷ) 의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 혹은 비록 신규 화합물이었다 하더라도, 이미 알고 있는 화합물로부터 용이하게 합성하거나, 후기 제조예를 참조하여 용이하게 합성하거나 할 수 있다.
상기 방법 (a) ∼ (c) 에 있어서, 생성되는 본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물은, 그 자체가 이미 알려진 수단, 예를 들어, 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리, 정제할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염은, 우수한 PDE9 저해 작용을 갖고 있어, PDE9 에 의한 cGMP 의 분해가 관여하는 질환, 예를 들어, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장해, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 결석, 전립선 비대증, 발기 장해, 인지 장해, 신경 장해, 알츠하이머병, 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 심근경색, 동맥 경화, 혈전증, 색전증, Ⅰ 형 당뇨병, Ⅱ 형 당뇨병 등을 치료, 처치하기 위한 약제로서 유용하다.
또, 본 발명에 의해 제공되는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염 중에서, PDE9 저해 작용에 추가하여 경도 (輕度) 의 PDE5 저해 작용도 겸비하는 것은, 그 PDE5 저해 작용에 기초하는 작용 효과까지도 나타낼 것으로 기대된다.
본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염이 갖는 PDE9 저해 작용 및 PDE5 저해 작용은, 이하에 서술하는 실험에 의해 나타낼 수 있다.
(1) PDE9 저해 작용의 측정:
1) 인간 리콤비넌트 PDE9 단백의 조제
GenBank 데이터베이스에 등록되어 있는 hsPDE9A1 의 염기 배열 (Accession No. : AF048837) 을 기초로, 이하의 배열 (아마샴 팔마시아 바이오테크사) 을 프라이머로 하고, 또 Human Prostate MATCHMAKER cDNA 라이브러리 (CLONTECH 사) 를 주형 DNA 로 하고, Pfu Turbo DNA polymerase (STRATAGENE 사) 를 사용하고, 이하의 조건의 폴리머라아제 체인 리액션에 의해 hsPDE9A1 프래그먼트를 증폭시켰다.
PCR 의 조건:[95℃, 5min] × 1 cycle, [(95℃, 1min), (58℃, 2min), (72℃, 3min)] × 25 cycle, [72℃, 10min] × 1 cycle.
얻어진 hsPDE9A1 프래그먼트를 NheI 및 NotI 로 제한 효소 처리한 후, pcDNA 3.1(+) expression vector (Invitrogen 사) 에 삽입하여, 인간 PDE9 발현 벡터로 하였다.
인간 PDE9 발현 벡터를 트랜스포메이션한 대장균을 대량 배양하여 인간 PDE9 발현 벡터를 대량으로 얻고, 이것을 LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO 사) 를 사용하여 COS-1 세포에 일과성으로 도입하였다. 이 세포를 빙랭한 버퍼 A (40mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 15mmol/ℓ Benzamidine, 15mmol/ℓ 2-Mercaptoethanol, 1㎍/㎖ Pepstatin A, 1㎍/㎖ Leupeptin, 5mmol/ℓ EDTA) 중에서 호모지나이즈하고, 4℃, 14,000 × g 으로 10 분 원심 후에 상청액을 분리 채취하여, 인간 리콤비넌트 PDE9 단백 용액을 얻었다.
2) PDE9 저해 작용의 측정
[3H]-cGMP (비(比)활성 = 244.2GBq/mmol) 를 33.3nmol/ℓ 의 농도로 함유하는 버퍼 B (70mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 16.7mmol/ℓ MgCl2, 33.3nmol/ℓ [3H]-cGMP) 용액 150㎕ 에, 빙랭 하에서, 평가 화합물 용액 (화합물을 DMSO 에 용해시켜, DMSO 의 농도가 5% 가 되도록 증류수로 희석시킨 것) 50㎕ 및 상기에서 조제한 PDE9 단백 용액을 버퍼 C (40mmol/ℓ Tris-HCl pH 7.5, 15mmol/ℓ Benzamidine, 15mmol/ℓ 2-Mercaptoethanol, 1㎍/㎖ Pepstatin A, 1㎍/㎖ Leupeptin) 로 1,500 배로 희석시킨 용액 50㎕ 를 첨가하였다. 이 혼합 용액을 30℃ 에서 30 분간 인큐베이트한 후, 비등수 중에서 90 초간 가열함으로써 PDE9 의 효소 반응을 정지시켰다. 다음으로, 실온으로 되돌려 Snake venom (SIGMA 사:1㎎/㎖) 을 50㎕ 첨가하고, 30℃ 에서 10 분간 인큐베이트함으로써, 앞서의 반응에서 생성된 [3H]-5'-GMP 를 [3H]-guanosine 으로 변환하였다. 이 반응액을, 0.5mol/ℓ 염산으로 활성화시킨 양이온 교환 수지 (Bio-Rad AG50W-X4 resin, mesh size 200-400) 1㎖ 를 충전한 칼럼에 통과시키고, 12㎖ 의 증류수로 미반응의 기질 ([3H]-cGMP) 을 용출 분리 후, 3mol/ℓ 암모니아수 3㎖ 로 [3H]-guanosine 을 용출시키고, 액체 신틸레이션 카운터로 방사 활성을 측정하였다.
평가 화합물의 PDE9 억제율은 이하의 식에 의해 산출할 수 있다.
또, 평가 화합물의 PDE9 에 대한 IC50 값은 여러 가지 농도에 있어서의 억제율로부터 구할 수 있다. 각 피검 화합물에 있어서의 억제율 또는 IC50 값을 후기 표 A 에 나타낸다.
(2) PDE5 저해 작용의 측정:
1) 인간 리콤비넌트 PDE5 단백의 조제
GenBank 데이터베이스에 등록되어 있는 hsPDE5A1 의 염기 배열 (Accession No. : NM-001083) 을 기초로, 이하의 배열 (SIGMA GENOSYS 사) 을 프라이머로 하고, 또 Human Prostate MATCHMAKER cDNA 라이브러리 (CLONTECH 사) 를 주형 DNA 로 하고, KDD plus DNA polymerase (TOYOBO 사) 를 사용하고, 이하의 조건의 폴리머라아제 체인 리액션 (PCR) 에 의해 hsPDE5A1 프래그먼트를 증폭시켰다.
PCR 의 조건:[94℃, 2min] × 1 cycle, [(94℃, 30sec), (65℃, 30sec), (68℃, 3min)] × 25 cycle, [68℃, 6min] × 1 cycle.
얻어진 hsPDE5A1 프래그먼트를 XBaI 및 EcoRI 로 제한 효소 처리한 후, pcDNA 3.1(+) expression vector (Invitrogen 사) 에 삽입하여, 인간 PDE5 발현 벡터로 하였다.
인간 PDE5 발현 벡터를 트랜스포메이션한 대장균을 대량 배양하여 인간 PDE5 발현 벡터를 대량으로 얻고, 이것을 LIPOFECTAMINE 2000 Reagent (GIBCO 사) 를 사용하여 COS-1 세포에 일과성으로 도입하였다. 이 세포를 빙랭한 버퍼 A 중에서 호모지나이즈하고, 4℃, 14,000 × g 으로 10 분 원심 후에 상청액을 분리 채취하여, 인간 리콤비넌트 PDE5 단백 용액을 얻었다.
2) PDE5 저해 작용의 측정
상기의 PDE9 저해 작용의 측정과 동일한 방법에 의해, 평가 화합물의 PDE5 저해 활성을 측정하고, 그 억제율을 산출하여, 각 화합물의 PDE5 에 대한 IC50 값을 구하였다. 그 결과를 PDE9 에 대한 저해 작용과 함께 하기 표 A 에 나타낸다. 또한, 하기 표 A 및 후기 표 B 에 있어서의 참고예 1 의 화합물은, PCT 국제공개 WO 03/37432 팜플렛에서 약리 활성값이 기재되어 있는 단 1 개의 화합물이다.
[표 A]
(3) 배뇨 장해 병태 모델에 대한 PDE9 저해 작용의 검토:
3 ∼ 4 주령의 자성 Hartley 계 모르모트 (닛폰 SLC 사) 를 pentobarbital (30㎎/㎏ i.p.) 마취 하에서 개복하고, 방광 경부로부터 1 ∼ 2㎜ 말초측 요도에 폭 1.4㎜, 내경 2.0㎜ 의 폴리에틸렌 튜브를 장착하였다. 이것을 폐창 (閉創) 후, 3 주간 이상 사육함으로써, 배뇨를 수반하지 않는 방광 내압 상승 (무억제 수축) 의 발생 및 잔뇨의 발생이 관찰되는 모르모트 요도 부분 폐색 모델을 제조하였다.
이 모델에 대하여, urethane (1g/㎏ i.p.) 마취 하에서, 방광 첨부 및 오른쪽 경정맥에 각각 방광 내압 측정용 및 정맥내 투여용 카테터를 삽입하였다. 방광 카테터의 타단을 3 방 활전을 개재시켜 압(壓)트랜스듀서 및 인퓨전 펌프에 접속시키고, 인퓨전 펌프로부터 생리 식염수를 0.4㎖/min 의 속도로 방광 안으로 지속적으로 주입함으로써 배뇨 반사를 야기시켰다. 그리고, 배뇨 반사가 야기된 직후에, 방광으로의 생리 식염수의 주입을 정지하였다. 배뇨 반사가 야기되었을 때의 방광 내압을 압트랜스듀서로 측정하고, 얻어진 방광 내압 곡선을 펜 리코더에 기록하였다. 또, 배출된 소변을 디스포저블 타입의 칭량 접시를 사용하여 수집하고, 그 중량을 측정하였다. 또한, 방광 안에 남아 있는 생리 식염수를 방광 카테터를 통하여 시린지로 흡인함으로써, 잔뇨량을 측정하였다. 배뇨 반사가 야기되면 생리 식염수의 주입을 정지시키고, 그 약 1 분간 후에, 다시 생리 식염수의 주입을 개시하여 배뇨 반사를 야기시키는 조작을 복수 회 (일반적으로는 4 회) 실시함으로써 배뇨 반사를 안정시켰다.
배뇨 반사를 안정시킨 후, 화합물 용액 (화합물 또는 그 메탄술폰산염을 DMSO 에 용해시킨 후, 생리 식염수 또는 증류수로 희석시킨 것) 또는 생리 식염수를 10㎖/㎏ 의 용량으로 4 분간에 걸쳐 정맥 안으로 투여하면서, 이것과 동시에, 투여 개시시부터 30 분 후까지 상기의 배뇨 반사의 조작을 반복하여, 방광 내압, 배뇨량 및 잔뇨량을 측정하였다. 또, 한창 상기 조작 중에서의 무억제 수축의 발생 빈도도 측정하였다. 수 마리의 모르모트를 사용한 실험에 있어서의 무억제 수축의 발생 빈도 및 잔뇨량 각각의 평균값을 하기 표 B 에 나타낸다.
[표 B]
상기 표 B 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 처치제에 사용되는 화합물은 잔뇨량의 유의한 저하 작용까지도 나타낸다.
이렇게 하여, 본 발명의 식 (Ⅰ) 로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염은, PDE9 저해제로서, 혹은 경도의 PDE5 저해 작용까지도 겸비하는 PDE9 저해제로서 인간, 그 밖의 포유 동물에 있어서의 PDE9 관련 질환의 치료, 처치 등을 위하여, 경구 투여 또는 비경구 투여 (예를 들어, 근주, 정주, 직장 투여, 경피 투여 등) 할 수 있다. 여기에서, PDE5 를 저해하면 요도가 이완되기 때문에, 경도의 PDE5 저해 작용까지도 겸비하는 경우에는, 잔뇨량의 저하 작용까지도 기대할 수 있다.
본 발명의 약제는, 무독성 첨가제와 함께, 고체 형태 (예를 들어, 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로키정 등), 반고체 형태 (예를 들어, 좌제, 연고 등) 또는 액체 형태 (예를 들어, 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 어느 제제 형태로 조제하여 사용할 수 있다. 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성 첨가물로서는, 예를 들어, 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탤크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 그 약제는 또한, 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.
그 약제 중에 있어서의 식 (Ⅰ) 의 화합물의 함유량은 그 제형, 투여 형태 등에 따라 상이하지만, 일반적으로 고체 및 반고체 형태의 경우에는 0.1 ∼ 50 중량% 의 함유율로, 그리고 액체 형태의 경우에는 0.05 ∼ 10 중량% 의 농도로 함유할 수 있다.
식 (Ⅰ) 의 화합물의 투여량은 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈 동물의 종류, 대상으로 하는 질환의 종류, 투여 경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 광범위하게 바꿀 수 있지만, 일반적으로는, 1 일당 0.01 ∼ 5㎎/㎏, 바람직하게는 0.02 ∼ 2㎎/㎏ 의 범위 내로 할 수 있다. 그러나, 상기와 같이 환자의 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라, 상기 범위의 하한보다도 적은 양 또는 상한보다도 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 1 일 1 회 또는 수 회로 나누어 투여할 수 있다.
이하, 실시예, 제조예 및 제제예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예 1
N,N-디메틸-4-옥소-1-m-톨릴-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
4-플루오로-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드 1.21g, 2-m-톨릴-1H-이미다졸 600㎎, 탄산칼륨 524㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 20㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 방랭 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석시키고, 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 조(粗)생성물을 아세트산 10㎖, 물 10㎖ 에 용해시킨 후, 85% 차아황산나트륨 2.65g 을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 화합물과 1,1'-카르보닐디이미다졸 924㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 30㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 10 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 여과하고, 불용물을 분리한 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 10:1), p-TLC (클로로포름:메탄올 = 20:1) 의 순서로 정제를 실시하여, 표제 화합물 112㎎ 을 얻었다.
실시예 2
N,N-디메틸-4-옥소-1-p-톨릴-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3
7-클로로-1-[3-(2-메틸)피리딜]이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
제조예 1 에서 합성한 3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피리딘으로부터, 실시예 1 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
N,N-디메틸-4-옥소-1-(3-티에닐)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
제조예 4 에서 합성한 3-아미노-N,N-디메틸-4-[2-(3-티에닐)-1H-이미다졸-1-일]벤즈아미드 759㎎, 1,1'-카르보닐디이미다졸 591㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 13㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 추가로 아세톤 10㎖ 에 열 현탁시키고 정제를 실시하여, 표제 화합물 461㎎ 을 얻었다.
실시예 5
1-(3-클로로페닐)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
제조예 6 에서 합성한 3-아미노-4-[2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
7-클로로-1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린
제조예 8 에서 합성한 5-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)아닐린으로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
제조예 10 에서 합성한 3-아미노-4-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z):299(M+).
실시예 8
1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 7 에서 합성한 1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸 2.15g, 에탄올 10㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 21.7㎖ 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙수에 쏟고, 묽은 염산으로 pH 3 으로 하였다. 석출 결정을 채취하여 수세한 후, 감압 가열 하에서 건조시켜, 표제 화합물 1.02g 을 얻었다.
실시예 9
1-이소프로필-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 8 에서 합성한 1-이소프로필-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 271㎎, 디메틸아민염산염 90㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 230㎎, 4-디메틸아미노피리딘 24㎎, 피리딘 6.8㎖ 및 염산1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 288㎎ 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 18.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물 25㎖ 를 첨가하고 가열 환류하였다. 냉각 후, 석출된 결정을 채취하고, 물, 헥산, 이어서 디에틸에테르의 순으로 세정하였다. 감압 가열 하에서 건조시켜, 표제 화합물 235㎎ 을 얻었다.
실시예 10
1-(1-에틸프로필)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
제조예 12 에서 합성한 3-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
제조예 14 에서 합성한 5-아미노-2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
제조예 16 에서 합성한 3-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 12 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸로부터, 실시예 8 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 13 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 300㎎ 을 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시켜, 질소 분위기 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸 275㎎ 을 조금씩 첨가하였다. 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 암모니아 가스를 30 분간 반응액에 주입하였다. 다시 1 시간 동안 교반한 후, 물 30㎖ 를 첨가하고, 석출물을 채취하였다. 결정을 물로 세정 후, 감압 가열 건조를 실시하여, 표제 화합물 250㎎ 을 얻었다.
실시예 15
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
제조예 18 에서 합성한 5-아미노-2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 16
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 15 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸로부터, 실시예 8 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17
8-클로로-N-에틸-1-(1-에틸프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 19
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피페리딘
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 21
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-히드록시피페리딘
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피롤리딘
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-메틸피페라진
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 24
N-부틸-8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26
8-클로로-N,N-디에틸-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27
1-아세틸-4-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피페라진
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 28
8-클로로-1-(1-에틸프로필)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 29
4-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}모르폴린
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 30
1-{[8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-(2-히드록시에틸)피페라진
상기 실시예 16 에서 합성한 8-클로로-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 31
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸
제조예 20 에서 합성한 5-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시벤조산메틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 31 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸로부터, 실시예 8 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 33
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 329㎎, N,N-디메틸포름아미드 5㎖ 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 275㎎ 을 혼합하고, 질소 분위기 하에서, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸아민염산염 816㎎ 을 첨가하고, 5.5 시간 동안 교반하였다. 물로 희석시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. tert-부틸메틸에테르를 첨가하고, 가열 교반하고, 석출물을 채취하였다. tert-부틸메틸에테르로 세정 후, 통풍 건조 (40℃) 시켜, 표제 화합물을 223㎎ 얻었다.
실시예 34
N-에틸-1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35
N,N-디에틸-1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 36
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 37
1-{[1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피롤리딘
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38
1-{[1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}피페리딘
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 39
1-{[1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}-4-메틸피페라진
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40
4-{[1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일]카르보닐}모르폴린
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 41
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 42
1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43
N-시클로헥실-1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 32 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
제조예 22 에서 합성한 4-아미노-3-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
상기 실시예 44 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 8 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46
1-(1-에틸프로필)-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47
4-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}모르폴린
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 48
1-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}-4-메틸피페라진
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 49
1-(1-에틸프로필)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 50
1-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}피페리딘
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 51
1-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}피롤리딘
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 52
N,N-디에틸-1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 53
N-에틸-1-(1-에틸프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 54
1-(1-에틸프로필)-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 55
1-{[1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일]카르보닐}-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
상기 실시예 45 에서 합성한 1-(1-에틸프로필)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 56
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
제조예 24 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 57
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
제조예 26 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 58
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 57 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸 3.33g, 에탄올 14㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 29.4㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 묽은 염산을 첨가하여 pH 7 로 하였다. 석출 결정을 채취하여 수세한 후, 감압 가열 하에 건조시켜, 표제 화합물 2.96g 을 얻었다.
실시예 59
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-메틸피페라진
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 218㎎, N-메틸피페라진 85㎕, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 161㎎, 4-디메틸아미노피리딘 17㎎, 피리딘 4.8㎖ 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 202㎎ 을 혼합하고, 질소 분위기 하에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 디에틸에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 67㎎ 을 얻었다.
실시예 60
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피롤리딘
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 61
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피페리딘
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62
4-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]모르폴린
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 63
1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 64
1-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 65
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 66
1-시클로헥실-N,N-디에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 67
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 68
1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸
제조예 28 에서 합성한 5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산메틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 69
1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 68 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸로부터, 실시예 8 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 70
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 9 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 71
1-시클로헥실-N-에틸-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 72
1-시클로헥실-8-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 73
1-[(1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피롤리딘
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74
1-시클로헥실-N,N-디에틸-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 75
1-시클로헥실-8-메톡시-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 76
1-[(1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피페리딘
상기 실시예 69 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 77
1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸
제조예 30 에서 합성한 5-아미노-4-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산메틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 78
1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 77 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산메틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 79
1-시클로헥실-8-메톡시-N,N,3-트리메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 78 에서 합성한 1-시클로헥실-8-메톡시-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 80
1-시클로헥실-8-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
제조예 34 에서 합성한 5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-에톡시벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 81
1-시클로헥실-8-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 80 에서 합성한 1-시클로헥실-8-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 82
1-시클로헥실-8-에톡시-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 81 에서 합성한 1-시클로헥실-8-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 83
8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸
제조예 36 에서 합성한 5-아미노-2-클로로-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 84
8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산
상기 실시예 83 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 85
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 86
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페라진
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 87
4-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]모르폴린
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 88
8-클로로-1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 89
8-클로로-1-시클로헥실-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 90
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피롤리딘
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 91
8-클로로-1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 92
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-메틸피페라진
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 93
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-히드록시피페리딘
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 94
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 95
1-아세틸-4-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피페라진
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 96
8-클로로-1-시클로헥실-N,N-디에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 97
8-클로로-1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 98
1-[(8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]피페리딘
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 99
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-술폰아미드
제조예 38 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 100
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)술포닐]-4-메틸피페라진
제조예 41 에서 합성한 1-[3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤젠술포닐]-4-메틸피페라진으로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 101
1-시클로헥실-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-술폰아미드
제조예 43 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 102
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
제조예 46 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 103
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
상기 실시예 102 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 104
1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 105
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 106
4-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]모르폴린
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 107
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 108
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 109
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]-4-메틸피페라진
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 110
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]피페리딘
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 111
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]피롤리딘
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 112
1-시클로헥실-N,N-디에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 113
1-시클로헥실-N-에틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 114
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 115
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 116
1-시클로헥실-4-옥소-N-(2-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산 405㎎, 2-아미노피리딘 184㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 299㎎, 4-디메틸아미노피리딘 31㎎, 피리딘 8.5㎖ 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 375㎎ 을 혼합하고, 23 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 교반하였다. 결정을 채취하고, 물 및 아세트산에틸로 순차적으로 세정하였다. 아세톤 20㎖ 에 열 현탁시킨 후, 결정을 채취하고, 아세톤으로 세정하였다. 결정을 건조시켜, 표제 화합물 213㎎ 을 얻었다.
실시예 117
1-시클로헥실-4-옥소-N-(3-피리딜)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 116 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 118
1-시클로헥실-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 116 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 119
1-시클로헥실-4-옥소-N-(3-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 116 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 120
1-시클로헥실-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 121
1-시클로헥실-N-이소프로필-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 122
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-N-프로필-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 123
1-시클로헥실-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
제조예 50 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드 2.51g, 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.32g 및 클로로벤젠 32㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 외온을 150℃ 로 가열하였다. 반응액을 방랭한 후, 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸, 식염수를 첨가하여 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, t-부틸메틸에테르로부터 결정화하였다. 추가로 아세트산에틸에 열 현탁시키고 정제를 실시하여, 표제 화합물 993㎎ 을 얻었다.
실시예 124
1-시클로헥실-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
제조예 54 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸벤즈아미드로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 125
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(3-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
제조예 58 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 126
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(2-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
제조예 62 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 127
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-(4-피리딜메틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
제조예 66 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 128
1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 129
1-시클로헥실-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 130
1-시클로헥실-8-(1-히드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
상기 실시예 102 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸 503㎎ 을 테트라히드로푸란 9㎖ 에 현탁시킨 곳에 메틸마그네슘브로마이드의 3M 디에틸에테르 용액 1.7㎖ 를 적하하였다. 질소 분위기 하에서, 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 물에 반응액을 쏟고, 묽은 염산과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 9 로 하였다. 석출 결정을 채취하고 수세하였다. 조생성물을 아세톤에 열 현탁시키고 정제를 실시하였다. 조생성물을 알칼리 처리한 후, 묽은 염산을 첨가하여 pH 10 으로 하였다 (카르복실산을 물에 용해시켰다). 석출 결정을 채취한 후, 수세하였다. 2-프로판올에 열 현탁시키고 정제를 실시하였다. 또한, N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합 용매로부터 재결정하여, 표제 화합물 133㎎ 을 얻었다.
실시예 131
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)아크릴산에틸
제조예 68 에서 합성한 (E)-3-[3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산에틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 132
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)아크릴산
상기 실시예 131 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 133
7-아세틸-1-시클로헥실-8-메톡시이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
제조예 71 에서 합성한 1-[5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐]에타논으로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 134
7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
제조예 74 에서 합성한 4-아미노-2-클로로-5-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 135
7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
상기 실시예 134 에서 합성한 7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 136
7-클로로-1-시클로헥실-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 135 에서 합성한 7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 137
7-클로로-1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 135 에서 합성한 7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 138
4-[(7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]모르폴린
상기 실시예 135 에서 합성한 7-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 139
1-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
제조예 76 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 140
1-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
상기 실시예 139 에서 합성한 1-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 141
1-시클로헥실-N-(2-메톡시에틸)-N,3-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 140 에서 합성한 1-시클로헥실-3-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 142
1-시클로헥실-N,O-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-히드록삼산
상기 실시예 103 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산 6.23g, N,O-디메틸히드록실아민염산염 2.15g, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 5.75g, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 3.97g, 아세토니트릴 51㎖ 및 N,N-디이소프로필에틸아민 7.3㎖ 를 혼합하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟고, 테트라히드로푸란 및 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2 번 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거 후, 아세톤 200㎖ 에 열 현탁시키고 정제를 실시하여, 표제 화합물 3.36g 을 얻었다.
실시예 143
8-아세틸-1-시클로헥실이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
상기 실시예 142 에서 합성한 1-시클로헥실-N,O-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-히드록삼산 354㎎ 의 테트라히드로푸란 10㎖ 의 현탁액에 3M 메틸마그네슘브로마이드/테트라히드로푸란 용액 1.33㎖ 를 첨가하였다. 질소 분위기 하에서, 3.7 시간 동안 교반하였다. 물 30㎖ 를 반응액에 첨가하였다. 아세트산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 수세하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 조생성물을 메탄올 10㎖ 에 열 현탁시키고 정제하여, 표제 화합물 106㎎ 을 얻었다.
실시예 144
1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르보니트릴
제조예 78 에서 합성한 3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 145
7-브로모-1-시클로헥실이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
제조예 80 에서 합성한 5-브로모-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)아닐린으로부터, 실시예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 146
1-시클로헥실-7-(피라졸-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
상기 실시예 145 에서 합성한 7-브로모-1-시클로헥실이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온 200㎎, 피라졸 59㎎, 탄산칼륨 120㎎, 요오드화구리 28㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 를 혼합하고, 160℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 물에 반응액을 붓고, 석출물을 채취하였다. 얻어진 석출물과 25% 암모니아수 및 메탄올을 혼합하고, 가열 교반하였다. 불용물을 채취하고, 물로 세정 후, 감압 가열 건조를 실시하여, 표제 화합물 30㎎ 을 얻었다.
실시예 147
1-시클로헥실-7-(3,5-디메틸피라졸-1-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
상기 실시예 145 에서 합성한 7-브로모-1-시클로헥실이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온으로부터, 실시예 146 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 148
8-클로로-1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-페네틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 149
8-클로로-N,1-디시클로헥실-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 150
8-클로로-1-시클로헥실-N-메틸-4-옥소-N-[2-(2-피리딜)에틸]-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복사미드
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 151
1-[(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-일)카르보닐]-3,5-디메틸피라졸
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 152
1-시클로헥실-7-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
상기 실시예 58 에서 합성한 1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산 300㎎, N,N-디메틸아세트아미드 5㎖ 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 266㎎ 을 혼합하고, 실온 하에서 30 분 동안 교반하였다. 반응액에 N-히드록시아세트아미딘 143㎎ 을 첨가하고, 110℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 물을 첨가하고, 석출물을 채취하였다. 감압 가열 건조를 실시하여, 표제 화합물 210㎎ 을 얻었다.
실시예 153
8-클로로-1-시클로헥실-7-(3-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
상기 실시예 84 에서 합성한 8-클로로-1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-7-카르복실산으로부터, 실시예 152 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 154
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산메틸
제조예 82 에서 합성한 (E)-3-[4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산메틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 155
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산
상기 실시예 154 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산메틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 156
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)-N,N-디메틸아크릴아미드
상기 실시예 155 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 157
(E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)-N-메틸아크릴아미드
상기 실시예 155 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 158
3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산메틸
상기 실시예 154 에서 합성한 (E)-3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)아크릴산메틸 2.0g 을 아세트산 100㎖ 에 용해시키고, 질소 분위기 하에서, 10% Pd/C 200㎎ 을 첨가하였다. 수소 치환 후, 25℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물을 1.48g 얻었다.
실시예 159
3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산
상기 실시예 158 에서 합성한 3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산메틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 160
3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)-N,N-디메틸프로판산아미드
상기 실시예 159 에서 합성한 3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 161
1-[3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로파노일]-4-메틸피페라진
상기 실시예 159 에서 합성한 3-(1-시클로헥실-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)프로판산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 162
1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산메틸
제조예 84 에서 합성한 4-아미노-3-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산메틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 163
1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
상기 실시예 162 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산메틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 164
1-시클로펜틸-N-(2-메톡시에틸)-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 165
1-시클로펜틸-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 166
1-시클로펜틸-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 167
1-시클로펜틸-N,N-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 168
1-[(1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]-4-(2-히드록시에틸)피페리딘
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 169
1-[(1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-일)카르보닐]-3,5-디메틸피라졸
상기 실시예 163 에서 합성한 1-시클로펜틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 33 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 170
4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸
제조예 87 에서 합성한 4-아미노-3-[2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 171
4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산
상기 실시예 170 에서 합성한 4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 172
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복사미드
상기 실시예 171 에서 합성한 4-옥소-1-(1-프로필부틸)-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-8-카르복실산으로부터, 실시예 59 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 173
1-(테트라히드로피란-4-일)-7-트리플루오로메틸이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
제조예 90 에서 합성한 2-[2-(테트라히드로피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-5-트리플루오로메틸아닐린으로부터, 실시예 123 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 174
3-(7-플루오로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
제조예 92 에서 합성한 3-[1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸 94㎎, 1,1'-카르보닐디이미다졸 83㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 1㎖ 를 혼합하고, 0.5 시간 동안 가열 환류하였다. 1,2-디클로로벤젠 1㎖ 를 추가한 후, 다시 3 시간 동안 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 채취하고, 디에틸에테르 및 아세트산에틸로 순차적으로 세정하였다. 얻어진 결정을 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합액에 용해시키고, 불용물을 분리하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 70㎎ 을 얻었다.
실시예 175
3-(7-플루오로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 174 에서 합성한 3-(7-플루오로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 176
3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠 1.04g, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 1.00g, 탄산칼륨 1.64g 및 N,N-디메틸아세트아미드 20㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 화합물을 아세트산 10㎖, 물 10㎖ 에 용해시킨 후, 85% 차아황산나트륨 6.00g 을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 화합물과 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.4g 및 1,2-디클로로벤젠 20㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 5 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 메탄올을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 채취하고, 결정을 메탄올로 세정한 후, 통풍 건조시켜 표제 화합물 530㎎ 을 얻었다.
실시예 177
3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 176 에서 합성한 3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 178
7-클로로-1-(3-히드록시프로필)이미다조[1,5-a]퀴녹살린-4(5H)-온
상기 실시예 176 에서 합성한 3-(7-클로로-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸 50㎎ 을 테트라히드로푸란 5㎖ 에 용해시키고, 빙랭 하에서, 수소화리튬알루미늄 8.9㎎ 을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, 얼음 조각으로 잔류 수소화리튬알루미늄을 처리한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 38㎎ 을 얻었다.
실시예 179
3-(7-브로모-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 324㎎, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 248㎎, 탄산칼륨 407㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖ 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 12 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 물을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상 물질을 아세트산 10㎖ 및 물 10㎖ 의 혼합액에 용해시킨 후, 85% 차아황산나트륨 1.51g 을 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상 물질에 1,1'-카르보닐디이미다졸 358㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 20㎖ 를 첨가하고, 질소 분위기 하에서 5 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 메탄올을 첨가하고 하룻밤 교반하였다. 석출된 결정을 채취하고, 결정을 메탄올로 세정한 후, 통풍 건조시켜 표제 화합물 112㎎ 을 얻었다.
실시예 180
3-(7-브로모-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 179 에서 합성한 3-(7-브로모-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 181
3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
제조예 94 에서 합성한 3-[1-(2-아미노-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 실시예 123 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 182
3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 181 에서 합성한 3-[1-(2-아미노-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸 160㎎, 1,1'-카르보닐디이미다졸 143㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 6㎖ 를 혼합하고, 1.5 시간 동안 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 채취하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 감압 건조시킨 후, 에탄올 3㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 3.0㎖ 와 혼합하고, 20 분간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 1N 염산 3.0㎖ 를 첨가하고, 석출된 결정을 채취하고, 물로 세정하였다. 가열 하에 통풍 건조시켜, 표제 화합물 82㎎ 을 얻었다.
실시예 183
3-(7-아세틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
제조예 96 에서 합성한 3-[1-(4-아세틸-2-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 184
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
상기 실시예 183 에서 합성한 3-(7-아세틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸 131㎎, 펄만의 촉매 100㎎ 및 아세트산 5㎖ 의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 43 시간 동안 교반하였다. 이후에, 펄만의 촉매 75㎎ 을 추가하고 천천히 가온하였다. 22 시간 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액에 물 30㎖ 를 첨가하였다. 석출물을 채취하고, 물로 세정한 후, 가열 하에서 통풍 건조시켜, 표제 화합물 65㎎ 을 얻었다.
실시예 185
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 184 에서 합성한 3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸 50㎎ 및 에탄올 3㎖ 의 혼합물에 1N 수산화나트륨 용액 1.2㎖ 를 첨가하고, 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭한 후, 1N 염산 1.2㎖ 를 첨가하고, 석출된 결정을 채취하고, 물로 세정하였다. 이것을 통풍 건조시켜, 표제 화합물 37㎎ 을 얻었다.
실시예 186
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
제조예 98 에서 합성한 3-[1-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 실시예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 187
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 186 에서 합성한 3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이미다조[1,5-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 188
(E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸
1-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠 523㎎, 5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-1H-피롤-2-카르복실산에틸 593㎎, 탄산칼륨 864㎎ 및 디메틸술폭시드 10㎖ 의 혼합물을 3.5 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 방랭한 후, 디에틸에테르 100㎖ 를 첨가하여 여과하였다. 여과액에 물 100㎖ 를 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디에틸에테르 50㎖ 로 2 회 추출하고, 유기층을 합쳐, 물 20㎖ 로 3 회 및 포화 식염수 20㎖ 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 갈색 점조성 물질 965㎎ 을 얻었다. 이것을 아세트산 12㎖ 및 물 5㎖ 의 혼합액에 용해시키고, 차아황산나트륨 1.31g 을 첨가하고, 30 분간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 물 50㎖ 를 첨가한 후, 석출된 결정을 채취하고, 물 및 디에틸에테르로 세정하였다. 가열 하에서 건조시켜, 표제 화합물 600㎎ 을 얻었다.
실시예 189
(E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산
상기 실시예 188 에서 합성한 (E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 58 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 190
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
상기 실시예 188 에서 합성한 (E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸 182㎎, 5% 팔라듐 탄소 80㎎ 및 아세트산 6㎖ 를 혼합하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하였다. 여과액에 물 50㎖ 를 첨가하여 석출 결정을 채취하고, 물, 디에틸에테르로 순차적으로 세정한 후, 가열 하에 통풍 건조시켜, 표제 화합물 120㎎ 을 얻었다.
실시예 191
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 190 에서 합성한 3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 192
(E)-3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸
제조예 99 에서 합성한 5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸로부터, 실시예 188 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 193
3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
상기 실시예 192 에서 합성한 (E)-3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 190 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 194
3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 193 에서 합성한 3-(3-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 195
(E)-3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸
제조예 100 에서 합성한 5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸로부터, 실시예 188 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 196
3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
상기 실시예 195 에서 합성한 (E)-3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 190 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 197
3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 196 에서 합성한 3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 198
(E)-3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸
제조예 101 에서 합성한 5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸로부터, 실시예 188 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 199
3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
상기 실시예 198 에서 합성한 (E)-3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)아크릴산에틸로부터, 실시예 190 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 200
3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 199 에서 합성한 3-(2,3-디메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 201
2-메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
5-포르밀-1H-피롤-2-카르복실산메틸 3.06g, (카르베톡시에틸리덴)트리페닐포스포란 7.97g 및 아세토니트릴 100㎖ 를 혼합하고, 16 시간 동안 가열 환류하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸로부터 재결정을 실시하여, 백색 결정을 770㎎ 얻었다. 이 결정 712㎎, 1-플루오로-2-니트로-4-트리플루오로메틸벤젠 690㎎, 탄산칼륨 1.04g 및 디메틸술폭시드 12㎖ 를 혼합하고, 3 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 방랭한 후, 물을 첨가하고 디에틸에테르로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 갈색 고체 1.21g 을 얻었다. 이 고체 938㎎ 에 아세트산 12㎖ 및 물 6㎖ 를 혼합하고, 차아황산나트륨 1.15g 을 첨가하여 가열 환류하였다. 2.5 시간 후 차아황산나트륨 383㎎ 을 첨가하고, 추가로 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 물 10㎖ 를 첨가한 후, 석출된 결정을 채취하고, 물로 세정하였다. 가열 하에 통풍 건조시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 3:1) 에 제공하여, 담황색 고체 270㎎ 을 얻었다. 이 고체 180㎎, 5% 팔라듐 탄소 50㎎ 및 아세트산 6㎖ 의 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 7 시간 동안 교반한 후, 30℃ 로 가온하였다. 14 시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여과액에 물 30㎖ 를 첨가하고, 디에틸에테르 40㎖ 로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 40㎖ 로 3 회, 이어서 포화 식염수 10㎖ 로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거 후, 디에틸에테르로 정석하고, 채취하였다. 디에틸에테르로 세정 후, 감압 건조시켜, 표제 화합물 40㎎ 을 얻었다.
실시예 202
2-메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 201 에서 합성한 2-메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 203
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
4-에틸-2-니트로아닐린 1.00g, 6-(1,3-디옥소란-2-일)-4-옥소헥산산에틸 1.38g, p-톨루엔술폰산 1 수화물 114㎎ 및 톨루엔 150㎖ 를 혼합하고, Dean-Stark 장치를 사용하여 70 시간 동안 가열 환류한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름) 에 제공하여, 갈색 점조성 물질 1.29g 을 얻었다. 이것에 아세트산 20㎖ 및 물 8㎖ 를 첨가하고, 추가로 차아황산나트륨 2.35g 을 첨가하고, 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 얼음 50g 을 첨가한 후, 25% 암모니아수로 약알칼리성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 20㎖ 로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 1:1) 에 제공하여, 갈색 점조성 물질 471㎎ 을 얻었다. 이것에 트리포스겐 178㎎ 과 톨루엔 10㎖ 를 혼합하고, 14.5 시간 동안 가열 환류하였다. 방랭한 후, 석출물을 채취하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 감압 건조시켜, 표제 화합물 277㎎ 을 얻었다.
실시예 204
3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 203 에서 합성한 3-(7-에틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 205
3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 206
3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 205 에서 합성한 3-(7-메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 207
3-(4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 208
3-(4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 207 에서 합성한 3-(4-옥소-7-프로필-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 209
3-(7-부틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 210
3-(7-부틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 209 에서 합성한 3-(7-부틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 211
3-(7,8-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 212
3-(7,8-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 211 에서 합성한 3-(7,8-디메틸-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 213
3-(7-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 214
3-(7-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 213 에서 합성한 3-(7-메톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 215
3-(7-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸
실시예 203 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 216
3-(7-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산
상기 실시예 215 에서 합성한 3-(7-에톡시-4-옥소-4,5-디히드로피롤로[1,2-a]퀴녹살린-1-일)프로판산에틸로부터, 실시예 58 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 217
3-클로로-9-시클로헥실이미다조[1,5-a]피리드[3,2-e]피라진-6(5H)-온
제조예 103 에서 합성한 3-아미노-5-클로로-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)피리딘 838㎎, 1,1'-카르보닐디이미다졸 983㎎ 및 1,2-디클로로벤젠 25㎖ 를 혼합하고, 15 시간 동안 가열 환류하였다. 방랭 후, 석출물을 채취하고, 메탄올로 세정하였다. 얻어진 결정을 2N 염산과 메탄올의 혼합액에 용해시키고, 불용물을 분리하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하고, 석출물을 채취하고, 가열 하에 통풍 건조시켜, 표제 화합물 620㎎ 을 얻었다.
제조예 1
3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸피리딘
2-메틸-3-피리딘카르보니트릴 1.05g, 에틸렌디아민 5㎖ 및 황 71㎎ 을 혼합하고, 120℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 톨루엔과 물을 첨가하여 분액하고, 수층을 감압 하에 건고시켰다. 얻어진 조생성물을 과망간산칼륨/이산화규소 (2.81g:3.57g 으로 담지) 6.38g 및 아세토니트릴 10㎖ 와 실온 하에서 혼합하고, 교반하였다 (급격한 발열 반응이 발생된다). 발열이 진정되어 반응액이 실온으로 돌아왔을 때, 에탄올 20㎖ 로 희석시키고, 셀라이트 여과하였다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸/메탄올 (10:1) 로 재결정을 실시하여, 표제 화합물 1.03g 을 얻었다.
제조예 2
2-(3-티에닐)-1H-이미다졸
티오펜-3-카르발데히드 11.96g 에 에탄올 142㎖ 를 첨가하고, 거기에 빙랭 하에 40% 글리옥살 용액 25㎖ 및 25% 암모니아수 53㎖ 를 순서대로 적하하였다. 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고 테트라히드로푸란과 tert-부틸메틸에테르의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 묽은 염산으로 추출하였다. 수층을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 1.50g 을 얻었다.
제조예 3
N,N-디메틸-3-니트로-4-[2-(3-티에닐)-1H-이미다졸-1-일]벤즈아미드
4-플루오로-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드 1.06g, 상기 제조예 2 에서 합성한 2-(3-티에닐)-1H-이미다졸 747㎎, 탄산칼륨 1.37g 및 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖ 를 혼합하고, 6.5 시간 동안 외온을 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 식염수에 쏟고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 1.30g 을 얻었다.
제조예 4
3-아미노-N,N-디메틸-4-[2-(3-티에닐)-1H-이미다졸-1-일]벤즈아미드
상기 제조예 3 에서 합성한 N,N-디메틸-3-니트로-4-[2-(3-티에닐)-1H-이미다졸-1-일]벤즈아미드 1.60g 에 아세트산 5.8㎖ 와 물 5.8㎖ 를 첨가하고, 가온 용해시켰다. 85% 차아황산나트륨 3.25g 을 조금씩 첨가한 후, 3.3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고 아세트산에틸을 첨가한 후, 25% 암모니아수를 조금씩 첨가하여 약알칼리성으로 하였다. 테트라히드로푸란을 첨가하여 유기층을 분리 채취하고, 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 769㎎ 을 얻었다.
제조예 5
4-[2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 372(M++2), 370(M+).
제조예 6
3-아미노-4-[2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
상기 제조예 5 에서 합성한 4-[2-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 342(M++2), 340(M+).
제조예 7
1-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸
4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠 1.01g, 2-이소프로필이미다졸 634㎎, N,N-디이소프로필에틸아민 1.46㎖ 및 아세토니트릴 12㎖ 의 혼합물을 15 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가한 후, 묽은 염산으로 산성으로 하였다. 디에틸에테르로 세정한 후, 수층을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 하고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 0.98g 을 얻었다.
제조예 8
5-클로로-2-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)아닐린
상기 제조예 7 에서 합성한 1-(4-클로로-2-니트로페닐)-2-이소프로필-1H-이미다졸 0.98g, 염화주석(Ⅱ) 2 수화물 4.16g 및 에탄올 8.8㎖ 의 혼합물을 2.7 시간 동안 가열 환류하였다. 빙랭 하에서 2N 수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 클로로포름을 첨가하고 셀라이트 여과하였다. 클로로포름으로 세정하고, 여과액을 분액 깔때기로 옮기고 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 0.72g 을 얻었다.
제조예 9
4-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조산에틸
4-플루오로-3-니트로벤조산에틸 4.26g, 2-이소프로필이미다졸 2.20g, N,N-디이소프로필에틸아민 5.2㎖ 및 아세토니트릴 40㎖ 의 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 4.95g 을 얻었다.
제조예 10
3-아미노-4-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
상기 제조예 9 에서 합성한 4-(2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조산에틸 4.94g, 메탄올 150㎖ 및 10% 팔라듐 카본 500㎎ 의 혼합물을 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 4.12g 을 얻었다.
제조예 11
4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 12
3-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
상기 제조예 11 에서 합성한 4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 13
2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 14
5-아미노-2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸벤즈아미드
상기 제조예 13 으로부터 합성한 2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 15
4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-3-니트로벤조산에틸
4-플루오로-3-니트로벤조산에틸 9.16g, 2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸 5.94g, N,N-디이소프로필에틸아민 11.2㎖ 및 아세토니트릴 86㎖ 를 혼합하고, 질소 분위기 하에서 15 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하였다. 아세트산에틸에 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하였다. 유기층을 분리 채취하여 수세한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 13.16g 을 얻었다.
제조예 16
3-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
상기 제조예 15 에서 합성한 4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-3-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 17
2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-5-니트로벤조산에틸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 18
5-아미노-2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
상기 제조예 17 에서 합성한 2-클로로-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-5-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 19
4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 20
5-아미노-4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시벤조산메틸
상기 제조예 19 에서 합성한 4-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 21
3-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-4-니트로벤조산에틸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 22
4-아미노-3-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
상기 제조예 21 에서 합성한 3-[2-(1-에틸프로필)-1H-이미다졸-1-일]-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 23
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 24
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드
상기 제조예 23 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-3-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 25
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조산에틸
제조예 15 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 26
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
상기 제조예 25 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 27
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸
4-플루오로-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸 8.57g, 2-시클로헥실이미다졸 5.61g, 탄산칼륨 10.34g 및 N,N-디메틸아세트아미드 75㎖ 의 혼합물을 질소 분위기 하에서 5 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 아세트산에틸로 반응액을 희석시킨 후, 물에 쏟아 유기층을 분리 채취하였다. 유기층을 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 13.52g 을 얻었다.
제조예 28
5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산메틸
상기 제조예 27 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸 13.51g 에 아세트산 55㎖ 와 물 55㎖ 를 첨가하고, 가온 용해시켰다. 이것에 87% 차아황산나트륨 22.59g 을 조금씩 첨가한 후, 3.2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙랭하고, 아세트산에틸 및 테트라히드로푸란을 첨가한 후, 25% 암모니아수를 조금씩 첨가하여 약알칼리성으로 하였다. 유기층을 분리 채취하여 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 9.13g 을 얻었다.
제조예 29
4-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 30
5-아미노-4-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산메틸
상기 제조예 29 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로벤조산메틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 31
2-에톡시-4-플루오로벤조산에틸
4-플루오로-2-히드록시벤조산 5.00g, 톨루엔 32㎖ 및 탄산칼륨 13.29g 의 혼합액에 황산디에틸 12.6㎖ 를 적하하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 톨루엔 25㎖ 를 추가하였다. 이것을 16 시간 동안 가열 환류한 후, 방랭하고, tert-부틸메틸에테르를 첨가하고, 빙수에 쏟았다. 유기층을 추출하여 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 6.52g 을 얻었다.
제조예 32
2-에톡시-4-플루오로-5-니트로벤조산에틸
질소 분위기 하, 빙랭 하에서, 상기 제조예 31 에서 합성한 2-에톡시-4-플루오로벤조산에틸 6.51g 에 진한 황산 34㎖ 를 첨가하였다. 또한, 염(鹽)-얼음에 의한 냉각 하에서 질산칼륨 3.26g 을 조금씩 첨가하였다. 빙랭 하에서 3.4 시간 동안 교반한 후, 반응액을 빙수에 쏟고, 석출된 결정을 채취하고 수세하였다. 얻어진 결정을 tert-부틸메틸에테르와 헥산의 혼합 용매로부터 재결정하여, 표제 화합물 4.49g 을 얻었다.
제조예 33
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-에톡시-5-니트로벤조산에틸
상기 제조예 32 에서 합성한 2-에톡시-4-플루오로-5-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 3 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
제조예 34
5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-에톡시벤조산에틸
상기 제조예 33 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-에톡시-5-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
제조예 35
2-클로로-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로벤조산에틸
6-클로로-4-플루오로-3-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 3 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
제조예 36
5-아미노-2-클로로-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
상기 제조예 35 에서 합성한 2-클로로-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-5-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
제조예 37
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 38
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
상기 제조예 37 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸-3-니트로벤젠술폰아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 39
1-(4-클로로-3-니트로벤젠술포닐)-4-메틸피페라진
N-메틸피페라진 3.6㎖, N,N-디이소프로필에틸아민 5.7㎖ 및 테트라히드로푸란 31㎖ 를 혼합하고, 4-클로로-3-니트로벤젠술포닐클로라이드 8.19g 의 테트라히드로푸란 51㎖ 의 용액에 빙랭 하에서 적하하였다. 30 분간 빙랭 하에 교반한 후, 17 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 물에 쏟았다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH 9 로 하였다. 아세트산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 조생성물을 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매로부터 재결정하여, 표제 화합물 4.29g 을 얻었다.
제조예 40
1-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤젠술포닐]-4-메틸피페라진
상기 제조예 39 에서 합성한 1-(4-클로로-3-니트로벤젠술포닐)-4-메틸피페라진으로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 41
1-[3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤젠술포닐]-4-메틸피페라진
상기 제조예 40 에서 합성한 1-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤젠술포닐]-4-메틸피페라진으로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 42
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 43
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드
제조예 42 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-니트로벤젠술폰아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 44
3-플루오로-4-니트로벤조산에틸
3-플루오로-4-니트로벤조산 9.71g 및 에탄올 35㎖ 의 혼합액에 진한 황산 1.6㎖ 를 첨가하였다. 16 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거한 후, 물과 tert-부틸메틸에테르를 첨가하였다. 유기층을 추출하고, 물로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 7.40g 을 얻었다.
제조예 45
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸
상기 제조예 44 에서 합성한 3-플루오로-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 46
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
상기 제조예 45 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 47
N-(2-에톡시에틸)-3-플루오로-4-니트로벤즈아미드
3-플루오로-4-니트로벤조산 5.55g, 2-에톡시에틸아민 3.15㎖, N,N-디이소프로필에틸아민 5.23㎖, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 8.63g, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 5.96g 및 아세토니트릴 77㎖ 를 혼합하고, 19 시간 동안 교반하였다. 반응액을 묽은 염산에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 식염수, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수으로 순서대로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 6.86g 을 얻었다.
제조예 48
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-4-니트로벤즈아미드
상기 제조예 47 에서 합성한 N-(2-에톡시에틸)-3-플루오로-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 49
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸-4-니트로벤즈아미드
상기 제조예 48 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-4-니트로벤즈아미드 3.86g 의 N,N-디메틸아세트아미드 32㎖ 용액에 빙랭 하에서 수소화나트륨 (60% 수소화나트륨, 유성 600㎎ 을 헥산으로 세정한 것) 을 첨가하였다. 이어서, 요오드화메틸 1.55㎖ 를 첨가하고, 빙욕을 떼어내었다. 1.8 시간 동안 교반 후, 수소화나트륨 (60% 수소화나트륨, 유성 200㎎ 을 헥산으로 세정한 것) 을 첨가하였다. 다시 5 시간 동안 교반 후, 반응액을 물에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 3.35g 을 얻었다.
제조예 50
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸벤즈아미드
상기 제조예 49 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-에톡시에틸)-N-메틸-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 51
3-플루오로-N-(3-메톡시프로필)-4-니트로벤즈아미드
제조예 47 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 52
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-4-니트로벤즈아미드
상기 제조예 51 에서 합성한 3-플루오로-N-(3-메톡시프로필)-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 53
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-니트로벤즈아미드
상기 제조예 52 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 49 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 54
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸벤즈아미드
상기 제조예 53 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-(3-메톡시프로필)-N-메틸-4-니트로벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 55
3-플루오로-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드
3-플루오로-4-니트로벤조산 2.78g, 3-피리딜메틸아민 1.55㎖, N,N-디이소프로필에틸아민 2.61㎖, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 4.31g, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 2.98g 및 아세토니트릴 39㎖ 를 혼합하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 쏟고, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순서대로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 4.09g 을 얻었다.
제조예 56
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 55 에서 합성한 3-플루오로-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 2 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 57
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 56 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 49 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 419(M+).
제조예 58
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 57 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(3-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 59
3-플루오로-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드
제조예 55 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 60
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 59 에서 합성한 3-플루오로-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 61
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 60 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 49 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 419(M+).
제조예 62
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 61 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(2-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 63
3-플루오로-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드
제조예 55 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 64
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 63 에서 합성한 3-플루오로-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 65
3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 64 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 49 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 419(M+).
제조예 66
4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드
상기 제조예 65 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-N-메틸-4-니트로-N-(4-피리딜메틸)벤즈아미드로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 67
(E)-3-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로페닐]아크릴산에틸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 68
(E)-3-[3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산에틸
상기 실시예 67 에서 합성한 (E)-3-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로페닐]아크릴산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 69
1-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)에타논
질소 분위기 하에서, 1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에타논 5.50g 에 진한 황산 36㎖ 를 첨가하였다. 가온하여 균일화한 후, 염-얼음으로 냉각시키고, 질산칼륨 3.47g 을 조금씩 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응액을 빙수에 쏟았다. 석출된 결정을 채취하고, 수세하였다. 얻어진 결정을 건조시켜, 표제 화합물 6.47g 을 얻었다.
제조예 70
1-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]에타논
상기 제조예 69 에서 합성한 1-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)에타논으로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 71
1-[5-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시페닐]에타논
상기 제조예 70 에서 합성한 1-[4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-2-메톡시-5-니트로페닐]에타논으로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 72
2-클로로-5-플루오로-4-니트로벤조산에틸
제조예 44 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 73
2-클로로-5-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸
상기 제조예 72 에서 합성한 2-클로로-5-플루오로-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 379(M++2), 377(M+).
제조예 74
4-아미노-2-클로로-5-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
상기 제조예 73 에서 합성한 2-클로로-5-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
MS(m/z) : 349(M++2), 347(M+).
제조예 75
3-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 76
4-아미노-3-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산에틸
상기 제조예 75 에서 합성한 3-(2-시클로헥실-4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 77
4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조니트릴
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 78
3-아미노-4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)벤조니트릴
상기 제조예 77 에서 합성한 4-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로벤조니트릴로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 79
1-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 80
5-브로모-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)아닐린
상기 제조예 79 에서 합성한 1-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-시클로헥실-1H-이미다졸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 81
(E)-3-[3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로페닐]아크릴산메틸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 82
(E)-3-[4-아미노-3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)페닐]아크릴산메틸
상기 실시예 81 에서 합성한 (E)-3-[3-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로페닐]아크릴산메틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 83
3-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산메틸
제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 84
4-아미노-3-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)벤조산메틸
상기 제조예 83 에서 합성한 3-(2-시클로펜틸-1H-이미다졸-1-일)-4-니트로벤조산메틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 85
2-(1-프로필부틸)이미다졸
제조예 2 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 86
4-니트로-3-[2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
상기 제조예 85 에서 합성한 2-(1-프로필부틸)이미다졸로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 87
4-아미노-3-[2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸
상기 제조예 86 에서 합성한 4-니트로-3-[2-(1-프로필부틸)-1H-이미다졸-1-일]벤조산에틸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 88
2-(테트라히드로피란-4-일)이미다졸
제조예 2 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 89
1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-(테트라히드로피란-4-일)-1H-이미다졸
상기 제조예 88 에서 합성한 2-(테트라히드로피란-4-일)이미다졸로부터, 제조예 3 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 90
2-[2-(테트라히드로피란-4-일)-1H-이미다졸-1-일]-5-트리플루오로메틸아닐린
상기 제조예 89 에서 합성한 1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-2-(테트라히드로피란-4-일)-1H-이미다졸로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 91
3-[1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 239㎎, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 252㎎, 탄산칼륨 415㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖ 를 64 시간 동안 100℃ 로 가열하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석 후, 여과하였다. 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 제공하여, 표제 화합물 220㎎ 을 얻었다.
제조예 92
3-[1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
상기 제조예 91 에서 합성한 3-[1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸 210㎎ 을 아세트산 1㎖, 물 1㎖ 에 용해시킨 후, 85% 차아황산나트륨 533㎎ 을 첨가하고, 2.5 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 방랭하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 100㎎ 을 얻었다.
제조예 93
3-[1-(4-메틸-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠 239㎎, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 252㎎, 탄산칼륨 415㎎ 및 N,N-디메틸아세트아미드 10㎖ 를 100℃ 에서 11.5 시간 동안 교반한 후, 130℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석 후, 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 제공하여, 표제 화합물 422㎎ 을 얻었다.
제조예 94
3-[1-(2-아미노-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
상기 제조예 93 에서 합성한 3-[1-(4-메틸-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 제조예 92 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 95
3-[1-(4-아세틸-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
4'-플루오로-3'-니트로아세토페논 2.04g, 3-(1H-이미다졸-2-일)프로판산에틸 1.87g, 탄산칼륨 3.07g 및 N,N-디메틸아세트아미드 28㎖ 의 혼합물을 16.5 시간 동안 100℃ 에서 가열하였다. 반응액을 방랭한 후, 디에틸에테르 60㎖ 를 첨가하여 여과하였다. 여과액에 물 100㎖ 를 첨가하여 유기층을 분리하고, 수층을 디에틸에테르 100㎖ 로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 물 20㎖ 로 2 회 및 포화 식염수 10㎖ 로 1 회 순차적으로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 2.54g 을 얻었다.
제조예 96
3-[1-(4-아세틸-2-아미노페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
상기 제조예 95 에서 합성한 3-[1-(4-아세틸-2-니트로페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 제조예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
제조예 97
3-[1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
2-플루오로-5-트리플루오로니트로벤젠으로부터, 제조예 3 과 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
제조예 98
3-[1-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸
상기 제조예 97 에서 합성한 3-[1-(2-니트로-4-트리플루오로메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]프로판산에틸로부터, 제조예 4 와 동일하게 하여, 표제 화합물을 얻었다.
제조예 99
5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸
5-포르밀-3-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸 470㎎, 말론산모노에틸 378㎎, 피페리딘 0.05㎖ 및 피리딘 6㎖ 를 혼합하고, 100℃ 에서 38 시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙수를 첨가하여 석출물을 채취하고, 수세한 후, 가열 하에 통풍 건조시켜, 표제 화합물 311㎎ 을 얻었다.
제조예 100
5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-4-메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸
제조예 99 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 101
5-[(E)-2-에톡시카르보닐비닐]-3,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복실산에틸
제조예 99 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 102
5-클로로-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘
2,5-디클로로-3-니트로피리딘 1.00g, 2-시클로헥실이미다졸 1.56g, 요오드화나트륨 500㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 25㎖ 를 혼합하고, 160℃ 에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 빙수에 쏟고, 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸 = 2:1) 에 제공하여, 표제 화합물 1.08g 을 얻었다.
제조예 103
3-아미노-5-클로로-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)피리딘
상기 제조예 102 에서 합성한 5-클로로-2-(2-시클로헥실-1H-이미다졸-1-일)-3-니트로피리딘으로부터, 제조예 4 와 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제제예 1:정제
mg/정
활성 성분 5.0
전분 10.0
유당 73.0
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0
탤크 1.0
스테아르산마그네슘 1.0
100.0
활성 성분을 70㎛ 이하의 입도로 분쇄하고, 그것에 전분, 유당 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 첨가하여 충분히 혼합한다. 10% 의 전분 풀을 상기 혼합 분체에 첨가하고, 교반 혼합하여 과립을 제조한다. 건조 후 입자직경을 1000㎛ 전후로 정립 (整粒) 하고, 이것에 탤크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정한다.
Claims (8)
- 일반식 (Ⅰ)
식 중,
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고,
R3 은 카르복시기 혹은 C1-6 알콕시카르보닐기에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-9 알킬기 또는 C2-9 알케닐기를 나타내고,
R4 는 수소 원자를 나타내고,
R5 및 R8 은 각각 수소 원자 ;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 ; 경우에 따라 할로겐 원자에 의해 치환되어 있어도 되는 C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시를 나타내고,
X 는 O 를 나타내고,
A1, A2 및 A3 은 각각 C 를 나타낸다,
로 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염. - 제 1 항에 있어서,
R1 및 R2 는 각각 수소 원자를 나타내고,
R7 은 수소 원자를 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R3 은 카르복시기에 의해 치환된 C1-6 알킬기 또는 C2-6 알케닐기를 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R6 은 불소 원자에 의해 치환된 C1-6 알킬기를 나타내는 퀴녹살린 유도체 또는 그 염. - 제 1 항에 있어서,
(E)-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로피롤로 [1,2-a] 퀴녹살린-1-일)아크릴산,
3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로피롤로 [1,2-a] 퀴녹살린-1-일)프로판산,
3-(2-메틸-4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로피롤로 [1,2-a] 퀴녹살린-1-일)프로판산,
2-메틸-3-(4-옥소-7-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로피롤로 [1,2-a] 퀴녹살린-1-일)프로판산, 또는
3-(7-부틸-4-옥소-4,5-디하이드로피롤로 [1,2-a] 퀴녹살린-1-일)프로판산인 퀴녹살린 유도체 또는 그 염. - 제 1 항에 기재된 귀녹살린 유도체 또는 그 염을 함유하는 PDE 9 저해제.
- 제 1 항에 기재된 퀴녹살린 유도체 또는 그 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하여 이루어지는 의약 조성물.
- 제 1 항에 기재된 퀴녹살린 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는, 과활동 방광, 빈뇨, 요실금, 전립선 비대증에 수반하는 배뇨 장해, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로 결석, 전립선 비대증, 발기 장해, 인지 장해, 신경 장해, 알츠하이머병, 폐고혈압증, 만성 폐색성 폐질환, 허혈성 심질환, 고혈압, 협심증, 심근경색, 동맥 경화, 혈전증, 색전증, Ⅰ 형 당뇨병 및 Ⅱ 형 당뇨병의 처치제.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006336215 | 2006-12-13 | ||
JPJP-P-2006-336215 | 2006-12-13 | ||
PCT/JP2007/074363 WO2008072779A1 (ja) | 2006-12-13 | 2007-12-12 | キノキサリン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097014327A Division KR101555384B1 (ko) | 2006-12-13 | 2007-12-12 | 퀴녹살린 유도체 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140139631A true KR20140139631A (ko) | 2014-12-05 |
KR101563103B1 KR101563103B1 (ko) | 2015-10-23 |
Family
ID=39511782
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147032341A KR101563103B1 (ko) | 2006-12-13 | 2007-12-12 | 퀴녹살린 유도체 |
KR1020097014327A KR101555384B1 (ko) | 2006-12-13 | 2007-12-12 | 퀴녹살린 유도체 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097014327A KR101555384B1 (ko) | 2006-12-13 | 2007-12-12 | 퀴녹살린 유도체 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8299080B2 (ko) |
EP (3) | EP2848620B1 (ko) |
JP (2) | JP5578786B2 (ko) |
KR (2) | KR101563103B1 (ko) |
CN (1) | CN101553491B (ko) |
AU (1) | AU2007332440B2 (ko) |
CA (1) | CA2671980C (ko) |
ES (3) | ES2599054T3 (ko) |
WO (1) | WO2008072779A1 (ko) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5271897B2 (ja) | 2006-05-31 | 2013-08-21 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ | ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)の阻害剤としての、ピロロ[1,2−a]ピラジン−1(2H)−オン及びピロロ[1,2−d][1,2,4]トリアジン−1(2H)−オン誘導体 |
US7928105B2 (en) * | 2009-01-23 | 2011-04-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted 6a,7,8,9-tetrahydropyrido[3,2-e]pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(5H)-ones |
RU2011140333A (ru) | 2009-03-05 | 2013-04-10 | Астеллас Фарма Инк. | Хиноксалиновое соединение |
EP2403857B1 (en) * | 2009-03-05 | 2013-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thienopyrimidine as cdc7 kinase inhibitors |
US8541417B2 (en) | 2009-07-30 | 2013-09-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors |
DK2615089T3 (en) * | 2010-09-07 | 2016-06-06 | Astellas Pharma Inc | Pyrazoloquinolinforbindelser |
ES2747423T3 (es) * | 2010-09-07 | 2020-03-10 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de quinoxalina |
US9540379B2 (en) | 2011-01-31 | 2017-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
TWI532742B (zh) * | 2011-02-28 | 2016-05-11 | 艾伯維有限公司 | 激酶之三環抑制劑 |
IN2014CN02463A (ko) * | 2011-10-07 | 2015-06-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
CN106905324B (zh) | 2011-10-10 | 2018-09-25 | H.隆德贝克有限公司 | 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂 |
SG11201403909RA (en) | 2012-01-26 | 2014-10-30 | Lundbeck & Co As H | Pde9 inhibitors with imidazo triazinone backbone |
US20140045856A1 (en) * | 2012-07-31 | 2014-02-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 4-Methyl-2,3,5,9,9b-pentaaza-cyclopenta[a]naphthalenes |
EP2982675B1 (en) | 2013-04-05 | 2017-08-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of pyrazoloquinoline derivative, and crystal thereof |
AU2014250391B2 (en) * | 2013-04-05 | 2017-11-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyridinylpyrazoloquinoline compound |
WO2014168211A1 (ja) * | 2013-04-11 | 2014-10-16 | 宇部興産株式会社 | 2-(4-テトラヒドロピラニル)イミダゾール及び/又はその酸塩の製造方法 |
WO2016199943A1 (en) * | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compounds |
AU2016289856B2 (en) | 2015-07-07 | 2020-11-26 | H. Lundbeck A/S | PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone and imidazo pyrazinone backbone for treatment of peripheral diseases |
AR107456A1 (es) | 2016-02-12 | 2018-05-02 | Lilly Co Eli | Inhibidor de pde1 |
JOP20170164A1 (ar) * | 2016-08-25 | 2019-01-30 | Lilly Co Eli | مشتق ترايازولو بيرازينون مفيد كمثبط لـ pde1 بشري |
KR101851643B1 (ko) | 2017-02-20 | 2018-04-25 | 한국과학기술연구원 | 연료전지용 복합 고분자 전해질막 및 그 제조 방법 |
JP7079777B2 (ja) | 2017-06-01 | 2022-06-02 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ピラゾロキノリン誘導体とドネペジルの併用による認知症治療剤 |
CN110603039B (zh) | 2017-06-01 | 2023-02-28 | 卫材R&D管理有限公司 | 组合吡唑并喹啉衍生物和美金刚的痴呆治疗剂 |
AU2018278422B2 (en) | 2017-06-01 | 2022-03-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Lewy body disease therapeutic agent containing pyrazoloquinoline derivative |
RU2019135261A (ru) | 2017-06-01 | 2021-07-09 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор pde9 |
EP3634964B1 (en) | 2017-06-08 | 2022-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolopyrimidine pde9 inhibitors |
KR102059965B1 (ko) | 2017-06-28 | 2019-12-27 | 한국과학기술연구원 | 연료전지용 복합 고분자 전해질막 및 그 제조 방법 |
AR112457A1 (es) * | 2017-08-02 | 2019-10-30 | Lilly Co Eli | Derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-6(5h)-ona |
AR112346A1 (es) * | 2017-08-10 | 2019-10-16 | Lilly Co Eli | Derivados de [1,2,4]triazolo |
SI3801526T1 (sl) | 2018-05-25 | 2024-05-31 | Cardurion Pharmaceuticals, Inc. | Monohidratne in kristalinične oblike 6-((3s, 4s)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirolidin-3-il)-3-tetrahidropiran-4- il-7h-imidazo (1.5 - a) pirazin-8-ona |
CN109180679B (zh) * | 2018-07-31 | 2021-05-14 | 中山大学 | 一类N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4354027A (en) * | 1980-05-19 | 1982-10-12 | Usv Pharmaceutical Corporation | Triazoloquinoxalin-4-ones |
US4495187A (en) * | 1982-10-18 | 1985-01-22 | Pfizer Inc. | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents |
IN160956B (ko) * | 1982-10-18 | 1987-08-22 | Pfizer | |
US4623725A (en) * | 1982-10-18 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [1,2,4]Triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives |
US4547501A (en) * | 1983-09-02 | 1985-10-15 | Pfizer Inc. | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents |
US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
US5166344A (en) * | 1989-05-31 | 1992-11-24 | Berlex Laboratories, Inc. | Process for the preparation of imidazoquinoxalinones |
AU654548B2 (en) * | 1991-04-23 | 1994-11-10 | Toray Industries, Inc. | Tricyclic triazole derivative, production thereof, and use thereof |
US5683998A (en) * | 1991-04-23 | 1997-11-04 | Toray Industries, Inc. | Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same |
US5153196A (en) * | 1991-06-05 | 1992-10-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists and methods for the use thereof |
US5196421A (en) * | 1991-06-05 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof |
DK162491D0 (da) * | 1991-09-20 | 1991-09-20 | Novo Nordisk As | Heterocycliske forbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne |
AU3767793A (en) * | 1992-04-03 | 1993-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same |
DK31093D0 (ko) * | 1993-03-19 | 1993-03-19 | Novo Nordisk As | |
PL310950A1 (en) | 1993-03-31 | 1996-01-08 | Basf Ag | Novel imidazole quinoxalinones, method of obtaining them and their application |
JPH09508632A (ja) * | 1994-02-11 | 1997-09-02 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 複素環式化合物並びにそれらの製造及び使用 |
HUT76810A (en) * | 1994-09-16 | 1997-11-28 | Novo Nordisk As | [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE19510965A1 (de) * | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
IT1276167B1 (it) * | 1995-11-24 | 1997-10-27 | Foscama Biomed Chim Farma | Imidazo(1,2-alfa)chinossalin-4-ammine attivi come antagonisti adenosinici,procedimento per la loro preparazione e loro composizioni |
IL144156A0 (en) * | 1999-01-20 | 2002-05-23 | Dresden Arzneimittel | Use of imidazo [1,5-a]-pyrido [3,2-e] -pyrazinones as medicaments |
WO2002028860A2 (en) * | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same |
US6869956B2 (en) * | 2000-10-03 | 2005-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IκB kinase (IKK) |
WO2002060386A2 (en) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | METHODS OF TREATING INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING INHIBITORS OF IλB KINASE (IKK) |
HN2002000317A (es) | 2001-11-02 | 2003-05-21 | Pfizer | Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares |
US20030195205A1 (en) * | 2001-11-02 | 2003-10-16 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders |
MXPA04004170A (es) * | 2001-11-02 | 2004-09-06 | Pfizer Prod Inc | Tratamiento del sindrome de resitencia a la insulina y diabetes de tipo 2 con inhibidores de pde9. |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
US6896956B2 (en) * | 2002-12-13 | 2005-05-24 | Exxonmobil Oil Corporation | Sealable and peelable film structure |
TW200817400A (en) * | 2006-05-30 | 2008-04-16 | Elbion Ag | Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
TW200815436A (en) * | 2006-05-30 | 2008-04-01 | Elbion Ag | 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
-
2007
- 2007-12-12 CN CN2007800456328A patent/CN101553491B/zh active Active
- 2007-12-12 ES ES14184461.3T patent/ES2599054T3/es active Active
- 2007-12-12 EP EP14184461.3A patent/EP2848620B1/en active Active
- 2007-12-12 ES ES12167114.3T patent/ES2536906T3/es active Active
- 2007-12-12 US US12/448,212 patent/US8299080B2/en active Active
- 2007-12-12 CA CA2671980A patent/CA2671980C/en active Active
- 2007-12-12 EP EP12167114.3A patent/EP2489667B1/en active Active
- 2007-12-12 KR KR1020147032341A patent/KR101563103B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-12 AU AU2007332440A patent/AU2007332440B2/en active Active
- 2007-12-12 ES ES07859852.1T patent/ES2566774T3/es active Active
- 2007-12-12 WO PCT/JP2007/074363 patent/WO2008072779A1/ja active Application Filing
- 2007-12-12 KR KR1020097014327A patent/KR101555384B1/ko active IP Right Grant
- 2007-12-12 EP EP07859852.1A patent/EP2103613B1/en active Active
- 2007-12-12 JP JP2008549397A patent/JP5578786B2/ja active Active
-
2012
- 2012-09-14 US US13/617,683 patent/US8829000B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-04 JP JP2014115951A patent/JP5744288B2/ja active Active
- 2014-07-31 US US14/448,335 patent/US9040536B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2008072779A1 (ja) | 2010-04-02 |
US9040536B2 (en) | 2015-05-26 |
EP2848620B1 (en) | 2016-09-28 |
JP2014205686A (ja) | 2014-10-30 |
EP2103613A1 (en) | 2009-09-23 |
AU2007332440B2 (en) | 2013-05-16 |
ES2566774T3 (es) | 2016-04-15 |
CN101553491B (zh) | 2013-05-29 |
EP2489667A1 (en) | 2012-08-22 |
EP2103613B1 (en) | 2016-02-17 |
JP5744288B2 (ja) | 2015-07-08 |
US20140336197A1 (en) | 2014-11-13 |
US20130225572A1 (en) | 2013-08-29 |
CN101553491A (zh) | 2009-10-07 |
CA2671980A1 (en) | 2008-06-19 |
KR101555384B1 (ko) | 2015-09-23 |
WO2008072779A1 (ja) | 2008-06-19 |
ES2599054T3 (es) | 2017-01-31 |
US20100048556A1 (en) | 2010-02-25 |
EP2489667B1 (en) | 2015-04-15 |
US8299080B2 (en) | 2012-10-30 |
AU2007332440A1 (en) | 2008-06-19 |
ES2536906T3 (es) | 2015-05-29 |
CA2671980C (en) | 2015-05-05 |
KR20090097919A (ko) | 2009-09-16 |
EP2103613A4 (en) | 2010-12-08 |
US8829000B2 (en) | 2014-09-09 |
KR101563103B1 (ko) | 2015-10-23 |
EP2848620A1 (en) | 2015-03-18 |
JP5578786B2 (ja) | 2014-08-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101563103B1 (ko) | 퀴녹살린 유도체 | |
JP6949952B2 (ja) | スピロ環化合物 | |
EP2488519B1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives as anticancer agent | |
ES2290150T3 (es) | Derivados de pirazol condensados con 1-(heteroaril-fenilo) como inhibidores del factor xa. | |
CA2546987C (en) | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with pde-5 inhibiting activity | |
KR101652654B1 (ko) | 폴리 (adp-리보스) 폴리머라아제-1의 선택적 억제제로서 치환된 프탈라진-1 (2h)-온 유도체 | |
US20110166146A1 (en) | IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS | |
JP2012514044A (ja) | Rafキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
EP3444238B1 (en) | Process for preparing difluoromethylene compounds | |
JP2012505235A (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル | |
CA2012666C (en) | Diazepine antiallergy agents | |
BR112020005934A2 (pt) | inibidor de pde9 e uso do mesmo | |
JP2003516994A (ja) | 認知能力を向上させるための置換1,2,3−トリアゾロ[1,5−a]キナゾリン | |
SK8952002A3 (en) | Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine derivatives, method for their preparation, pharmaceutical composition containing them and use thereof | |
AU2006326247A1 (en) | Tricyclic lactam derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |